JPH03153683A - 冠不全の治療のための医薬品製造への、カーボチオアミド１―オキシドの応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、冠不全の治療および心臓保護剤として特に有
用な血管筋肉弛緩剤の製造へのカーボチオアミド　１−
オキシドの応用に関する。

本発明を要約すると、冠不全の治療に使用するための、
Ｉｓ、２Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ異性体などのラセミ混合物
のような混合物としての又はＩＲ。

２Ｒ異性体としてのＮ−メチル−２−（３−ピリジル）
テトラヒドルチオピラン−２−カーボチオアミド　１−
オキシドが提供される。

式： （） ［式中、Ｒは水素原子または炭素数１−４のアルキルラ
ジカルであり、Ｈｅｔは芳香族性の複素環ラジカルであ
り、Ｙは原子価結合又はメチレンラジカルである］を何
し、非常に強い抗高血圧性を示すチオホルムアミド誘導
体が記載されている。

ここで、次式： ％式％（） で示されるＮ−メチル−２−（３−ピリジル）テトラヒ
ドルチオピラン−２−カーボチオアミド１−オキシドの
トランス異性体の混合物及び、絶対立体配置が１Ｒ、２
Ｒである異性体（Ｉｌ、Ｉ）のみが、有利な冠拡張性を
示すことを見いだした。

本発明は、従って、冠不全の治療に使用するためのＩｓ
、２Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ異性体の混合物たとえばラセミ
混合物としての、又は１Ｒ、２Ｒ異性体としてのＮ−メ
チル−２−（３−ピリジル）テトラヒドルチオピラン−
２−カーボチオアミド１−オキシドを提示する。このよ
うな化合物は血管筋肉弛緩作用を有し、特に心筋阻血に
対する心臓保護剤として、および狭心症の治療において
有用である。

式（Ｉ　Ｉ）および（ＩＩＩ）の異性体のラセミ混合物
および式（ＩＩＩ）の異性体の、冠動脈循環への効果は
以下のようにして示すことができる二体重１４および１
８Ｋｇの雄および雌のピーグル犬をベントパルビタール
ナトリウムで麻酔する（　３５　ｍｇ／　ｋｇ静脈注射
の後、流量０．２ｃｃ／分にて３　ｍｇ／Ｋｇ／時間の
連続的局所潅流による）。

動物に気管内プローブを差し込み、人工呼吸下におく。

第５肋間にて左の開胸術を行い、冠動脈流量および心臓
流量の記録のための電磁プローブを、回旋動脈の根元お
よび大動脈弓につけた。

動脈血圧を、股動脈に導入したカテーテルと結合した５
ＴＡＴＡ〜ｉ　　Ｐ２３ＩＤにより測定する。

心拍を脈波から電子的に算出する。生成物の注入のため
に股静脈にカテーテルを通す。

すべてのパラメーターは、８−トラック　ポリグラフ（
Ｌｉｎｅａｒｃｏｒｄｅｒ　　ＭａｒｋＶＩＩ）に記録
し、その値は数値化した後、データ処理のためにコンピ
ューターに保存する。

試験生成物を蒸留水に溶かし、ｌｃｃ／分の量および速
度で１５分間、静脈潅流により施薬する。

異性体（■１）および（ｉ　Ｉ　Ｉ）の混合物（ラセミ
混合物）を２５および５μｇ／ｋｇ／分の投薬量で１５
分間潅流すると（合計投薬量は、１投薬当たり処理する
３犬に対し、３７．５および７５μｇ／ｋｇである）冠
動脈流量が著しく増加し、冠拡張効果は潅流の最後にそ
の最大に達しく初期流量３３±２および３８±４ｃｃ／
分に対し各々＋４９％および＋１１２％）、潅流終了後
約１時間でもまだかなり持続している。

異性体（Ｉｌｌ）も冠動脈流を著しく増加させ持続させ
、その活性力はラセミ混合物の約２倍である：潅流の最
後、最大の効果においては、１および２．５μｇ／ｋｇ
の投薬量（合計投薬量は１５および３７．５μｇ／ｋｇ
となる）に対して各々＋６２％および＋１０３％という
冠動脈流量の増加が見られた。

冠拡張効果に伴う心拍の増加はわずかであり（約１０％
）、平均動脈血圧の降下も非常におだやかである（１０
−１２％の範囲）ことがわかり、これは特に有益である
。表１に集めたこれらの結果は、これらの生成物が血管
筋肉弛緩効果を与え、それは系統的循環の段階ではみら
れないので（血圧降下及び心臓流量の増加がない）冠動
脈層に選択的であることを示している。

このことから異性体（ＩＮ）および（ｉｒｒ）のラセミ
ａ合物ならびに異性体（Ｉ　Ｉ　Ｉ）は心臓動力特に動
脈血圧を大きく変えることなく、動脈層に直接及び特異
的効果を与えて冠循環を改善することが明らかになった
。

犬においては１日０．３および１ｍｇ／ｋｇ経口投薬で
（治療１力月）、Ｎ−メチル−２−（３−ビリジル）テ
トラヒドロチオピラン−２−カーボチオアミド　１−オ
キシドは満足できる一般耐性を示した。

ラセミａ合物である異性体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の
混合物ならびに異性体（ｉｌｌ）は冠不全の治療に有用
であり、抗狭心症剤及び心臓保護剤として使用できる。

Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオピ
ラン−２−カーボチオアミド　１−オキシドの異性体（
Ｉ　Ｉ）および（ＩＩＩ）のラセミ混合物は、ヨーロッ
パ特許　Ｅ　Ｐ　　０．０９７．５８４に記載の条件下
で製造でき、その中で”ＦｏｒｍＡ“又は　″より極性
の生成物″と呼ばれている［極性は１相クロマトグラフ
ィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）により決定コ。

（１Ｒ、２Ｒ）　−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル）
テトラヒドロチオピラン−２−カーボチオアミド　１−
オキシドは、適当な条件下におけるラセミ形の分離又は
、式： ％式％（） の前もってアニオン化したスルホキシドへのメチルイソ
チオシアナートの作用により得られる。

一般に反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランのようなエーテル中の式（ＥＶ）又は（Ｖ）のスル
ホキシドまたはこれらのスルホキシドの混合物の溶液を
、液体アンモニア中のナトリウムアミド（任意にその場
で生成する）に反応混合物の沸点、すなわち−３０°Ｃ
で加え、その後不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランのようなエーテル中のメチルイソンアナートの溶液
を同温度で加える。

式（ＴＶ）又は（Ｖ）のスルホキシドあるいはそれらの
混合物は、式： の生成物の化学的又は生化学的な立体選択的酸化により
得られる。

化学的立体選択的酸化は（＋）　−（酒石酸ジエチル）
などの不整誘導剤およびチタン（ＩＶ）アルコレートな
どのチタン（ＩＶ）誘導体の存在下で、クミル又はｔｅ
ｒｔ−ブチル　ヒドロペルオキシドなどのヒドロベルオ
シドを用いて行う。反応は一般に、ハロゲン化脂肪族炭
化水素（メチレンクロリド、１．２−ジクロロエタン）
などの有機溶媒中で、−２０°Ｃの温度範囲で行う。

生化学的選択的酸化は、アスペルギルス　フォエチダス
　ＮＲＲＬ　　３３７などの糸状菌を用いて行う。

式（ＶＩ）の生成物は、例えば式： の酸を１３０−１６０°Ｃの温度に加熱して脱カルボキ
シル化することにより得られ、式（ＶＩＩ）の酸はヨー
ロッパ特許　Ｅ　Ｐ　　Ｏ，０７３，７０４に記載の条
件下で得られる。

冠循環を改善する医薬品は活性成分として、Ｎ−メチル
−２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオビラン−２−
カーボチオアミド　１−オキシトをＩｓ、２Ｓ／１Ｒ、
２Ｒ混合物、例えばラセミ混合物の形態で、又はｉＲ，
２Ｒ混合物の形態で、純粋な状態で又は不活性あるいは
生理学的活性の、薬理学的に許容できる他のものと組み
合わせた組成物の形態で含む。これらの医薬品は経口的
に、静脈注射により、経世下的におよび経皮的に使用す
ることができる。

経口又は経世下的施薬のための固体組成物として、錠剤
、丸薬、粉末（かたいゼラチンカプセル、ウェーファー
カプセル）又は顆粒が使用できる。

これらの組成物では、活性素は１種類以上の希釈剤、例
えば澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖又はンリカと混合
する。これらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば
マグネシウムステアレート、又はタルク、着色料、被覆
物（糖衣錠）又はワニスなどをふくんでいても良い。

経口施薬のための液体組成物としては、水、エタノール
、グリセロール、植物油または液体パラフィンなどの不
活性希釈剤を含む、薬理学的に許容できる溶液、懸濁液
、乳液、シロップ、およびエリキサ−を使用できる。こ
れらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、
甘味料、増粘剤、調味料又は安定剤を含むことができる
。

非経口的施薬のための無菌組成物は懸濁液、乳液又は非
水溶液であることが好ましい。溶媒または媒体として水
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植
物油特にオリーブ油、オレイン酸エチルのような注射可
能の有機エステル、又は他の適した有機溶媒を使用でき
る。これらの組成物はまた補薬、特に湿潤剤、緊張力調
節剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むことができる
。

安定化は無菌濾過、組成中への無菌化剤の挿入、光照射
又は加熱などのいくつかの方法で行うことができる。こ
れらは又、無菌の固体組成の形態で製造し、使用時に注
射可能な無菌媒体に溶かすこともできる。

経皮的施薬のための組成物はバッチの形態であり、医薬
品を適当な型に分散して徐々に放出されるようにしであ
る。

人の治療において、Ｉｓ、２ＳおよびｌＲ１２Ｒ形のラ
セミ混合物のような混合物の形態の、又は１Ｒ、２Ｒ異
性体の形態のＮ−メチル−２−（３−ピリジル）テトラ
ヒドルチオピラン−２−カーボチオアミド　１−オキシ
トは、冠不全の治療特に狭心症の治療に有用である。こ
れは又、阻血発作に対する心臓保護剤としても有用であ
る。投薬量は、求める効果、治療期間および使用する施
薬経路に依存する。おとなの場合一般に、１日当たり０
．０５−５ｍｇの非経口的施薬、および１日当たり１−
１０ｍｇの経口的施薬である。一般的には医師が、年令
、体重および治療するべき問題に特異的なすべての他の
因子に従って決める。以下の実施例は、冠不全の治療に
有用な薬剤組成を説明したものである。

実施例　Ａ ５ｍｇの活性成分を含み以下の組成を有する錠剤を、通
常の方法に従って製造する： Ｎ−メチルー２−（３−ピリジル）テトラヒドロチオビ
ラン−２−カーボテオアミド１−オキシド、Ｉｓ、２Ｓ
およびＩＲ。

２Ｒ形のラセミ混合物・・・・・５ｍｇ微結晶セルロー
ス・・・・・・１５ｍｇ乳糖・・・・・・・・・・・・
１０ｍｇポリオキシエチレン　グリコール ６０００・・・・・・・・・・・５ｍｇステアリン酸マ
グネシウム・・・１ｍｇ実施例　Ｂ 以下の組成をもつ静脈注射のための溶液を通常の方法に
従い製造する。

（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−メチル−２− （３−ピリジル）テトラヒドロチオ ビラン−２−カーボチオアミド　１ −オキシド・・・・・・・・・・１ｍｇ注射可能な溶液
・・・・・・・・５ｃｃ本発明の主たる特徴および態様
は以下のとうりである。

１、冠不全の治療に使用するための、１Ｓ、２５および
１Ｒ、２Ｒ異性体の混合物としての又は１Ｒ、２Ｒ異性
体としてのＮ−メチル−２−（３−ピリジル）テトラヒ
ドルチオピラン−２−カーボチオアミド　１−オキシド
。

２、Ｉｓ、２Ｓ又は１Ｒ、２Ｒ異性体のラセミ混合物の
形態の第１項記載の化合物。

３、狭心症の治療に使用するための、第１又は２項項記
載の化合物。

４、心臓保護剤として使用するための、第１および２項
記載の化合物。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、冠不全の治療に使用するための、１Ｓ、２５および
   １Ｒ、２Ｒ異性体の混合物としての又は１Ｒ、２Ｒ異性
   体としてのＮ−メチル−２−（３−ピリジル）テトラヒ
   ドルチオピラン−２−カーボチオアミド１−オキシド。