JPH0315986B2 - - Google Patents
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- JPH0315986B2 JPH0315986B2 JP18600683A JP18600683A JPH0315986B2 JP H0315986 B2 JPH0315986 B2 JP H0315986B2 JP 18600683 A JP18600683 A JP 18600683A JP 18600683 A JP18600683 A JP 18600683A JP H0315986 B2 JPH0315986 B2 JP H0315986B2
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- JP
- Japan
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- hydroxyprogesterone
- hemisuccinate
- bsa
- antigenic protein
- antigen
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なステロイド化合物に関し、さら
に詳しくは11位にヘミサクシネート−抗原性蛋白
質を有する17α−ヒドロキシプロゲステロン測定
用抗原に関する。 副腎皮質ホルモンであるコルチゾールは体内で
プロゲステロンから17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン、11−デソキシコルチゾールを経て生合成さ
れることが知られている。即ち、17α−ヒドロキ
シプロゲステロンからコルチゾールの生合成にお
いては21−水酸化酵素の存在が必要となる。 先天性副腎過形性（CAH）は小児に認められ
る副腎性器症候群の最も普遍的なものであり、副
腎皮質のコルチゾール産生系酵素の先天的欠損に
よつて起こる疾患で、副腎性男性ステロイド過剰
生成がその生因となつている。該CAHの大部分
は21−水酸化酵素欠損症であることが知られてお
り、その結果、17α−ヒドロキシプロゲステロン
から11−デソキシコルチゾールの生合成が阻害さ
れ、血中の17α−ヒドロキシプロゲステロンが増
加する。 かくして、17α−ヒドロキシプロゲステロンの
測定は、CAHを診断する上で極めて重要である。 従来、17α−ヒドロキシプロゲステロンに特異
的に反応する抗血清を製造するための抗原とし
て、17α−ヒドロキシプロゲステロン−３−カル
ボキシメチルオキシム−BSAあるいは17α−ヒド
ロキシプロゲステロン−6α−サクシネート−
BSAを用いる方法が知られていた〔ホルモンと
臨床28巻773（1980）参照〕。 しかしながら、上記の方法では、17α−ヒドロ
キシプロゲステロンの３位をオキシム化して
BSA（牛血清アルブミン）を結合した化合物、若
しくは６位にヘミサクシネート−BSAを結合し
た化合物を抗原として抗体を製造しているが、こ
れらの抗体は被検液中に含まれるプロゲステロ
ン、17α−ヒドロキシプログネノロン、20α−ヒ
ドロキシプロゲステロンなどと反応し特異性が低
いという欠点があつた。 本発明者らは上記の如き欠点をもたない17α−
ヒドロキシプロゲステロンの検出方法につき鋭意
研究を行つた結果、下記式 式中、Ｙは抗原性蛋白質を示す、 で表わされる新規な17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサキクシネート−抗原性蛋白質結
合物を抗原として使用し、17α−ヒドロキシプロ
ゲステロンを免疫学的に測定するようにすれば極
めて感度よく且つ特異的に検出・定量できること
を見出した。 本願発明で使用する17α−ヒドロキシプロゲス
テロン−11−ヘミサクシネートは公知の方法（例
えば、アメリカ特許第4013688号公報参照）によ
り製造することができる。かくして、下記式（
−ａ）で表わされる17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネートが得られる。 次いで上記式（）の17α−ヒドロキシプロゲ
ステロン−11−ヘミサクシネート−抗原性蛋白質
結合物を得るには、上記式（−ａ）の17α−ヒ
ドロキシプロゲステロン−11−ヘミサクシネート
と抗原性蛋白質を結合せしめる。 本明細書において、「抗原性蛋白質」とは、哺
乳動物に免疫せしめた時、それに対する抗体を形
成せしめる能力のある蛋白質を意味し、例えば、
ウシ血清アルブミン（BSA）、ウサギ血清アルブ
ミン（RSA）、ヒト血清アルブミン（HSA）、卵
アルブミン（EA）等が挙げられるが、本発明で
は、中でも、BSA及びRSAが好適に使用される。 式（−ａ）のステロイド化合物をかかる抗原
性蛋白質に結合する方法は、それ自体公知であ
り、例えばB.F.Erlanger et al. J. Biol. Chem
234 1090（1959）等の公知文献に記載の方法に従
つて行なうことができる。例えば、 (1) 混合酸無水物法 式（−ａ）のステロイド化合物を先ずハロ
炭酸アルキルエステル（例：クロルギ酸イソブ
チル）で処理して11−位の側鎖のカルボキシル
基を活性化し、しかる後BSA，RSA等の抗原
性蛋白質の水−有機溶媒溶液中に滴下すること
により行なうことができる。 (2) カルボジイミド法 式（−ａ）のステロイド化合物をジメチル
ホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒に溶解し
たのち、カルボジイミド化合物（例：ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）及びBSA，RSA等
の抗原性蛋白質を加え、脱水縮合によりアミド
結合を形成させる。 (3) 活性エステル法 式（−ａ）のステロイド化合物をジメチル
ホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒に溶解し
たのち、活性エステル（例：ｐ−ニトロフエノ
ール）を加えて11−位の側鎖のカルボキシル基
を活性エステル誘導体にかえた後、BSA，
RSA等の抗原性蛋白質を加え、縮合せしめる
ことにより行うことができる。 このようにして形成された17α−ヒドロキシプ
ロゲステロン−11−ヘミサクシネート−抗原性蛋
白質結合物は、次いでそれ自体公知の方法に従
い、哺乳動物に免疫して、抗血清を調製すること
ができる。 免疫用の哺乳動物としては、例えば家兎、山
羊、めん羊、モルモツト、等が挙げられ、これら
哺乳動物の上記抗原による免疫は常法に従つて行
なわれる。その際、例えばコンプリートフロイン
ドアジユバンド等のアジユバントを併用すること
により有効に抗血清をつくることができる。 得られた抗血清は、それ自体公知の方法に従
い、前記抗原をつくる際に用いたと同じ抗原性蛋
白質で吸収し、アルコール沈殿又は塩析等の手段
で分画することにより、精製することができる。 本発明においては、特に、前記式（）の抗原
を家兎又は山羊に２〜５ケ月間追加免疫をするこ
とにより得られる、抗体力価が10000〜50000、好
ましくは25000〜50000倍の範囲内で且つ抗体の結
合親和定数が103〜1011／mol、好ましくは1010
〜1011／molの範囲の抗体が好適である。 ここで「抗体力価」とは、得られた抗体を使用
したRIA法において、最適な標準曲線が得られる
至適倍数を表わし、また、「抗体の結合親和定数」
は、抗原と抗体とが結合した時の親和力を一般に
結合親和性と呼び、実験的には結合した抗原と非
結合抗原との比率が１の時の抗原の濃度をＫ値で
示したものである。 本発明により提供される上記抗体は、後記実施
例に示す如く、それぞれの親化合物との交叉反応
率がほぼ100％で且つ他の代謝物あるいは構造類
似物との交叉反応率は大体３％以下であつて、極
めて特異性の高い抗血性でありこれはそのまま或
いは適当な担体に感作乃至結合させた後、ラジオ
イムノアツセイ、免疫学的凝集阻止反応、フオト
イムノアツセイによる17α−ヒドロキシプロゲス
テロンの検出・定量のための試薬として極めて有
利に使用することができる。 これらラジオイムノアツセイ、免疫学的凝集阻
止反応、フオトイムノアツセイの操作それ自体は
いずれも周知のものであり、例えば、栃木武一
ら、ホルモンと臨床24 69（1976）；花田芳郎ら、
モルモンと臨床24 59（1976）；特公昭58−11575
号公報等の文献に記載されており、これらの方法
は本発明の抗体に対してもそのまま適用すること
ができる。 次に実施例及び参考例を掲げて本発明をさらに
説明する。 実施例 １ 17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミ
サクシネート−BSAの製造 17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミサ
クシネート30mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.75mlに溶解し、これに４℃以下でトリ−ｎ−ブ
チルアミン16μを添加したのち、イソブチルク
ロロカーボネート8.4μを加え30分間撹拌を続け
た。該溶液に予めBSA（牛血清アルブミン）87.8
mgを2.1mlの精製水にて溶解し、1N水酸化ナトリ
ウム液112.5μ及びジメチルホルムアミド1.5ml
を順次加え、８℃とした溶液を添加混合した。次
いでこれを８℃で撹拌し、１時間後に1N水酸化
ナトリウム液7.5μを加え、さらに3.5時間撹拌
した。次いでセフアデツクスＧ−25によるゲル
過を行い、未反応の17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネート及びトリ−ｎ−ブチ
ルアミン等の低分子試薬を分離した。次いで該溶
液を精製水に対し透析したのち、凍結乾燥して
17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミサク
シネート−BSAを粉末として得た。 BSA1モル当りの17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネートの結合モル数は17α
−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミサクシネ
ート−BSA、17α−ヒドロキシプロゲステロン−
11−ヘミサクシネート及びBSAそれぞれの一定
濃度溶液の紫外部吸収スペクトルから求めた結果
28モルであつた。 参考例 抗17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘ
ミサクシネート抗体の製造 実施例１で製造した17α−ヒドロキシプロゲス
テロン−11−ヘミサクシネート−BSA2mgを１ml
の生理食塩水に溶解し、同量のコンプリートフロ
インドアジユバンドで乳化し、成熟家兎の皮下及
び足蹠に注射した。この注射を１ケ月間隔で行な
い、抗体価の上昇を確認後全採血を行ない抗血清
を得た。この抗血清を56℃30分間非働化後BSA
で吸収し、抗17α−ヒドロキシプロゲステロン−
11−ヘミサクシネート抗体を得た。 上記で得られた抗17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネート抗体は17α−ヒドロ
キシプロゲステロンとの交叉反応を100％とした
時、他のステロイホルモンとは交叉反応がほとん
どなく、極めて特異性の高いものである。その交
叉反応率を下記第１表に示す。また、上記抗体の
特異性を、神戸川ら（ホルモンと臨床28巻773頁、
1980年）の製造した17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−３−カルボキシメチルオキシム−BSA及
び17α−ヒドロキシプロゲステロン−6α−ヘミサ
クシネート−BSAを抗原として家兎に免疫して
得た抗血清と、本発明者が製造した17α−ヒドロ
キシプロゲステロン−11−ヘミサクシネート−
BSAの抗血清と比較した。その結果を第１表に
併せて表示する。 【表】 【表】 上記第１表から、11位にヘミサクシネート−抗
原性蛋白結合体を用いて製造した抗血清の方が３
位又は６位に抗原性蛋白質をつけたものより交叉
反応性が低い。特に17α−ヒドロキシプレグネノ
ロン及びプロゲステロンに対しては従来法と較べ
交叉反応が約１／２〜１／４と極めて低い。よつ
て本発明による抗血清は極めて特異性の高いもの
であり、被検液中の17α−ヒドロキシプロゲステ
ロンを正確に測定することができる。
に詳しくは11位にヘミサクシネート−抗原性蛋白
質を有する17α−ヒドロキシプロゲステロン測定
用抗原に関する。 副腎皮質ホルモンであるコルチゾールは体内で
プロゲステロンから17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン、11−デソキシコルチゾールを経て生合成さ
れることが知られている。即ち、17α−ヒドロキ
シプロゲステロンからコルチゾールの生合成にお
いては21−水酸化酵素の存在が必要となる。 先天性副腎過形性（CAH）は小児に認められ
る副腎性器症候群の最も普遍的なものであり、副
腎皮質のコルチゾール産生系酵素の先天的欠損に
よつて起こる疾患で、副腎性男性ステロイド過剰
生成がその生因となつている。該CAHの大部分
は21−水酸化酵素欠損症であることが知られてお
り、その結果、17α−ヒドロキシプロゲステロン
から11−デソキシコルチゾールの生合成が阻害さ
れ、血中の17α−ヒドロキシプロゲステロンが増
加する。 かくして、17α−ヒドロキシプロゲステロンの
測定は、CAHを診断する上で極めて重要である。 従来、17α−ヒドロキシプロゲステロンに特異
的に反応する抗血清を製造するための抗原とし
て、17α−ヒドロキシプロゲステロン−３−カル
ボキシメチルオキシム−BSAあるいは17α−ヒド
ロキシプロゲステロン−6α−サクシネート−
BSAを用いる方法が知られていた〔ホルモンと
臨床28巻773（1980）参照〕。 しかしながら、上記の方法では、17α−ヒドロ
キシプロゲステロンの３位をオキシム化して
BSA（牛血清アルブミン）を結合した化合物、若
しくは６位にヘミサクシネート−BSAを結合し
た化合物を抗原として抗体を製造しているが、こ
れらの抗体は被検液中に含まれるプロゲステロ
ン、17α−ヒドロキシプログネノロン、20α−ヒ
ドロキシプロゲステロンなどと反応し特異性が低
いという欠点があつた。 本発明者らは上記の如き欠点をもたない17α−
ヒドロキシプロゲステロンの検出方法につき鋭意
研究を行つた結果、下記式 式中、Ｙは抗原性蛋白質を示す、 で表わされる新規な17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサキクシネート−抗原性蛋白質結
合物を抗原として使用し、17α−ヒドロキシプロ
ゲステロンを免疫学的に測定するようにすれば極
めて感度よく且つ特異的に検出・定量できること
を見出した。 本願発明で使用する17α−ヒドロキシプロゲス
テロン−11−ヘミサクシネートは公知の方法（例
えば、アメリカ特許第4013688号公報参照）によ
り製造することができる。かくして、下記式（
−ａ）で表わされる17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネートが得られる。 次いで上記式（）の17α−ヒドロキシプロゲ
ステロン−11−ヘミサクシネート−抗原性蛋白質
結合物を得るには、上記式（−ａ）の17α−ヒ
ドロキシプロゲステロン−11−ヘミサクシネート
と抗原性蛋白質を結合せしめる。 本明細書において、「抗原性蛋白質」とは、哺
乳動物に免疫せしめた時、それに対する抗体を形
成せしめる能力のある蛋白質を意味し、例えば、
ウシ血清アルブミン（BSA）、ウサギ血清アルブ
ミン（RSA）、ヒト血清アルブミン（HSA）、卵
アルブミン（EA）等が挙げられるが、本発明で
は、中でも、BSA及びRSAが好適に使用される。 式（−ａ）のステロイド化合物をかかる抗原
性蛋白質に結合する方法は、それ自体公知であ
り、例えばB.F.Erlanger et al. J. Biol. Chem
234 1090（1959）等の公知文献に記載の方法に従
つて行なうことができる。例えば、 (1) 混合酸無水物法 式（−ａ）のステロイド化合物を先ずハロ
炭酸アルキルエステル（例：クロルギ酸イソブ
チル）で処理して11−位の側鎖のカルボキシル
基を活性化し、しかる後BSA，RSA等の抗原
性蛋白質の水−有機溶媒溶液中に滴下すること
により行なうことができる。 (2) カルボジイミド法 式（−ａ）のステロイド化合物をジメチル
ホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒に溶解し
たのち、カルボジイミド化合物（例：ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）及びBSA，RSA等
の抗原性蛋白質を加え、脱水縮合によりアミド
結合を形成させる。 (3) 活性エステル法 式（−ａ）のステロイド化合物をジメチル
ホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒に溶解し
たのち、活性エステル（例：ｐ−ニトロフエノ
ール）を加えて11−位の側鎖のカルボキシル基
を活性エステル誘導体にかえた後、BSA，
RSA等の抗原性蛋白質を加え、縮合せしめる
ことにより行うことができる。 このようにして形成された17α−ヒドロキシプ
ロゲステロン−11−ヘミサクシネート−抗原性蛋
白質結合物は、次いでそれ自体公知の方法に従
い、哺乳動物に免疫して、抗血清を調製すること
ができる。 免疫用の哺乳動物としては、例えば家兎、山
羊、めん羊、モルモツト、等が挙げられ、これら
哺乳動物の上記抗原による免疫は常法に従つて行
なわれる。その際、例えばコンプリートフロイン
ドアジユバンド等のアジユバントを併用すること
により有効に抗血清をつくることができる。 得られた抗血清は、それ自体公知の方法に従
い、前記抗原をつくる際に用いたと同じ抗原性蛋
白質で吸収し、アルコール沈殿又は塩析等の手段
で分画することにより、精製することができる。 本発明においては、特に、前記式（）の抗原
を家兎又は山羊に２〜５ケ月間追加免疫をするこ
とにより得られる、抗体力価が10000〜50000、好
ましくは25000〜50000倍の範囲内で且つ抗体の結
合親和定数が103〜1011／mol、好ましくは1010
〜1011／molの範囲の抗体が好適である。 ここで「抗体力価」とは、得られた抗体を使用
したRIA法において、最適な標準曲線が得られる
至適倍数を表わし、また、「抗体の結合親和定数」
は、抗原と抗体とが結合した時の親和力を一般に
結合親和性と呼び、実験的には結合した抗原と非
結合抗原との比率が１の時の抗原の濃度をＫ値で
示したものである。 本発明により提供される上記抗体は、後記実施
例に示す如く、それぞれの親化合物との交叉反応
率がほぼ100％で且つ他の代謝物あるいは構造類
似物との交叉反応率は大体３％以下であつて、極
めて特異性の高い抗血性でありこれはそのまま或
いは適当な担体に感作乃至結合させた後、ラジオ
イムノアツセイ、免疫学的凝集阻止反応、フオト
イムノアツセイによる17α−ヒドロキシプロゲス
テロンの検出・定量のための試薬として極めて有
利に使用することができる。 これらラジオイムノアツセイ、免疫学的凝集阻
止反応、フオトイムノアツセイの操作それ自体は
いずれも周知のものであり、例えば、栃木武一
ら、ホルモンと臨床24 69（1976）；花田芳郎ら、
モルモンと臨床24 59（1976）；特公昭58−11575
号公報等の文献に記載されており、これらの方法
は本発明の抗体に対してもそのまま適用すること
ができる。 次に実施例及び参考例を掲げて本発明をさらに
説明する。 実施例 １ 17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミ
サクシネート−BSAの製造 17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミサ
クシネート30mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.75mlに溶解し、これに４℃以下でトリ−ｎ−ブ
チルアミン16μを添加したのち、イソブチルク
ロロカーボネート8.4μを加え30分間撹拌を続け
た。該溶液に予めBSA（牛血清アルブミン）87.8
mgを2.1mlの精製水にて溶解し、1N水酸化ナトリ
ウム液112.5μ及びジメチルホルムアミド1.5ml
を順次加え、８℃とした溶液を添加混合した。次
いでこれを８℃で撹拌し、１時間後に1N水酸化
ナトリウム液7.5μを加え、さらに3.5時間撹拌
した。次いでセフアデツクスＧ−25によるゲル
過を行い、未反応の17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネート及びトリ−ｎ−ブチ
ルアミン等の低分子試薬を分離した。次いで該溶
液を精製水に対し透析したのち、凍結乾燥して
17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミサク
シネート−BSAを粉末として得た。 BSA1モル当りの17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネートの結合モル数は17α
−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘミサクシネ
ート−BSA、17α−ヒドロキシプロゲステロン−
11−ヘミサクシネート及びBSAそれぞれの一定
濃度溶液の紫外部吸収スペクトルから求めた結果
28モルであつた。 参考例 抗17α−ヒドロキシプロゲステロン−11−ヘ
ミサクシネート抗体の製造 実施例１で製造した17α−ヒドロキシプロゲス
テロン−11−ヘミサクシネート−BSA2mgを１ml
の生理食塩水に溶解し、同量のコンプリートフロ
インドアジユバンドで乳化し、成熟家兎の皮下及
び足蹠に注射した。この注射を１ケ月間隔で行な
い、抗体価の上昇を確認後全採血を行ない抗血清
を得た。この抗血清を56℃30分間非働化後BSA
で吸収し、抗17α−ヒドロキシプロゲステロン−
11−ヘミサクシネート抗体を得た。 上記で得られた抗17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−11−ヘミサクシネート抗体は17α−ヒドロ
キシプロゲステロンとの交叉反応を100％とした
時、他のステロイホルモンとは交叉反応がほとん
どなく、極めて特異性の高いものである。その交
叉反応率を下記第１表に示す。また、上記抗体の
特異性を、神戸川ら（ホルモンと臨床28巻773頁、
1980年）の製造した17α−ヒドロキシプロゲステ
ロン−３−カルボキシメチルオキシム−BSA及
び17α−ヒドロキシプロゲステロン−6α−ヘミサ
クシネート−BSAを抗原として家兎に免疫して
得た抗血清と、本発明者が製造した17α−ヒドロ
キシプロゲステロン−11−ヘミサクシネート−
BSAの抗血清と比較した。その結果を第１表に
併せて表示する。 【表】 【表】 上記第１表から、11位にヘミサクシネート−抗
原性蛋白結合体を用いて製造した抗血清の方が３
位又は６位に抗原性蛋白質をつけたものより交叉
反応性が低い。特に17α−ヒドロキシプレグネノ
ロン及びプロゲステロンに対しては従来法と較べ
交叉反応が約１／２〜１／４と極めて低い。よつ
て本発明による抗血清は極めて特異性の高いもの
であり、被検液中の17α−ヒドロキシプロゲステ
ロンを正確に測定することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｙは抗原性蛋白質を示す、 で表わされるステロイド化合物から成る17α−ヒ
ドロキシプロゲステロン測定用抗原。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18600683A JPS6078919A (ja) | 1983-10-06 | 1983-10-06 | １７α―ヒドロキシプロゲステロンの測定用抗原 |
| JP19772790A JPH03150464A (ja) | 1983-10-06 | 1990-07-27 | １７α―ヒドロキシプロゲステロン測定用抗血清 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18600683A JPS6078919A (ja) | 1983-10-06 | 1983-10-06 | １７α―ヒドロキシプロゲステロンの測定用抗原 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19772790A Division JPH03150464A (ja) | 1983-10-06 | 1990-07-27 | １７α―ヒドロキシプロゲステロン測定用抗血清 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6078919A JPS6078919A (ja) | 1985-05-04 |
| JPH0315986B2 true JPH0315986B2 (ja) | 1991-03-04 |
Family
ID=16180715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18600683A Granted JPS6078919A (ja) | 1983-10-06 | 1983-10-06 | １７α―ヒドロキシプロゲステロンの測定用抗原 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6078919A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62119457A (ja) * | 1985-11-19 | 1987-05-30 | Sapporo Imuno Diagnostic Lab:Kk | 先天性副腎皮質過形成のマススクリ−ニング用診断薬キツト |
-
1983
- 1983-10-06 JP JP18600683A patent/JPS6078919A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6078919A (ja) | 1985-05-04 |
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