JPH045026B2

JPH045026B2 -

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Publication number: JPH045026B2
Application number: JP17558583A
Authority: JP
Priority date: 1983-09-22
Filing date: 1983-09-22
Publication date: 1992-01-30
Also published as: JPS6067470A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、光学活性エポキシ化合物の立体配置
を反転すると共に、オキサゾリドン環に変換する
光学活性オキサゾリジン−２−オン誘導体の新規
な製造法に関するものである。更に詳しくは、一般式〔※は不斉炭素を示す。R₁はC₁〜C₄の低級ア
ルキル基を示す。R₂はC₁〜C₄の低級アルキル基、
ベンジル基又は置換ベンジル基を示す。〕で表わされる光学活性エポキシ化合物を、酸と反
応させることを特徴とする、一般式〔※は不斉炭素を示す。R₁はC₁〜C₄の低級ア
ルキル基を示す。〕で表わされる出発物質の立体配置が反転した光学
活性５−ヒドロキシメチル−Ｎ−置換オキサゾリ
ジン−２−オンの製造法に関するものである。光学活性の５−ヒドロキシメチル−Ｎ−置換オ
キサゾリジン−２−オンは、その立体配置が
（Ｓ）体の化合物は、光学活性のβ−受容体遮断
薬の有用な合成中間体であることが知られてい
る。Ｎの置換基についてはイソプロピル基および
ｔ−ブチル基が薬効の面から重要である。本発明の出願人は既に上記の有用な光学活性５
−ヒドロキシメチル−Ｎ−置換オキサゾリジン−
２−オンの酵素的製法を発明した（特願昭57−
141574号（特開昭59−31692号）、57−141575号
（特開昭59−31693号）、57−190585）号（特開昭
59−78696号）。式１に示すように、（RS）体の５−アシルオキ
シメチル−Ｎ−置換オキサゾリジン−２−オンを
酵素により光学分割する方法であるが、この方法
の際、所望とする光学活性の５−ヒドロキシメチ
ル−Ｎ−置換オキサゾリジン−２−オンと逆の立
体配置を有する光学異性体の有効利用が、工業的
に重要となる。従来、前記の５−ヒドロキシメチル−Ｎ−置換
オキサゾリジン−２−オンの有効な所望とする光
学活性体への反転方法は、報告例はなく、さらに
有効なラセミ化方法さえ見出されていなかつた。本発明者らは、この点に関し検討し、光学活性
の５−ヒドロキシメチル−Ｎ−置換オキサゾリジ
ン−２−オンから誘導されるエポキシ化合物を酸
で処理すると、驚くべきことに、不斉炭素の立体
配置が反転すると同時に、オキサゾリドン環に変
換し、一挙に所望とする立体配置を有する５−ヒ
ドロキシメチル−２−置換オキサゾリジン−２−
オンが生成することを見出して本発明を完成させ
た。具体的に本発明の反転方法を示すと、式２の
如くに表わされる。（式中、※は不斉炭素を示す。R₁，R₂は前記
と同一。）本発明による、効果的な反転法を利用して、所
望とする一方の立体配置を有する５−ヒドロキシ
メチル−Ｎ−置換オキサゾリジン−２−オンが
（RS）体のＮ−置換オキサゾリジン−２−オン誘
導体から収率良く得ることができる。本発明における反転工程の出発物質の化合物
（）、即ち一般式

【式】（※は不斉炭素を示す。R₁，R₂は前記と同一）で
表わされる光学活性エポキシ化合物は、前記した
本出願人の発明により得られる光学活性５−ヒド
ロキシメチル−Ｎ−置換オキサゾリジン−２−オ
ンをアルカリ加水分解して容易に取得できる光学
活性Ｎ−置換アミノプロパンジオールから合成さ
れる。光学活性Ｎ−置換アミノプロパンジオール
から立体配置の保持された光学活性エポキシ化合
物（）への変換方法は種々の公知の反応を組み
合わせて達成できる。例として、式３および式４
に示す。即ち、式３に示すように、光学活性Ｎ−置換ア
ミノプロパンジオールをHBr−酢酸と反応させ、
次いでナトリウムメチラート等の塩基でエポキシ
誘導体に変換し、ついでクロル炭酸アルキルやク
ロル炭酸ベンジル等でアミノ基をカルバメート基
にして光学活性のエポキシ化合物（）を得るこ
とができる。式４では、HBr−酢酸の替りにｐ
−トルエンスルホニルクロリド等で光学活性のト
シレート体に誘導し、ついでナトリウムメチラー
ト等の塩で式３と同様のエポキシ誘導体に変換で
きる。これらの光学活性Ｎ−置換アミノプロパン
ジオールから化合物（）のエポキシ化合物に変
換する工程では、不斉炭素の立体配置は保持され
ている。本発明における反転工程の出発原料の光学活性
エポキシ化合物（）の置換基R₁はC₁〜C₄の低
級アルキル基から選択することができる。例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル基等が挙げられるが、薬効の高い
β−受容体遮断薬に対応するアルキル基としては
イソプロピル基とｔ−ブチル基が好適である。化
合物（）の置換基R₂はアミノ基をカルバメー
ト基にする際の試薬により規定される。この試薬
としては、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチ
ル、クロル炭酸ベンジル又は、クロル炭酸置換ベ
ンジルが使用できる。これらに対応する置換基
R₂は、メチル、エチル、ベンジルおよび置換ベ
ンジル基である。置換ベンジル基としては、ｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−メ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル等の置換ベ
ンジル基が使用できる。上記の光学活性エポキシ
化合物（）のアミノ基の置換基R₂は、反転工
程において脱離する基であり、工業的にはR₂が
メチルおよびエチル基が好ましい。これらの光学活性エポキシ化合物（）を酸で
処理することにより、反転させると共に５−ヒド
ロキシメチル−Ｎ−置換オキサゾリジン−２−オ
ンに変換させることができる。本発明で使用する酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸、硼酸等の鉱酸および、蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、安息
香酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機カルボン
酸や有機スルホン酸が使用できる。又、さらに塩
化アルミニウム、フツ化硼素エーテル錯体、塩化
亜鉛、塩化スズ、塩化鉄等のいわゆるルイス酸触
媒も本発明における酸として利用できる。本反応における溶媒としては、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジオキサン、
エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル類；およびジメチルフオルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が
使用できる。さらに工業的に経済的である水も使
用できる。反応は均一系でも不均一系でも、進行し、反応
温度は室温から使用する溶媒の還流温度までの範
囲で選択できる。好ましくは、室温から約50℃の
範囲である。本反応において使用する酸の量とし
ては、基質の光学活性エポキシ化合物（）に対
して触媒量から約10倍モルの量迄使用できる。こ
れらの反応条件で本反応を実施すると、反応は数
時間から48時間の範囲で終了できる。反応後、反
応液を水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水
溶液でアルカリ性にして、塩化メチレンや酢酸エ
チルなどの有機溶媒で反応物を抽出できる。分液
した有機層を減圧下に濃縮していけば、目的とす
る立体配置が反転した光学活性の５−ヒドロキシ
メチル−Ｎ−置換オキサゾリジン−２−オンが結
晶として析出するので、これを過することによ
り容易に目的物を取得することができる。必要に
よつては、酢酸エチル等の溶媒で再結晶し精製す
ることもできる。以下、実施例により本発明を詳細に説明する。参考例１（5R）−３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチ
ル−オキサゾリジン−２−オン〔α〕²⁰ _D＝−44.7゜
（Ｃ＝１，CHCl₃）3.0ｇを6N−NaOH30mlにと
かし、95℃で３時間撹拌する。反応後、反応液を
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレンを減
圧留去すると（Ｒ）−３−ｔ−ブチル−１，２−
ジヒドロキシプロパンの白色結晶2.4ｇが得られ
る。（Ｒ）−３−ｔ−ブチルアミノ−１，２−ジヒ
ドロキシプロパン2.4ｇを臭化水素−酢酸溶液
（25％）40mlに加え、室温で３時間撹拌する。反
応後、反応液を減圧濃縮すると結晶が析出する。
この結晶をエーテルで洗浄し、（Ｒ）−２−アセト
キシ−１−ブロモ−３−ｔ−ブチルアミノプロパ
ンのHBr塩4.9ｇが得られる。（Ｒ）−２−アセト
キシ−１−ブロモ−３−ｔ−ブチルアミノプロパ
ンのHBr塩２ｇをメタノール10mlに溶かし、こ
の溶液にナトリウムメトキシド（28％メタノール
溶液）2.5ｇを冷却しながら滴下する。滴下後30
分撹拌する。反応後、反応液を減圧濃縮する。水
20mlを加え塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メ
チレンを減圧留去すると（Ｒ）−３−ｔ−ブチル
アミノ−１，２−エポキシプロパンの液体が得ら
れる。これを全量、塩化メチレン５mlにとかし、
さらに水５ml加えたものに、クロル炭酸エチル
0.8ｇを塩化メチレン５mlにとかした溶液と炭酸
カリウム1.1ｇを水５mlにとかした溶液を、冷却
下、同時に滴下し、室温で３時間撹拌する。反応
後、反応液に2N−NaOH10mlを加えて塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。塩化メチレンを減圧留去す
ると（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３−ｔ−
ブチルアミノ−１，２−エポキシプロパン1.1ｇ
の液体を得る。参考例２（5R）−３−イソプロピル−５−ヒドロキシメ
チル−オキサゾリジン−２−オン〔α〕²⁰ _D＝−
57.6゜（Ｃ＝１，CHCl₃）4.0ｇを6N−NaOH30ml
にとかし90℃で３時間撹拌する。反応後、反応液
を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレンを
減圧留去すると（Ｒ）−３−イソプロピル−１，
２−ジヒドロキシプロパンの液体3.0ｇが得られ
る。（Ｒ）−３−イソプロピル−１，２−ジヒドロ
キシプロパン3.0ｇをピリジン塩酸塩2.9ｇとピリ
ジン10mlを含む溶液にとかす。この溶液に冷却
下、パラトルエンスルホン酸クロライド4.4ｇを
塩化メチレン10mlにとかした溶液を滴下する。５
時間室温で撹拌する。反応後、反応液に炭酸カリ
ウム1.6ｇを水50mlにして加える。この溶液から
過剰のピリジンを減圧留去した後、炭酸カリウム
3.7ｇ加え塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マ
グネシウムを過で除いた溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸4.3ｇを加え、塩化メチレンを減圧留去
すると粗（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロパン−１−ｐ−トルエンス
ルホナートのｐ−トルエンスルホン酸塩9.4ｇが
得られる。次に、この塩をイソプロピルアルコー
ルで再結して得た塩の一部5.8ｇをメタノール50
mlにとかし、この溶液にナトリウムメトキシド
（28％メタノール溶液）5.2ｇを冷却しながら滴下
する。滴下後30分撹拌する。反応後、反応液を減
圧濃縮する。水50mlを加え塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。塩化メチレンを減圧留去すると（Ｒ）−
３−イソプロピルアミノ−１，２−エポキシプロ
パンの液体が得られる。これを全量、塩化メチレ
ン10mlにとかし、さらに水10ml加えたものに、ク
ロル炭酸エチル1.8ｇを塩化メチレン10mlにとか
した溶液と炭酸カリウム2.2ｇを水10mlにとかし
た溶液を、冷却下、同時に滴下し、室温で３時間
撹拌する。反応後、反応液に2N−NaOH20ml加
えて塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレン
を減圧留去すると（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニ
ル−３−イソプロピルアミノ−１，２−エポキシ
プロパンの液体を1.8ｇ得る。実施例１参考例１に示したように（5R）−３−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２
−オン〔α〕²⁰ _D＝−44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）から得
られた（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３−ｔ
−ブチルアミノ−１，２−エポキシプロパン1.1
ｇを塩化メチレン10mlにとかし、この溶液に酢酸
1.0ｇを加え室温で10時間撹拌する。反応後、反
応液に水10mlを加え、水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にする。塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
塩化メチレンを減圧留去すると結晶が得られる。
ヘキサンで洗浄し取すると、（5S）−３−ｔ−
ブチル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン
−２−オンの白色結晶0.9ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃） m.p 83〜84℃ 〔文献値：Chem.Pharm.Bull.29，(12)，3593
（1981）〔α〕¹⁶ _D＝−47.8゜（Ｃ＝１，CHCl₃） m.p 83〜84℃〕 ¹H NMR（CDCl₃，90MHz）δppm： 1.39（9H，Ｓ，Ｃ（ＣＨ_８）₈）， 3.12〜3.28（1H，−ＯＨ）， 3.43〜3.95（4H，−ＣＨ_２−CH−ＣＨ_２−Ｏ
−）， 4.32〜4.52（1H，

【式】）実施例２参考例２に示したように、（5R）−３−イソプ
ロピル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン
−２−オン〔α〕²⁰ _D＝−57.6゜（Ｃ＝１，CHCl₃）か
ら得られた（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３
−イソプロピルアミノ−１，２−エポキシプロパ
ン1.8ｇを塩化メチレン20mlにとかし、これに酢
酸1.6ｇを加え室温で10時間撹拌する。反応後、
反応液に水10mlを加え、水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性にする。塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。塩化メチレンを減圧留去すると結晶が得られ
る。ヘキサンで洗浄し取すると（5S）−３−イ
ソプロピル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリ
ジン−２−オンの白色結晶1.4ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋57.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃） m.p 56〜57℃ 〔文献値：Chem.Pharm.Bull.29，(12)，3593
（1981）〔α〕²¹ _D＝＋57.1゜（Ｃ＝1.17，CHCl₃） m.p 55〜56℃〕¹ H NMR（CDCl₃，90MHz）δppm： 1.18（6H，ｄ，CHC（CH₈）₂）， 3.30〜4.20（5H，

【式】）， 4.40〜4.72（1H，

【式】）実施例３参考例１と同様にして、（5R）−３−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシ−メチル−オキサゾリジン−
２−オン〔α〕²⁰ _D＝−44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）から
得られた（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３−
ｔ−ブチル−アミノ−１，２−エポキシプロパン
2.0ｇを水20mlに加え、この溶液に12N−HClml
を加えて室温で５時間撹拌する。反応後、反応液
を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化
メチレンで抽出する。塩化メチレン層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。塩化メチレンを減圧留
去すると結晶が得られる。これをヘキサンで洗浄
し取すると（5S）−３−ｔ−ブチル−５−ヒド
ロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンの白色
結晶1.5ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例４参考例１と同様にして、（5R）−３−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２
−オン〔α〕²⁰ _D＝−44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）から得
られた（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３−ｔ
−ブチル−アミノ−１，２−エポキシプロパン
2.0ｇをエーテル20mlにとかし、この溶液に塩化
アルミニウム0.6ｇを加えて室温で６時間撹拌す
る。反応後、反応液を水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。塩化メ
チレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩
化メチレンを減圧留去すると結晶が得られる。こ
れをヘキサンで洗浄し、取すると（5S）−３−
ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリ
ジン−２−オンの白色結晶1.3ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例５参考例１と同様にして、（5R）−３−ｔ−ブチ
ル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２
−オン〔α〕²⁰ _D＝−44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）から得
られた（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３−ｔ
−ブチル−アミノ−１，２−エポキシプロパン
2.0ｇをエーテル20mlにとかし、これにクエン酸
2.7ｇを加え、還流下12時間撹拌する。反応後、
反応液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレン
を減圧留去すると結晶が得られる。これをヘキサ
ンで洗浄し取すると（5S）−３−ｔ−ブチル−
５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ンの白色結晶1.5ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例６参考例１に示したように、（5R）−３−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン〔α〕²⁰ _D＝−44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）から
得られた（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３−
ｔ−ブチルアミノ−１，２−エポキシプロパン
2.0ｇを塩化メチレン20mlに溶解し、この溶液に
濃硫酸１mlを加えて室温で４時間撹拌する。反応
後、反応液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレ
ンを減圧留去すると結晶が得られる。これをヘキ
サンで洗浄し取すると（5S）−３−ｔ−ブチル
−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−
オンの白色結晶1.0ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）実施例７参考例１に示したように、（5R）−３−ｔ−ブ
チル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−
２−オン〔α〕²⁰ _D＝−44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）から
得られた（Ｒ）−Ｎ−エトキシカルボニル−３−
ｔ−ブチルアミノ−１，２−エポキシプロパン
2.0ｇを塩化メチレン20mlにとかし、この溶液に
三フツ化硼素エチルエーテル溶液（47％）１mlを
加え室温で４時間撹拌する。反応後、反応液を水
酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし塩化メチレ
ンで抽出する。塩化メチレン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。塩化メチレンを減圧留去する
と液体が得られる。これをヘキサンで洗浄し結晶
化させ（5S）−３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシ
メチル−オキサゾリジン−２−オンの白色結晶
0.8ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋44.7゜（Ｃ＝１，CHCl₃）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔※は不斉炭素を示す。R₁はC₁〜C₄の低級ア
ルキル基を示す。R₂はC₁〜C₄の低級アルキル基、
ベンジル基又は置換ベンジル基を示す。〕で表わされる光学活性エポキシ化合物を、酸と反
応させることを特徴とする、一般式〔※は不斉炭素を示す。R₁はC₁〜C₄の低級ア
ルキル基を示す。〕で表わされる出発物質の立体配置が反転した光学
活性５−ヒドロキシメチル−Ｎ−置換オキサゾリ
ジン−２−オンの製造法。２ R₁がｔ−ブチル基又はイソプロピル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。３ R₂がメチル基又はエチル基である特許請求
の範囲第１項または第２項記載の製造法。４酸が鉱酸又は有機酸である特許請求の範囲第
１項記載の製造法。５鉱酸が塩酸である特許請求の範囲第４項記載
の製造法。６有機酸が酢酸である特許請求の範囲第４項記
載の製造法。７酸がルイス酸である特許請求の範囲第１項記
載の製造法。