JPH0316351B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は酢酸誘導体およびその塩に関する。
この発明の目的とする酢酸誘導体およびその塩は
新規化合物であり、次の一般式（）で示すこと
ができる。 ［式中、R₁はアミノまたは保護されたアミノ
基、 R₂は低級アルキルチオ（低級）アルキル基、 Ｘはハロゲンを意味する］ この発明の目的化合物（）は以下に示す方法
によつて製造することができる。 ［式中、R₁，R₂およびＸは前と同じ意味］ この発明の目的化合物（）は、例えば一般式
（）： ［式中、R₁，R₂およびＸはそれぞれ前と同じ
意味］で示される、抗菌活性を有するセフエム化
合物またはその塩を合成するための原料として有
用である。 このセフエム化合物（）は次の方法によつて
製造することができる。 ［式中、R₁，R₂およびＸはそれぞれ前記定義
のとおりであり、 R_1aは保護されたアミノ基を意味する］ この明細書中に記載されている用語および定義
を以下に説明する。 ａ 式 で表わされる部分構造は次に示す幾何異性式の両
方を意味する。

【式】および

【式】 ［式中、R₂は前記定義のとおりである］。 式（Ｓ）で示される幾何異性構造は“シン”で
あり、もう一方の式(A)で示される幾何異性構造は
“アンチ”である。すなわちそれぞれ上記式（Ｓ）
で示される部分構造を有する一方の異性体は“シ
ン異性体”であり、上記式(A)で示される別の部分
構造を有する他方の異性体は“アンチ異性体”で
ある。 ｂ 式 ［式中、R₁およびＸはそれぞれ前記定義のと
おりである］で表わされるチアゾリル基が、式、 ［式中、Ｘは前記定義のとおりであり、R₁′は
イミノまたは保護されたイミノ基である］で表わ
されるチアゾリニル基と互変異性の関係にあるこ
とは公知である。 前記チアゾリル基とチアゾリニル基との間の互
変異性は次の平衡式によつて示すことができる。 ［式中、R₁，R₁′、およびＸはそれぞれ前記定
義のとおりである］。 すなわち、前記基は両者とも実質的には同じで
あり、そのような基を有する互変異性体はとくに
製造化学においては同じ化合物であると見なされ
る。従つて分子内にそのような基を有する化合物
の互変異性の形はいずれもこの発明の範囲内に含
まれ、“チアゾリル”という一つの表現で示され、
この明細書では便宜上次式で表わされる。 ［式中、R₁およびＸはそれぞれ前記定義のと
おりである］。 この明細書の上記記載および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に含まれる種々の定義の適
当な例と説明とを以下詳細に述べる。 “低級”という用語はとくに指示なければ炭素
原子１〜６を有する基を意味する。 “保護されたアミノ基”の“保護基”はアシ
ル、置換されたまたは置換されていないアル（低
級）アルキル（例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル、４−メトキシベンジル、３，４−
ジメトキシベンジルなど）、ハロ（低級）アルキ
ル（例えばトリクロロメチル、トリクロロエチ
ル、トリフルオロメチルなど）、テトラヒドロピ
ラニル、置換されたフエニルチオ、置換されたア
ルキリデン、置換されたアラルキリデン、置換さ
れたシクロアルキリデンなどのような通常のＮ−
保護基が含まれる。 Ｎ−保護基の適当なアシルには脂肪族アシル基
および芳香環または複素環を含むアシル基が含ま
れる。また前記アシル基の適当な例としては低級
アルカノイル（例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロ
イルなど）、好ましくは炭素原子１〜４、さらに
好ましくは炭素原子１〜２の低級アルカノイル；
炭素原子２〜７を有する低級アルコキシカルボニ
ル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルな
ど）、好ましくは炭素原子２〜６の低級アルコキ
シカルボニル；低級アルカンスルホニル（例えば
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル
など）；アレンスルホニル（例えばベンゼンスル
ホニル、トシルなど）；アロイル（例えばベンゾ
イル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、イ
ンダンカルボニルなど）；アル（低級）アルカノ
イル（例えばフエニルアセチル、フエニルプロピ
オニルなど）；アル（低級）アルコキシカルボニ
ル（例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。 前述のアシルはハロゲン（例えば塩素、臭素、
ヨー素またはフツ素）、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、低級ア
ルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルなど）、低級アルケニル（例え
ばビニル、アリルなど）、アリール（例えばフエ
ニル、トリルなど）などのような適当な置換基を
１〜３個有していてもよい。 またさらにシラン化合物、ホウ素化合物、アル
ミニウム化合物またはリン化合物のアミノ基との
反応生成物もＮ−保護基に含まれる。 そのような化合物の適当な例として塩化トリメ
チルシリル、塩化トリメトキシシリル、三塩化ホ
ウ素、ブトキシ二塩化ホウ素、三塩化アルミニウ
ム、ジエトキシ塩化アルミニウム、二臭化リン、
フエニル二臭化リンなどが挙げられる。 “ハロゲン”としては塩素、臭素、ヨー素また
はフツ素が挙げられ、好ましい例は塩素または臭
素である。 “低級アルキルチオ（低級）アルキル基”とい
う用語の適当な“低級アルキルチオ”としては、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオなどが挙げら
れる。 “低級アルキルチオ（低級）アルキル基”とい
う用語の適当な“低級アルキル基”としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられる。 化合物（）の適当な塩はアリカリ金属塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアル
カリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）のような無機塩基との塩、三級アミ
ンのような有機塩基との塩（例えばトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン塩、ピリジン塩など）、無機酸との塩
（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩など）などが挙げ
られる。 化合物（）の適当な塩は通常の無毒性塩であ
り、無機塩基との塩例えばアルカリ金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土
類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩例えば
有機アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど）など；無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン
酸またはスルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸
塩、三フツ化酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸
性アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など）との塩などのような塩基
との塩または酸付加塩などが挙げられる。 目的化合物の製造方法を以下詳細に説明する。 方法 １： 化合物（）またはその塩は化合物（ａ）ま
たはその塩を化合物（）またはその塩と反応さ
せることによつて製造することができる。 化合物（）の適当な塩は化合物（）につい
て例示したものと同じ酸付加塩が挙げられる。 化合物（ａ）の適当な塩は化合物（）につ
いて例示したものと同じ塩が挙げられる。 この反応において化合物（）を塩の形で使用
する場合、この反応をアルカリ金属（例えばリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土
類金属（例えばカルシウムなど）、アルカリ土類
金属水素化物（例えば水素化ナトリウムなど）、
アルカリ土類金属水素化物（例えば水素化カルシ
ウムなど）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ
金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アル
カリ金属アルコキサイド（例えばナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム−
ｔ−ブトキサイドなど）、アルカリ金属アルカン
酸塩（例えば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキ
ルアミン（例えばトリエチルアミンなど）、ピリ
ジン化合物（例えばピリジン、ルチジン、ピコリ
ンなど）、キノリンなどのような塩基の存在下に
行なうこともできる。 反応は通常水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
のような反応に悪影響を及ぼさない普通の溶媒ま
たはそれらの混合物中で行なわれる。反応温度は
限定されず、反応は通常冷却下ないし加熱下に行
なわれる。 セフエム化合物（）の製造法を以下詳細に説
明する。 製造法Ａ：Ｎ−アシル化 化合物（）またはその塩は化合物（）また
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはその
塩を化合物（）またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩と、β−ラクタムで
周知のいわゆるアミド化反応の常法に従つて反応
させることにより製造することができる。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体はアミド化反応に広く使用される通常の反
応性誘導体が挙げられ、例えばイソシアネート、
イソチオシアネート、化合物（）とシリル化合
物［例えばトリメチルシリルアセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミドなど］との反
応によつて生成した誘導体、化合物（）とアル
デヒド化合物（例えばアセトアルデヒド、イソペ
ンタアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチルア
ルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニト
ロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒ
ド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナ
フトアルデヒド、フルフラール、チオフエンカル
ボアルデヒドなどまたはそれぞれの水和物、アセ
タール、ヘミアセタールまたはそれらのエノール
化物）との反応によつて生成した誘導体、化合物
（）とケトン化合物（例えばアセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチ
ルアセトン、アセト酢酸エチルなどまたはそれぞ
れのケタール、ヘミケタールまたはそれらのエノ
ール化物）との反応によつて生成した誘導体、化
合物（）とリン化合物（例えばオキシ塩化リ
ン、塩化リンなど）との反応によつて生成した誘
導体またはイオウ化合物（例えば塩化チオニルな
ど）との反応によつて生成した誘導体などがその
例として挙げられる。 化合物（）の適当な塩は化合物（）につい
て例示したものと同じ塩が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体は通常の誘導体であり、例えば酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル
などが挙げられるが、好ましくは酸塩化物、酸臭
化物のような酸ハロゲン化物；置換されたリン酸
（例えばアルキルリン酸、フエニルリン酸、ジフ
エニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リ
ン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、炭酸アルキル、脂肪族カルボン酸
（例えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチル酪酸、三塩化酢酸など）、芳香族
カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ト
リアゾールまたはテトラゾールとの活性酸アミ
ド；活性エステル（例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルアミノメ
チルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−
ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ペンタクロロフエニルエステル、メシ
ルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエス
テル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニ
ルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８
−キノリルチオエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒド
ロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタールイミド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベ
ンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物
とのエステルなど）などがその例として挙げられ
る。 化合物（）および（）の適当な反応性誘導
体は実際に使用すべき化合物（）および（）
の種類ならびに反応条件によつて上記の中から任
意に選ぶことができる。 反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン
のような普通の溶媒中で行なわれるか、反応に悪
影響を及ぼさないその他の溶媒またはそれらの任
意の混合溶媒中で行なわれる。反応温度はとくに
限定されず、反応は好ましくは冷却下ないし加熱
下に行なわれる。 アシル化剤（）をこの反応に遊離酸または塩
の形で使用する場合、反応をカルボジイミド化合
物（例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロ−N′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドなど］；ビスイミダゾール化合物［例え
ばＮ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）など］；イミン化合物（例えばペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフ
エニルケニン−Ｎ−シクロヘキシルイミンな
ど）；オレフイン系またはアセチレン系エーテル
化合物（例えばエトキシアセチレン、β−クロロ
ビニルエチルエーテルなど）；１−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベ
ンゾトリアゾール；Ｎ−エチルベンズイソオキサ
ゾリウム塩；Ｎ−エチル−５−フエニルイソオキ
サゾリウム−３−スルホネート；リン化合物（例
えばポリリン酸、亜リン酸トリアルキル、ポリリ
ン酸エチル、ポリリン酸トリプロピル、オキシ塩
化リン、三塩化リン、クロロ亜リン酸ジエチル、
クロロ亜リン酸オルトフエニレンなど）；塩化チ
オニル；塩化オキサリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは
ホスゲンとの反応によつて生成したいわゆるビル
スマイヤー試薬などのような縮合剤の存在下に行
なうことが好ましい。 化合物（）およびその塩は抗菌剤として有用
であり、その中の一部の化合物は次の製造法の出
発物質として使用することもできる。 製造法Ｂ：アミノ保護基の脱離 化合物（ａ）またはその塩は化合物（a′）
またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すこ
とによつて製造することができる。 脱離反応は加水分解、還元などのような通常の
方法によつて行なわれる。これらの方法は脱離す
べき保護基の種類によつて選択される。 加水分解には酸（酸性加水分解）、塩基（塩基
性加水分解）またはヒドラジンなどを用いる方法
が含まれる。 これらの方法の中で酸を用いる方法は例えば置
換されたまたは置換されていない低級アルカノイ
ル、置換されたまたは置換されていない低級アル
コキシカルボニル、置換されたまたは置換されて
いないアル（低級）アルコキシカルボニル、低級
シクロアルコキシカルボニル、置換されたフエニ
ルチオ、置換されたアルキリデン、置換されたア
ラルキリデン、置換されたシクロアルキリデンな
どのアシル基のような保護基の脱離に共通した好
ましい方法の一つである。この酸性加水分解に使
用すべき適当な酸はギ酸、三フツ化酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
陽イオン交換樹脂などのような有機酸または無機
酸が挙げられる。好ましい酸は反応生成物から中
和または減圧蒸留のような常法によつて容易に分
離されうる酸であり、例えばギ酸、三フツ化酢
酸、塩酸などである。この反応に適当な酸は出発
化合物（a′）および生成物（ａ）の化学的性
質ならびに脱離すべき保護基の種類によつて選ぶ
ことができる。酸性加水分解は溶媒の存在下また
は溶媒を使用せずに行なうことができる。適当な
溶媒はこの反応に悪影響を及ぼさない普通の有機
溶媒、水またはそれらの混合物が挙げられる。 塩基を用いる加水分解は好ましくは例えばハロ
アルカノイル（例えばトリフルオロアセチルな
ど）などのアシル基のような保護基の脱離に適用
することができる。適当な塩基としては例えばア
ルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化
物（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属
炭酸塩（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アル
カリ土類金属リン酸塩（例えばリン酸マグネシウ
ム、リン酸カルシウムなど）、アルカリ金属リン
酸水素塩（例えばリン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素二カリウムなど）などのような無機塩基、
およびアルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウムなど）、トリアルキルアミン
（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
［4.3.0］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ
［2.2.2］オクタン、１，５−ジアザビシクロ
［5.4.0］−７−ウンデセン、陰イオン交換樹脂な
どのような有機塩基が挙げられる。塩基を用いる
加水分解はしばしば水または普通の有機溶媒中、
またはそれらの混合物中で行なわれる。 ヒドラジンを用いる加水分解は二塩基性アシル
例えばスクシニル、フタロイルなどのような保護
基の脱離に適用することができる。 還元は例えばハロ（低級）アルコキシカルボニ
ル（例えばトリクロロエトキシカルボニルなど）、
置換されたまたは置換されていないアル（低級）
アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
など）、２−ピリジルメトキシカルボニルなどの
アシル、アラルキル（例えばベンジル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど）などのような保護基の脱
離に適用される。適当な還元法としては例えば水
素化ホウ素アルカリ金属（例えば水素化ホウ素ナ
トリウムなど）を用いる還元法、接触還元法など
が挙げられる。 またさらにハロ（低級）アルコキシカルボニル
または８−キノリルオキシカルボニルのような保
護基は銅、亜鉛などのような重金属処理によつて
も脱離することができる。 反応温度はとくに限定されず、出発化合物およ
び反応生成物の化学的性質ならびにＮ−保護基と
適用すべき方法との種類を考慮して任意に選択し
てもよく、反応は好ましくは冷却下、常温、また
は若干加温した温度のような温和な条件下に行な
われる。 以下実施例および参考例に従つてこの発明を詳
細に説明する。 実施例 １ ヒドラジン水和物（2.3ｇ）のメタノール（2.3
ｇ）溶液をＮ−（メチルチオメトキシ）フタルイ
ミド（10.2ｇ）とテトラヒドロフラン（30ml）と
の混合物に加え、常温で30分間撹拌した。反応混
合物に10％塩酸（18ml）を氷冷下に加え、不溶物
を濾別してメチルチオメトキシアミンを含む溶液
を得た。一方別に、（２−ホルムアミド−５−ク
ロロチアゾール−４−イル）グリオキシル酸エチ
ルエステル（10ｇ）を1N水酸化カリウム水溶液
（76.2ml）に常温で加え、混合物を10分間撹拌し
た。反応混合物を10％塩酸で氷冷下にPH2.0に調
整し、これにピリジン（10ｇ）およびメチルチオ
メトキシアミンを含む前記溶液を加え、次いで室
温で３時間撹拌した。水溶液を10％水酸化カリウ
ム水溶液でPH7.5に調整し、酢酸エチルで洗浄し
た。水溶液に酢酸エチルを加えて混合物を10％塩
酸でPH1.7に調整し、有機層を分離して取り、３
％塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後蒸発乾固して、２−メチルチオメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミド−５−クロロチ
アゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（8.1
ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3175，1760（シヨルダー），
1740，1640，1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.25（3H，ｓ），5.35
（2H，ｓ），8.57（1H，ｓ），12.97（1H，ブ
ロードｓ） 参考例 １ ビルスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（2.0ｇ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.95ｇ）
からテトラヒドロフラン（２ml）中で常法により
製造した。２−（メチルチオメトキシイミノ）−２
−（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾール−
４−イル）酢酸（シン異性体）（3.4ｇ）をビルス
マイヤー試薬の酢酸エチル（30ml）懸濁液に氷冷
下に撹拌しながら加え、混合物を同じ温度で30分
間撹拌して活性酸溶液を製造した。一方別に、１
−［（７−アミノ−４−カルボキシ−３−セフエム
−３−イル）メチル］ピリジニウムクロリド塩酸
塩二水和物（４ｇ）をトリメチルシリルアセトア
ミド（13.1ｇ）のテトラヒドロフラン（80ml）溶
液に溶解した。この溶液に上記活性酸溶液を０℃
で加え、混合物を０〜５℃で30分間撹拌した。反
応混合物に水（70ml）と酢酸エチル（300ml）と
を０℃で加え、分離した水層を酢酸エチルで洗浄
した。水層を10％水酸化ナトリウム水溶液で氷冷
下にPH4.0に調整した。この溶液をマクロポーラ
ス非イオン性吸着樹脂“ダイヤイオンHP−20”
（商品名：三菱化成工業製）を用いるカラムクロ
マトグラフイーに付し、20％イソプロピルアルコ
ール水溶液で溶出した。目的化合物を含む画分を
集め、濃縮し、凍結乾燥して、７−［２−メチル
チオメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド−
５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−ビリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）（2.92
ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3300（ブロード），1775，1670，
1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.22（3H，ｓ），3.40
（2H，ｑ，Ｊ＝17Hz），5.12（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.23（2H，ｓ），5.20−5.92（2H，
ｍ），5.80（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
8.17（2H，dd，Ｊ＝６Hz，６Hz），8.53
（1H，ｓ），8.63（1H，ｍ），9.40（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），9.67（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ 濃塩酸（1.5ｇ）を７−［２−メチルチオメトキ
シイミノ−２−（２−ホルムアミド−５−クロロ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１
−ビリジニオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）（2.8ｇ）およびメタ
ノール（30ml）の混合物に加え、常温で５時間撹
拌した。溶媒を回収した後、残渣を水に溶解して
10％水酸化ナトリウム水溶液で氷冷下にPH4.0に
調整した。この溶液をマクロポーラス非イオン性
吸着樹脂“ダイヤイオンHP−20”を用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、20％イソプロピル
アルコール水溶液で溶出した。目的化合物を含む
画分を集め、濃縮し、残渣を凍結乾燥して、７−
［２−メチルチオメトキシイミノ−２−（２−アミ
ノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）（1.7
ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3300，1770，1660，1610，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：2.20（3H，ｓ），
3.35（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），5.12（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.20（2H，ｓ），5.30（2H，ｑ，
Ｊ＝13Hz），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
8.15（2H，ｍ），8.57（1H，ｍ），9.28（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R₁はアミノまたは保護されたアミノ
   基、 R₂は低級アルキルチオ（低級）アルキル基、 Ｘはハロゲンを意味する］で表わされる酢酸誘
   導体およびその塩。