JPH051271B2

JPH051271B2 -

Info

Publication number: JPH051271B2
Application number: JP58009235A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Takashi Masugi; Hideaki Yamanaka; Koji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1983-01-21
Publication date: 1993-01-07
Also published as: JPS58135894A; JPH02223544A; JPH0678290B2

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、新規な７−置換ブチルアミド−３
−ビニルセフアロスポラン酸誘導体およびその塩
類に関するものである。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する
７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン
酸誘導体のシン異性体およびその医薬として許容
される塩類の合成中間体として有用な、７−置換
ブチルアミド−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体およびその塩類に関する。

この発明の７−置換ブチルアミド−３−ビニル
セフオロスポラン酸誘導体およびその塩類は新規
化合物であり、下記一般式により表わすことがで
きる。

［式中、R¹はメトキシカルボニルメチル基、R²
はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、
Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する］下記に示す方法によつて得られる化合物（）
およびその原料化合物（）において、これら化
合物中の不斉炭素原子に基づき１個または２個以
上の立体異性体の対が存在し得るが、これらの異
性体は何れもこの発明に包含されるものとする。

化合物（）の適当な塩類としては、医薬とし
て許容される塩類、特に慣用の無毒性塩が含ま
れ、そのような塩類としては無機塩基との塩類、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩
類、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩類
等が含まれる。

この発明の化合物（）およびその塩類は下記
反応式の方法により製造される。

（式中、R¹、R²およびＸはそれぞれ前と同じ意
味）上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。

低級なる語は、特にことわらない限り、１ない
し７個の炭素原子を有する基を含むものとして用
いる。

適当な「保護されたカルボキシ基」としては、
ペニシリンまたはセフアロスポリン化合物の３位
または４位での慣用されるエステル化されたカル
ボキシが含まれる。

エステルされたカルボキシにおける適当なエス
テル部分としては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル、アセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ビバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、１−アセトキシプロピルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、メ
シルメチルエステル、２−メシルエチルエステル
等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒド
リルエチル、ビス（メトキシフエニル）メチルエ
ステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジ
ルエステル等の１個または２個以上の適当な置換
基を有していてもよいモノ（もしくはジもしくは
トリ）フエニル（低級）アルキルエステルのよう
な１個または２個以上の置換基を有していてもよ
いアル（低級）アルキルエステル、フエニルエス
テル、トリルエステル、第３級ブチルフエニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル、サリチルエステル等の１個ま
たは２個以上の適当な置換基を有していてもよい
アリールエステル、フタリジルエステル等の複素
環式のエステル、カルボキシメチルエステル、１
もしくは２−カルボキシエステル、１もしくは２
もしくは３−カルボキシブチルエステル等のカル
ボキシ（低級）アルキルエステル、メトキシカル
ボニルメチルエステル、エトキシカルボニルメチ
ルエステル、第３級ブトキシカルボニルメチルエ
ステル、１もしくは２−ブトキシカルボニルエチ
ルエステル、１もしくは２もしくは３−第３級ブ
トキシカルボニルプロピルエステル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキルエステルのよ
うな保護されたカルボキシ（低級）アルキルエス
テル等が含まれる。

適当な「ハロゲン」としては、クロロ、ブロ
モ、ヨード等が含まれる。

さらに、上記の定義におけるより好ましい例を
あげると次のとおりである。

R²における「保護されたカルボキシ基」とし
ては、例えばエステル化されたカルボキシがあげ
られ、さらに好ましくはベンズヒドリルオキシカ
ルボニル等のモノもしくはジもしくはトリフエニ
ル（低級）アルコキシカルボニルがあげられる。

本発明は化合物の製法について詳しく説明する
と、次の通りである。

化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はその塩類に、化合物（）またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはその塩類を反応
させることにより製造される。

化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示した塩基との塩類が含まれ、
化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示た塩基との塩類の他に、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸基、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機カルボキシ酸またはスルホン酸付
加塩、アスパラギン塩、グルタミン酸等の酸性ア
ミノ酸との塩類等が含まれる。

化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、慣用されるものが含まれ、例え
ばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化合物との
反応で得られるシリル誘導体、イソシアネート、
イソチオシアネート、アミノ基とアセトアルデヒ
ド、イソペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、
サリチルアルデヒド、フエニルアセトアルデヒ
ド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベ
ンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チ
オフエンカルボアルデヒド等のアルデヒド化合
物、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エ
チル等のケトン化合物等のカルボニル化合物との
反応で得られるシツフ塩基またはその互変異性体
が含まれる。

化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち好
ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイ
ド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル
燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜隣酸混合無
水物、亜流酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭
酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタル酸、２−エチルブタン酸、トリ
クロル酢酸等）混合無水物、芳香族カルボ酸（例
えば安息香酸等）混合無水物等の混合酸無水物、
対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活
性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４
−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニ
ルエステル、ペンクロロフエニルエステル、メシ
ルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエス
テル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニ
ルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活
性エステル等が含まれる。適当な反応性誘導体
は、実際に用いる化合物（）、（）の種類に応
じて適宜選択される。

この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等の
アルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のア
ルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。

この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプリピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエ
ーテル等のオレフインもしくはアセチレンエーテ
ル化合物、１−（４−クロロベンゼンスホニルオ
キシ）６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等
のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物スル
ホン酸エステル、トリアルキルホスフアイトもし
くはトリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジス
ルフイドもしくはジアゼンジカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル）
との組合せ、ポリ隣酸エチル、ポリ隣酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化隣等の隣化合物、
塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベン
ズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチ
ルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のアミ
ド化合物の塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、ジク
ロロメタン、エチレンクロライド、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等
のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒または
これらの混合物中で行なわれる。これらの溶媒
中、親水性溶媒は水と混合して用いることができ
る。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。

上記の方法で得られる化合物（）は、例えば
抽出、沈澱、分別結晶、再結晶、クロマトグラフ
イー等の慣用方法により単離精製される。

上記化合物（）の製法並びにその反応混合物
の後処理において、原料化合物または目的化合物
に光学異性体が存在する場合、この異性体が他の
光学異性体に変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。

本発明の７−置換ブチルアミド−３−ビニルセ
フアロスポラン酸誘導体およびその塩類は、下記
化学式で示される抗菌剤として有用な７−アシル
アミノ−３−ビニルセフアロスポラス酸誘導体の
シン異性体およびその医薬として許容される塩類
の合成中間体として有用である。

［式中、R¹ _aはカルボキシメチル基を意味する］化合物（）またはその塩類はグラム陽性およ
び陰性菌を含む広範囲と病原性微生物の発育を阻
止する高い抗菌活性を示し、抗生物質として、特
に経口投与用のものとして有用である。

化合物（）またはその医薬として許容される
塩類を治療の目的で投与するにあたつては、上記
化合物を有効成分として含み、これに医薬として
許容される担体、例えば経口、非経口、または外
用に適した有機もしくは無機、固体もしくは液体
の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与できる。こ
のような製剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロツ
プ、乳剤、レモネード等の液体が含まれる。

さらに必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安
定剤、浸潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タル
ク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、
ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレング
リコール等の繁用される添加物を含有させること
ができる。

化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
疾病の種類、および投与化合物（）の種類によ
り異なるが、一般に１日当り１mgないし約4000mg
またはそれ以上の量を患者に投与できる。１回の
平均投与量としては、化合物（）約50mg、100
mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを、病原性微
生物による疾病の治療に用いることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。

製造例１ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第３
級ブチルエステル（シン異性体）（187ｇ）を酢
酸エチル（280ml）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（187ml）の混液に溶かした溶液に室温
で炭酸カリウム（166ｇ）を加える。得られた
懸濁液に２−クロロ酢酸メチル（109ｇ）を滴
下し、室温で7.5時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル（280ml）を加えた後無機物を濾去する。
濾液を塩化ナトリウム飽和水溶液で４回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で濃縮すると２−メトキカルボニルメトキシ
イミノ−３−オキソ酪酸第３級ブチルエステル
（シン異性体）（246ｇ）を得る。

IR（液巻）：1760、1740、1690、1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.40（9H、ｓ）、1.23
（3H、ｓ）3.62（3H、ｓ）、4.86（2H、ｓ） (2) ２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−３
−オキソ酪酸第３級ブチルエステル（シン異性
体）（51.9ｇ）の氷酢酸（52ml）溶液に、撹拌
下40℃で塩化スルフリル（72.2ml）を徐々に加
え、同温度で１時間撹拌する。反応液を減圧下
で濃縮し、得られる油状物を酢酸エチル（300
ml）に溶かす。この溶液を10％塩酸で１回、塩
化ナトリウム飽和水溶液で４回洗浄した後硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去
し、残渣をｎ−ヘキサン（100ml）で希釈した
後濃縮乾固する。得られる白色固体をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄し乾燥すると、mp127〜
128.5℃の４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シン異性
体）の結晶（13.4ｇ）得る。

IR（ヌジヨール）：1745、1720、1701、1604cm
^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.66（3H、ｓ）、4.79
（2H、ｓ）、4.92（2H、ｓ）実施例１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.76ml）、オ
キシ塩化りん（4.46ml）から調整したビルスマイ
ヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に懸
濁する。この懸濁液に４−クロロ−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シ
ン異性体）（10.5ｇ）を加え、氷冷下撹拌して上
記の活性酸溶液を製造する。この溶液を−30℃で
７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（10ｇ）とトリメチルシリルアセトアミ
ド（35ｇ）の酢酸エチル（110ml）に一度に加え、
−15℃で１時間撹拌する。反応混合液を水（100
ml）に注加した後酢酸エチル（200ml）で抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化す
ると、７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（16.75ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3200、1760、1702、1650cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.66（3H、ｓ）、3.50、
3.88（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.73（2H、ｓ）、
4.88（2H、ｓ）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）5.26
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.55（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、5.90（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.90
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、9.42（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）実施例２Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.4ｇ）とオ
キシ塩化リン（7.1ｇ）から調整したビルスマイ
ヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（30ml）に懸
濁する。この懸濁液た４−クロロ−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シ
ン異性体）（10ｇ）をあ氷冷下で加え、同温度で
１時間撹拌して上記の活性酸溶液を製造する。こ
の溶液を−30℃冷却下、７−アミノ−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの塩酸塩（16.3ｇ）とトリメチルシリル
アセトアミド（40ｇ）の酢酸エチル（163ml）に
一度に加え、−15℃で１時間撹拌する。反応温度
を水（100ml）に注加した後酢酸エチル（200ml）
で抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去す
ると７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（21.8ｇ）を得
る。

IR（ヌジヨール）：3260、1770、1750、1708、
1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.55、3.94（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、3.65（3H、ｓ）、4.75（2H、ｓ）、
4.87（2H、ｓ）5.2d（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.57（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）、5.85（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.71
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、17Hz）、6.90（1H、ｓ）、
7.28（10H.m）、9.46（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）参考例１７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（2.0ｇ）を水（20ml）に懸濁した溶液に、
チオ尿素（0.683ｇ）と酢酸ナトリウム（1.84ｇ）
を40℃で加え、同温度で1.5時間撹拌する。反応
液を10％塩酸でPH2.8に調整した後氷冷下で20分
間撹拌する。沈殿物を濾取し水洗した後五酸化燐
で乾燥すると、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.9ｇ）を得
る。

IR（ヌジヨール）：3240、1760（ブロード）、1724、
1650（ブロード）cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.50、3.88（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、3.65（3H、ｓ）、4.67（2H、ｓ）、
5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、5.51（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.75（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.73（1H、ｓ）、6.88
（1H、dd、Ｊ＝11Hz、18Hz）、9.50（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）参考例２７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（2.0ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）および水（10ml）混合溶液
にチオ尿素（0.5ｇ）と酢酸ナトリウム（1.34ｇ）
を加え、40℃で４時間撹拌する。反応液を酢酸エ
チル（100ml）で抽出し、抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で２回洗浄する。この溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶媒で減圧下で留去する
と、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（2.0ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3440、3260、1778、1740、
1720、1662、1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.3−3.9（2H、ｍ）、
3.63（3H、ｓ）、4.67（2H、ｓ）、5.23（yH、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.60
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.86（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、８Hz）、6.50−7.03（1H、ｍ）6.76（1H、
ｓ）、6.88（1H、ｓ）7.28（10H、ｍ）9.56（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）参考例３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（2.0ｇ）のジクロロメタン（６ml）溶液に、撹拌
下室温でアニソール（２ml）と２、２、２−トリ
フルオル酢酸（６ml）を加え、１時間撹拌する。
反応液をジイソプロピルエーテル（50ml）に注加
した沈殿物を濾取する。この沈殿物を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（20ml）に溶かした後10％塩
酸でPH3.0に調整する。析出する沈殿を濾取し、
水洗した後乾燥すると、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（1.35ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3240、1760（ブロード）、1724、
1650（ブロード）cm^-1 参考例４７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（2.0ｇ）と炭酸水素ナトリ
ウム（1.8ｇ）を水（40ml）に加えた反応混合物
を40〜45℃で７時間撹拌する。反応液を酢酸でPH
5.0で調整した後非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンHP−20」（商標、三菱化成社製）（20ml）の
カラムクラマトグラフイーに付し、水で溶出す
る。溶出液を氷冷下10％塩酸でPH2.2に調整し、
沈殿する固体を濾取した後乾燥すると、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル］−２−カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（0.9ｇ）を得る。

IR（ヌジヨール）：3350、1770、1680、1640、cm
^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：3.70（2H、ｑ、Ｊ＝18
Hz）、4.62（2H、ｓ）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.82（1H、dd、Ｊ、５Hz）、５−６（2H、
ｍ）、6.82（1H、ｓ）、7.22（2H、ブロードｓ）、
6.5−7.5（1H、ｍ）9.50（10H、ｄ、Ｊ＝８Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹はメトキシカルボニルメチル基、R²
はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、
Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する］で示される７−置換ブチルアミド−３−ビニルセ
フアロスポラン酸誘導体またはその塩類。２７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキ
シカルボニルメトキシイミノブチルアミド）−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。