JPH0316357B2 - - Google Patents
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- JPH0316357B2 JPH0316357B2 JP55084981A JP8498180A JPH0316357B2 JP H0316357 B2 JPH0316357 B2 JP H0316357B2 JP 55084981 A JP55084981 A JP 55084981A JP 8498180 A JP8498180 A JP 8498180A JP H0316357 B2 JPH0316357 B2 JP H0316357B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式
を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る方法に関するものである。 上記式（）中、R1は水素原子、アルキル基
またはR4A−基（式中、R4は水酸基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、トリアルキルシリルオキ
シ基、アルキルチオ基またはアシルアミノ基を示
し、Ａはトリフルオロメチルで置換されてもよい
アルキリデン基を示す。）を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基
またはR5−Ｂ−基（式中、R5は水酸基、アルコ
キシ基、アシルオキシ基、トリアルキルシリルオ
キシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチ
オ基またはアシルアミノ基を示し、Ｂはアルキレ
ン基を示す。）を表わし、R3はカルボキシル基の
保護基を表わし、Ｙは酸素原子、硫黄原子あるい
はメチレン基若しくはアルキル置換メチレン基を
表わし、またR2−Ｙ−基はメチル基を表わして
もよい。 前記一般式（）において、R1は好適には水
素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル
キル基またはR4A−基（式中、R4は水酸基、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような低級アルコキシ基、例えばア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族ア
シルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニル
オキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基
などのアシルオキシ基、例えばtert−ブチルジメ
チルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリ
ルオキシ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ
−プロピルチオ、イソプロピルチオのような低級
アルキルチオ基、例えばアセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリ
ルアミノのような低級脂肪族アシルアミノ基若し
くはベンジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノのようなアラル
キルオキシカルボニルアミノ基などのアシルアミ
ノ基を示し、Ａはメチレン、エチリデン、プロピ
リデン、ブチリデン、ベンチリデン、２，２，２
−トリフルオロエチリデン、３，３，３−トリフ
ルオロプロピリデンのようなトリフルオロメチル
基で置換されてもよいアルキリデン基を示す。）
であり、R2は好適には例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチルのような直鎖状若しくは分枝
鎖状の低級アルキル基、例えばアリル、２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニ
ルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルケ
ニル基、例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシのような低級アルコキシ基若しくはフツ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を置換分と
して有するか有しないベンジル、フエネチル、フ
エニルプロピルのようなアラルキル基、例えば芳
香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低
級アルコキシ基若しくはフツ素、塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子を置換分として有するか有しな
いフエニルのようなアリール基またはR5B−基
（式中、R5は水酸基、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低
級アルコキシ基、例えばアセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシのような低級脂肪族アシルオキシ基、メトキ
サリルオキシ、エトキサリルオキシ、ｎ−プロポ
キサリルオキシのような低級アルコキシオキサリ
ルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニルオ
キシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基
などのアシルオキシ基、例えばtert−ブチルジメ
チルシリルオキシのような低級アルキルシリルオ
キシ基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、
イソプロピルチオのような低級アルキルチオ基、
例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ
−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノのような
低級脂肪族アシルアミノ基、若しくは例えばベン
ジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノのようなアラルキルオキ
シカルボニルアミノ基などのアシルアミノ基を示
し、Ｂは例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ンのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキ
レン基を示す。）であり、R3は好適には例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば
メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシ
メチル、イソブトキシメチルのような低級アルコ
キシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−
ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブト
キシカルボニルオキシエチルのような１−低級ア
ルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル基またはフタリジル基で
あり、Ｙは酸素原子、硫黄原子あるいはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低
級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基
であり、またR2Y−基はメチル基を表わしてもよ
い。 なお、前記一般式（）を有する化合物におい
ては不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異
性体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式
で示されているが、これによつて本発明の記載の
範囲は限定されるものではない。しかしながら、
好適には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配
位すなわちＲ配位を有する化合物を選択すること
ができる。 本発明にふくまれる製造法に関して、以下に詳
しく説明する。 出発原料は一般式 （式中、R1，R2，R3およびＹは前述したもの
と同意義を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を
示す。） を有する化合物であり、好適には
る方法に関するものである。 上記式（）中、R1は水素原子、アルキル基
またはR4A−基（式中、R4は水酸基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、トリアルキルシリルオキ
シ基、アルキルチオ基またはアシルアミノ基を示
し、Ａはトリフルオロメチルで置換されてもよい
アルキリデン基を示す。）を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基
またはR5−Ｂ−基（式中、R5は水酸基、アルコ
キシ基、アシルオキシ基、トリアルキルシリルオ
キシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチ
オ基またはアシルアミノ基を示し、Ｂはアルキレ
ン基を示す。）を表わし、R3はカルボキシル基の
保護基を表わし、Ｙは酸素原子、硫黄原子あるい
はメチレン基若しくはアルキル置換メチレン基を
表わし、またR2−Ｙ−基はメチル基を表わして
もよい。 前記一般式（）において、R1は好適には水
素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル
キル基またはR4A−基（式中、R4は水酸基、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような低級アルコキシ基、例えばア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族ア
シルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニル
オキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基
などのアシルオキシ基、例えばtert−ブチルジメ
チルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリ
ルオキシ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ
−プロピルチオ、イソプロピルチオのような低級
アルキルチオ基、例えばアセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリ
ルアミノのような低級脂肪族アシルアミノ基若し
くはベンジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノのようなアラル
キルオキシカルボニルアミノ基などのアシルアミ
ノ基を示し、Ａはメチレン、エチリデン、プロピ
リデン、ブチリデン、ベンチリデン、２，２，２
−トリフルオロエチリデン、３，３，３−トリフ
ルオロプロピリデンのようなトリフルオロメチル
基で置換されてもよいアルキリデン基を示す。）
であり、R2は好適には例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチルのような直鎖状若しくは分枝
鎖状の低級アルキル基、例えばアリル、２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニ
ルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルケ
ニル基、例えば芳香環にメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシのような低級アルコキシ基若しくはフツ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を置換分と
して有するか有しないベンジル、フエネチル、フ
エニルプロピルのようなアラルキル基、例えば芳
香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低
級アルコキシ基若しくはフツ素、塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子を置換分として有するか有しな
いフエニルのようなアリール基またはR5B−基
（式中、R5は水酸基、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低
級アルコキシ基、例えばアセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシのような低級脂肪族アシルオキシ基、メトキ
サリルオキシ、エトキサリルオキシ、ｎ−プロポ
キサリルオキシのような低級アルコキシオキサリ
ルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニルオ
キシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基
などのアシルオキシ基、例えばtert−ブチルジメ
チルシリルオキシのような低級アルキルシリルオ
キシ基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニルのような低級
アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、
イソプロピルチオのような低級アルキルチオ基、
例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ
−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノのような
低級脂肪族アシルアミノ基、若しくは例えばベン
ジルオキシカルボニルアミノ、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノのようなアラルキルオキ
シカルボニルアミノ基などのアシルアミノ基を示
し、Ｂは例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ンのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキ
レン基を示す。）であり、R3は好適には例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば
メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシ
メチル、イソブトキシメチルのような低級アルコ
キシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−
ｎ−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブト
キシカルボニルオキシエチルのような１−低級ア
ルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル基またはフタリジル基で
あり、Ｙは酸素原子、硫黄原子あるいはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低
級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基
であり、またR2Y−基はメチル基を表わしてもよ
い。 なお、前記一般式（）を有する化合物におい
ては不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異
性体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式
で示されているが、これによつて本発明の記載の
範囲は限定されるものではない。しかしながら、
好適には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配
位すなわちＲ配位を有する化合物を選択すること
ができる。 本発明にふくまれる製造法に関して、以下に詳
しく説明する。 出発原料は一般式 （式中、R1，R2，R3およびＹは前述したもの
と同意義を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を
示す。） を有する化合物であり、好適には
【式】
と合一して表現する場合、Ｘ＝Ｓ，＝Ｓのような
〔（アルキル）チオ〕チオカルボニル〕チオ基、Ｘ
＝Ｓ，Ｙ＝Ｏのような〔（アルコキシ）チオカル
ボニル〕チオ基、Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝CH2−のような
〔（アルキル）チオカルボニル〕チオ基、Ｘ＝Ｏ，
Ｙ＝Ｓのような〔（アルキルチオ）カルボニル〕
チオ基Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｏのような（アルコキシカル
ボニル）チオ基、Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝CH2−のようなア
シルチオ基で示され、これらの化合物は文献〔S.
Oida，A.Yoshida，T.Hayashi，N.Takeda，T.
Nishimura and E.Ohki，J.Antibiotics33，107
（1980）；I.Ernest，J.Gosteli，C.W.Greengrass，
W.Holick，D.E.Jackman，H.R.Pfaendler，and
R.B.Woodward，J.Am.chem.Soc.，100，8214
（1978）〕 の方法にしたがつて合成して得られる一般式 （式中、R1，R2，ＸおよびＹは前述したもの
と同意義を示す。） で表されるアゼチジノン誘導体を参考例に記す如
く溶剤中１乃至４当量のトリエチルアミンのよう
な有機塩基の存在下、１乃至４当量の一般式 XCOCOOR3 （） （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子のような
ハロゲン原子を示し、R3は前述したものと同意
義を示す。） で表わされるアルコキサリルハライドと反応せし
めて準備することができる。 本発明の方法における反応は、上述の原料すな
わち一般式（）であらわされるアゼチジノン誘
導体を溶媒の存在下、２乃至20当量の一般式 （R4）3P （） （式中、R4はアルコキシ基またはジアルキル
アミノ基を表わす。） で表わされる亜リン酸トリメチル若しくは亜リン
酸トリエチル等の亜リン酸エステルあるいはトリ
ス（ジメチルアミノ）フオスフイン等の亜リン酸
アミドと接触せしめる事により、一般式（）で
表わされるペネム−３−カルボン酸誘導体を製造
するものである。 本反応を実施するにあたつて、使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢
酸エチルエステル、酢酸ブチルエステル等のエス
テル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化
水素、クロロホルム、メチレンクロリドのような
ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなジアルキル脂肪酸ア
ミド、アセトニトリルのようなニトリル類並びに
これらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。反応
温度は特に限定はなく通常は室温乃至150℃付近
で行なうことができるが、好適には50゜乃至150℃
付近で加熱して行なう。反応に要する時間は主に
原料の種類および反応温度により異なるが、約５
時間乃至４日間である。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、
乾燥し溶剤および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。 本反応において原料化合物（）を前記一般式
（）で表わされる亜リン酸トリアルキルあるい
は亜リン酸トリアミドと溶剤中で室温乃至90℃ぐ
らいの比較的低温で接触せしめる場合、一般式 （式中、R1，R2，R3，R4，ＸおよびＹは前述
したものと同意義を示す。） で表わされるイリド化合物を得ることができる
が、これをそのまゝ精製することなく加熱処理し
て目的のペネム−３−カルボン酸誘導体（）に
みちびく方法も含まれるものである。この場合の
加熱温度は100乃至150℃であり、反応時間は約４
時間乃至48時間である。 本発明によつて得られる一般式（）を有する
化合物は、ペニシリンの２位と３位に二重結合を
有するペネム誘導体に属し、その２位に各種置換
アルキル基、アルキルチオあるいはアルキルオキ
シ基を有する化合物の一群であり、一般式（）
中に示されたR1およびR2にふくまれる水酸基お
よびアミノ基の保護基並びにカルボン酸保護基
R3を既知の方法により除去することによつて、
例えば特願昭54−44050号に記載されているよう
な優れた抗菌活性を有する医薬として有用なペネ
ム−３−カルボン酸類にみちびくことができる重
要合成中間体である。 本発明は従来のペネム誘導体の製法に比較して
次の点で優れている。 ペネム誘導体の製法として下記の反応式で示さ
れる方法（特開昭52−71460、特開昭53−137951
および特開昭54−119486号公報）が知られてい
る。 式中、ＸおよびＹは酸素もしくは硫黄原子また
はメチレン基を示す。 すなわちアゼチジノン誘導体１にグリオキシル
酸エステルを反応させ付加物２とし、これをチオ
ニルクロライドでハロゲン化しクロル体３とし、
化合物３を塩基の存在下トリフエニルホスインと
反応させ４とし、ついで化合物４を加熱するとペ
ネム誘導体５が得られる。 この方法では２から４は一つの反応容器内で連
続して反応させることができるので１工程と考え
られ、化合物１から３工程でペネム誘導体５が得
られます。 これに対して、本発明のペネム誘導体の製法
は、下記の反応式に従つて合成する方法である。 すなわちアゼチジノン誘導体１をオキサリル化
してオキサルイミド体６とし、化合物６とホスフ
アイト誘導体（Ｐ（OR4）3）とを反応させ化合物
７とした後、７を加熱するとペネム誘導体５が得
られる。この方法では化合物７を単離する必要が
ないので化合物１から２工程でペネム誘導体５が
得られる。また本方法により化合物１から好収率
でペネム誘導体５が得られる。 このように従来法が化合物１から３工程で化合
物５を得ることができるのに対して、本発明の製
法が化合物１から２工程で化合物５を得ることが
できる。従つて本製法は従来法に比較して優れた
ペネム誘導体の製法である。 なお本発明の製法では、80℃で加熱しても化合
物７から化合物５が得られるのに対して、化合物
４は100℃に加熱してもほとんど化合物５が得ら
れず、120℃位に加熱すると化合物５が得られる。
一般に化学反応では低温のほうが副生成物が少な
いと考えられるので、この点からも本発明の製法
が、従来法に比較し優れている。 また本方法は従来法に比較して反応時間が短
い。すなわち本方法では１から５を得るための反
応時間はおよそ５時間であるのに対し、従来法で
は３から４を得るのに必要な反応時間が約40時間
であり、４から５を得るための反応時間が約15時
間である。従つて本方法のほうが従来法よりペネ
ム誘導体の実生産方法として優れている。 実施例 １ ２−メチルペネム−３−カルボン酸メチルエス
テル Ｎ−メトキサリル−４−アセチルチオアゼチジ
ン−２−オン40mg（0.17mmol）と亜リン酸トリ
メチル65mg（0.52mmol）のジオキサン１ml溶液
を、窒素気流中95℃で15時間加熱した後、さらに
2.5時間加熱還流する。溶剤留去後の残留物を分
取用薄層クロマトグラフイー〔展開溶剤：ベンゼ
ン−酢酸エチル（５：１）〕で分離精製し、８mg
（収率23％）の目的物を結晶として得る。ヘキサ
ン−酢酸エチル混合溶剤で再結晶すると、融点
79.5〜80℃の針状晶を与える。 元素分析値 C8H9NO3Sとして 計算値：Ｃ，48.22；Ｈ，4.55；Ｎ，7.03； Ｓ，16.09 実測値：Ｃ，48.40；Ｈ，4.59；Ｎ，6.99； Ｓ，16.08 IRスペクトル νNujol naxcm-1： 1768，1707，1581 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.30（3H，ｓ）、3.36（1H，dd，Ｊ＝172Hz）、
3.75（1H，dd，Ｊ＝12，４Hz）、3.77（3H，ｓ）、
5.68（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz） 実施例 ２ ２−メチルペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ペンジルエステル Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−アセチルチオアゼチジン−２−オン84mg
（0.24mmol）と亜リン酸トリメチル238mg
（1.92mmol）の酢酸エチル11ml溶液を窒素気流下
65℃で24時間撹拌し溶剤及び揮発性物質を60℃で
減圧下留去すると、粗製４−アセチルチオ−１−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ト
リメトキシホスホラニリデンメチル〕アゼチジン
−２−オン112mgが得られる。かくして得られた
ホスホラン112mgに触媒量のｐ−ハイドロキノン
を加えてキシレン10mlに溶解し、窒素気流下21時
間にわたつて105℃に加熱する。溶剤留去した後
の残留物を分取用薄層クロマトグラフイー〔展開
溶剤：酢酸エチル−ベンゼン（１：８）〕で分離
精製し37mg（48％）の目的物を得る。塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶すると、融点132〜135℃
の針状晶が得られる。本品はWoodwardら
〔Woodwardet al，J.Am.Chem.Soc.1016296
（1979）〕によつて合成された化合物（融点130〜
132℃）とIRスペクトル、NMRスペクトルが一
致する。 実施例 ３ （5R，6S）−２−（２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）−６−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトワベンジルオキシオ
キサリル−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−〔（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン130mg（0.18mmol）と
亜リン酸トリメチル180mg（1.45mmol）の酢酸エ
チル17ml溶液を窒素気流下65℃で26時間撹拌し、
溶剤及び揮発性物質を60℃で減圧下留去して、粗
製（3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−１−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）トリメトキシホスホラニリデンメチ
ル〕アゼチジン−２−オン155mgを得る。これに
触媒量のｐ−ハイドロキノンを加え、キシレン15
ml中、窒素気流下で24時間にわたつて105℃で加
熱する。溶剤に留去した後、残留物を分取用薄層
クロマトグラフイー〔展開溶剤：ベンゼン−酢酸
エチル（１：１）混合溶剤〕で分離精製し、目的
物43mg（収率35％）を油状物質として得る。 IRスペクトル νliq naxcm-1： 3400，1797，1700〜1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.05（3H，ｓ）、0.08（3H，ｓ）、0.80（9H，ｓ）、
1.16（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、2.8〜3.5（4H，ｍ）、
3.70（1H，dd，Ｊ＝４，1.5Hz）、4.20（1H，
ｍ）、5.18（2H，ｓ）、5.14（1H，ｄ，Ｊ＝15
Hz）、5.38（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、5.60（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz）、7.3〜8.4（8H） 実施例 ４ ２−ブチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル Ｎ−メトキサリル−４−〔（ブチルチオ）チオカ
ルボニル〕チオアゼチジン−２−オン171mg
（0.53mmol）と亜リン酸トリメチル132mg
（1.06mmol）のアセトニトリル3.5ml溶液を窒素
気流中55℃で16.5時間撹拌する。溶剤留去後の残
留物を分取用薄層クロマトグラフイー〔展開溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル（10：１）〕で分離精
製し、39mg（収率27％）の目的物を結晶として得
る。エタノールから再結晶すると、融点100〜
101.5℃の板状晶を与える。 元素分析値 C11H15NO3S2として 計算値：Ｃ，48.32；Ｈ，5.53；Ｎ，5.12 分析値：Ｃ，48.14；Ｈ，5.52；Ｎ，5.03 IRスペクトル νNujol naxcm-1； 1769，1702 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.96（3H，ｔ−様）、〜1.6（4H，ｍ）、2.99（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.49（1H，dd，Ｊ＝17，２
Hz）、3.84（3H，ｓ）、3.86（1H，dd，Ｊ＝17，
４Hz）、5.74（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz） 実施例 ５ ２−ブチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアゼチジ
ン−２−オン116mg（0.26mmol）と亜リン酸トリ
メチル260mg（2.10mmol）の酢酸エチル14ml溶液
を窒素気流下70℃で22時間撹拌する。溶剤を留去
した後の残留物131mgをシリカゲル６ｇを用いる
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢
酸エチル（20：１〜10：１）で溶出される部分よ
り融点128〜129℃を有する目的物36mg（収率35
％）を結晶として得る。 本品は特願昭53−81658号（特開昭55−9034号）
に記載されている４−〔（ブチルチオ）チオカルボ
ニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）トリフエニルホスホラニリデンメ
チル〕アゼチジン−２−オンの分子内ウイツテイ
ヒ反応により得られる化合物と融点、赤外線吸収
スペクトラム、核磁気共鳴スペクトラムが一致す
る。 IRスペクトル νnujol naxcm-1； 1786，1677 nmrスペクトル（CDCl3）δppm； 0.93（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、2.98（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）、3.50（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz）、3.91
（1H，dd，Ｊ＝17，3.5Hz）、5.26（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz）、5.55（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.77（1H，
dd，Ｊ＝3.5，２Hz）、7.70（2H，ｄ）、8.32
（2H，ｄ） 実施例 ６ （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チ
オ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オン
71mg（0.093mmol）と亜リン酸トリメチル92mg
（0.74mmol）のトルエン９ml溶液を窒素気流中、
65〜75℃で34時間加熱撹拌する。溶剤留去後の残
留物を分取用薄層クロマトグラフイー（展開溶
剤：クロロホルム−酢酸エチル（５：１）で分離
精製し、31mg（47％）の目的物を油状物質として
得る。本品は特願昭54−44050号に記載されてい
る化合物とIR、NMRスペクトルが一致する。 IRスペクトル νnujol naxcm-1： 1780，1710，1670 nmrスペクトル（CDCl3）δppm： 0.03（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.80（9H，ｓ）、
1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、3.04（2H，ｍ）、
3.38（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、3.66（1H，dd，Ｊ＝
４，２Hz）、4.12（1H，ｍ）、5.04（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz）、5.10（2H，ｓ）、5.37（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz）、5.57（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.38（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
8.58（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ７ ２−メチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル及び２−メトキシペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
〔（アルキル）チオ〕チオカルボニル〕チオ基、Ｘ
＝Ｓ，Ｙ＝Ｏのような〔（アルコキシ）チオカル
ボニル〕チオ基、Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝CH2−のような
〔（アルキル）チオカルボニル〕チオ基、Ｘ＝Ｏ，
Ｙ＝Ｓのような〔（アルキルチオ）カルボニル〕
チオ基Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｏのような（アルコキシカル
ボニル）チオ基、Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝CH2−のようなア
シルチオ基で示され、これらの化合物は文献〔S.
Oida，A.Yoshida，T.Hayashi，N.Takeda，T.
Nishimura and E.Ohki，J.Antibiotics33，107
（1980）；I.Ernest，J.Gosteli，C.W.Greengrass，
W.Holick，D.E.Jackman，H.R.Pfaendler，and
R.B.Woodward，J.Am.chem.Soc.，100，8214
（1978）〕 の方法にしたがつて合成して得られる一般式 （式中、R1，R2，ＸおよびＹは前述したもの
と同意義を示す。） で表されるアゼチジノン誘導体を参考例に記す如
く溶剤中１乃至４当量のトリエチルアミンのよう
な有機塩基の存在下、１乃至４当量の一般式 XCOCOOR3 （） （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子のような
ハロゲン原子を示し、R3は前述したものと同意
義を示す。） で表わされるアルコキサリルハライドと反応せし
めて準備することができる。 本発明の方法における反応は、上述の原料すな
わち一般式（）であらわされるアゼチジノン誘
導体を溶媒の存在下、２乃至20当量の一般式 （R4）3P （） （式中、R4はアルコキシ基またはジアルキル
アミノ基を表わす。） で表わされる亜リン酸トリメチル若しくは亜リン
酸トリエチル等の亜リン酸エステルあるいはトリ
ス（ジメチルアミノ）フオスフイン等の亜リン酸
アミドと接触せしめる事により、一般式（）で
表わされるペネム−３−カルボン酸誘導体を製造
するものである。 本反応を実施するにあたつて、使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢
酸エチルエステル、酢酸ブチルエステル等のエス
テル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化
水素、クロロホルム、メチレンクロリドのような
ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなジアルキル脂肪酸ア
ミド、アセトニトリルのようなニトリル類並びに
これらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。反応
温度は特に限定はなく通常は室温乃至150℃付近
で行なうことができるが、好適には50゜乃至150℃
付近で加熱して行なう。反応に要する時間は主に
原料の種類および反応温度により異なるが、約５
時間乃至４日間である。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を必要ならば不溶物を別して後、水洗、
乾燥し溶剤および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマト
グラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによ
つてさらに精製することができる。 本反応において原料化合物（）を前記一般式
（）で表わされる亜リン酸トリアルキルあるい
は亜リン酸トリアミドと溶剤中で室温乃至90℃ぐ
らいの比較的低温で接触せしめる場合、一般式 （式中、R1，R2，R3，R4，ＸおよびＹは前述
したものと同意義を示す。） で表わされるイリド化合物を得ることができる
が、これをそのまゝ精製することなく加熱処理し
て目的のペネム−３−カルボン酸誘導体（）に
みちびく方法も含まれるものである。この場合の
加熱温度は100乃至150℃であり、反応時間は約４
時間乃至48時間である。 本発明によつて得られる一般式（）を有する
化合物は、ペニシリンの２位と３位に二重結合を
有するペネム誘導体に属し、その２位に各種置換
アルキル基、アルキルチオあるいはアルキルオキ
シ基を有する化合物の一群であり、一般式（）
中に示されたR1およびR2にふくまれる水酸基お
よびアミノ基の保護基並びにカルボン酸保護基
R3を既知の方法により除去することによつて、
例えば特願昭54−44050号に記載されているよう
な優れた抗菌活性を有する医薬として有用なペネ
ム−３−カルボン酸類にみちびくことができる重
要合成中間体である。 本発明は従来のペネム誘導体の製法に比較して
次の点で優れている。 ペネム誘導体の製法として下記の反応式で示さ
れる方法（特開昭52−71460、特開昭53−137951
および特開昭54−119486号公報）が知られてい
る。 式中、ＸおよびＹは酸素もしくは硫黄原子また
はメチレン基を示す。 すなわちアゼチジノン誘導体１にグリオキシル
酸エステルを反応させ付加物２とし、これをチオ
ニルクロライドでハロゲン化しクロル体３とし、
化合物３を塩基の存在下トリフエニルホスインと
反応させ４とし、ついで化合物４を加熱するとペ
ネム誘導体５が得られる。 この方法では２から４は一つの反応容器内で連
続して反応させることができるので１工程と考え
られ、化合物１から３工程でペネム誘導体５が得
られます。 これに対して、本発明のペネム誘導体の製法
は、下記の反応式に従つて合成する方法である。 すなわちアゼチジノン誘導体１をオキサリル化
してオキサルイミド体６とし、化合物６とホスフ
アイト誘導体（Ｐ（OR4）3）とを反応させ化合物
７とした後、７を加熱するとペネム誘導体５が得
られる。この方法では化合物７を単離する必要が
ないので化合物１から２工程でペネム誘導体５が
得られる。また本方法により化合物１から好収率
でペネム誘導体５が得られる。 このように従来法が化合物１から３工程で化合
物５を得ることができるのに対して、本発明の製
法が化合物１から２工程で化合物５を得ることが
できる。従つて本製法は従来法に比較して優れた
ペネム誘導体の製法である。 なお本発明の製法では、80℃で加熱しても化合
物７から化合物５が得られるのに対して、化合物
４は100℃に加熱してもほとんど化合物５が得ら
れず、120℃位に加熱すると化合物５が得られる。
一般に化学反応では低温のほうが副生成物が少な
いと考えられるので、この点からも本発明の製法
が、従来法に比較し優れている。 また本方法は従来法に比較して反応時間が短
い。すなわち本方法では１から５を得るための反
応時間はおよそ５時間であるのに対し、従来法で
は３から４を得るのに必要な反応時間が約40時間
であり、４から５を得るための反応時間が約15時
間である。従つて本方法のほうが従来法よりペネ
ム誘導体の実生産方法として優れている。 実施例 １ ２−メチルペネム−３−カルボン酸メチルエス
テル Ｎ−メトキサリル−４−アセチルチオアゼチジ
ン−２−オン40mg（0.17mmol）と亜リン酸トリ
メチル65mg（0.52mmol）のジオキサン１ml溶液
を、窒素気流中95℃で15時間加熱した後、さらに
2.5時間加熱還流する。溶剤留去後の残留物を分
取用薄層クロマトグラフイー〔展開溶剤：ベンゼ
ン−酢酸エチル（５：１）〕で分離精製し、８mg
（収率23％）の目的物を結晶として得る。ヘキサ
ン−酢酸エチル混合溶剤で再結晶すると、融点
79.5〜80℃の針状晶を与える。 元素分析値 C8H9NO3Sとして 計算値：Ｃ，48.22；Ｈ，4.55；Ｎ，7.03； Ｓ，16.09 実測値：Ｃ，48.40；Ｈ，4.59；Ｎ，6.99； Ｓ，16.08 IRスペクトル νNujol naxcm-1： 1768，1707，1581 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.30（3H，ｓ）、3.36（1H，dd，Ｊ＝172Hz）、
3.75（1H，dd，Ｊ＝12，４Hz）、3.77（3H，ｓ）、
5.68（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz） 実施例 ２ ２−メチルペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ペンジルエステル Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−アセチルチオアゼチジン−２−オン84mg
（0.24mmol）と亜リン酸トリメチル238mg
（1.92mmol）の酢酸エチル11ml溶液を窒素気流下
65℃で24時間撹拌し溶剤及び揮発性物質を60℃で
減圧下留去すると、粗製４−アセチルチオ−１−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ト
リメトキシホスホラニリデンメチル〕アゼチジン
−２−オン112mgが得られる。かくして得られた
ホスホラン112mgに触媒量のｐ−ハイドロキノン
を加えてキシレン10mlに溶解し、窒素気流下21時
間にわたつて105℃に加熱する。溶剤留去した後
の残留物を分取用薄層クロマトグラフイー〔展開
溶剤：酢酸エチル−ベンゼン（１：８）〕で分離
精製し37mg（48％）の目的物を得る。塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶すると、融点132〜135℃
の針状晶が得られる。本品はWoodwardら
〔Woodwardet al，J.Am.Chem.Soc.1016296
（1979）〕によつて合成された化合物（融点130〜
132℃）とIRスペクトル、NMRスペクトルが一
致する。 実施例 ３ （5R，6S）−２−（２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）−６−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトワベンジルオキシオ
キサリル−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−〔（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン130mg（0.18mmol）と
亜リン酸トリメチル180mg（1.45mmol）の酢酸エ
チル17ml溶液を窒素気流下65℃で26時間撹拌し、
溶剤及び揮発性物質を60℃で減圧下留去して、粗
製（3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−１−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）トリメトキシホスホラニリデンメチ
ル〕アゼチジン−２−オン155mgを得る。これに
触媒量のｐ−ハイドロキノンを加え、キシレン15
ml中、窒素気流下で24時間にわたつて105℃で加
熱する。溶剤に留去した後、残留物を分取用薄層
クロマトグラフイー〔展開溶剤：ベンゼン−酢酸
エチル（１：１）混合溶剤〕で分離精製し、目的
物43mg（収率35％）を油状物質として得る。 IRスペクトル νliq naxcm-1： 3400，1797，1700〜1740 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.05（3H，ｓ）、0.08（3H，ｓ）、0.80（9H，ｓ）、
1.16（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、2.8〜3.5（4H，ｍ）、
3.70（1H，dd，Ｊ＝４，1.5Hz）、4.20（1H，
ｍ）、5.18（2H，ｓ）、5.14（1H，ｄ，Ｊ＝15
Hz）、5.38（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、5.60（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz）、7.3〜8.4（8H） 実施例 ４ ２−ブチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル Ｎ−メトキサリル−４−〔（ブチルチオ）チオカ
ルボニル〕チオアゼチジン−２−オン171mg
（0.53mmol）と亜リン酸トリメチル132mg
（1.06mmol）のアセトニトリル3.5ml溶液を窒素
気流中55℃で16.5時間撹拌する。溶剤留去後の残
留物を分取用薄層クロマトグラフイー〔展開溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル（10：１）〕で分離精
製し、39mg（収率27％）の目的物を結晶として得
る。エタノールから再結晶すると、融点100〜
101.5℃の板状晶を与える。 元素分析値 C11H15NO3S2として 計算値：Ｃ，48.32；Ｈ，5.53；Ｎ，5.12 分析値：Ｃ，48.14；Ｈ，5.52；Ｎ，5.03 IRスペクトル νNujol naxcm-1； 1769，1702 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.96（3H，ｔ−様）、〜1.6（4H，ｍ）、2.99（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.49（1H，dd，Ｊ＝17，２
Hz）、3.84（3H，ｓ）、3.86（1H，dd，Ｊ＝17，
４Hz）、5.74（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz） 実施例 ５ ２−ブチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアゼチジ
ン−２−オン116mg（0.26mmol）と亜リン酸トリ
メチル260mg（2.10mmol）の酢酸エチル14ml溶液
を窒素気流下70℃で22時間撹拌する。溶剤を留去
した後の残留物131mgをシリカゲル６ｇを用いる
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢
酸エチル（20：１〜10：１）で溶出される部分よ
り融点128〜129℃を有する目的物36mg（収率35
％）を結晶として得る。 本品は特願昭53−81658号（特開昭55−9034号）
に記載されている４−〔（ブチルチオ）チオカルボ
ニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）トリフエニルホスホラニリデンメ
チル〕アゼチジン−２−オンの分子内ウイツテイ
ヒ反応により得られる化合物と融点、赤外線吸収
スペクトラム、核磁気共鳴スペクトラムが一致す
る。 IRスペクトル νnujol naxcm-1； 1786，1677 nmrスペクトル（CDCl3）δppm； 0.93（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、2.98（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）、3.50（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz）、3.91
（1H，dd，Ｊ＝17，3.5Hz）、5.26（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz）、5.55（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.77（1H，
dd，Ｊ＝3.5，２Hz）、7.70（2H，ｄ）、8.32
（2H，ｄ） 実施例 ６ （5R，6S）−２−〔〔２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル〕チオ〕−６
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕チ
オ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−２−オン
71mg（0.093mmol）と亜リン酸トリメチル92mg
（0.74mmol）のトルエン９ml溶液を窒素気流中、
65〜75℃で34時間加熱撹拌する。溶剤留去後の残
留物を分取用薄層クロマトグラフイー（展開溶
剤：クロロホルム−酢酸エチル（５：１）で分離
精製し、31mg（47％）の目的物を油状物質として
得る。本品は特願昭54−44050号に記載されてい
る化合物とIR、NMRスペクトルが一致する。 IRスペクトル νnujol naxcm-1： 1780，1710，1670 nmrスペクトル（CDCl3）δppm： 0.03（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.80（9H，ｓ）、
1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、3.04（2H，ｍ）、
3.38（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、3.66（1H，dd，Ｊ＝
４，２Hz）、4.12（1H，ｍ）、5.04（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz）、5.10（2H，ｓ）、5.37（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz）、5.57（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.38（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
8.58（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ７ ２−メチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル及び２−メトキシペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
【式】
【式】
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−〔（メトキシ）チオカルボニル〕チオアゼチジン
−２−オン256mg（0.67mmol）と亜リン酸トリメ
チル495mg（3.99mmol）の酢酸エチル33ml溶液を
窒素気流下65℃で22時間撹拌する。溶剤及び揮発
性物質を減圧下留去し粗製４−〔（メトキシ）チオ
カルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）トリメトキシホスホラニリ
デンメチル〕アゼチジン−２−オン307mgを得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1760，1637，1603，1513，1341 この粗製ホスホラン307mgとｐ−ハイドロキノ
ン触媒量のキシレン32ml溶液を窒素気流下130℃
で18時間加熱し、溶剤を留去する。残留物を分取
用薄層クロマトグラフイ（展開溶剤：ベンゼン−
酢酸エチル（２：１）〕で分離精製し、２−メチ
ルチオペネム誘導体42mg（収率18％、Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシオキサリル誘導体にもとづ
く）及び２−メトキシペネム誘導体８mg（収率
3.6％、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリ
ル誘導体にもとづく）をそれぞれ結晶として得
る。 ここに得られた２−メチルチオ誘導体をアセト
ンから再結晶すると、融点165〜166℃の針状晶が
得られる。 元素分析値 C14H12N2O5S2として 計算値：Ｃ，47.71；Ｈ，3.43；Ｎ，7.95； Ｓ，18.20 実測値：Ｃ，47.77；Ｈ，3.45；Ｎ，7.83； Ｓ，18.14 IRスペクトル νKBr naxcm-1： 1800，1683 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.54（3H，ｓ）、3.51（1H，dd，Ｊ＝16，２Hz）、
3.84（1H，dd，Ｊ＝16，3.5Hz）、5.24（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz）、5.47（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.73
（1H，dd，Ｊ＝3.5，２Hz）、7.62（2H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） また、２−メトキシペネム誘導体をクロロホル
ム−ベンゼン混合溶剤で再結晶すると、融点196
〜198℃のプリズム晶が得られる。 元素分析値 C14H12N2O6Sとして 計算値：Ｃ，50.00；Ｈ，3.60；Ｎ，8.33 実測値：Ｃ，49.98；Ｈ，3.60；Ｎ，8.16 IRスペクトル νKBr naxcm-1： 1788，1689，1603，1563，1508，1339 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 3.43（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz）、3.86（1H，dd，
Ｊ＝17，3.5Hz）、4.03（3H，ｓ）、5.16（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.42（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、
5.66（1H，dd，Ｊ＝3.5，２Hz）、7.56（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ８ （5R，6S）−２−［［（Ｒ）−１−メチル−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１−
メチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニル］チ
オ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキサリル）アゼ
チジン−２−オン374mg（0.48mmol）及び亜リン
酸トリメチル475mg（3.83mmol）のジオキサン40
ml溶液を、窒素気流下75℃で91時間撹拌する。溶
剤を留去し、残留物を分取用薄層クロマトグラフ
イー〔展開溶剤、ベンゼン：酢酸エチル＝１：
２〕で精製した後、さらに分取用薄層クロマトグ
ラフイー〔展開溶剤、クロロホルム：酢酸エチル
＝８：１〕で再精製し、目的物92mg（収率26％）
を得た。ベンゼンより再結晶をおこない、融点
163−164℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br.），1785，
1735，1690 比旋光度〔α〕25 D＋29.6゜（Ｃ＝0.47，CHCl3） NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.03，0.06（6H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、1.23
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、〜1.3（3H，ｍ）、3.45
（3H，ｍ）、3.71（1H，dd，Ｊ＝４，1.5Hz）、
4.2（2H，ｍ）、5.17（2H，ｓ）、5.18（1H，ｄ，
Ｊ＝14.5Hz）、5.38（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz）、〜
5.4（1H，ｍ）、5.61（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.48
（2H，ｄ）、7.60（2H，ｄ）、8.16（4H，ｄ） 参考例 １ Ｎ−メトキサリル−４−アセチルチオアゼチジ
ン−２−オン ４−アセチルチオアゼチジン−２−オン977mg
（6.74mmol）とトリエチルアミン1.02ｇ
（10.1mmol）の塩化メチレン20ml溶液に、氷冷
下、撹拌しながらメトキサリルクロリド1.24ｇ
（10.1mmol）を加え、同温度に20分間保つ。反応
液を塩化メチレンで希釈し、リン酸緩衝液（PH
７）で洗浄し乾燥する。溶剤を留去した後の残留
物をシリカゲル20ｇを用いるカラムクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１〜
９：１）混合溶剤によつて溶出される部分を集
め、1.40ｇ（収率90％）の目的物を結晶として得
る。アセトン−ジイソプロピルエーテル混合溶剤
で再結晶すると、融点69〜70.5℃のプリズム晶が
得られる。 元素分析値 C8H9NO5Sとして 計算値：Ｃ，41.56；Ｈ，3.92；Ｎ，6.06； Ｓ，13.87 実測値：Ｃ，41.49；Ｈ，3.88；Ｎ，6.06； Ｓ，13.93 IRスペクトル νNujol naxcm-1： 1812，1746，1720，1701 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.39（3H，ｓ）、3.23（1H，dd，Ｊ＝18，４Hz）、
3.81（1H，dd，Ｊ＝18，6.5Hz）、3.92（3H，
ｓ）、5.81（1H，dd，Ｊ＝6.5，４Hz） 参考例 ２ Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−アセチルチオアゼチジン−２−オン 氷冷下４−アセチルチオアゼチジン−２−オン
1.19ｇ（8.2mmol）の塩化メチレン16ml溶液に、
トリエチルアミン1.08ｇ（10.7mmol）、ｐ−ニト
ロベンジルオキシオキサリルクロリド2.60ｇ
（10.7mmol）を順次加え、35分間同温度で撹拌す
る。ついで、塩化メチレンで希釈した後、リン酸
緩衝液（PH7.0）で２回洗浄し乾燥する。溶剤を
留去した後の残留物をシリカゲル25ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン−酢酸
エチル（10：１）混合溶剤によつて溶出される部
分を集めベンゼン−ジイソプロピルエーテルより
再結晶すると、2.50ｇ（85％）の目的物が針状
晶、融点117〜118℃として得られる。 元素分析値 C14H12N2O7Sとして 計算値：Ｃ，47.73；Ｈ，3.43；Ｎ，7.95； Ｓ，9.10 実測値：Ｃ，47.94；Ｈ，3.46；Ｎ，8.01； Ｓ，8.99 IRスペクトル νNujol axcm-1 1803，1747，1718，1702，1602，1522，1350 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.31（3H，ｓ）、3.21（1H，dd，Ｊ＝18，４Hz）、
3.76（1H，dd，Ｊ＝18，６Hz）、5.39（2H，ｓ）、
5.71（1H，dd，Ｊ＝６，４Hz）、7.59（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、8.23（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ３ （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕アゼチジン−２−オン （3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン150mg
（0.29mmol）とトリエチルアミン89mg
（0.88mmol）の塩化メチレン３ml溶液を−10℃に
冷却し、撹拌しながらｐ−ニトロベンジルオキシ
オキサリルクロリド214mg（0.88mmol）を加え、
同温度に30分間保持する。ついで、氷冷したリン
酸緩衝液と塩化メチレンを加え、有機層を水洗す
る。乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン−酢酸
エチル（３：１）混合溶剤で溶出される部分を集
め、目的物148mg（収率70％）を結晶として得る。 IRスペクトル νNujol naxcm-1： 1805，1745，1730，1715，1700 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.05（3H，ｓ）、0.10（3H，ｓ）、0.91（9H，ｓ）、
1.21（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、2.7〜3.8（5H，ｍ）、
4.12（1H，ｍ）、5.20（2H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、
5.78（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.45（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）、7.51（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.14（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４ Ｎ−メトキサリル−４−〔（ブチルチオ）チオカ
ルボニル〕チオアゼチジン−２−オン ４−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアゼ
チジン−２−オン235mg（1.0mmol）とトリエチ
ルアミン151mg（1.5mmol）の塩化メチレン４ml
溶液にメトキシサリルクロリド183mg（1.5mmol）
を、氷冷下、撹拌しながら加え、そのまま30分間
撹拌を続ける。塩化メチレンで反応液を希釈した
後、リン酸緩衝液（PH７）で洗浄し乾燥する。溶
剤留去後の残留物をシリカゲル６ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼンで溶出さ
れる部分を集め、262mg（収率82％）の目的物を
油状物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1820，1755，1710 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.88（3H，ｔ−様，Ｊ＝６Hz）、〜1.5（4H，
ｍ）、3.25（1H，dd，Ｊ＝17，3.5Hz）、3.33
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.89（3H，ｓ）、3.89
（1H，dd，Ｊ＝17，６Hz）、6.15（1H，dd，Ｊ
＝６，3.5Hz） 参考例 ５ Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアゼチ
ジン−２−オン ４−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアセ
チジン−２−オン226ｇ（0.96mmol）とトリエチ
ルアミン132mg（1.31mmol）の塩化メチレン７ml
溶液を−15℃に冷却し、撹拌しながらｐ−ニトロ
ベンジルオキシオキサリルクロリド316mg
（1.30mmol）を加える。30分間同温度で撹拌した
後、塩化メチレンで希釈しリン酸緩衝液（PH７）
で洗う。乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカゲ
ル11ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（20：１〜15：１）混
合溶剤で溶出される部分を集め、390mg（収率88
％）の目的物を油状物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1820，1761，1713，1603，1517，1342 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.91（3H，ｔ−様）、〜1.6（4H，ｍ）、3.29（1H，
dd，Ｊ＝17.5，４Hz）、3.34（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、3.93（1H，dd，Ｊ＝17.5，６Hz）、5.45
（2H，ｓ）、6.19（1H，dd，Ｊ＝６，４Hz）、
7.67（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、8.31（2H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz） 参考例 ６ （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−
２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕チオカルボニルチオ〕チオアゼチジン
−２−オン100mg（0.18mmol）とトリエチルアミ
ン54mg（0.53mmol）の塩化メチレン３ml溶液を
−10℃に冷却し、ｐ−ニトロベンジルオキシオキ
サリルクロリド130mg（0.53mmol）を加え、同温
度に20分間保つ。氷冷したリン酸緩衝液（PH７）、
塩化メチレンを順次加え、有機層を水洗し乾燥す
る。溶剤留去後の残留物209mgをシリカゲル５ｇ
を用いるカラムクロマトグラフイーに付しベンゼ
ン−酢酸エチル（15：１）混合溶剤で溶出される
部分を集め、106mg（収率77％）の目的物を油状
物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1 3460，1823，1769，1730，1607，1517，1353 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.00（3H，ｓ）、0.10（3H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、〜3.6（4H，ｍ）、
4.40（1H，td，Ｊ＝６，４Hz）5.16（2H，ｓ）、
5.40（2H，ｓ）、〜5.4（1H，ｍ）、6.72（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.56
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.19（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.23（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ７ Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−〔（メトキシ）チオカルボニル〕チオアゼチジ
ン−２−オン ４−〔（メトキシ）チオカルボニル〕チオアゼチ
ジン−２−オン250mg（1.41mmol）とトリエチル
アミン185mg（1.83mmol）の塩化メチレン６ml溶
液を−10℃に冷却し、撹拌下ｐ−ニトロベンジル
オキシオキサリルクロリド447mg（1.83mmol）を
加え、20分間さらに撹拌する。反応液に氷冷した
リン酸緩衝液（PH７）、塩化メチレンを順次加え、
有機層を水洗する。乾燥後、溶剤を留去し残留物
をシリカゲル11ｇを用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（30：１〜
20：１）混合溶剤で溶出される部分を集め、目的
物536mg（収率99％）を油状物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1821，1762，1717，1605，1520 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 3.26（1H，dd，Ｊ＝17，４Hz）、3.86（1H，dd，
Ｊ＝17，６Hz）、4.16（3H，ｓ）、5.36（2H，
ｓ）、5.81（1H，dd，Ｊ＝６，４Hz）、7.53（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.16（2H，ｄ，＝８Hz） 参考例 ８ （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニ
ル］チオ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキサリ
ル）アセチジン−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１−メチ
ル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル］チオ］チオカルボニル］チオア
ゼチジン−２−オン326mg（0.57mmol）とトリエ
チルアミン172mg（1.70mmol）の塩化メチレン10
ml溶液を塩−氷浴で−10℃に冷却し、窒素気流
下、撹拌しながらｐ−ニトロベンジルオキサリル
クロリド416mg（1.71mmol）を加える。同温度で
25分間撹拌した後リン酸緩衝液（PH７）10mlを加
え、クロロホルムで抽出し水洗する。抽出液を乾
燥後、溶剤を留去し、残留物をシリカゲル５ｇを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（15：１）混合溶剤で溶出される
部分を集め、目的物385mg（収率87％）を油状物
質として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1815，1760，1720，
1607，1511 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.10（6H，
ｓ）、0.83（9H，ｓ）、1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz）、1.43（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、3.2〜3.7（3H，
ｍ）、4.0〜4.6（2H，ｍ）、5.13（2H，ｓ）、5.34
（2H，ｓ）、6.70（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.43
（2H，ｄ）、7.50（2H，ｄ）、8.13（2H，ｄ）、
8.17（2H，ｄ）
−〔（メトキシ）チオカルボニル〕チオアゼチジン
−２−オン256mg（0.67mmol）と亜リン酸トリメ
チル495mg（3.99mmol）の酢酸エチル33ml溶液を
窒素気流下65℃で22時間撹拌する。溶剤及び揮発
性物質を減圧下留去し粗製４−〔（メトキシ）チオ
カルボニル〕チオ−１−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）トリメトキシホスホラニリ
デンメチル〕アゼチジン−２−オン307mgを得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1760，1637，1603，1513，1341 この粗製ホスホラン307mgとｐ−ハイドロキノ
ン触媒量のキシレン32ml溶液を窒素気流下130℃
で18時間加熱し、溶剤を留去する。残留物を分取
用薄層クロマトグラフイ（展開溶剤：ベンゼン−
酢酸エチル（２：１）〕で分離精製し、２−メチ
ルチオペネム誘導体42mg（収率18％、Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシオキサリル誘導体にもとづ
く）及び２−メトキシペネム誘導体８mg（収率
3.6％、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリ
ル誘導体にもとづく）をそれぞれ結晶として得
る。 ここに得られた２−メチルチオ誘導体をアセト
ンから再結晶すると、融点165〜166℃の針状晶が
得られる。 元素分析値 C14H12N2O5S2として 計算値：Ｃ，47.71；Ｈ，3.43；Ｎ，7.95； Ｓ，18.20 実測値：Ｃ，47.77；Ｈ，3.45；Ｎ，7.83； Ｓ，18.14 IRスペクトル νKBr naxcm-1： 1800，1683 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.54（3H，ｓ）、3.51（1H，dd，Ｊ＝16，２Hz）、
3.84（1H，dd，Ｊ＝16，3.5Hz）、5.24（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz）、5.47（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.73
（1H，dd，Ｊ＝3.5，２Hz）、7.62（2H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） また、２−メトキシペネム誘導体をクロロホル
ム−ベンゼン混合溶剤で再結晶すると、融点196
〜198℃のプリズム晶が得られる。 元素分析値 C14H12N2O6Sとして 計算値：Ｃ，50.00；Ｈ，3.60；Ｎ，8.33 実測値：Ｃ，49.98；Ｈ，3.60；Ｎ，8.16 IRスペクトル νKBr naxcm-1： 1788，1689，1603，1563，1508，1339 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 3.43（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz）、3.86（1H，dd，
Ｊ＝17，3.5Hz）、4.03（3H，ｓ）、5.16（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.42（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、
5.66（1H，dd，Ｊ＝3.5，２Hz）、7.56（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ８ （5R，6S）−２−［［（Ｒ）−１−メチル−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１−
メチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニル］チ
オ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキサリル）アゼ
チジン−２−オン374mg（0.48mmol）及び亜リン
酸トリメチル475mg（3.83mmol）のジオキサン40
ml溶液を、窒素気流下75℃で91時間撹拌する。溶
剤を留去し、残留物を分取用薄層クロマトグラフ
イー〔展開溶剤、ベンゼン：酢酸エチル＝１：
２〕で精製した後、さらに分取用薄層クロマトグ
ラフイー〔展開溶剤、クロロホルム：酢酸エチル
＝８：１〕で再精製し、目的物92mg（収率26％）
を得た。ベンゼンより再結晶をおこない、融点
163−164℃を有する純品を得た。 IRスペクトル νKBr naxcm-1：3400（br.），1785，
1735，1690 比旋光度〔α〕25 D＋29.6゜（Ｃ＝0.47，CHCl3） NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.03，0.06（6H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、1.23
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、〜1.3（3H，ｍ）、3.45
（3H，ｍ）、3.71（1H，dd，Ｊ＝４，1.5Hz）、
4.2（2H，ｍ）、5.17（2H，ｓ）、5.18（1H，ｄ，
Ｊ＝14.5Hz）、5.38（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz）、〜
5.4（1H，ｍ）、5.61（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.48
（2H，ｄ）、7.60（2H，ｄ）、8.16（4H，ｄ） 参考例 １ Ｎ−メトキサリル−４−アセチルチオアゼチジ
ン−２−オン ４−アセチルチオアゼチジン−２−オン977mg
（6.74mmol）とトリエチルアミン1.02ｇ
（10.1mmol）の塩化メチレン20ml溶液に、氷冷
下、撹拌しながらメトキサリルクロリド1.24ｇ
（10.1mmol）を加え、同温度に20分間保つ。反応
液を塩化メチレンで希釈し、リン酸緩衝液（PH
７）で洗浄し乾燥する。溶剤を留去した後の残留
物をシリカゲル20ｇを用いるカラムクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１〜
９：１）混合溶剤によつて溶出される部分を集
め、1.40ｇ（収率90％）の目的物を結晶として得
る。アセトン−ジイソプロピルエーテル混合溶剤
で再結晶すると、融点69〜70.5℃のプリズム晶が
得られる。 元素分析値 C8H9NO5Sとして 計算値：Ｃ，41.56；Ｈ，3.92；Ｎ，6.06； Ｓ，13.87 実測値：Ｃ，41.49；Ｈ，3.88；Ｎ，6.06； Ｓ，13.93 IRスペクトル νNujol naxcm-1： 1812，1746，1720，1701 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.39（3H，ｓ）、3.23（1H，dd，Ｊ＝18，４Hz）、
3.81（1H，dd，Ｊ＝18，6.5Hz）、3.92（3H，
ｓ）、5.81（1H，dd，Ｊ＝6.5，４Hz） 参考例 ２ Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−アセチルチオアゼチジン−２−オン 氷冷下４−アセチルチオアゼチジン−２−オン
1.19ｇ（8.2mmol）の塩化メチレン16ml溶液に、
トリエチルアミン1.08ｇ（10.7mmol）、ｐ−ニト
ロベンジルオキシオキサリルクロリド2.60ｇ
（10.7mmol）を順次加え、35分間同温度で撹拌す
る。ついで、塩化メチレンで希釈した後、リン酸
緩衝液（PH7.0）で２回洗浄し乾燥する。溶剤を
留去した後の残留物をシリカゲル25ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン−酢酸
エチル（10：１）混合溶剤によつて溶出される部
分を集めベンゼン−ジイソプロピルエーテルより
再結晶すると、2.50ｇ（85％）の目的物が針状
晶、融点117〜118℃として得られる。 元素分析値 C14H12N2O7Sとして 計算値：Ｃ，47.73；Ｈ，3.43；Ｎ，7.95； Ｓ，9.10 実測値：Ｃ，47.94；Ｈ，3.46；Ｎ，8.01； Ｓ，8.99 IRスペクトル νNujol axcm-1 1803，1747，1718，1702，1602，1522，1350 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.31（3H，ｓ）、3.21（1H，dd，Ｊ＝18，４Hz）、
3.76（1H，dd，Ｊ＝18，６Hz）、5.39（2H，ｓ）、
5.71（1H，dd，Ｊ＝６，４Hz）、7.59（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、8.23（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ３ （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕アゼチジン−２−オン （3S，4R）−４−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニルチオ）−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン150mg
（0.29mmol）とトリエチルアミン89mg
（0.88mmol）の塩化メチレン３ml溶液を−10℃に
冷却し、撹拌しながらｐ−ニトロベンジルオキシ
オキサリルクロリド214mg（0.88mmol）を加え、
同温度に30分間保持する。ついで、氷冷したリン
酸緩衝液と塩化メチレンを加え、有機層を水洗す
る。乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付す。ベンゼン−酢酸
エチル（３：１）混合溶剤で溶出される部分を集
め、目的物148mg（収率70％）を結晶として得る。 IRスペクトル νNujol naxcm-1： 1805，1745，1730，1715，1700 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.05（3H，ｓ）、0.10（3H，ｓ）、0.91（9H，ｓ）、
1.21（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、2.7〜3.8（5H，ｍ）、
4.12（1H，ｍ）、5.20（2H，ｓ）、5.39（2H，ｓ）、
5.78（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.45（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）、7.51（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.14（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ４ Ｎ−メトキサリル−４−〔（ブチルチオ）チオカ
ルボニル〕チオアゼチジン−２−オン ４−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアゼ
チジン−２−オン235mg（1.0mmol）とトリエチ
ルアミン151mg（1.5mmol）の塩化メチレン４ml
溶液にメトキシサリルクロリド183mg（1.5mmol）
を、氷冷下、撹拌しながら加え、そのまま30分間
撹拌を続ける。塩化メチレンで反応液を希釈した
後、リン酸緩衝液（PH７）で洗浄し乾燥する。溶
剤留去後の残留物をシリカゲル６ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼンで溶出さ
れる部分を集め、262mg（収率82％）の目的物を
油状物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1820，1755，1710 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.88（3H，ｔ−様，Ｊ＝６Hz）、〜1.5（4H，
ｍ）、3.25（1H，dd，Ｊ＝17，3.5Hz）、3.33
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.89（3H，ｓ）、3.89
（1H，dd，Ｊ＝17，６Hz）、6.15（1H，dd，Ｊ
＝６，3.5Hz） 参考例 ５ Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアゼチ
ジン−２−オン ４−〔（ブチルチオ）チオカルボニル〕チオアセ
チジン−２−オン226ｇ（0.96mmol）とトリエチ
ルアミン132mg（1.31mmol）の塩化メチレン７ml
溶液を−15℃に冷却し、撹拌しながらｐ−ニトロ
ベンジルオキシオキサリルクロリド316mg
（1.30mmol）を加える。30分間同温度で撹拌した
後、塩化メチレンで希釈しリン酸緩衝液（PH７）
で洗う。乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカゲ
ル11ｇを用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（20：１〜15：１）混
合溶剤で溶出される部分を集め、390mg（収率88
％）の目的物を油状物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1820，1761，1713，1603，1517，1342 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.91（3H，ｔ−様）、〜1.6（4H，ｍ）、3.29（1H，
dd，Ｊ＝17.5，４Hz）、3.34（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、3.93（1H，dd，Ｊ＝17.5，６Hz）、5.45
（2H，ｓ）、6.19（1H，dd，Ｊ＝６，４Hz）、
7.67（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）、8.31（2H，ｄ，Ｊ
＝8.5Hz） 参考例 ６ （3S，4R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオ
キサリル−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕チオカルボニル〕チオアゼチジン−
２−オン （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−〔〔〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕チオ〕チオカルボニルチオ〕チオアゼチジン
−２−オン100mg（0.18mmol）とトリエチルアミ
ン54mg（0.53mmol）の塩化メチレン３ml溶液を
−10℃に冷却し、ｐ−ニトロベンジルオキシオキ
サリルクロリド130mg（0.53mmol）を加え、同温
度に20分間保つ。氷冷したリン酸緩衝液（PH７）、
塩化メチレンを順次加え、有機層を水洗し乾燥す
る。溶剤留去後の残留物209mgをシリカゲル５ｇ
を用いるカラムクロマトグラフイーに付しベンゼ
ン−酢酸エチル（15：１）混合溶剤で溶出される
部分を集め、106mg（収率77％）の目的物を油状
物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1 3460，1823，1769，1730，1607，1517，1353 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.00（3H，ｓ）、0.10（3H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、〜3.6（4H，ｍ）、
4.40（1H，td，Ｊ＝６，４Hz）5.16（2H，ｓ）、
5.40（2H，ｓ）、〜5.4（1H，ｍ）、6.72（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.56
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.19（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.23（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 ７ Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−４
−〔（メトキシ）チオカルボニル〕チオアゼチジ
ン−２−オン ４−〔（メトキシ）チオカルボニル〕チオアゼチ
ジン−２−オン250mg（1.41mmol）とトリエチル
アミン185mg（1.83mmol）の塩化メチレン６ml溶
液を−10℃に冷却し、撹拌下ｐ−ニトロベンジル
オキシオキサリルクロリド447mg（1.83mmol）を
加え、20分間さらに撹拌する。反応液に氷冷した
リン酸緩衝液（PH７）、塩化メチレンを順次加え、
有機層を水洗する。乾燥後、溶剤を留去し残留物
をシリカゲル11ｇを用いるカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（30：１〜
20：１）混合溶剤で溶出される部分を集め、目的
物536mg（収率99％）を油状物質として得る。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1821，1762，1717，1605，1520 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 3.26（1H，dd，Ｊ＝17，４Hz）、3.86（1H，dd，
Ｊ＝17，６Hz）、4.16（3H，ｓ）、5.36（2H，
ｓ）、5.81（1H，dd，Ｊ＝６，４Hz）、7.53（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.16（2H，ｄ，＝８Hz） 参考例 ８ （3S，4R）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］チオ］チオカルボニ
ル］チオ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキサリ
ル）アセチジン−２−オン （3S，4R）−３−［（Ｒ）−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−４−［［［（Ｒ）−１−メチ
ル−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル］チオ］チオカルボニル］チオア
ゼチジン−２−オン326mg（0.57mmol）とトリエ
チルアミン172mg（1.70mmol）の塩化メチレン10
ml溶液を塩−氷浴で−10℃に冷却し、窒素気流
下、撹拌しながらｐ−ニトロベンジルオキサリル
クロリド416mg（1.71mmol）を加える。同温度で
25分間撹拌した後リン酸緩衝液（PH７）10mlを加
え、クロロホルムで抽出し水洗する。抽出液を乾
燥後、溶剤を留去し、残留物をシリカゲル５ｇを
用いるカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（15：１）混合溶剤で溶出される
部分を集め、目的物385mg（収率87％）を油状物
質として得た。 IRスペクトル νCHCl3 naxcm-1：1815，1760，1720，
1607，1511 NMRスペクトル（CDCl3）δppm：0.10（6H，
ｓ）、0.83（9H，ｓ）、1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz）、1.43（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、3.2〜3.7（3H，
ｍ）、4.0〜4.6（2H，ｍ）、5.13（2H，ｓ）、5.34
（2H，ｓ）、6.70（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.43
（2H，ｄ）、7.50（2H，ｄ）、8.13（2H，ｄ）、
8.17（2H，ｄ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、アルキル基または
R4A−基（式中R4は水酸基、アルコキシ基、ア
シルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、ア
ルキルチオ基、またはアシルアミノ基を示し、Ａ
はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい
アルキリデン基を示す。）を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール
基、またはR5B−基（式中、R5は水酸基、アル
コキシ基、アシルオキシ基、トリアルキルシリル
オキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキル
チオ基、またはアシルアミノ基を示し、Ｂはアル
キレン基を示す。）を表わし、R3はカルボキシル
基の保護基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原
子を表わし、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはメチ
レン基若しくはアルキル置換メチレン基を表わ
し、またR2−Ｙ−基はメチル基を表わしてもよ
い。〕 を有するアゼチジン−２−オン誘導体を亜リン酸
トリエステルあるいは亜リン酸トリアミドと加熱
することを特徴とする一般式 （式中、R1，R2，R3およびＹは上述したもの
と同意義を示す。） を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る方法。 ２ 一般式 〔式中、R1は水素原子、アルキル基または
R4A−基（式中、R4は水酸基、アルコキシ基、
アシルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
アルキルチオ基またはアシルアミノ基を示し、Ａ
はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい
アルキリデン基を示す。）を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基
またはR5−Ｂ−基（式中、R5は水酸基、アルコ
キシ基、アシルオキシ基、トリアルキルシリルオ
キシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチ
オ基またはアシルアミノ基を示し、Ｂはアルキレ
ン基を示す。）を表わし、R3はカルボキシル基の
保護基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を
表わし、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはメチレン
基若しくはアルキル置換メチレン基を表わし、ま
たR2−Ｙ−基はメチル基を表わしてもよい。〕 を有するアゼチジン−２−オン誘導体を一般式 （R4）3P （式中、R4はアルコキシ基またはジアルキル
アミノ基を表わす。） を有する亜リン酸トリアルキルあるいは亜リン酸
トリアミドと反応させて一般式 （式中、R1，R2，R3，R4，ＸおよびＹは前述
したものと同意義を示す。） を有するリン−イリド化合物を製造し、これを単
離し次いでこれを加熱することを特徴とする一般
式 （式中、R1，R2，R3およびＹは前述したもの
と同意義を示す。） を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る方法。 ３ 一般式 〔式中、R1は水素原子、アルキル基または
R4A−基（式中、R4は水酸基、アルコキシ基、
アシルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
アルキルチオ基またはアシルアミノ基を示し、Ａ
はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい
アルキリデン基を示す。）を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基
またはR5−Ｂ−基（式中、R5は水酸基、アルコ
キシ基、アシルオキシ基、トリアルキルシリルオ
キシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチ
オ基またはアシルアミノ基を示し、Ｂはアルキレ
ン基を示す。）を表わし、R3はカルボキシル基の
保護基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を
表わし、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはメチレン
基若しくはアルキル置換メチレン基を表わし、ま
たR2−Ｙ−基はメチル基を表わしてもよく、R4
はアルコキシ基またはジアルキルアミノ基を表わ
す。〕 を有するリン−イリド化合物を加熱することを特
徴とする一般式 （式中、R1，R2，R3およびＹは前述したもの
と同意義を示す。） を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造す
る方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8498180A JPS579784A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
| DE19813122523 DE3122523A1 (de) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US06/271,010 US4395418A (en) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Penem-3-carboxylic acid derivatives |
| CH3723/81A CH651037A5 (de) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. |
| NL8102736A NL8102736A (nl) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding. |
| FR8111191A FR2483924A1 (fr) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Derives d'acide peneme-3-carboxylique, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
| ES502828A ES8300769A1 (es) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido penen-3-carboxilico. |
| IT67783/81A IT1144602B (it) | 1980-06-06 | 1981-06-08 | Derivati dell acido penicil 3 carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| GB8117447A GB2078220B (en) | 1980-06-06 | 1981-06-08 | Penem-3-carboxylic acid derivatives and their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8498180A JPS579784A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS579784A JPS579784A (en) | 1982-01-19 |
| JPH0316357B2 true JPH0316357B2 (ja) | 1991-03-05 |
Family
ID=13845783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8498180A Granted JPS579784A (en) | 1980-06-06 | 1980-06-23 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS579784A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| KR900006449B1 (ko) * | 1982-08-24 | 1990-08-31 | 상꾜 가부시끼가이샤 | 아제티디논 화합물의 제조방법 |
| JPS60188030A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Riichi Nakagawa | 冷凍すしの製造方法 |
-
1980
- 1980-06-23 JP JP8498180A patent/JPS579784A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS579784A (en) | 1982-01-19 |
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