JPH0653743B2 - β−ラクタム化合物の製造方法 - Google Patents

β−ラクタム化合物の製造方法

Info

Publication number
JPH0653743B2
JPH0653743B2 JP60290480A JP29048085A JPH0653743B2 JP H0653743 B2 JPH0653743 B2 JP H0653743B2 JP 60290480 A JP60290480 A JP 60290480A JP 29048085 A JP29048085 A JP 29048085A JP H0653743 B2 JPH0653743 B2 JP H0653743B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
azetidinone
butyldimethylsilyloxyethyl
added
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP60290480A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62103084A (ja
Inventor
洵 砂川
章 佐々木
公志郎 合田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of JPS62103084A publication Critical patent/JPS62103084A/ja
Publication of JPH0653743B2 publication Critical patent/JPH0653743B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルバペネム化合物の新規な製造方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は一般式 ［式中、R1およびＲ２は同一でも、もしくは異なってい
てもよく、水素原子または低級アルキル基を示し、R0 3
は低級アルキル基を示し、Ｒ″４はカルボキシル基ある
いはチオールカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ′は水
素原子または保護された水酸基を示し、Ｙは酸素原子ま
たは硫黄原子を示し、ＣＯＺ′はカルボキシル基の活性
エステル、もしくは活性酸無水物、チオールカルボキシ
ル基の保護基で保護されたチオールカルボキシル基、置
換アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリール
オキシカルボニル基を示す。］ で表わされる化合物を塩基で処理し、反応液中の一般式 Ｚ′ ［式中、Ｚ′は前記のとおりである。］ で表わされる活性エステルもしくは活性酸無水物の残基
または保護されたチオールカルボキシル基のチオール残
基をアルキル化剤またはアシル化剤で捕捉し、水酸基の
活性エステル化剤で処理することにより一般式(IX) ［式中、R1，R2，R0 3，Ｒ″4，Ｘ′およびＹは前述と同
じ意味を有し、Ｌは置換もしくは無置換アリールスルホ
ニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロ
ゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基またはジアリール
ホスホリルオキシ基を示す。］ で表わされる化合物の製造する方法に関する。
抗菌剤として有用な活性を有するチエナマイシン［米国
特許第3,950,357号明細書;J.Am.Chem.Soc.，100，313(1
978)]が天然から発見され、それが報告されて以来、種
々のカルバペネム化合物を純合成的に得る方法が報告さ
れている。
最近に至りカルバペネム骨格の１位メチレン基がアルキ
ル基で置換された化合物が合成され、特に１−メチルカ
ルバペネム化合物は例えば生体内安定性等において従来
の１位無置換カルバペネム化合物に比べすぐれており、
抗菌剤として極めて有用であることが報告されている。
それにともない１−アルキルカルバペネム化合物の有効
な製造法の開発にも多くの興味がもたれている。
本発明者等は、カルバペネム化合物あるいは１−アルキ
ルカルバペネム化合物の製造方法について検討した結
果、前記の本発明方法がカルバペネム化合物、特に１−
アルキルカルバペネム化合物の製造法として有利である
ことを見出し本発明を完成した。
ここで、前記式における置換基について言及しておく。
R1，R2における低級アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル基等の炭素数１〜４の低級ア
ルキル基が挙げられ、R0 3における低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル基等の炭素
数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。
Ｘ′における水酸基の保護基としては通常に用いられる
保護基であれば特に限定はないが、例えばｔ−ブチルオ
キシカルボニル基のような炭素数１〜４の低級アルコキ
シカルボニル基；例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ル基のような炭素数１〜３のハロゲン化アルキルオキシ
カルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキシカ
ルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基のようなトリ−炭素数１〜４のアルキル
シリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエト
キシメチル基、メチルチオメチル基のような置換メチル
基；テトラヒドロピラニル基等を好適なものとして挙げ
ることができる。
Ｒ″4におけるカルボキシル基またはチオールカルボキ
シル基の保護基としては一般的に用いられるもので可能
であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素数１〜４の低級アルキル基；例えば２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭素数１〜
３のハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシメチル、
エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１
〜４の低級アルコキシメチル基；例えばアセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低
級脂肪族アシルオキシメチル基；例えば１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチルのような炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基；例えばアリル、２−メチルアリル、
３−メチルアリル、３−フェニルアリルのような置換ま
たは無置換の炭素数３〜１０の２−低級アルケニル基；
例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−クロロベンジルのような置換あるいは無置換
のモノアリールアルキル基；例えばジフェニルメチル、
ジ−ｐ−アニシルメチルのような置換あるいは無置換の
ジアリールアルキル基；例えばフェニル、ｐ−クロロフ
ェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニトロ
フェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル
のような置換あるいは無置換のアリール基；例えば２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル、２−（４，６−ジメチル）ピリミジルのようなヘテ
ロアリール基；およびフタリジル基等を挙げることがで
きる。
ＣＯＺ′がカルボキシル基の活性エステルまたは活性酸
無水物である場合には、Ｚ′基としては例えば塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲン原子；例えばエトキシカル
ボニルオキシ、イソプロピルオキシカルボニルオキシ、
sec−ブチルオキシカルボニルオキシのような炭素数１
〜５の低級アルキルオキシカルボニルオキシ基；例えば
メタンスルホニルオキシのような炭素数１〜４の低級ア
ルカンスルホニルオキシ基；例えばｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基；例え
ばジメチルホスホリルオキシ、ジエチルホスホリルオキ
シのようなジ（炭素数１〜４の低級アルキル）ホスホリ
ルオキシ基；例えばジ（フェニル）ホスホリルオキシの
ようなジアリールホスホリルオキシ基；例えばＮ−サク
シイミドオキシ、Ｎ−フタルイミドオキシのような環状
イミドオキシ基；イミダゾール、トリアゾールのような
ヘテロアリール基；例えば３−（２−チオキソ）−チア
ゾリジニルのようなヘテロシクロアルキル基等を挙げる
ことができる。
またＣＯＺ′が保護されたカルボキシル基またはチオー
ルカルボキシル基である場合に用いられるカルボキシル
基の保護基およびチオールカルボキシル基の保護基は前
述と同様のものを好適なものとして挙げることができ
る。
さらに置換アリールオキシ基としては好適なものとして
ｐ−ニトロフェニルオキシ、ｏ−ニトロフェニルオキ
シ、２，４，５−トリクロロフェニルオキシ等を挙げる
ことができ、ヘテロアリールオキシ基としてはｏ−ピリ
ジルオキシ、ｐ−ピリジルオキシ等を挙げることができ
る。
本発明製造方法を下記反応式に従ってさらに詳しく説明
する。
［式中、R1，R2，R0 3，Ｒ″4，Ｘ′，Ｙ，Ｚ′およびＬ
は前記と同じ意味を表わし、Ｂはアルカリ金属原子を示
し、Ｒ−Ａはアルキル化剤あるいはアシル化剤を示
す。］ 一般式（Ｉ−80）で表わされる化合物を不活性溶媒中、
塩基で処理後、化合物（VI−２）を取り出すことなく、
反応液中の活性エステルもしくは活性酸無水物の残基ま
たは保護されたチオールカルボキシル基のチオール残基
（Ｚ′ ）をヨードメタン、ヨードプロパン、臭化アリ
ル、臭化ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエス
テル等のアルキル化剤、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド、メタンスルホニルクロリド等のアシル化剤によって
捕捉した後、水酸基の活性エステル化剤と処理すること
により、一般式(IX)で表わされるカルバペネム化合物へ
誘導することができる。
ここでＬとは、水酸基と活性エステル化剤との反応によ
って誘導されるエステル基、例えば置換もしくは無置換
アリールスルホン酸エステル基（置換もしくは無置換ア
リールスルホニルオキシ基）、低級アルカンスルホン酸
エステル基（低級アルカンスルホニルオキシ基）、ハロ
ゲノ低級アルカンスルホン酸エステル基（ハロゲノ低級
アルカンスルホニルオキシ基）またはジアリールホスホ
リックアシッドエステル基（ジアリールホスホリルオキ
シ基）を示す。
したがって、水酸基の活性エステル化剤とは、化合物
（VI−２）と反応して上述のような活性エステルを生成
する試剤である。
さらに、置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステ
ルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−
トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステ
ルなどを、低級アルカンスルホン酸エステルとしては、
例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エ
ステルなどを、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステ
ルとしては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エス
テルなどを、ジアリールホスホリックアシッドエステル
としては、例えばジフェニルホスホリックアシッドエス
テルなどを挙げることができる。
このようなアルコールの活性エステルの中で好適なもの
としては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンス
ルホン酸エステル、ジフェニルホスホリックアシッドエ
ステルを挙げることができる。
また、上記水酸基の活性エステル化剤の中には、例え
ば、実施例３、４、６および７に記載のようにそれ自身
アシル化剤であるものがある。これらは当然にＺ′ を
捕捉する役割もはたすことができる。このような活性エ
ステル化剤の場合には、２当量以上を加えることによっ
て、Ｚ′ を捕捉するアシル化剤および活性エステル化
剤を兼ねたものとして使用できる。
アルカリ金属原子としてはリチウム、ナトリウム、カリ
ウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、不活性なものであれば特に限定は
ないが、好適なものとして例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、ｔ−ブタノール
およびその混合溶媒等を挙げることができる。また好適
な塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムアミド等
のアミン類の金属塩、ポタシウムｔ−ブトキサイド等の
アルコール類の金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等の水素化アルカリ金属類およびソジウムメチルス
ルフィニルメチド等を挙げることができる。
塩基は反応が充分に進行するだけの量を用いることが望
ましく、適当量は1.5〜３当量ということができる。ま
た反応は適宜冷却または加熱することにより抑制または
促進することができるが、好適な反応温度は−７５℃〜
５０℃ということができる。
なお、反応終了後は通常の有機化学的手段によって成績
体を取り出すことができる。
R0 3が低級アルキル基である場合、一般式（Ｉ−80）で
表わされる化合物を不活性溶媒中、塩基で処理して得ら
れるエノレートの塩（VI−２）は原料化合物（Ｉ−80）
の不斉炭素（Ｃ５位）に基づく立体をそのまま保持して
おり、化合物(IX)に誘導後も原料化合物のR0 3のアルキ
ル基の立体を保持したものが得られ、本反応によってエ
ピマー化することなく、カルバペネム誘導体(IX)が得ら
れる。
この場合、反応系内で生じるエノレート（VI−２）は以
下の式 に示すようなキレート構造をとっている可能性がある。
水酸基の活性エステル化剤は反応が充分に進行するだけ
の量が必要であり、一般式（Ｉ−80）で表わされる化合
物に対して１〜1.5当量用いて行なうことができる。反
応温度は−７８℃〜６０℃の範囲で行なわれるが、−４
０℃〜１０℃の範囲が好適である。
さらに前記一般式（Ｉ−80）で表わされる化合物からカ
ルバペネム化合物(VII)を直接に得ることを所望する場
合には、化合物（Ｉ−80）をで述べた方法によってカ
ルバペネム誘導体(IX)に誘導後化合物(IX)をとり出すこ
となく、さらにメルカプタン化合物（Ｘ） R0−ＳＨ（Ｘ） ［式中、R0は前述と同じ意味を有する。］ および塩基を加えて処理することにより一般式(VII)で
表わされるカルバペネム化合物へ導くことができる。こ
れを次の反応式に示す。
［式中、R1，R2，R0 3，Ｒ″4，R0，Ｒ−Ａ，Ｂ，Ｘ′，
ＹおよびＺ′は前述と同じ意味を有する。］ この場合メルカプタン化合物（Ｘ）との処理において、
加えられる塩基は最初の処理（閉環反応）に用いられる
ものと同一でも異なっていてもよく、またさらに別の不
活性溶媒を加えることにより反応を促進することもでき
る。
この場合の塩基としては、前述した化合物（VI−２）に
変換する際に用いられるものの他に、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウ
ンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）
等の有機塩基を挙げることができる。またさらに反応促
進のために添加される不活性溶媒としては、好適にはア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等を挙げることができる。
メルカプタン化合物（Ｘ）とともに加えられる塩基は反
応が充分進行するだけの量が必要であり、メルカプタン
（Ｘ）に対して通常１〜1.5当量を用いて行なうことが
できる。メルカプタン（Ｘ）は反応が充分進行するだけ
の量が必要であり、大過剰量を用いることができるが化
合物（Ｉ−80）に対して１〜２当量を用いて行なうこと
ができる。なお、メルカプタン化合物（Ｘ）および塩基
は、上述のように各々を個別に加えるか、またはこれに
代えてメルカプタン化合物（Ｘ）と塩基との塩を加えて
もよい。
なお、一般式(IX)で表わされるカルバペネム誘導体を単
離した場合には、該誘導体とメルカプタン化合物（Ｘ）
とを上述の方法と同様にして反応させることにより、一
般式(VII)で表わされるカルバペネム化合物を製造する
ことができる。
以上のようにして、β−ラクタム化合物（Ｉ−80）から
一般式(IX)で表わされるカルバペネム誘導体、または必
要に応じて一般式(VII)で表わされるカルバペネム化合
物を製造することができる。
このようにして得られるカルバペネム化合物(VII)は、
以下のようにして容易にカルバペネム化合物(VIII) ［式中、R1，R2，R0 3およびR0は前述と同じ意味を有
し、X0は水素原子または水酸基を示す。］ へ導くことができる。
（イ）前記一般式(VII)においてＹが酸素原子である場
合には、該化合物、すなわち一般式(VII′） ［式中、R1，R2，R0 3，R0およびＸ′は前述と同じ意味
を有し、Ｒ′4はカルボキシル基の保護基を示す。］ で表わされる化合物から、水酸基の保護基の除去反応、
カルボキシル基の保護基の除去反応あるいはアミノ基の
保護基の除去反応を適宜組合せて行なうことにより、抗
菌活性を有する一般式(VIII)で表わされるカルバペネム
化合物を得ることができる。
保護基の除去はその種類により異なるが一般に知られて
いる方法によって除去される。例えば前記一般式(VI
I′）において、水酸基の保護基および窒素原子の保護
基がハロゲノアルコキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基である化合物、カルボキシル基の保護基
がハロゲノアルキル基、アラルキル基またはベンズヒド
リル基である化合物は適当な還元反応に付することによ
って保護基を除去することができる。
そのような還元反応としては保護基がハロゲノアルコキ
シカルボニル基やハロゲノアルキル基である場合には、
酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の有機溶媒と
亜鉛による還元が好適であり、保護基がアラルキルオキ
シカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基であ
る場合には白金あるいはパラジウム−炭素のような触媒
を用いる接触還元反応が好適である。この接触還元反応
で使用される溶媒としては、メタノール、エタノールの
ような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類もしくは酢酸、またはこれらの
有機溶媒と水あるいはリン酸、モルホリノプロパンスル
ホン酸等の緩衝液との混合溶剤が好適である。反応温度
は０℃〜１００℃の範囲で行なわれるが、０℃〜４０℃
の範囲が好適である。また水素圧は常圧あるいは加圧下
で行なうことができる。また、保護基がｏ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基またはｏ−ニトロベンジル基で
ある場合には、光反応によっても保護基を除去すること
ができる。
（ロ）前記一般式(VII)においてＹが硫黄原子である場
合には、該化合物(VII″）から次のようにしてカルバペ
ネム化合物(VIII)を製造することができる。
［式中、R1，R2，R0 3，Ｒ′4，R0，Ｘ′およびX0は前述
と同じ意味を有し、R0 4はチオールカルボキシル基の保
護基を示す。］ すなわち、化合物(VII″）からは必要に応じて前述のご
とく各種の保護基の除去反応に付し、チオエステル基に
ついては公知の各種の態様による加水分解によって一般
式(VIII)で表わされるカルバペネム化合物へ誘導できる
が、例えばトリフルオロ酢酸銀等の銀塩の存在下アルコ
ール類と処理することにより化合物(VII′）に変換後、
前述（イ）と同様の処理により、カルバペネム化合物(V
III)を得ることもできる。さらに、シラノール等のシリ
ル化合物との処理によっても直接カルバペネム(VIII)を
得ることができる。
カルバペネム化合物(VII′）および(VII″）における３
位置換基SR0のR0はこれまで知られているカルバペネム
化合物に用いられているものであればいずれでもかまわ
ないが、例えば以下のような例を挙げることができる。
すなわち、置換および無置換の、炭素数１〜１０のアル
キル基もしくはアルケニル基；環中に３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル
基、シクロアルキル−アルキル基；フェニル等のアリー
ル基、アリール部がフェニルであり、アルキルが炭素数
１〜６個のアリールアルキル基；ヘテロアリール基、ヘ
テロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基；な
お、上述の基はアミノ基、モノ、ジ−およびトリアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプ
ト基、アルキルチオ基、フェニルチオ等のアリールチオ
基、スルファモイル基、アミジン基、グアニジノ基、ニ
トロ基、クロロ、ブロモ、フルオロ等のハロゲノ基、シ
アノ基、およびカルボキシル基からなる群から選ばれる
少なくとも一つの置換基を有していてもよく；上述のヘ
テロ環部分のヘテロ原子は１〜４個の酸素、窒素又は硫
黄原子からなる群から選ばれ；上述の置換基のアルキル
部分は１〜６個の炭素原子を有する。
必ずしも以下に示したものに限定されるものではない
が、本発明の製造方法を、１−β−メチルカルバペネム
化合物の製造法を例にあげて以下に示す。
［式中、Ｒ″4，Ｙ，Ｚ′，Ｂ，Ｒ−Ａ，ＬおよびR0は
前述と同じ意味を有し、Ｒ′10は水酸基の保護基を示
す。］ 一般式（Ｉ−8＊）で表わされるβ−ラクタム化合物を
以下の順序、 １）不活性溶媒中、塩基で処理する； ２）Ｚ′ をアルキル化剤あるいはアシル化剤で捕捉す
る； ３）水酸基の活性エステル化剤で処理する； さらに必要に応じて ４）メルカプタン誘導体（Ｘ） R0−ＳＨ（Ｘ） ［式中、R0は前述と同じ意味を有する。］ と塩基の存在下で反応させるか、あるいはメルカプタン
誘導体（Ｘ）の塩基との塩を反応させる；で順次同一容
器内で反応させることによって一般式(IX＊)あるいは(V
II＊)で表わされるカルバペネム化合物を製造すること
ができる。
上記１），２），３）の反応を同一容器内で行なわず、
化合物（Ｉ−8＊）を１）で示される反応に付した後、
反応後処理を行なって得られる一般式(VI＊) ［式中、Ｒ″4，Ｒ′10およびＹは前述と同じ意味を有
する。］ で示される化合物は各種の条件で、例えば塩基存在下で
の反応後処理、高濃度溶液での保存、アセトニトリル等
の極性溶媒を用いた溶液中での存在によって、１位のβ
−メチル基のエピマー化が進行しやすい。このことから
一般式(VI＊)で表わされる化合物を取り出した後、化合
物(VI＊)より一般式(IX＊)で表わされる化合物を立体選
択的に大量に製造する場合には問題があると考えられ
る。これに対して、反応系内で化合物(VI＊)ではなく化
合物(VI-2＊)のまま、化合物(IX＊)に誘導する方法は、
１位β−メチル基のエピマー化を起こすことなくカルバ
ペネム化合物(IX＊)あるいは(VII＊)へ導くことができ
るので有利である。
前記一般式（Ｉ−80）の化合物は、例えば次のようにし
て製造することができる。
〔Ａ〕
［式中、R1，R2およびR4′は前記と同じ意味を有し、Ｘ
は水素原子、水酸基または保護された水酸基を示し、
Ｙ′は酸素原子または硫黄原子を示し、R3は低級アルキ
ル基を示し、R5′はカルボキシル基の保護基またはチオ
ールカルボキシル基の保護基を示す。Ｍは水酸基の活性
エステルを示す。］ 一般式(II)で表わされる化合物と、一般式(III)で表わ
される酢酸誘導体とを不活性溶媒中、塩基の存在下で反
応させることによって一般式（Ｉ−１）で表わされるβ
−ラクタム化合物を得ることができる。
本反応においては必要に応じて相間移動触媒(Phase tra
nsfer catalyst)を用いることができる。
本Ｎ−アルキル化反応に用いられる不活性溶媒として
は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエー
テル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックリアミド（ＨＭＰＴ）、ｔ−ブタノール、水等の
単一または混合溶媒を好適なものとして挙げることがで
きる。また好適な塩基としては、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）等の
有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素
化アルカリ金属類、ソジウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド等のアミン類の金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−
ブトキシド等の各種の塩基を挙げることができる。
さらにまた、相間移動触媒としては、例えばベンジルト
リエチルアンモニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブ
ロマイド等を必要に応じて用いることができる。
塩基の量および相間移動触媒を用いる場合のその触媒の
量は、反応が充分に進行するだけの量を用いることが望
ましく、また反応は適宜冷却または加熱することにより
抑制または促進することができる。
なお水酸基の活性エステルであるＭとして好適なものと
しては、例えばメシレート、トシレート等のスルホニル
エステル、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン
原子等を挙げることができる。
［Ｂ−１］前記一般式（１−１）においてＹ′が硫黄原
子である場合には、該化合物を選択的加水分解反応に付
すことにより、 一般式（Ｉ−２） ［式中、R1，R2，R3，Ｒ′4およびＸは前述と同じ意味
を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物を得ることができる。
選択的加水分解反応は通常の方法、例えば塩基性条件下
での加水分解法に従って実施することができる。
［Ｂ−２］前記一般式（Ｉ−１）においてＹ′が酸素原
子である場合には、該化合物の保護基Ｒ′4およびＲ′5
の一方または両者を除去することにより一般式（Ｉ−
３） ［式中、R1，R2，R3およびＸは前述と同じ意味を示し、
Ｒ″5およびR4は独立して水素原子またはカルボキシル
基の保護基を示す。ただし、Ｒ″5およびR4の少なくと
も一方は水素原子である。］ で表わされる化合物とし、さらに （イ）一般式（Ｉ−３）においてＲ″5およびR4がいず
れも水素原子である場合には該化合物に保護基Ｒ′4を
導入するか、または （ロ）一般式（Ｉ−３）においてＲ″5が保護基であ
り、R4が水素原子である場合には、該化合物に新たな保
護基Ｒ′4を導入したのちＲ″5で表わされる保護基を選
択的に除去する、 ことにより前記一般式（Ｉ−２）で表わされるβ−ラク
タム化合物を得ることができる。
保護基Ｒ′4および／またはＲ′5の除去方法は保護基の
種類によって異なるが、それ自体公知の一般的手法、例
えば加水分解、接触還元法、酸または塩基等による処理
あるいは還元的手法等により実施することができる。
Ｒ′4またはＲ′5の一方を選択的に除去する場合には、
そのような選択的反応が可能となるようにあらかじめ
Ｒ′4とＲ′5の組み合わせを選んでおけばよい。
上記（イ）の方法における保護基Ｒ′4の導入および
（ロ）の方法における保護基Ｒ′4の導入、保護基Ｒ″5
の除去はいずれも通常の一般的方法に従って実施するこ
とができる。
［Ｃ］さらに前記一般式（Ｉ−２）で表わされる化合物
を各種の公知の方法でカルボン酸誘導体の活性エステ
ル、活性酸無水物、チオールエステル、アリールエステ
ルまたはヘテロアリールエステルとすることにより一般
式（Ｉ−４） ［式中、R1，R2，R3，Ｒ′4，Ｘ′およびＣＯＺ′は前
述と同じ意味を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。
本反応は例えば次のようにして実施することができる。
（イ）例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル等のハ
ロゲン化剤をそのままあるいは塩基の存在下で反応させ
て酸ハライドを製造することができる。
（ロ）例えばクロルギ酸エチル等のクロロホーメートエ
ステルを塩基の存在下で用いて混合酸無水物を製造する
ことができる。
（ハ）Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理する
ことによりアシルイミダゾール誘導体を製造することが
できる。
（ニ）チアゾリジン−２−チオンをジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）等の脱水剤の存在下で反応させ
てアシルチアゾリジン−２−チオン誘導体を製造するこ
とができる。
（ホ）置換あるいは無置換のチオフェノール、４，６−
ジメチル−２−メルカプトピリミジン、２−メルカプト
ピリジン等を、ＤＣＣ等の脱水剤を用いて縮合させる
か、前述の酸ハライド、混合酸無水物あるいはアシルイ
ミダゾール誘導体等の活性エステルと反応させる等、通
常のメルカプタンのアシル化反応に付すことによりチオ
ールエステルを製造することができる。
（ヘ）Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、置換あるいは無置換のフェノール類、２−
ピリドン類と、前述のチオールエステルを製造する場合
と同様の処理に付すことにより活性エステルを製造する
ことができる。
［Ｄ］ ［式中、R1，R2，R3，Ｒ′5，ＸおよびＹ′は前記と同
じ意味を示し、R0 4はチオールカルボキシル基の保護基
を示す。］ 前記一般式（Ｉ−１）で表わされる化合物の保護基Ｒ′
4を選択的に除去して得られる一般式（Ｉ−５）で表わ
されるカルボン酸誘導体と一般式 ＨＳＲ0 4 ［式中、R0 4は前記と同じ意味を示す。］ で表わされる化合物を反応せしめることにより一般式
（Ｉ−６）で表わされるβ−ラクタム化合物を製造する
ことができる。
本反応は通常のメルカプタン基のアシル化方法に従って
実施することができる。
［Ｅ］さらに一般式（Ｉ−７） ［式中、R1，R2，R3，R0 4，ＸおよびＺ′は前述と同じ
意味を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物は、前述の［Ｂ］およ
び［Ｃ］で説明した方法に従って、前記一般式（Ｉ−
６）で表わされる化合物から製造することができる。
［Ｆ］ ［式中、R1，R2，R3，Ｒ′4，Ｘ、およびＭは前記と同
じ意味を示す。］ 一般式(IV)で表わされるアルコール誘導体と一般式(II
I)で表わされる酢酸誘導体とを不活性溶媒中、塩基の存
在下で反応させることによって一般式（Ｖ）で表わされ
るβ−ラクタム化合物を得た後、この化合物（Ｖ）を酸
化剤で処理することにより一般式（Ｉ−20）で表わされ
るβ−ラクタム化合物を得ることができる。本Ｎ−アル
キル化反応は前の［Ａ］で述べた方法と同様の態様によ
って行なうことができる。さらにそれに続く酸化反応
は、一般に一級アルコールをカルボン酸に導く際に用い
られる各種の酸化反応の態様が可能であり、種々の酸化
剤の使用が可能であるが、例えば酸化クロム(VI)−硫
酸、酸化クロム−ピリジン等を挙げることができる。
以上のようにして一般式（Ｉ） ［式中、R1，R2，R3，R4およびＹは前記と同じ意味を示
し、ＣＯＺはカルボキシル基、カルボキシル基の活性エ
ステル、カルボキシル基の活性酸無水物、カルボキシル
基の保護基で保護されたカルボキシル基、またはチオー
ルカルボキシル基の保護基で保護されたチオールカルボ
キシル基を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。
前記一般式（Ｉ−４）または（Ｉ−７）で表わされるβ
−ラクタム化合物において、Ｘが水酸基である場合には
さらに該化合物の水酸基を通常の方法により保護するこ
とにより一般式（Ｉ−８） ［式中、R1，R2，R3，Ｒ″4，Ｘ′，ＹおよびＺ′は前
記と同じ意味を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物、すなわち前記一般式
（Ｉ−80）で表わされる化合物を製造することができる なお、参考までに、前記一般式(VII)で表わされる化合
物は、以下の方法を経由し、次いで、特開昭57-123182
号公報等に記載の方法、あるいはその類似の方法で製造
することができる。
［式中、R1，R2，R0 3，Ｒ″4，Ｘ′，ＹおよびＺ′は前
記と同じ意味を示す。］ β−ラクタム化合物（Ｉ−80）を不活性溶媒中塩基で処
理することによって、一般式(VI)で表わされる化合物を
得ることができる。本反応では、R0 3が低級アルキル基
である場合、原料化合物（Ｉ−80）の４位のβ−ラクタ
ム環と結合する不斉炭素（Ｃ５位）に基づく立体を保持
した生成物(VI)を主成績体として得ることができる。本
反応は、化合物（Ｉ−80）を閉環して化合物（VI−２）
とする前記の方法と同様の条件で反応させ、反応終了後
は通常の有機化学的手段によって成績体を取り出すこと
により実施することができる。
しかしながら例えば一般式（VI−１） で表わされる化合物の１位のアルキル基は塩基での処理
あるいは濃縮等の後処理時にエピマー化する可能性があ
り、その取り扱いには注意を要する。
なお、前記原料化合物(II)は特開昭57-123182号公報等
に記載の公知の方法に準じて製造するか、または、Ｙが
硫黄原子である原料化合物を所望する場合には、さら
に、前述の一般式（Ｉ−６）で表わされる化合物の製法
と同様に、通常の方法に従って−ＳＲ4基を導入するこ
とにより製造することができる。
また原料化合物(IV)は特開昭55-89285号公報に記載の公
知の方法に準じて製造することができるが、例えば以下
に示す方法によっても製造することができる。
［式中、R1，R2，X0およびＸ′は前記と同じ意味を有
し、Ｒ′は窒素原子の保護基、Ａ′はハロゲン原子、Ｐ
は水酸基の保護基を示す。］ Ａ工程：一般式２で示される化合物は通常、カルボン酸
よりエステルを得る各種の公知の方法によって、例えば
塩基の存在下で、特開昭58-96060号公報に記載の方法で
得られるカルボン酸１を各種のアルキルハライドと反応
させるか、低級アルコールとの脱水反応によって得るこ
とができる。
Ｂ工程：一般式３で示される化合物は化合物２をメチル
マグネシウムハライド、あるいはメチルリチウム等の有
機金属化合物と不活性溶媒中で反応させ、X0が水酸基で
ある場合には一般的に用いられる水酸基の保護反応に付
して得ることができる。
Ｃ工程：一般式４で示される化合物は、化合物３を塩基
の存在下あるいは非存在下に塩化チオニル、塩化トシル
等の脱水試剤によって行なわれる脱水反応に付すことに
より得ることができる。
Ｄ工程：一般式５で示される化合物は、化合物４を不活
性溶媒中、アリルメチル基をハロゲン化する際に用いら
れる各種のハロゲン化剤、例えば分子状ハロゲン、Ｎ−
ハロゲノサクシイミド等と反応させることにより得るこ
とができる。
Ｅ工程：一般式６で示される化合物は化合物５を銅、銀
等の重金属の低原子価イオン塩の存在下に加水分解する
ことにより得ることができる。
Ｆ工程：一般式７で示される化合物は化合物６を一般的
な水酸基の保護反応に付すことにより得ることができ
る。
Ｇ工程：一般式８で示される化合物は化合物７を、例え
ば接触還元のような水素添加に付すことにより得ること
ができる。
Ｈ工程：一般式(IVa)で示される化合物は化合物８を水
酸基の保護基Ｐそしてアミノ基の保護基Ｒ′の除去反応
を同時あるいは順次実施して得ることができる。
前記一般式（Ｉ）で示される化合物の３位、４位の炭素
原子、４位の置換基内のβ−ラクタム環と結合する炭素
原子あるいは、例えばR1＝メチル、R2＝水素原子、Ｘ＝
水酸基の場合の如く、R1，R2，Ｘが各々異なる場合の３
位の置換基内のβ−ラクタム環と結合する炭素原子はい
ずれも不斉炭素である。従って一般式（Ｉ）で示される
化合物には不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性
体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示され
ているが、これによって本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。しかしながら、好適には、４位の炭素
原子がチエナマイシンと同配位である下式配位の化合物
を挙げることができる。
次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによってなんら限定
されるものではない。
なお、略号の意味は次のとおりである。
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基 Ｍｅ：メチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基 ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル基 Ｉｍ：１−イミダゾリル基 Ｂｔ：１−ベンゾトリアゾリル基 Ａｃ：アセチル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基 ＤＡＭ：ジ−（ｐ−アニシル）メチル基 参考例１７−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（７０mg）
を乾燥トルエン（0.6ｍｌ）に溶かし、水冷下、水素化
ナトリウム（５０％油性）(12.5mg)の乾燥テトラヒドロ
フラン(0.1ml)の懸濁液に滴下し、３０分間撹拌した。
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物５７mgを加え、さらに
１０分間撹拌後冷却した酢酸エチル２０mlで希釈し、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留
去し（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）−４−メチル−６−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1605，1520，1460，1350，125
0，1220，1110，1045，835，780，738； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.21(3H,d,J=6Hz)，1.29(3H,d,J=6.3
Hz)，2.80(1H,m)，3.22(1H,dd,J=2.3と6.3Hz)，4.18(1
H,dd,J=2.3と1.9Hz)，4.29(1H,m)，4.72(1H,s)，5.30(2
H,ABq,J=13.2Hz)，7.54(2H,d,J=8.9Hz)，8.24(2H,d,J=
8.9Hz)。
参考例１７−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１−Ｒ）−１−フ
ェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（６０m
g）を重ベンセン−重テトラヒドロフラン（４：１）の
混合溶媒0.6mlに溶かし、水冷下、水素化ナトリウム
（５０％油性）１１mgを加えて１時間撹拌し、反応混合
物をそのままＮＭＲ測定した。
参考例１７−３ 参考例１７−２に記載された反応を重ベンゼン−重ジメ
チルスルホキシド（９：１）の混合溶媒中で実施し、反
応液をそのままＮＭＲ測定した。
なお、４−α−メチル体である（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−４−メチル−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルを、参考例１７−２と同様の処理をした場
合、反応液は参考例１７−２とは異なるＮＭＲスペクト
ルを示した。
ＮＭＲδ[C6D6-THFd8(4:1)]： 2.93(1H,d,J=6Hz,5-H)， 3.52(1H,d,J=9Hz,6-H)。
また参考例１７−１で得た（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−４−メチル−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−３，７−ジオン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルを、参考例１７−２と同様の処理に付して反応
液をＮＭＲ測定した。反応終了後５分後ではβ−メチル
体とα−メチル体がほぼ１：１で存在していることを示
した。さらに５時間室温放置後では全てα−メチル体で
あった。
なお参考例１７−２で得た反応液の５時間室温放置後の
ＮＭＲスペクトルはβ−メチル体のままであることを示
した。
実施例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１１７m
g、0.2mM）を乾燥テトラヒドロフラン−トルエン（１：
１）の混合液(1.2ml)に溶かして、水素化ナトリウム
（５０％油性）（２２mg、0.46mM）と乾燥テトラヒドロ
フラン−トルエン（１：１）の混合液(0.2ml)との懸濁
液に−２０℃で滴下し、１時間撹拌後、ヨードメタンの
２Ｍテトラヒドロフラン溶液(0.1ml)を加え、さらに３
０分間撹拌した。次にジフェニルクロロホスフェート５
６mg(0.21mM)を0.1mlの乾燥トルエンに溶かして滴下
し、1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ml
で希釈し、食塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭
酸カリウム（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに
て精製し（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニル
ホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（１１５mg）を得
た。
ＩＲneat(cm-1)：1775，1725，1630，1585，1518，148
2，1340，1285，1185，1160，938，825，770； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.06(3H,s)，0.07(3H,s)，0.86(9H,
s)，1.20(3H,d,J=7.9Hz)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，3.29(1
H,dd,J=3.0と6.0Hz)，3.43(1H,m)，4.22(2H,m)，5.28(2
H,ABq,J=13.5Hz)，7.56(2H,d,J=8.9Hz)，8.14(2H,d,J=
8.9Hz)。
実施例２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（４１５m
g，0.708mM）を乾燥トルエン−テトラヒドロフラン
（４：１）の混合溶媒（４ml）に溶かし、水素化ナトリ
ウム（５０％油性）（７５mg，1.56mM）と乾燥トルエン
−テトラヒドロフラン（４：１）の混合液(0.75ml)との
懸濁液に−２０℃で滴下し、１時間撹拌後、ヨードメタ
ンの0.5Mテトラヒドロフラン溶液（1.49ml，0.745mM）
を滴下しさらに３０分間撹拌した。次に同温度でジフェ
ニルクロロホスフェート（218.5mg，0.814mM）の乾燥ト
ルエン(2.2ml)溶液を滴下し、２時間撹拌した。その
後、［２Ｓ，４Ｓ］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジン（237.5mg，0.67mM）、次いで水素化ナ
トリウム（５０％油性）（32.3mg，0.67mM）を加え２時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、
冷食塩水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）
チオ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル(3.29mg)を得た。
ＩＲneat(cm-1)：1775，1715，1660，1610，1525，140
0，1345，1210，1140，1110，835，755。
実施例３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（６９mg，
0.12mM）の乾燥トルエン(0.6ml)溶液を、水素化ナトリ
ウム（５０％油性）（12.5mg，0.26mM）と乾燥テトラヒ
ドロフラン(0.1ml)の懸濁液に氷冷下で滴下し、３０分
間撹拌後ジフェニルクロロホスフェート（６７mg，0.25
mM）を加え１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル１
０mlで希釈し、食塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム
−炭酸カリウム（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーにて精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−［１−ｔ−
ブチルメチルシリルオキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（３７mg）と（４
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルオキシ−４−
メチル−６−［１−ｔ−ブチルメチルシリルオキシエチ
ル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（３４mg）を得た。
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルのＩＲおよびＮＭＲは実施例１
で得たものと同一であった。
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−
メチル−６−（１−ｔ−ブチルメチルシリルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル ＩＲneat(cm-1)：1765，1707，1522，1378，1350，134
0，1140； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.06(6H,s)，0.84(9H,s)，0.95(3H,
d,J=7.3Hz)，1.17(3H,d,J=6.3Hz)，3.06(1H,m)，3.19(1
H,dd,J=2.9と5.0Hz)，4.22(2H,m)，5.40(2H,ABq,J=13.9
Hz)，7.3〜7.6(5H,m)，7.69(2H,d,J=8.9Hz)，8.23(2H,
d,J=8.9Hz)。
実施例４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１−Ｒ）−１−
（１−イミダゾリルカルボニル）エチル］−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ン（５２mg，0.096mM）を乾燥トルエン−テトラヒドロ
フラン（４：１）の混合液(0.5ml)に溶かし、氷冷下に
水素化ナトリウム（５０％油性）１０mgを加えた後、乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.05mlを加えた。次に
ジフェニルクロロホスフェート（６０mg，0.22mM）を加
え、２時間撹拌した後［２Ｓ，４Ｓ］−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−メルカプトピロリジン（35.3mg，0.1mM）を
加え、さらに水素化ナトリウム（５０％油性）（５mg）
を加えて、1.5時間撹拌し、酢酸エチル１０mlで希釈
し、冷食塩水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにて精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジニル）チオ］−４−メチル−６−（１−ｔ−
ブチルメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは実施例２で得た
化合物と同一であった。
実施例５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオ
カルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノン（１０９mg，0.2m
M）を実施例２と同様の方法により（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカ
ルボニルピロリジニル）チオ］−４−メチル−６−（１
−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1765，1705，1650，1600，1512，139
5，1335，1200，1130，1100，840，740。
実施例６ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−フェニルチオカルボ
ニルエチル−２−アゼチノン（６０mg，0.107mM）を乾
燥アセトニトリル（１ml）に溶かし、氷冷後水素化ナト
リウム（５０％油性）（１３mg，0.27mM）を加え、１５
分間撹拌した。次にジフェニルクロロフォスフェート
（57.5mg，0.21mM）の乾燥アセトニトリル(0.3ml)溶液
を滴下し、1.5時間撹拌した。酢酸エチル１０mlで希釈
し、食塩水で数回洗浄した後、硫酸マグネシウム−炭酸
カリウム（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し溶媒を留去
した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに精製
し（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホ
リルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェ
ニルチオエステル（５５mg）を得た。
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは参考例３−１で
得た化合物と同一であった。
実施例７ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−フェニルチオカルボ
ニルエチル］−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノン１０１mgを乾燥テトラヒドロ
フラン２mlに溶かし、窒素気流下−５０℃に冷却した。
これにリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフ
ラン溶液(0.1M)５mlを滴下し、２時間で０℃まで昇温し
た。続いてジフェニルクロロホスフェート１２０mgを乾
燥アセトニトリル７mlに溶かし、氷冷下に滴下した。そ
のまま２時間撹拌後、冷却したジエチルエーテル２０ml
とpH6.86のリン酸緩衝液２０mlの混合液に反応液を注入
し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得られた油状残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、（４Ｒ，
５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ
−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テル(83.5mg)を得た。
ＩＲneat(cm-1)：1780，1718，1635，1585，1482，136
0，1285，1185，1158，960，940，830，765； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.17(3H,g,J=7.6Hz)，1.21(3H,d,J=
6.3Hz)，3.22(1H,dd,J=3.0と6.0Hz)，3.42(1H,m)，4.12
(1H,dd,J=3.0と10.0Hz)，4.21(1H,m)。
参考例１８−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−フェニルチオカルボ
ニルエチル−２−アゼチジノン２０mgの乾燥Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド0.2ml溶液に水素化ナトリウム2.6mg
を加え室温で2.0分間撹拌した。反応液をジエチルエー
テルで希釈後pH6.86リン酸緩衝液を加えて分液した。水
層をさらにジエチルエーテルで２回抽出後有機層を合わ
せ、水（３回）、食塩水（２回）の順に洗浄した。有機
層を芒硝で乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン酸フェニルチオ
エステルを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1780(sh)，1760，1750(sh)，1710，12
50，1140，1062，830，775，742。
参考例１８−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−（１−フェニルチオ
カルボニルエチル）−２−アゼチジノン２０mgを乾燥ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラ
ン（１：１００）混合溶媒0.2mlに溶かし、−３０℃で
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの0.5Mテトラ
ヒドロフラン溶液0.3mlを滴下した。０〜５℃に昇温
し、２５分間撹拌した後反応液をジエチルエーテルで希
釈し、pH6.86リン酸緩衝液を加え分液した。水層をさら
にジエチルエーテルで２回抽出し、先の有機層と合わ
せ、食塩水で３回洗浄した後芒硝で乾燥した。溶媒留去
した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］−ヘプト−３，７−ジオン−２−
カルボン酸フェニルチオエステルを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1700，1435，1367，1247，82
7，765，740，680。
参考例１９−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−（１−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルメチル）−２−アゼチジノン６５mgを乾
燥テトラヒドロフラン1.0mlに溶かし、−７０℃でリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドの0.1Mテトラヒド
ロフラン溶液3.84mlを滴下した。０〜５℃に昇温した後
pH8.0リン酸緩衝液を加えて反応を停止し、ジエチルエ
ーテルを用いて２回抽出した。有機層をpH8.0リン酸緩
衝液で洗浄（２回）した後芒硝で乾燥した。溶媒留去し
て（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−
カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(6H,s)，0.89(9H,s)，1.18(3H,
d,J=7.9Hz)，1.27(3H,d,J=6.6Hz)，1.46(9H,s)，2.76(1
H,m)，3.18(1H,dd,J=2.5と5.8Hz)，4.22(1H,dd,J=2.5と
8.1Hz)，4.58(1H,s)。
参考例１９−２ 以下の表に示す原料化合物を用い、参考例１９−１と同
様の方法により（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン
−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル［化合物（Ａ）］
を４Ｒ体および４Ｓ体の混合物として得た。
ここで得た化合物のＮＭＲは参考例１９−１および参考
例２０−２で得た化合物と同一であった。
参考例２０−１−（１） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチ
オカルボニルエチル］−１−メトキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノン５０mgを乾燥ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド−テトラヒドロフラン（１：１００）混
合溶媒0.6mlに溶かし、−３０℃でリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液0.
44mlを滴下した。反応液を室温まで昇温し、原料消失後
反応液を氷冷した。反応混合物にpH6.86リン酸緩衝液を
加えた後、ジエチルエーテルで希釈した。分液後水層を
ジエチルエーテルでさらに２回抽出し先の有機層と合わ
せ、食塩水で５回洗浄した後、芒硝乾燥した。溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを得た。
ＩＲCHCl 3(cm-1)：1770，1760，1740，1435，1245，112
0，825； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(6H,s)，0.90(9H,s)，1.27(8H,
d,J=7.0Hz)，1.30(3H,d,J=6.2Hz)，2.29(1H,m)，3.14(1
H,dd,J=1.5と5.7Hz)，3.77(3H,s)，4.31(1H,m)，4.71(1
H,s)。
参考例２０−１−（２） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチ
オカルボニルエチル］−１−（１−メトキシカルボニル
メチル）−２−アゼチジノン１５mgを乾燥ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン（１：１
００）混合溶媒0.2mlに溶かし、水素化ナトリウムとジ
メチルスルホキシドから調製した2.6Mナトリウムメチル
スルフィニルメチド／ジメチルスルホキシド溶液0.05ml
を−２０℃〜−２５℃で滴下した。５分間撹拌後、０〜
５℃に昇温して３０分間、室温で２０分間反応した。再
び０〜５℃に冷却し、反応液にpH6.86リン酸緩衝液を加
えた後、ジエチルエーテルで希釈した。分液後水層をジ
エチルエーテルでさらに１回抽出し、先の有機層と合わ
せ、水で３回、次いで食塩水で洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製して（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル
−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジ
オン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは参考例２０−１
−（１）で得た化合物と同一であった。
参考例２０−１−（３） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチ
オカルボニルエチル］−１−メトキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノン１５mgを乾燥ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド−テトラヒドロフラン（１：１００）混
合溶媒0.2mlに溶かし、０〜５℃でカリウムｔ−ブトキ
シド１５mgを加え、室温まで昇温して３０分間撹拌し
た。反応液を０〜５℃に再冷却し、pH6.86リン酸緩衝液
を加えた後、ジエチルエーテルで希釈した。分液後水層
をジエチルエーテルでさらに１回抽出し、先の有機層と
合わせ、水で２回、次いで食塩水で洗浄した後芒硝乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製して（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メ
チル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは参考例２０−１
−（１）で得た化合物と同一であった。
参考例２０−２ 以下の表に示す原料化合物を用い、参考例２０−１−
（１）と同様の方法により（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−３，７−ジオン−２−カルボン酸のｐ−ニトロベンジ
ルエステルおよびｔ−ブチルエステル［化合物（Ｂ）］
を得た。
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ＩＲCHCl 3(cm-1)：1780，1760，1720，1520，1345，124
5，1178，835； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.08(3H,s)，0.10(3H,s)，0.88(9H,
s)，1.26(3H,d,J=6.8Hz)，1.30(3H,d,J=6.2Hz)，2.28(1
H,m)，3.17(1H,dd,J=2.0と7.0Hz)，3.67(1H,dd,J=2.0と
8.0Hz)，4.30(1H,m)，4.80(1H,s)，5.29(2H,s)，7.53(2
H,d,J=9.0Hz)，8.24(2H,d,J=9.0Hz)。
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステル ＩＲCHCl 3(cm-1)：1760，1730，1360，1142，825； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(6H,s)，0.90(9H,s)，1.27(3H,
d,J=6.9Hz)，1.30(3H,d,J=5.9Hz)，1.46(9H,d)，2.24(1
H,m)，3.12(1H,dd,J=2.0と6.3Hz)，3.66(1H,dd,J=1.9と
8.1Hz)，4.29(1H,m)，4.57(1H,s)。
参考例２０−３ 以下の表に示す原料化合物を用い、参考例１８−１と同
様の方法により（４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチ
ル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル［化合物
（Ｃ）］を得た。
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは参考例２０−２
で得た化合物と同一であった。
参考例１−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシルエチル］−２−アゼチジノン３０１mg、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１９４mgの乾燥アセト
ニトリル8.6ml溶液を室温で１時間撹拌した。これにチ
オフェノール１３２mgの乾燥アセトニトリル2.3ml溶
液、次いでトリエチルアミン１２１mgの乾燥アセトニト
リル２ml溶液を加え室温で３０分間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。水層をさらに
２回酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、食塩水洗浄
後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニ
ルエチル］−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3200(br)，1760，1700，1370，1250，
1140，955，830，773，740，680。
参考例１−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン４００mg、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール２５９mgの乾燥アセトニト
リル１１ml溶液を室温で１時間撹拌した。これにｐ−ク
ロロチオフェノール２８１mgの乾燥アセトニトリル3.2m
l溶液、次いでトリエチルアミン１６２mgの乾燥アセト
ニトリル2.3ml溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。
反応混合物をジエチルエーテルと食塩水で希釈し分液し
た。水層をジエチルエーテルでさらに２回抽出し、先の
有機層を合わせ、希塩酸、食塩水（３回）でそれぞれ洗
浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル］−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3250(br)，1770，1750，1700，1478，
1247，1140，1090，820，770； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.07(6H,s)，0.88(9H,s)，1.18(3H,
d,J=6.3Hz)，1.33(3H,d,J=6.9Hz)，2.97(1H,m)，3.02(1
H,m)，3.93(1H,dd,J=2.0と5.3Hz)，4.22(1H,m)，5.86(1
H,br.s)，7.36(4H,m)。
参考例１−３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−２−アゼチジノン1.00ｇ、トリエチル
アミン３６９mg、ｐ−メトキシベンジルクロリド７７９
mgの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液を７０
℃で２時間４０分間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ
希塩酸でpH２〜３に調整し、ジエチルエーテルで３回抽
出した。有機層を合わせ、冷１Ｎ−ＮａＯＨ（３回）、
水（３回）、食塩水（３回）で洗浄した後芒硝乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3225(br)，1760，1740，1605，1505，
1458，1240，1160，1030，950，825，767； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.05(6H,s)，0.86(9H,s)，1.13(3H,
d,J=6.0Hz)，1.21(3H,d,J=7.0Hz)，2.70(1H,m)，2.95(1
H,dd,J=2.0と4.0Hz)，3.81(3H,s)，3.89(1H,dd,J=2.0と
5.0Hz)，4.16(1H,m)，5.05(2H,s)，5.96(1H,br.s)，6.8
7(2H,d,J=9.0Hz)，7.27(2H,d,J=9.0Hz)。
参考例２−１ ４−カルボキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−
ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン３４ｇ
をメタノール３１０mlに溶かし、次に濃硫酸2.9ｇを加
え、６５℃で３時間撹拌した後、４０℃まで冷却して８
％水酸化ナトリウム水溶液１５mlで中和した。反応液を
減圧下濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン１０５ml
に溶かし、水洗し、水層を再び１，２−ジクロロエタン
１０５mlで抽出し、有機層を合わせ、水洗した。芒硝乾
燥後溶媒留去し４−メトキシカルボニル−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−
２−アゼチジノンを得た。
参考例２−２ ４−メトキシカルボニル−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン32.5ｇを乾燥テトラヒドロフラン３１０mlに溶か
し、氷冷した。窒素気流下１Ｍ−メチルマグネシウムブ
ロミド−テトラヒドロフラン溶液３７０ｇを５℃以下で
滴下し、１時間撹拌後、２０％塩酸水３５０mlを２０〜
２５℃で滴下し、そのまま１時間撹拌した。次に酢酸エ
チル１１０mlを加えて抽出した。水層を酢酸エチル１１
０mlで再抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水、飽和重
曹水、水の順で洗浄し、芒硝乾燥した。溶媒を留去し、
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチ
ル−２−アゼチジノンを得た。
融点：１５４〜１５６℃。
参考例２−３ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチ
ル−２−アゼチジノン２６ｇを乾燥塩化メチレン２００
mlに溶かし、次にＮ−ジメチルアミノピリジン１６ｇを
加え、氷冷した。窒素気流下にベンジルクロロホーメー
ト２０ｇを１時間で滴下し、そのまま２時間撹拌し、続
いて室温で１０時間撹拌した後、氷冷し、５％塩酸水１
００mlを加え、３０分間撹拌し分液した。有機層を水、
飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、芒硝乾燥し、溶
媒留去し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン
を得た。
ＩＲneat(cm-1)：3450，1750，1615，1515，1250，118
0，1030； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.13(6H,s)，1.38(3H,d,J=6.0Hz)，
3.70(3H,s)，3.75(3H,s)，5.10(2H,s)，5.55(1H,br.
s)，7.29(5H,s)。
参考例２−４ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン３０ｇをト
ルエン３５０mlに溶かし、ピリジン１０mlを加え、次に
塩化チオニル9.0ｇを２０〜３０℃で滴下後、そのまま
５時間撹拌した。水１００mlを加えて分液、有機層を水
洗し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシクロヘキサン−
酢酸エチルから結晶化して４−（１−メチルエテニル）
−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン
を得た。
融点：１１７〜１１８℃ 参考例２−５ ４−（１−メチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノン（２００ｇ，0.388M）を
酢酸エチル３リットルに溶かし、室温で塩素−四塩化炭
素溶液（3.85％，８７０ｇ）を１５分で滴下し、その後
１時間撹拌した。次に水１リットル、１０％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液５０mlを加えて撹拌後、有機層を分取
し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、芒硝乾燥し
溶媒留去により４−（１−クロロメチルエテニル）−３
−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得
た。
融点：８４〜８５℃。
参考例２−６ ４−（１−クロロメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−ア
ニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇをジメチルス
ルホキシド１６０mlに溶かし、撹拌しながら水４０mlを
加え、次いで酸化第一銅6.76ｇ、ｐ−トルエンスルホン
酸１水塩7.6ｇを加え、５０〜５５℃で２時間撹拌し
た。室温まで冷却して１％リン酸水溶液９０mlを加え、
酢酸エチル２００mlで希釈し、不溶物をセライト上でろ
去した。不溶物を酢酸エチル２０mlで３回洗浄し、ろ洗
液を分泌した。水層を酢酸エチル２００mlで抽出し先の
有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後芒硝乾燥し、
減圧下濃縮し、残渣をトルエン−ｐ−ヘキサン（１：
１）より再結晶し４−（１−ヒドロキシメチルエテニ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンを得た。
融点：１１８〜１２０℃。
参考例２−７ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド４５mlに溶かし、イミダゾール
5.6ｇ、次にｔ−ブチルジメチルクロルシラン6.77ｇを
室温で加えた後そのまま２時間撹拌した。冷水２００m
l、次に酢酸エチル１５０mlを加えて分液した。水層を
酢酸エチル１５０mlで抽出し、先の有機層と合わせ、５
％塩酸水８０mlで２回、次に５％食塩水８０mlで３回そ
れぞれ洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をイ
ソプロピルアルコールより再結晶して４−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチルエテニル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。
融点：９０〜９２℃。
参考例２−８ ４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノン２０ｇをアセトニトリル２００mlに溶かし、窒素
気流下５％白金炭素触媒4.0ｇおよび４mlを加え、室温
で水素置換後、１０℃で水素添加を行なった。触媒ろ去
し、ろ過物を酢酸エチルで洗浄後、ろ先液を濃縮して、
４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンを得た。本品は液体クロマトグラフィー[Lichrosor
b（登録商標）ＲＰ−１８，アセトニトリル−水（８
５：１５）、流速１ml／分］およびＮＭＲ測定から、４
−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ルエチル）体と対応する（Ｓ）体の混合物であり、その
比はＲ／Ｓ＝7.7であった。この混合物については酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：１０）の混合溶媒から結晶
化して４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル
−２−アゼチジノンのみを得ることができる。
融点：７８〜８１℃； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.01(6H,s)，0.87(9H,s)，1.40(3H,
d,J=6.0Hz)，3.31(1H,dd,J=2.2と7.0Hz)，3.44(2H,d,J=
5.3Hz)，3.73(3H,s)，3.76(3H,s)，5.07(1H,m)，5.17(2
H,s)，7.38(5H,s)。
参考例２−９ ４−（１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−
アゼチジノン２０ｇを塩化メチレン２００mlに溶かし、
１，３−ジメトキシベンゼン7.8ｇを加え、次いで１０
〜２０℃で三フッ化ホウ素エーテレート２３ｇを滴下
後、室温で３時間撹拌後、４５℃まで加熱し、３〜５時
間還流した。１０〜１５℃まで冷却後、５％食塩水２０
０mlで２回洗浄し、次に2.5％重曹水２００ml、再び５
％食塩水２００mlで洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−
（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチ
ジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3350，1750，1740，1455，1382，126
0，1030； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.95(3H,d,J=7.0Hz)，1.48(3H,d,J=
6.5Hz)，3.14(1H,dd,J=2.0と9.0Hz)，3.55(1H,d,J=2.0H
z)，5.15(2H,s)，6.05(1H,br.s)、7.37(5H,s)。
参考例２−１０ 三酸化クロム2.78ｇ、９８％硫酸4.4ｇおよび水8.1mlか
ら調製したジョーンズ試薬を４−（１−（Ｒ）−ヒドロ
キシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−アゼチジノン6.1ｇのアセト
ン（６０ml）溶液に１０〜２０℃で滴下し、そのまま１
時間撹拌した。次にイソプロピルアルコール0.5mlを加
え、１５分間撹拌後、水１３５ml、酢酸エチル１２２ml
を加えて分液、水層を酢酸エチル６１mlで再抽出し、油
層を合わせ５％食塩水１００mlで２回洗浄した。次に、
５％重曹水６１mlを加えて分液し、油層を再び５％重曹
水で再抽出した。水層を塩化メチレン６０mlで洗浄し、
氷冷下１０％塩化水２０mlを加えて酸性とし、塩化メチ
レン６０mlで２回抽出し、１０％食塩水で洗浄後芒硝乾
燥した。溶媒を留去し、４−（１−（Ｒ）−カルボキシ
エチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3270，1740，1460，1385，1270，75
0； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.19(3H,d,J=7.0Hz)，1.40(3H,d,J=
6.2Hz)，2.67(1H,m)，3.22(1H,br.d,J=7.5Hz)，3.84(1
H,br.d,J=5.5Hz)，5.14(2H.s)，6.57(1H,br.s)，7.35(5
H,s)，7.63(1H,br.s)。
参考例２−１１ ４−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン(51.69ｇ）をアセトン５１０mlに溶かし、無水炭酸
カリウム（８９ｇ）と臭化ベンジル30.3ｇを加え、６０
℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し不溶物
をろ別し、ろ液および洗液を合わせ、溶媒留去し、油状
の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ベンジル
オキシカルボニルオキシエチル］−２−アゼチジノンを
得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760(sh)，1735，1450，1380，1260，
1155； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.22(3H,d,J=6.9Hz)，1.39(3H,d,J=
6.3Hz)，2.71(1H,quintet,J=6.9Hz)，3.19(1H,dd,J=2.0
と7.9Hz)，3.83(1H,dd,J=2.0と6.3Hz)，5.92(1H,s)。
参考例３−１ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−（１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボン酸フェニルチオエステルの粗製品（チオフェノー
ルを含む）およそ0.22mmoleを乾燥アセトニトリル0.8ml
に溶かし、窒素気流中、氷冷下にジイソプロピルエチル
アミン５９mgの乾燥アセトニトリル0.5ml溶液、次いで
ジフェニルクロロホスフェート１２４mgの乾燥アセトニ
トリル0.5ml溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。反
応液をジエチルエーテルで希釈後pH6.86リン酸緩衝液を
加え分液した。水層をさらにジエチルエーテルで２回抽
出後有機層を合わせ、0.1Mリン酸２水素カリウム水溶液
（３回）、水（２回）、食塩水の順に洗浄した。有機層
を芒硝で乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにて精製して（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−３−（ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル
−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルと（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチ
ル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエステルを
得た。
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
フェニルチオエステル ＩＲneat(cm-1)：1778，1673，1607，1582，1487，119
8，1182，1002，962，935，767，740，680； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.09(3H,s)，0.11(3H,s)，0.91(9H,
s)，1.21(3H,d.J=7.3Hz)，1.22(3H,d,J=6.0Hz)，3.29(1
H,dd,J=3.0と5.0Hz)，3.52(1H,m)，4.28(2H,m)。
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−
メチル−６−［１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル］−１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチオエステ
ル ＩＲCHCl 3(cm-1)：1780，1660(sh)，1647，1520，147
8，1285，1260，1115，1018，945，837； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.09(3H,s)，0.13(3H,s)，0.92(9H,
s)，0.95(3H,d,J=7.6Hz)，1.17(3H,d,J=6.3Hz)，3.07(1
H,m)，3.20(1H,dd,J=2.6と4.3Hz)，4.31(1H,dd,J=2.8と
9.8Hz)。
参考例３−２−（１） （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（ジフェニルホスホ
リルオキシ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
フェニルチオエステル１０mgを乾燥アセトニトリル０．
１mlに溶かし、窒素気流中、−３０℃でジイソプロピル
エチルアミン5.2mgの乾燥アセトニトリル0.2ml溶液、次
いでＮ−アセチルシステアミン4.8mgの乾燥アセトニト
リル0.2ml溶液を加え−２０℃まで昇温した。原料消失
を確認後反応液をジエチルエーテルで希釈後pH6.86リン
酸緩衝液を加え分液した。水層をさらにジエチルエーテ
ルで２回抽出後有機層を合わせ、pH6.86リン酸緩衝液、
0.1Mリン酸２水素カリウム水溶液、食塩水の順に洗浄し
た。有機層を芒硝で乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−（２−アセトアミノエチルチ
オ）−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチ
オエステルを得た。
ＩＲCHCl 3(cm-1)：3460，1765，1665，1250，1102，83
0； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.11(3H,s)，0.14(3H,s)，0.94(9H,
s)，1.25(3H,d,J=7.3Hz)，1.25(3H,d,J=6.3Hz)，1.97(3
H,s)，5.90(1H,br.s)，7.3〜7.6(5H,m)。
参考例３−２−（２） （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェ
ニルチオエステル６mg、ジイソプロピルエチルアミン1.
4mg、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン４mgを用い参考例３−２−（１）と全
く同様にして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）
チオ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニル
チオエステルを得た。
ＩＲCHCl 3(cm-1)：1767，1700，1650，1518，1340，110
0。
参考例３−２−（３） （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェ
ニルチオエステル２０mg、ジイソプロピルエチルアミン
5.2mg、ベンジルメルカプタン５mgを用い参考例３−２
−（１）と全く同様にして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）
−３−ベンジルチオ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸フェニルチオエステルを得た。
ＩＲCHCl 3(cm-1)：1770，1660(sh)，1640，1298，126
6，1250，1142，1102，835； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(3H,s)，0.13(3H,s)，0.92(9H,
s)，3.24(1H,dd,J=2.6と5.3Hz)，3.37(1H,m)，4.09(2H,
m)，4.2〜4.4(2H,m)，7.30(5H,s)，7.3〜7.6(5H,m)。
参考例４ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−３−
［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］−４
−メチル−６−（１−トリメチルシリルオキシエチル）
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（１ｇ，1.3mM）をテトラヒドロフラン１０mlに溶か
し、pH３のリン酸緩衝液（８ml）を加え、室温で2.5時
間激しく撹拌し、酢酸エチル５０mlで希釈し、食塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−３−
［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシジエチル）−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1705，1645，1520，1402，134
2，1135，1110； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.30(3H,d,J=7.0Hz)，1.35(3H,d,J=
6.5Hz)，2.99(3H,s)，3.02(3H,d,J=15.0Hz)，5.21(2H,
s)，5.20と5.43(2H,ABq,J=14Hz)，7.51(2H,d,J=8.5H
z)，7.64(2H,d,J=8.5Hz)，8.20(4H,d,J=8.5Hz)。
参考例５−１ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−
メチル−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニルチ
オエステル１７mgとｐ−ニトロベンジルアルコール２４
mgを乾燥塩化メチレン0.6mgに溶かし、窒素気流中遮光
下にトリフルオロ酢酸銀７mgを加えた。次いで１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン５mgの
乾燥塩メチレン0.3mg溶液を室温で加え、そのまま4.3時
間撹拌した。反応液にpH７、0.1Mリン酸緩衝液３mlを加
え、次いで塩化メチレンで希釈した。不溶物をろ別して
塩化メチレンと水で洗浄後、ろ液、洗液を合わせ塩化メ
チレンで２回抽出した。有機層を2.5％リン酸２水素ナ
トリウム水溶液、食塩水の順に洗浄し、芒硝と硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣物
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−
６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
得た。
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは実施例３で得た
化合物と同一であった。
参考例５−２−（１） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−
メチル−６−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸フェニチル
エステル２０mgを乾燥テトラヒドロフラン0.3mlに溶か
し、窒素気流中氷冷下にフッ化テトラｎ−ブチルアンモ
ニウムの0.27Mのテトラヒドロフラン溶液0.14mlを滴下
し、１時間撹拌した。pH７、0.1Mリン酸緩衝液で希釈後
塩化メチレンを用いて３回抽出した。有機層を食塩水洗
浄、芒硝乾燥、減圧留去した残渣物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
フェニルチオエステルを得た。
ＩＲCHCl 3(cm-1)：3600(br)，1775，1660(sh)，1645，1
300，1273； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.98(3H,d,J=7.3Hz)，1.35(3H,d,J=3
Hz)，3.11(1H,m)，3.23(1H,dd,J=2.3と6.9Hz)，4.27(1
H,dd,J=2.6と9.2Hz),4.27〜4.3(1H,m)，7.3〜7.6(10H,
m)。
参考例５−２（２） （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−
メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸フェニルチオエステル３mgとトリ
メチルシラノール１４mgを乾燥トルエン0.1mlに溶か
し、窒素気流中遮光下にトリフルオロ酢酸銀1.6mgを加
えた。次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン1.1mgの乾燥トルエン0.1ml溶液を室温で
加え、さらに８０℃で１５分間加熱撹拌した。反応液を
室温まで冷却し、pH７、0.1Mリン酸緩衝液１mlを加え、
次いで塩化メチレンで希釈した。不溶物をろ別して塩化
メチレンと水で洗浄後、ろ液、洗液を合わせ、塩化メチ
レンで２回抽出した。水層を室温で減圧下に撹拌し、有
機溶媒を除去した。高速液体クロマトグラフィー(Lichr
osorb（登録商標）ＰＲ−１８；メタノール−pH7.0〜7.
2、0.005Mリン酸緩衝液（３：７）；0.8ml／分）および
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム−
メタノール酢酸（２００：５０：１））で参考例６−２
で得られた標品と合致することから水層中に（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸が得られていることを確認した。
参考例６−１ （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−４−メチル−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−３，７−ジオン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル１００mgを乾燥アセトニ
トリル１mlに溶かし、窒素気流中、氷冷下にジフェニル
クロロホスフェート６７mgの乾燥アセトニトリル0.5ml
溶液を加え、次にジイソプロピルエチルアミン３２mgの
乾燥アセトニトリル0.5ml溶液を加え、同温度で３０分
間撹拌した。反応液を−３０℃に冷却し、チオフェノー
ル３７mgの乾燥アセトニトリル0.2ml溶液、次にジイソ
プロピルエチルアミン４４mgの乾燥アセトニトリル0.2m
l溶液を加え、同温度で２５分間、さらに氷冷下で１５
分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩水洗、
リン酸１カリウム水溶液洗、塩水洗後硫酸マグネシウム
−炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製して（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチル−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3480(br)，1764，1707，1520，1342，
1215，1140； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.97(3H,d,J=7.3Hz)，1.31(3H,d,J=
6.3Hz)，3.10(1H,m)，3.21(1H,dd,J=2.8と6.8Hz)，4.18
(1H,dd,J=2.8と9.4Hz)，4.23(1H,m)，5.42(2H,m)，7.3
〜7.6(5H,m)，7.69(2H,d,J=8.9Hz)，8.24(2H,d,J=8.9H
z)。
参考例６−２ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−
メチル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル３７
mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、pH7.0モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液２mlおよび１０％ラジウム
−カーボン５６mgを加え、常圧の水素圧下、室温で4.5
時間水素添加した。触媒をろ別した後減圧下テトラヒド
ロフランを留去し、残液を塩化メチレンで洗浄し、水層
を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマークロマ
トグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと２％および５
％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部分から（４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−３−フェニルチオ−４−メチ
ル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボン酸を得た。
ＵＶH 2 O(nm)：306； ＩＲKBr(cm-1)：3425(br)，1745，1595，1400； ＮＭＲδ(D2O)：0.90(3H,d,J=7.3Hz)，1.18(3H,d,J=6.3
Hz)，3.00(1H,m)，3.32(1H,dd,J=2.6と5.9Hz)，4.09(1
H,dd,J=2.6と9.2Hz)，4.16(1H,m)，7.3〜7.6(5H,m)。
参考例７−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル］−２−アゼチジノン７５
５mgを塩化メチレン１０mlに溶かし、α−ブロモ酢酸ｔ
−ブチル1.88ｇ、５０％水酸化ナトリウム水溶液６２０
mg、塩化トリエチルベンジルアンモニウム２２１mgを順
次加え、室温で２時間撹拌した。水とジエチルエーテル
を加えて分液し、水層をジエチルエーテルでさらに２回
抽出し、先の有機層と合わせ、水で２回、次に食塩水で
３回洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、原料回収ととも
に（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1755，1730，1450，1400，1380，136
0，1242，1220，1150，830，765，740，685； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.04(3H,s)，0.07(3H,s)，0.85(9H,
s)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，1.24(3H,d,J=6.9Hz)，1.44(9
H,s)，2.90(1H,qd,J=3.6と6.9Hz)，2.99(1H,dd,J=2.0と
6.6Hz)，3.83(2H,m)，5.10(2H,s)，7.35(5H,s)。
参考例７−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン0.45ｇを99.5％エタノ
ール６mlに溶かし、１０％パラジウム−カーボン９０mg
を加え、常温常圧で水素添加した。触媒をろ別後、ろ液
および洗液を合わせ、溶媒を留去して（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
を得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1730，1455，1360，124
5，1224，1150，830，770，745； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.06(3H,s)，0.08((3H,s)，0.87(9H,
s)，1.24(3H,d,J=6.3Hz)，1.25(3H,d,J=7.3Hz)，1.48(9
H,s)，2.94(1H,qd,J=7.0と3.0Hz)，3.04(1H,dd,J=2.8と
5.5Hz)，3.98(2H,m)，4.00(1H,m)，4.21(1H,m)。
参考例７−３−（１） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン1.29ｇ、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール６０４mgの乾燥アセトニトリル２５ml溶液を室
温で１時間撹拌した。これにチオフェノール４１０mgの
乾燥アセトニトリル６ml溶液、次いでトリエチルアミン
３７７mgの乾燥アセトニトリル６ml溶液を加え、室温で
３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩
酸で洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽出し、
有機層を合わせ、食塩水で２回洗浄したのち芒硝乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１
−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを
得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1705，1367，1250，122
7，835，770，740。
参考例７−３−（２） チオフェノールをｐ−クロロチオフェノールに変え参考
例７−３−（１）と同様の方法に従い、（３Ｓ，４Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニル
チオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1705，1480，1365，126
0，1230，1155，1095，838，775； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.10(6H,s)，0.89(9H,s)，1.26(3H,
d,J=6.3Hz)，1.31(3H,d,J=6.9Hz)，1.43(9H,s)，3.02(1
H,dd,J=2.3と6.9Hz)，3.14(1H,qd,J=3.3と9.6Hz)，3.92
(2H,m)，7.34(4H,m)。
参考例７−３−（３） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン１００mgと２，４，５−トリクロロフ
ェノール３３mgを乾燥テトラヒドロフラン４mlに溶か
し、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩９６mgを加え一夜撹拌し
た。反応液をジエチルエーテルと水で希釈し、抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄後芒硝乾燥し、減圧濃縮して
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−
（２，４，５−トリクロロフェニルオキシ）カルボニル
エチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1740（ｓｈ），1455，1362，12
50，1225。
参考例７−３−（４） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン９８mgを乾燥塩化メチレン１mlに溶か
し、室温で塩化チオニル３４mgの乾燥塩化メチレン0.5m
l溶液を加え、同温度で１時間、さらに加熱還流下に３
時間撹拌した。溶媒を留去後残渣物を乾燥トルエンに再
度溶かし、減圧留去後真空乾燥して（３Ｓ，４Ｓ）−３
−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル］−４−［（１Ｒ）−１−クロロカルボニルエチ
ル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1800(sh)，1740，1450，1360，1244，
1220，930，825，770。
参考例７−３−（５） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン１０４mg、１−オキシベンゾトリアゾ
ール５３mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩９３mgを用い参考例７−
３−（３）と同様にして（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンゾトリアゾリルオキ
シ）カルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1740(sh)，1730，1450，1360，1240，
1220，822。
参考例７−３−（６） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン１００mg、２−メルカプトピリジン３
５mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩１００mgを用い参考例７−３
−（３）と同様にして（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−（２−ピリジルチオ）カルボニルエチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1755，1690，1360，1247，1220，114
2，830，770。
参考例７−４ 水素化ナトリウム３１mgの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド4.3ml懸濁液にα−ブロモ酢酸ｔ−ブチル８３５m
g、次いで（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）
−１−フェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジ
ノン0.42ｇを加え窒素気流中室温で１時間撹拌した。次
いで氷冷下にジエチルエーテルとpH6.86リン酸緩衝液を
加え抽出した。水層をさらにジエチルエーテルで２回抽
出後、有機層を合わせ、食塩水で３回洗浄し、芒硝で乾
燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ンを得た。
ここで得た化合物のＩＲスペクトルは参考例７−３−
（１）で得たものと同一であった。
参考例７−５ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジ
ノンを参考例７−１と同様の方法により（３Ｓ，４Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニル
チオカルボニルエチル］−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノンを得た。
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲは参考例７−３−
（２）で得たものと同一であった。
参考例８−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（7
1.94ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７００ml
に溶かし、氷冷下ブロム酢酸ｔ−ブチルエステル（68.2
5ｇ）を加え、さらに水素化ナトリウム（５０％油性）
（9.24ｇ）を加えて、１時間撹拌した。反応液に１０％
塩化アンモニア水溶液５００mlを加え、３０分撹拌した
後、トルエン（２リットル）で抽出し、有機層を、食塩
水で洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒留去し、油状残渣を得
た。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ベンジル
オキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1765(sh)，1740，1455，1370，1268，
1160； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.18(3H,d,J=6.9Hz)，1.45(3H,d,J=
6.3Hz)，1.45(9H,s)，2.86(1H,m)，3.26(1H,dd,J=2.0と
9.0Hz)，3.55(1H,d,J=18.0Hz)，4.04(1H,dd,J=2.0と4.6
Hz)，4.10(1H,d,J=18.0Hz)。
参考例８−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン（81.50ｇ）をエタノ
ール８００mlに溶かし、１０％パラジウム−カーボン
（8.15ｇ）を加え、常温常圧で水素添加した。触媒をろ
別後、ろ液および洗液を合わせ、溶媒留去して（３Ｓ，
４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲNujol(cm-1)：1740，1720，1440，1360； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.28(3H,d,J=6.9Hz)，1.33(3H,d,J=
6.6Hz)，2.84(1H,m)，3.09(1H,dd,J=2.0と6.6Hz)，3.76
(1H,d,J=18.0Hz)，4.03(1H,dd,J=2.0と5.3Hz)。
参考例８−３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを用
いて、参考例７−３−（１）と同様の処理に付し、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチ
ル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノンを得た。
ＩＲNujol(cm-1)：1745，1725，1290，1230，1140，95
0，750。
参考例９−１ （ａ）４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチルエチル］
−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル］−２−アゼチジノン30.7ｇ、炭酸カリウム2
7.6ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル33.0ｇにアセトン３００m
lを加え、１７時間加熱還流撹拌した。反応液を室温に
戻し、不溶物をろ別した。
（ｂ）ろ液に水１５mlを加えた後、氷冷し、別に水49.2
ｇ、三酸化クロム16.92ｇ、濃硫酸26.52ｇ、を用いて調
製したジョーンズ試薬を１５分間かけて滴下した。氷冷
下、６０分間撹拌した後、酢酸エチル１リットルと水３
００mlを加え分液した。酢酸エチル層を食塩水３００ml
４回洗った後、硫酸マグネシウム５０ｇを入れて乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノン23.73ｇ（収率5
4.5％）を得た。
ＩＲneat(cm-1)：1735，1450，1365，1250，1150，104
0； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.19(3H,d,J=6.9Hz)，1.46(9H,s)，
3.26(1H,dd,J=2.3と8.6Hz)，4.06(1H,dd,J=2.3と4.0H
z)，7.36(5H,s)。
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシメチルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−２−アゼチジノン ＩＲneat(cm-1)：1735，1360，1250，1150，1030，95
5。
参考例９−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン23.75ｇをアセトニトリル２３７mlに
溶かし氷冷下Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール10.5
5ｇを加えた。氷冷下３０分間撹拌した後チオフェノー
ル7.21ｇを加え、さらにトリエチルアミン6.62ｇを加え
た。氷冷下2.5時間撹拌した後酢酸エチル５００ml、１
Ｎ塩酸２００mlを加え分液した。水層を酢酸エチル２０
mlで２回分液した後酢酸エチル層を合わせて食塩水３０
０mlで３回分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］
−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ン19.46ｇ（収率67.64％）を得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1735，1700，1440，1365，125
5，1150，1045，950，740； ＮＭＲδ(CDCl3)：1.25(3H,d,J=6.9Hz)，1.44(9H,s)，
1.47(3H,d,J=6.2Hz)，4.12(1H,m)，4.13(1H,dd,J=2.6と
4.5Hz)，7.36(10H,m)。
参考例１０−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル］−２−アゼチジノ
ン3.50ｇとα−ブロモ酢酸ｔ−ブチル8.73ｇの塩化メチ
レン４５ml溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液2.86ｇ
と塩化トリエチルベンジルアンモニウム1.02ｇを加えた
他は参考例７−１と全く同様にして（３Ｓ，４Ｓ）−３
−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル］−４−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760（ｓｈ），1735，1455，1362，12
45，1222，835，773。
参考例１０−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン2.9ｇを参考例７−２
と全く同様に水素添加して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲNujol(cm-1)：3300(br)，1760(sh)，1742，1690，9
90，940，825，767。
参考例１０−３−（１） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンを用い、参考例７−３−（１）と同様
の方法により、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−
ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1740(sh)，1700，1365，1250，
1225，950，830，773，740，680。
参考例１０−３−（２） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カ
ルボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
−２−アゼチジノン１００mgを乾燥塩化メチレンに溶か
し、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下オキ
サリルクロリド３７mgと共に室温で２時間撹拌し、対応
する酸クロリドを得た。これに４，６−ジメチル−２−
メルカプトピリミジン５０mgと４−ジメチルアミノピリ
ジン４４mgを加え撹拌した。反応液を塩化メチレンで希
釈し、希硫酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水
の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒留去後残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−４−［（１Ｓ）−１−（４，６−ジメチル
ピリミジン−２−イルチオカルボニル）エチル］−１−
ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得
た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1740(sh)，1580，1362，1247，
830，770。
参考例１０−３−（３） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン１００mgとＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３３mgの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.3ml
溶液に乾燥Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
７４mgを加え０〜５℃で一夜反応した。反応液を酢酸エ
チルで希釈後希硫酸を加え分液した。水層をさらに２回
酢酸エチルで抽出後有機層を合わせ、水（４回）、食塩
水の順に洗浄した。有機層を芒硝で乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−コハ
ク酸イミドオキシカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1805，1760(sh)，1740，1455，1360，
1200，1145，1055，830，762，745。
参考例１０−３−（４） （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノン４２mgとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール１９mgの乾燥アセトニトリル0.9ml溶液を室温
で１時間撹拌した後溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｓ）−１−（１−イミダゾリル）カル
ボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760(sh)，1735，1382，1360，1225，
1145，935，827，745。
参考例１１−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル］−２−アゼチジノン1.56
ｇを塩化メチレン２０mlに溶かし、α−ブロモ酢酸メチ
ル９１６mg、５０％水酸化ナトリウム水溶液1.28ｇ、塩
化トリエチルベンジルアンモニウム４５５mgを順次加え
室温で２時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテル
を加えて分液した後水層をジエチルエーテルでさらに２
回抽出し、有機層を合わせ、水で２回、次に食塩水で３
回洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製し、原料の一部を回
収するとともに（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１
Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル］−１−メ
トキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1740，1460，1407，1360，125
0，1215，1180，1140，835，770，745； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.07(3H,s)，0.08(3H,s)，0.87(9H,
s)，1.24(3H,d,J=6.3Hz)，1.25(3H,d,J=7.2Hz)，2.77(1
H,m)，3.63(3H,s)，3.93(2H,s)，3.96(1H,dd,J=2.0と9.
6Hz)，4.19(1H,m)，5.09(2H,s)，7.36(5H,s)。
参考例１１−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−ベン
ジルオキシカルボニルエチル］−１−メトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン４００mgを99.5％エタノー
ル６mlに溶かし１０％パラジウム−カーボン８０mgを加
え、常温常圧で水素添加した。触媒をろ別後ろ液および
洗液を合わせ溶媒留去して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｓ）−１−カルボキシエチル］−１−メトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1740，1705，1435，1240，1215，113
5，830，770。
参考例１１−３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−カル
ボキシエチル］−１−メトキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノンを用い、参考例７−３−（１）と同様の方
法により（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−
１−フェニルチオカルボニルエチル］−１−メトキシカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1750，1695，1437，1405，1247，120
2，950，830，770，740； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.07(3H,s)，0.09(3H,s)，0.87(9H,
s)，2.88(1H,dd,J=2.3と6.6Hz)，3.03(1H,m)，3.70(3H,
s)，4.02(1H,dd,J=2.0と9.2Hz)，4.19(1H,m)，7.41(5H,
m)。
参考例１２−１ （ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１
−フェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−２−アゼチジノン１９０mgのメタノ
ール4.5ml溶液に６Ｎ塩酸1.5mlを加え室温で１５分間撹
拌した。原料消失を確認後、反応液にクロロホルムと食
塩水を加え抽出した。水層をさらに２回クロロホルムで
抽出した後有機層を合わせ、芒硝乾燥した。溶媒を減圧
留去した後、残渣にトリフルオロ酢酸１ml−アニソール
0.1ml混液を加え室温で２５分間撹拌した。トリフルオ
ロ酢酸を減圧留去後残渣を乾燥トルエンで２回共沸し、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−１−カルボキシメチル−２−アゼチジノンを粗
製物として得た。
（ｂ）（ａ）で得た粗製物、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド２４６mg、イミダゾール１５１mgの乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２ml溶液を一夜反応した。反応
液を水中に注加し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。
有機層を合わせ、希硫酸、水（５回）、食塩水（２回）
の順に洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去した残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニル
チオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−２−
アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3350(br)，1760(sh)，1737，1700，12
45，1140，830，767，742。
参考例１２−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−
２−アゼチジノン１５４mg、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール６６mgの乾燥アセトニトリル2.9ml溶液を室
温で１時間撹拌した。反応液にチオフェノール５６mgの
乾燥アセトニトリル１ml溶液、次いでトリエチルアミン
５２mgの乾燥アセトニトリル0.5ml溶液を加え３０分間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、冷希硫酸に注
加した。酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を合わ
せ、希硫酸、食塩水（２回）の順に洗浄した。有機層を
芒硝で乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−１
−フェニルチオカルボニルメチル−２−アゼチジノンを
得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1700，1478，1440，1250，114
0，835，773，740，682； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.08(3H,s)，0.10(3H,s)，0.89(9H,
s)，1.27(3H,d,J=6.3Hz)，1.32(3H,d,J=7.3Hz)，3.11(1
H,dd,J=2.0と6.9Hz)，3.20(1H,m)，4.24(1H,m)，4.30(2
H,m)，7.41(10H,s)。
参考例１３−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン２４３mgを参考例１２−
１と全く同様にして反応後精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−
３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェニルチオカルボニ
ルエチル］−１−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
を得た。
ＩＲneat(cm-1)：3350(br)，1760(sh)，1740，1250，95
0，825，770，740，680。
参考例１３−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキシメチル−
２−アゼチジノン８７mg、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール３７mg、チオフェノール２５mg、トリエチルア
ミン２３mgを用いた以外は参考例１２−２と全く同様に
して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｓ）−１−
フェニルチオカルボニルエチル］−１−フェニルチオカ
ルボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1705，1480，1442，1250，95
5，835，742，682。
参考例１４−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルエチル］−２−アゼ
チジノン1.12ｇを塩化メチレン１４mlに溶かし、α−ブ
ロモ酢酸ｐ−ニトロベンジル1.09ｇ、５０％水酸化ナト
リウム水溶液0.85ｇ、塩化トリエチルベンジルアンモニ
ウム３０３mgを順次加え、室温で３０分間撹拌した。水
とジエチルエーテル−塩化メチレン（３：１）を加えて
分液し、水層をジエチルエーテル−塩化メチレン（３：
１）でさらに２回抽出し、先の有機層と合わせ、水で２
回、次に食塩水で３回洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
し、原料回収とともに（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルエチル］−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1742，1607，1515，1458，134
2，1241，1170，830，747； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.01(3H,s)，0.05(3H,s)，0.83(9H,
s)，2.86(1H,qd,J=7.2と3.0Hz)，3.00(1H,dd,J=2.3と6.
6Hz)，3.80(3H,s)，5.01(2H,m)，5.20(2H,s)，6.88(2H,
d,J=8.6Hz)，7.49(2H,d,J=8.9Hz)，8.22(2H,d,J=8.6H
z)。
参考例１４−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルエチル］−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジ
ノン１４２mgの乾燥塩化メチレン１．４ml溶液に氷冷下
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１６３mgを加え、
室温まで昇温した。原料消失後反応液を冷炭酸水素ナト
リウム水溶液にあけた。希塩酸を用い酸性とし酢酸エチ
ルで抽出した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、
先の有機層と合わせ、希塩酸、食塩水の順に洗浄した芒
硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンお
よび（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−
アゼチジノンを得た。
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン ＩＲneat(cm-1)：3100(br)，1760，1730，1520，1342，
1245，1180，830，770； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.03(3H,s)，0.07(3H,s)，0.85(9H,
s)，1.25(2H,d,J=6.3Hz)，1.26(2H,d,J=7.3Hz)，2.91(1
H,qd,J=7.3と3.0Hz)，3.05(1H,dd,J=2.3と5.9Hz)，4.13
(2H,m)，5.26(2H,s)，7.52(2H,d,J=8.9Hz)，8.23(2H,d,
J=8.9Hz)。
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン ＩＲneat(cm-1)：3430(br)，1760，1735，1705，1520，
1345，1180，745。
参考例１５−１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノン２００mgを乾
燥塩化メチレン1.5mlに溶かし、三フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテル錯体２６３mgを加え室温で１時間撹拌した。
溶媒留去後、残渣をメタノール0.5mlに再溶解し、１Ｎ
塩酸0.1mlを加え、原料消失後、反応混合物に酢酸エチ
ルと食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルでさらに
２回抽出し、先の有機層と合わせ、食塩水で洗浄した後
芒硝乾燥した。溶媒留去し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）
−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１
−カルボキシメチル−２−アゼチジノンを得た。これを
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mlに溶かし、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド２４６mgとイミダゾー
ル１５１mgを加え、室温で一夜反応した。反応液を冷食
塩水にあけ１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で中和した。ジ
エチルエーテルを加え、さらに１Ｍ硫酸水素カリウム水
溶液を用いて水層をpH２に調整した後抽出した。水層を
ジエチルエーテルでさらに２回抽出し、先の有機層と合
わせ、食塩水で２回洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：3300(br)，1760，1740，1700，1480，
1382，1250，1140，1087，830，775。
参考例１５−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノン７０mg、ｐ−ニトロベンジ
ルアルコール２４mgの乾燥酢酸エチル0.3ml溶液に氷冷
下Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３０mgの
乾燥酢酸エチル0.2ml溶液を加え５〜１０℃で一夜反応
した。析出するＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素をろ
別、洗浄した後、ろ液および洗液を合わせて水洗した。
有機層をさらに食塩水で洗浄し芒硝乾燥した。溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−
クロロフェニルチオカルボニルエチル］−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
を得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1750，1700，1602，1520，147
8，1343，1250，1180，1090，835，775，742； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.07(3H,s)，0.08(3H,s)，0.88(9H,
s)，1.27(3H,d,J=6.3Hz)，1.31(3H,d,J=7.3Hz)，3.01(1
H,dd,J=2.6と7.1Hz)，3.14(1H,qd,J=2.6と7.3Hz)，4.12
(2H,m)，4.17(2H,m)，5.20(2H,m),7.34(4H,m)，7.44(2
H,d,J=8.6Hz)，8.17(2H,d,J=8.9Hz)。
参考例１６−１ （ａ）（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボ
ニルエチル］−１−ｔ−ブドキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノン（72.0ｇ）にトリクロロ酢酸５００ｇを
加え、氷冷下２時間撹拌した。反応液を５０℃以下で減
圧濃縮し、油状残渣をトルエン２５０mlに溶かし、再度
溶媒を留去した。
（ｂ）得られた残渣（72.1ｇ）を乾燥アセトニトリル７
２０mlに溶かし、トリエチルアミン43.25ｇを加え、次
にｐ−ニトロベンジルブロミド92.33ｇを加え室温で１
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル1.5リットルで希釈
し、２０％食塩水で数回洗浄し芒硝乾燥後、溶媒を留去
した。油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニ
ルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
メチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲCHCl(cm-1)：1740，1680，1600，1515，1360，120
5，1180，950，740。
参考例１６−２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェ
ニルチオカルボニルエチル］−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン8.5ｇをエチレンジクロ
リド１８５mlに溶かし、−１０℃に冷却した。撹拌しな
がら三臭化ホウ素26.4ｇのエチレンジクロリド１００ml
溶液を２０分間かけて滴下した。反応液をそのまま−１
０℃に保ったまま１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナ
トリウム４０ｇ、氷水６００ｇの溶液を加え酢酸エチル
２００mlで洗浄した。水層に２Ｎ塩酸２００mlを加えた
後酢酸エチル３００mlを加えて抽出した。水層をさらに
酢酸エチル３００mlで抽出した後、酢酸エチル層を合わ
せ、食塩水２００mlで３回抽出した。硫酸マグネシウム
で有機層を乾燥した後ろ別して溶媒を減圧留去し、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチ
ル］−１−カルボキシメチル−２−アゼチジノン10.4ｇ
（収率87.9％）を得た。
ＩＲNujol(cm-1)：1740，1710，1690，1210，1130，107
0，940，740。
参考例１６−３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン（52.36ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２６２mlに溶かし、イミダゾール（1
6.6ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（23.28
ｇ）を加え室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
１リットルで希釈し２０％食塩水で洗浄、水層を酢酸エ
チル５００mlで抽出し、有機層を合わせ、２０％食塩水
で２回洗浄した。芒硝乾燥後溶媒を留去し、油状の残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ，４
Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカ
ルボニルエチル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1755，1690，1600，1515，1340，125
0，1180，835； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.08(3H,s)，0.09(3H,s)，0.89(9H,
s)，1.28(3H,d,J=6.0Hz)，1.32(3H,d,J=7.3Hz)，3.01(1
H,dd,J=2.3と7.3Hz)，3.16(1H,dd,J=2.3と7.3Hz)，3.96
(1H,d,J=17.8Hz)，4.17(2H,m)，4.31(1H,d,J=17.8Hz)，
5.20(2H,ABq,J=13.5Hz)，7.25〜7.45(5H)，8.12(2H,d,J
=8.9Hz)。
参考例１６−４ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエ
チル］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノンよりｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリドをトリメチルシリルクロリドにかえて参考例１６
−３と同様の処理に付すことにより（３Ｓ，４Ｓ）−３
−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノンを得た。
ＩＲneat(cm-1)：1760，1695，1600，1520，1440，134
0，1250，1180，950，840，740； ＮＭＲδ(CDCl3)：0.13(9H,s)，3.04(1H,dd,J=2.3と7.6
Hz)，3.15(1H,qd,J=2.3と7.0Hz)，3.92(1H,d,J=18.0H
z)，4.38(1H,d,J=18.0Hz)，5.21(2H,ABq,J=13.5Hz)，8.
12(2H,d,J=8.9Hz)。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ−80） ［式中、R1およびR2は同一でも、もしくは異なっていて
    もよく、各々水素原子または低級アルキル基を示し、R0
    3は低級アルキル基を示し、Ｒ″４はカルボキシル基あ
    るいはチオールカルボキシル基の保護基を示し、Ｘ′は
    水素原子または保護された水酸基を示し、Ｙは酸素原子
    または硫黄原子を示し、ＣＯＺ′はカルボキシル基の活
    性エステル、もしくは活性酸無水物、チオールカルボキ
    シル基の保護基で保護されたチオールカルボキシル基、
    置換アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリー
    ルオキシカルボニル基を示す。］ で表わされる化合物を塩基で処理し、反応液中の一般式 Ｚ′ （式中、Ｚ′は前記のとおりである。） で表わされる活性エステルもしくは活性酸無水物の残基
    または保護されたチオールカルボキシル基のチオール残
    基をアルキル化剤またはアシル化剤で捕捉し、水酸基の
    活性エステル化剤で処理することを特徴とする一般式(I
    X) ［式中、R1，R2，R0 3，Ｒ″4，Ｘ′およびＹは前述と同
    じ意味を有し、Ｌは置換もしくは無置換アリールスルホ
    ニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロ
    ゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基またはジアリール
    ホスホリルオキシ基を示す。］ で表わされるカルバペネム化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】Ｙが酸素原子である特許請求の範囲第１項
    に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】R0 3がメチル基である特許請求の範囲第１
    項に記載の製造方法。
JP60290480A 1984-12-27 1985-12-25 β−ラクタム化合物の製造方法 Expired - Fee Related JPH0653743B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27945284 1984-12-27
JP60-147214 1985-07-04
JP59-279452 1985-07-04
JP14721485 1985-07-04

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5347120A Division JP2722318B2 (ja) 1984-12-27 1993-12-27 β−ラクタム化合物
JP5347119A Division JP2654753B2 (ja) 1984-12-27 1993-12-27 β−ラクタム化合物の製造方法
JP5347118A Division JP2860379B2 (ja) 1984-12-27 1993-12-27 β−ラクタム化合物およびその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62103084A JPS62103084A (ja) 1987-05-13
JPH0653743B2 true JPH0653743B2 (ja) 1994-07-20

Family

ID=26477828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60290480A Expired - Fee Related JPH0653743B2 (ja) 1984-12-27 1985-12-25 β−ラクタム化合物の製造方法

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0188816B1 (ja)
JP (1) JPH0653743B2 (ja)
KR (1) KR920010075B1 (ja)
AU (1) AU578776B2 (ja)
CA (1) CA1278295C (ja)
DE (1) DE3580163D1 (ja)
ES (1) ES8705442A1 (ja)
IE (1) IE58810B1 (ja)
NZ (1) NZ214691A (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3581481D1 (de) * 1984-10-31 1991-02-28 Sumitomo Pharma Beta-lactame und ihre herstellung.
JP2860379B2 (ja) * 1984-12-27 1999-02-24 住友製薬株式会社 β−ラクタム化合物およびその製造方法
US5310897A (en) * 1984-12-27 1994-05-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Beta-lactams and their production
ES2061439T3 (es) * 1985-12-28 1994-12-16 Sumitomo Pharma Compuesto beta-lactama y su produccion.
IE60588B1 (en) * 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
WO1988001619A1 (en) * 1986-08-29 1988-03-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 1'-methyl-beta-lactam compounds and their production
US5312914A (en) * 1987-02-17 1994-05-17 Ciba-Geigy Corp Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone
EP0279781A3 (de) * 1987-02-17 1989-07-26 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon
JPS6425780A (en) * 1987-04-28 1989-01-27 Sankyo Co 1-methylcarbapenem derivative
DE69329939T2 (de) * 1992-04-28 2001-06-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
EP0684249B1 (en) * 1993-03-12 2003-02-19 Takasago International Corporation Phosphine compounds, complexes containing the phosphine compounds as ligands, and process for producing optically active aldehydes using the phosphine compounds or complexes
US5578722A (en) * 1994-03-29 1996-11-26 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for preparing carbapenem compounds
JP5079190B2 (ja) * 2001-04-27 2012-11-21 大日本住友製薬株式会社 アゼチジノン誘導体およびその製造方法
JPWO2004043961A1 (ja) 2002-11-13 2006-03-09 株式会社カネカ 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法
CN101172962B (zh) 2002-11-13 2010-09-08 株式会社钟化 经口给药用碳青霉素烯化合物的合成中间体
JP4552231B2 (ja) * 2003-07-11 2010-09-29 日本曹達株式会社 カルバペネム中間体の製造方法
JP4463520B2 (ja) * 2003-10-02 2010-05-19 高砂香料工業株式会社 カルバペネム誘導体の製造方法
WO2005118586A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Sandoz Ag Meropenem intermediate in crystalline form
WO2010087159A1 (ja) * 2009-01-28 2010-08-05 株式会社カネカ カルボキシル基と、水酸基と、カルボン酸誘導体とを同一分子内に有する有機化合物の製造方法
CN103012471A (zh) * 2012-12-17 2013-04-03 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备β-甲基碳青霉素烯类抗生素关键中间体的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
IL70782A (en) * 1983-02-02 1991-03-10 Univ Notre Dame Du Lac N-dicarboxymethyl azetidin-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ214691A (en) 1988-08-30
JPS62103084A (ja) 1987-05-13
ES550503A0 (es) 1987-05-01
AU578776B2 (en) 1988-11-03
EP0188816A1 (en) 1986-07-30
IE58810B1 (en) 1993-11-17
IE853323L (en) 1986-06-27
ES8705442A1 (es) 1987-05-01
AU5163285A (en) 1986-07-03
DE3580163D1 (de) 1990-11-22
EP0188816B1 (en) 1990-10-17
CA1278295C (en) 1990-12-27
KR860004893A (ko) 1986-07-14
KR920010075B1 (ko) 1992-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0653743B2 (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
EP0070204B1 (en) Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
EP0126587A1 (en) Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
KR900006449B1 (ko) 아제티디논 화합물의 제조방법
EP0336143B1 (en) A new process for carbapenem intermediates
EP0451764A1 (en) Carbapenem compounds
US5424422A (en) Beta-lactams and their production
JPH0631255B2 (ja) ペネム類の製造方法
JPH0631254B2 (ja) ペネム化合物の製法
US4713450A (en) 2-thiacephems and (5R) penems derivatives
JP2654753B2 (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
JP2510860B2 (ja) 新規なβ−ラクタム誘導体の製造方法
EP0679652B1 (en) Process for preparing carbapenem compounds
JPH06340667A (ja) β−ラクタム化合物
JPH06316559A (ja) β−ラクタム化合物
JP3118143B2 (ja) アゼチジノン化合物の新規な製法およびその新規原料化合物
PL163376B1 (pl) S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL
JP2643753B2 (ja) ２−オキシカルバペネム誘導体の製法
FI105810B (fi) (3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa
JPS61109765A (ja) 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
JPH0316357B2 (ja)
CA1313380C (en) .beta.-lactams and their production
JP3959128B2 (ja) カルバペネム化合物の製造方法
JPH0224832B2 (ja)
JPH0379355B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees
S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350