JPH03165775A - サクシニルキトサンより構成された医用材料 - Google Patents

サクシニルキトサンより構成された医用材料

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JPH03165775A
JPH03165775A JP1305763A JP30576389A JPH03165775A JP H03165775 A JPH03165775 A JP H03165775A JP 1305763 A JP1305763 A JP 1305763A JP 30576389 A JP30576389 A JP 30576389A JP H03165775 A JPH03165775 A JP H03165775A
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chitosan
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succinyl
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健太郎 堀内
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、N−サクシニルキトサンからなる生体適合性
の優れた医用材料およびその製造法に関し、詳しくは、
創傷カバー材、人工皮膚、人工血管または止血材などに
応用することのできる医用材料およびその製造法に関す
る。
〔従来の技術〕
キトサンはカニやエビ等の甲殻類の甲皮に存在するキチ
ン(N−アセチル−β−D−グルコサミンを主構成単位
とする)を濃アルカリで処理することによって得られる
塩基性多糖である。キトサンは、化学構造的にはD−グ
ルコサミンがβ−(l→4)結合したものであるが、キ
チンを濃アルカリで処理する時の条件によってグルコサ
ミンのN−アセチル基が残り、通常は、β−D−グルコ
サミンとN−アセチル−β−D−グルコサミンの共重合
体の構造になっている。
近年、キトサン及びその誘導体のバイオマテリアルとし
ての研究が盛んに行われており、吸収性縫合糸、人工血
管、薬物徐放担体、創傷被覆材等への応用が研究されて
いる。しかし、キトサン及びその誘導体は親水性高分子
であるため、含水状態での機械的強度が弱いという欠点
をもっている人工血管等に用いるにはそのものだけでは
満足な性能のものは得られなかった。
また、キトサンは生体に存在しない多糖類であり、生体
にとって明らかに異物であるので、これをそのまま生体
に適用すると、長期にわたり体内に残留し、炎症反応が
いつまでも終息しない。このように、キトサン単独では
、医用材料としての応用が困難であり、またコラーゲン
を加えて生体適合性を向上する方法も未だ不充分であっ
て、キトサンの臨床的な実用化に到っていない。
〔発明が解決しようとする課題] 本発明者らは、キトサンについて永年にわたって研究を
続けてきたが、キトサンを化学的に修飾してキトサン誘
導体、すなわちN−サクシニルキトサン、としたものは
従来技術の上記問題点を解決し医用材料として充分に使
用できることを見出し、これらの知見に基づいて本発明
に到達した。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、臨床応用可能な生体適合性の優れたキトサン
誘導体を提供することにあり、その構造の概要は次のよ
うである。
1、N−サクシニルキトサンより構成された医用材料。
2、全アミノ基の15〜55モル%がサクシニル化され
たN−サクシニルキトサンより構成された医用材料。
3、上記N−サクシニルキトサンがジイソシアン酸ヘキ
サメチレン等の架橋剤で架橋されている医用材料。
4、創傷被覆材、人工血管、癒着防止膜、止血材等とし
て有用な上記医用材料。
5、多孔質体、フィルム状に加工された上記医用材料。
本発明のN−サクシニルキトサンからなる医用材料は、
N−サクシニルキトサンの溶液、分散液またはゲルを凍
結乾燥して多孔質状に加工する方法、またはN−サクシ
ニルキトサンを成形して、フィルム状または膜状に加工
する方法等によって製造される。
本発明のN−サクシニルキトサンは、キトサンをサクシ
ニル化することによって得られるが、N−サクシニルキ
トサンの調製に使用するキトサンは、キチンを濃アルカ
リによる脱アセチル化して得られたものであって、酸に
溶解するものであれば、いかなるものであっても、これ
を使用することができるが、脱アセチル化度が少なくと
も45%であるものを使用するのが好ましい。
本発明のN−サクシニルキトサン医用材料を二官能性の
架橋剤で処理するか、または放射線を照射することによ
って架橋し、それによって医用材料の強度や吸水性を向
上することができる。
医用材料の架橋における二官能性の架橋剤は、二基上の
官能基を有するものであれば、いがなるものであっても
、これを使用することができるが、ヘキサメチレンジイ
ソシアネートまたはグルタルアルデヒドを使用するのが
好ましい。二官能性の架橋剤は、予めN−サクシニルキ
トサンの溶液または分散液に加え、フィルム状、膜状ま
たは多孔質状に成形した後に架橋反応をさせることもで
きるが、N−サクシニルキトサンをフィルム状、膜状ま
たは多孔質状に成形した後、成形品を架橋剤の溶液に浸
漬するか、あるいは成形品に放射線を照射し、それによ
って架橋反応を行わせることもできる。放射線としては
、紫外線、ガンマ線などの粒子線のいかなるものであっ
ても、これを使用することができるが、紫外線またはガ
ンマ線を使用するのが好ましい 本発明のN−サクシニルキトサン医用材料は、フィルム
状、膜状または多孔質状の成形品の形で使用されるが、
それ以外の医用材料と組合わせて使用することもできる
。フィルム状、膜状または多孔質状の成形品の形におい
て使用する例として創傷被覆材、止血材または癒着防止
膜としての使用があり、また他の医用材料と組合わせて
使用する例としては、合成高分子材料でつくられた人工
血管やカテーテルの内面や外面のコーティングとしての
使用がある。このような合成高分子の医用材料のコーテ
ィングとして使用するには、N−サクシニルキトサンの
溶液に合成高分子の医用材料を浸漬した後乾燥する方法
、N−サクシニルキトサンの粘ちょうな溶液または分散
液を合成高分子の医用材料に塗布した後乾燥する方法、
または乾燥以前に、カルボン酸無水物または他の反応剤
と複合材を反応させて、化学的な処理を行なった後に乾
燥する方法がある。このような本発明のNサクシニルキ
トサンを他の医用材料と組合わせたものは、その表面が
本発明のN−サクシニルキトサンによって被覆されてお
り、乾燥して得られた医用材料の表面はフィルム状また
は膜状であり、さらに凍結乾燥して得られた医用材料の
表面は多孔質状であって、その生体適合性は向上したも
のとなっている。
N−サクシニルキトサンにヘパリンを含ませたものはす
ぐれた抗唾栓性を有していて、血管壁に塗布したりまた
人工血管としての応用に適しており、さらにN−サクシ
ニルキトサンにプロタミンを含ませたものはすぐれた血
液凝固作用を有していて、止血材としての応用に適して
いる。
以下において、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
実施例1 (キトサンの調製) 紅ズワイガニの甲殻の粉砕品200gを5%塩酸21に
入れて、室温において、5時間撹拌した後、溶液を濾過
し、残さの固形物を水洗した。この固形物を5%水酸化
ナトリウム水溶液21に入れ、攪拌しながら90°Cに
2.5時間加熱した後、溶液を濾過し、残さの固形物を
水洗した。
ここに得られたキチンを50%水酸化ナトリウム水溶液
21に入れ、攪拌しなから90°Cに2.5時間加熱し
た後、溶液を濾過し、沈陣した固形物を充分に水洗し、
そして95°Cにおいて乾燥し、脱アセチル化度99%
のキトサン41gを得た。
(N−サクシニルキトサンの調製) 上記キトサン2gを8%酢酸水溶液40威に溶解した後
、これを16(lsj!のメタノールで希釈した。
これとは別にコハク酸無水物1.4g(キトサンのアミ
ノ基1モルに対して0.98モルに相当する)をアセト
ン50m1に溶解し、得られたコハク酸無水物のアセト
ン溶液の全量を前記のキトサン溶液に加え、−夜装置し
た。沈デン吻を濾過した後、乾燥してN−サクシニルキ
トサンの粉末2gを得た。このN−サクシニルキトサン
のアミノ基の修飾率は35%であった。
実施例2 〔サクシニル化キトサンの組織適合性〕キトサンおよび
その誘導体は分子鎖の官能基、特に電荷を有する官能基
が組織に影響を与える場合がある。そこで、サクシニル
化度を制御し分子内の電荷のバランスを調整したサクシ
ニル化キトサン誘導体を作成し、組織適合性を検討した
。比較材料としてキトサンとアテロコラーゲンを用い、
それぞれの材料の水溶液から凍結乾燥法により多孔体を
作成し、分子間架橋を導入したサンプルについて、ラッ
ト背部皮下に一定期間理大してm tF&反応を調べた
災−験 6〜8週令のSDラット (体重150〜180g)の
背部皮膚全層に3 cm X 4 cmの大きさにコの
字型に切開し、パニクルスを温存しながら皮膚を剥離し
、ここに2 cu+ X 3 cm大の各種サンプルの
スポンジを置き、皮膚を被せて周辺(3辺)を縫合した
。各サンプルは、EOGガス滅菌した後、皮下に埋入し
た。埋入後10日目、20日目にサンプルを取出し、1
0%ホルマリンで固定した後、薄切してヘマトキシリン
・エオシンで染色した。
第1表 埋入試験による組織反応の評価好中球 リンパ球 大食細胞 異物巨細胞 線維芽細胞 ここで、5−19・・・サクシニル化19モル%のキト
サン5−49・・・サクシニル化49モル%のキトサン
5−70・・・サクシニル化70モル%のキトサン材料
が生体内で分解されている期間は炎症反応が継続してい
る期間であることを考慮して第1表の材料の分解を検討
すると、キトサンはほとんど分解されないため炎症反応
は長期間継続するが、キトサンを化学修飾した5−19
,5−49はコラーゲンと同程度の分解速度を示し、炎
症反応もコラーゲンと同程度におさえることができるこ
とがわかる。
実施例3 〔置換度が異なるサクシニル化キトサン多孔体の調製〕 調製方法: a)キトサン多孔体 キトサン1.97gへ酢酸0.89g(1,3モル当量
/Nth)と水を加え全量125gにして溶解し1.5
%キトサン溶液とした。これを11ctaX10cm角
ポリスチレン製トレイへ溶液厚2層(溶液22g/ ト
レイ)で分注した。分注後メタノール・バス中で急速に
凍結し、2日間真空乾燥を行いスポンジを得た。このス
ポンジをIN水酸化ナトリウム5M1/メタノール45
mfl混合溶液中へ一晩浸漬し中和した。メタノール5
0dで5回洗浄した後、架橋した。架橋後メタノール5
0!dで8回、エタノールl:水1混合液50IIII
lで3回、最後に水50m1で2回洗浄、これをメタノ
ール・バス中で栄、速に凍結し、1日間真空凍結乾燥を
行った。
乾燥した多孔体は約10cm X 5 cm角にカット
し約0.5 mm厚にプレス後、E、0.G、滅菌を行
った。
b)サクシニル化19モル%キトサン多孔体Sucキト
サン2.01g ヘ酢酸0.65g(1,3モル当i1
/Ni1□)と水を加え全量125gにして溶解し1.
5%Sucキトサン溶液とした。以下a)キトサン多孔
体の調製と同じ操作を行った。
C)サクシニル化49モル%キトサン多孔体Sucキト
サン2.05gへ水を加え全M 125gとして熔解し
、1.5%Sucキトサン溶液とした。これを11cm
X10a++角ポリスチレン製トレイへ溶液厚2mm(
溶液22g/トレイ)で分注した。分注後メタノール・
バス中で2、速に凍結し、2日間真空凍結乾燥を行い多
孔体を得た。この多孔体をメタノール50m!中へ一晩
浸漬した後、架橋した。その後メタノール50m1で8
回、エタノール■=水l混合液50m1で3回、最後に
水50dで2回洗浄、これをメタノール・バス中で栄、
速に凍結し、1日間真空凍結乾燥を行った。
乾燥した多孔体は約10CIX5C11角にカットし約
0.5閣厚にプレス後、E、0.G、滅菌を行った。
d)サクシニル化70モル%キトサン多孔体Sueキト
サン2.07gへ水を加え全1125gとして熔解し、
1.5%Sucキトサン溶液とした。以下c)49%キ
トサン多孔体の調製と同じ操作を行った。
架橋・・・架橋はジイソシアン酸ヘキサメチレン(HM
DIC)をメタノール(モレキュラ・シーブスで脱水し
たもの)へ溶かした溶液を使用して行った。
スポンジ1枚に対しHMDIC2,5g /メタノール
50d(=5%so1.)で30°C516時間、振と
うして反応させた。
〔発明の効果〕
本発明の医用材料は、優れた生体適合性を有するから、
生体に使用しても、抗原性が問題にならず、安全に使用
することができ、各種誘導体の組合せにより創傷カバー
材や人工皮膚として使用した場合は、創傷面の治癒を促
進し、血栓性または抗血栓性を付与したものは、止血材
または人工血管として使用することができ、優れた効果
を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、N−サクシニルキトサンより構成されたことを特徴
    とする医用材料。 2、N−サクシニルキトサンの全アミノ基の15〜55
    モル%がサクシニル化されていることを特徴とする請求
    項1に記載の医用材料。 3、N−サクシニルキトサンが架橋されていることを特
    徴とする請求項1又は2に記載の医用材料。 4、N−サクシニルキトサンがジイソシアン酸ヘキサメ
    チレンで架橋されていることを特徴とする請求項3に記
    載の医用材料。 5、N−サクシニルキトサンが、人工皮膚または創傷カ
    バー材を製作する材料であることを特徴とする請求項1
    ないし4のいずれかに記載の医用材料。 6、N−サクシニルキトサンが、人工血管を製作する材
    料であることを特徴とする請求項1ないし4のいずれか
    に記載の医用材料。 7、N−サクシニルキトサンが、癒着防止膜を製作する
    材料であることを特徴とする請求項1ないし4のいずれ
    かに記載の医用材料。 8、N−サクシニルキトサンが、止血材を製作する材料
    であることを特徴とする請求項1ないし4のいずれかに
    記載の医用材料。 9、N−サクシニルキトサンが、多孔質状に加工された
    ものであることを特徴とする請求項1ないし8のいずれ
    かに記載の医用材料。 10、N−サクシニルキトサンが、フィルム状に加工さ
    れたものであることを特徴とする請求項1ないし8のい
    ずれかに記載の医用材料。
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Cited By (4)

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