JPH0316952B2 - - Google Patents

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JPH0316952B2
JPH0316952B2 JP57168221A JP16822182A JPH0316952B2 JP H0316952 B2 JPH0316952 B2 JP H0316952B2 JP 57168221 A JP57168221 A JP 57168221A JP 16822182 A JP16822182 A JP 16822182A JP H0316952 B2 JPH0316952 B2 JP H0316952B2
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dimethyl
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Shunaidaa Kurausu
Barutaa Geruharuto
Uebaa Kaaruuhaintsu
Deietoritsuhi Betsucheru Uorufu
Bookeekuun Karin
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 （式中R1およびR2は同一でも又は異つていて
もよく、水素、ハロゲン原子、メチル、メトキ
シ、アミノもしくはニトロを表わし、 R3は水素、ハロゲン又はメチルを表わし、そ
して R4およびR5は同一でも又は異つていてもよく、
水素もしくは１ないし２個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすか、又は窒素原子と一緒になつ
てピロリジノもしくはモルホリノ環を形成しても
よく、そして ＸはＯ、NH又はＳを表わす） なる新規置換２−フエニル−２−（ピリジルオキ
シ）−エチルアミン化合物、その酸付加塩、その
製造方法およびこの化合物を含有する抗うつ剤に
関する。 新規化合物は一般式 （式中R1，R2，R4およびR5は上記の定義と同
じであり、そしてＹはハロゲン原子又はヒドロキ
シ基を表わす） なるフエニルエチルアミン又はこの化合物の酸付
加塩を、 一般式 （式中R3は上記の定義と同じであり、そして
Ｚはヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を表わ
す）なるピリジン誘導体と反応させることによつ
て得られ得る。 Ｙがヒドロキシ基を表わす一般式なる出発物
質の場合には、縮合を一般式なる化合物と酸性
媒質中で高められた温度にて行わせる。この反応
には、強い無機もしくは有機酸、たとえば濃鉱酸
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はポリリン酸
そしてさらには無水酢酸、五酸化リンもしくはト
リフルオロ酢酸を用いることが出来る。 Ｙがハロゲン原子を表わす一般式なるフエニ
ルエチルアミンでは、これを一般式なるピリジ
ン誘導体と塩基物質を用いて、そして好ましくは
相転移状態下にて（すなわち１個もくは２個以上
の長鎖第三アミンたとえばベンジルトリブチル−
アンモニウムハロゲン化物もしくはテトラブチル
−アンモニウムハロゲン化物を添加するか又はベ
ンジル−トリフエニル−ホスホニウムクロリドを
用いて）反応させるのが好ましい。 適当な塩基性物質としては、たとえば、無機塩
基たとえばアルカリもしくはアルカリ土類金属水
酸化物もしくは炭酸塩、有機塩基たとえばピリジ
ン、ピペリジンもしくは第三アミン又はアルカリ
金属アルコキシドが含まれる。 R4および（又は）R5が水素を表わす一般式
なる化合物はそれ自体知られている方法にて、た
とえばこれらを硫酸ジアルキル塩もしくはアルキ
ルハロゲン化物と反応させることによつて、アル
キル化すればよい。 上記の方法を用いて次の終末生成物を、たとえ
ば、出来るだけそれらの酸付加塩の形態で、得る
ことができる： ２−フエニル−２−（ピリジル−(3)−オキシ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−フエニル−２−（ピリジル−(2)−オキシ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（２−クロロ
ピリジル−(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エ
チルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（５−クロロ
−ピリジル−(2)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（６−クロロ
−ピリジル−(2)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(4)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−クロロフエニル）−２−（ピリジル−
(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｍ，ｐ−ジクロロフエニル）−２−（ピリ
ジル−(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル
アミン、 ２−フエニル−２−（ピリジル−(2)−アミノ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−フエニル−２−（ピリジル−(3)−アミノ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−アミノ）−Ｎ−メチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(3)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−フエニル−２−（４−メチル−ピリジル−
(2)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（５−メチル
−ピリジル−(2)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（６−メチル
−ピリジル−(2)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
エチルアミン、 ２−（４−ｐ−ブロモフエニル）−２−（５−ク
ロロ−ピリジル−(2)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−エチルアミン、 ２−（４−ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジ
ル−(2)−チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミ
ン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(3)−オキシ）−モルホリノ−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(3)−オキシ）−ピロリジノ−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−アミノ）−モルホリノ−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−アミノ）−ピロリジノ−エチルアミン、 ２−（ｐ−メトキシフエニル）−２−（ピリジル
−(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミ
ン、 ２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−２−（ピリジ
ル−(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルア
ミン、 ２−（ｐ−トリル）−２−（ピリジル−(3)−オキ
シ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ニトロフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（４−アミノフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｍ，ｐ−ジクロロフエニル）−２−（ピリ
ジル−(3)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル
アミン、 ２−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエニル）−２−（ピ
リジル−(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチ
ルアミン。 出発物質は市販されているものを用いてもよい
し又は一般に知られている方法を用いて製造され
ることも出来る広く用いられる化学物質である。 一般式なる終末生成物は、所望ならば、常法
によつて生理学上相容れるその酸付加塩に変換さ
れてもよい。 適当な酸としては無機酸たとえばハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホン酸、な
らびにまた有機酸たとえばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、サリチル
酸、クエン酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸もしくはオキシエタンスルホン酸の両方
が含まれる。 一般式なる新規物質およびその酸付加塩は有
用な薬剤組成物である；それらは抗うつ剤に独得
の生化学的および薬理学的試験次序において非常
に有効性を示す。すなわち、それらはテトラベナ
ジン（tetrabenazin）によりマウスにおいて誘発
される下垂症を抑制することができる：ED50は
１mg／Kgの位数である。この試験は抗うつ剤特性
のための標準として用いられる〔国際神経薬理学
誌（International Journal of
Neuropharmacology）８、73（1969）〕。 本発明の化合物はまたレセルピン拮抗試験にお
いて特に好ましい活性、すなわちレセルピンによ
つて引き起こされる体温異常降下作用の抗うつ活
性を有する物質による逆転、を呈する。さらにそ
れらがセロトニンおよびアドレナリンの神経への
再吸収を抑制することも認められた。 本新規化合物は現在までに知られている抗うつ
剤とは異つた構造を有するということにおいて特
に有用である；それらは知られている市販の生成
物と比べて活性においては同等か、もしくはより
優れているが毒性に関してはより低い。 本発明に係る代表的化合物を抗うつ剤としての
有効性を示す上記のマウスにおけるテトラベナジ
ン誘発下垂症抑制試験およびセロトニン再吸収抑
制試験により試験した結果および毒性（LD50マ
ウス経口）を下表にまとめて示す： 被験化合物： (1) ２−フエニル−２−（ピリジル−(3)−オキシ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン ２−フエニル−２−（ピリジル−(2)−オキシ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン (3) ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル
−(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルア
ミン (4) ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル
−(4)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルア
ミン (5) ２−（ｍ，ｐ−ジクロロフエニル）−２−（ピ
リジル−(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エ
チルアミン (6) ２−フエニル−２−（ピリジル−(3)−アミノ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン (7)２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−アミノ）−Ｎ−メチル−エチルアミン (8) ２−（ｍ，ｐ−ジクロルフエニル）−２−（ピ
リジル−(3)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ
ルアミン 結 果
【表】 本発明の化合物の１回投与量（有効量）は５〜
25mgであり、投与方法は経口（錠剤、コーテイン
グ錠）、直腸（坐剤）または非経口（注射剤）等
である。 特記すべき化合物はR1がｐ−位における臭素
原子を表わし、Ｘが酸素原子もしくはアミノ基を
表わし、R2が水素を表わし、そしてR3およびR4
がメチル基を表わす一般式なる化合物である。
すなわち次の化合物である： ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(2)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン、 ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル−
(3)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン。 次の例は本発明をより十分に例証しようとする
ものである。 例 １ ２−ｐ−ブロモフエニル−２−（３−ピリジル
オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチル−アミン
−二塩酸塩 29.9ｇの２−クロロ−２−ｐ−ブロモフエニル
−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル−アミン塩酸塩（0.1
モル）および14.3ｇの３−ヒドロキシピリジン
（0.15モル）を16時間150mlの25％水酸化ナトリウ
ム溶液と150mlのトルエン中にて、0.5ｇのベンジ
ル トリフエニル ホスホニウム クロリドと一
緒に還流する。溶媒を有機層から留去した後、残
留物をアルコール中に溶かす。題記化合物の二塩
酸塩を塩化水素酸で得る。精製するため、題記化
合物をシクロヘキサン中にて活性炭およびケイソ
ウ土で処理する。 二塩酸塩の収量は20ｇ（理論値の44％）であ
る。 M.p.128−129℃（エタノール）。 例 ２ ２−ｐ−ブロモフエニル−２−（２−ピリジル
アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン−
ジオキサレート 24.5ｇの２−ｐ−ブロモフエニル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル エタノール アミン（0.1モル）および
11ｇの２−アミノピリジン（0.11モル）を60℃ま
で30分間50mlのメタン−スルホン酸中にて加熱す
る。温かいうちに反応混合物を氷上に注ぎ、アン
モニアでアルカリ性とし、そして酢酸エチルで抽
出する。生成物をカラム クロマトグラフイーに
よりシリカゲル／塩化メチレン−酢酸エチル−メ
タノール上にて精製する。題記化合物の給晶性ジ
オキサレートをアルコール性シユウ酸を添加する
ことによつて得る。 収量は21ｇ（理論値の42％）である。 M.p.：170−171℃。 一般式なる次の化合物を上記の方法を用いて
得る：
【表】 製剤例 ａ 被覆錠剤 １錠剤コアは次の成分を含有する： 本発明の活性物質 25.0mg 乳 糖 50.0mg コーンスターチ 22.0mg ゼラチン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 100.0mg 製造： 活性物質、乳糖およびコーンスターチからなる
混合物を10％水性ゼラチン溶液で１mmメツシユ大
のフルイを通して顆粒状とし、次に40℃で乾燥さ
せ、そして再びフルイを通す。こうして得られた
顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ
圧縮する、こうして得られたコアを常法にて糖、
二酸化チタニウム、タルクおよびアラビアゴムの
水性懸濁液を用いてつくられた外皮で被覆する。
完成した被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の終末重量：200mg ｂ 錠剤 本発明の活性物質 10.0mg 乳 糖 40.0mg コーンスターチ 44.0mg 可溶性デンプン 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 100.0mg 方法： 活性物質およびステアリン酸マグネシウムを可
溶性デンプンの水性溶液で顆粒状とし、この顆粒
を乾燥させ、そして乳糖およびコーンスターチと
よく混ぜる。次に混合物を圧縮して100mg重量で
各錠剤が10mgの活性物質を含有する錠剤をつく
る。 ｃ 坐剤 １坐剤は次の成分を含有する： 本発明の活性物質 10.0mg 坐剤塊 1690.0mg 方法： 液浸ホモジナイザーを用いて、微粉末物質を40
℃まで冷却しておいた融解坐剤塊中にて撹拌す
る。35℃で塊をわずかにあらかじめ冷却しておい
た鋳型中に注ぐ。 ｄ アンプル剤（注射液） 組成： 本発明の活性物質 5.0重量部 ピロ亜硫酸ナトリウム 1.0重量部 エチレンジアミンテトラ酢酸の二ナトリウム塩
0.5重量部 塩化ナトリウム 8.5重量部 再蒸留水 全量1000重量部 方法： 活性物質および賦形剤を十分量の水中に溶か
し、そして必要量の水で所望の濃度に調整する。
この溶液をろ過し、無菌状態下に１mlのアンプル
中に移す。最後にアンプルを殺菌し、そして密封
する。各アンプル剤は5.0mgの活性物質を含有す
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1およびR2は同一でも又は異つていて
    もよく、水素、ハロゲン原子、メチル、メトキ
    シ、アミノもしくはニトロを表わし、 R3は水素、ハロゲン又はメチルを表わし、そ
    して R4およびR5は、同一でも又は異つていてもよ
    く、水素又は１〜２個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わすか、又は窒素原子と一緒になつてピ
    ロリジノもしくはモルホリノ環を形成してもよ
    く、そして ＸはＯ、NH又はＳを表わす）で表わされる置
    換２−フエニル−２−（ピリジルオキシ）−エチル
    アミン化合物および生理学上相容れるその酸付加
    塩。 ２ ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル
    −(3)−オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミ
    ンおよび生理学上相容れるその酸付加塩である特
    許請求の範囲第１項の化合物。 ３ ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル
    −(2)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミ
    ンおよび生理学上相容れるその酸付加塩である特
    許請求の範囲第１項の化合物。 ４ ２−（ｐ−ブロモフエニル）−２−（ピリジル
    −(3)−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミ
    ンおよび生理学上相容れるその酸付加塩である特
    許請求の範囲第１項の化合物。 ５ 一般式 （式中R1およびR2は、同一でも又は異つてい
    てもよく、水素、ハロゲン原子、メチル、メトキ
    シ、アミノもしくはニトロを表わし、 R3は水素、ハロゲンもしくはメチルを表わし、
    そしてR4およびR5は、同一でも又は異つていて
    もよく、水素又は１〜２個の炭素原子を有するア
    ルキル基を表わすか、又は窒素原子と一緒になつ
    てピロリジノもしくはモルホリノ環を形成しても
    よく、そして ＸはＯ、NH又はＳを表わす）で表わされる新
    規置換２−フエニル−２−（ピリジルオキシ）−エ
    チルアミン化合物および生理学上相容れるその酸
    付加塩の製造において、一般式 （式中R1，R2，R4およびR5は上記の定義と同
    じであり、そしてＹはハロゲン原子又はヒドロキ
    シ基を表わす）で表わされるフエニル エチル
    アミンまたはこの化合物の酸付加塩を、一般式 （式中R3は水素、ハロゲン原子又はメチル基
    を表わし、そしてＺはヒドロキシ、アミノもしく
    はメルカプト基を表わす）で表わされるピリジン
    誘導体と反応させ、所望ならば、こうして得られ
    た最終生成物を生理学上相容れるその酸付加塩に
    変換する、ことを特徴とするその製造方法。 ６ R4および（又は）R5が水素を表わす一般式
    なる化合物を、それ自体知られている方法でア
    ルキル化することを特徴とする特許請求の範囲第
    ５項の方法。 ７ 活性成分として、一般式（） （式中R1およびR2は、同一でも又は異つてい
    てもよく、水素、ハロゲン原子、メチル、メトキ
    シ、アミノもしくはニトロを表わし、 R3は水素、ハロゲン又はメチルを表わし、そ
    して R4およびR5は、同一でも又は異つていてもよ
    く水素又は１〜２個の炭素原子を有するアルキル
    基を表わすか、又は窒素原子と一緒になつてピロ
    リジノもしくはモルホリノ環を形成してもよく、
    そして ＸはＯ、NH又はＳを表わす） で示される置換２−フエニル−２−（ピリジルオ
    キシ）−エチルアミン化合物あるいは生理学上相
    容れるその酸付加塩を一般的な賦形剤および（又
    は）担体と一緒に含有する抗うつ剤。
JP57168221A 1981-09-28 1982-09-27 新規エチルアミン化合物 Granted JPS5869865A (ja)

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