JPH0517904B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規置換ピロリジノン化合物、それ
らの製造法、および活性物質としてそれら化合物
を含有する医薬組成物に関する。 本新規化合物は、脳不全を軽減し、そして対応
の動物実験において高度に有効であることが証明
されている。 構造的に類似のノートロピツクス
（nootropics）として、１−カルバモイル−メチ
ル−ピロリジン−２−オン（ピラゼタム）、１−
（ｐ−メトキシベンゾイル）−ピロリジン−２−オ
ン（アニラゼタム）および１−カルバモイルメチ
ル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（オ
キシラゼタム）が文献に既に記載されている；ニ
コラス（B.J.R.Nicolaus）、ドラツグ・デベロプ
メント・リサーチ（Drug Development.Res.）、
２、464（1982）、パイタツシユ（P.L.Paytasch）、
ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）、72、1415
（1950）参照。 ピロジノン分子中へのアミノカルボニル官能基
を有する側鎖の導人は、公知物質と比較して活性
の著しい改善をもたらし、そしてまた公知化合物
よりも優れた活性プロフイルをもたらすことが今
や発見された。 本発明は、一般式（） 〔式中、 R1は、メチル、メトキシ、フツ素、塩素、臭
素またはトリフルオロメチルによりモノ−または
ジ−置換されていてもよいフエニル基、あるいは
ピリジル基を示し； R2は、水素、あるいは炭素原子１〜４個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し； R3は、炭素原子１〜３個を有する直鎖または
分枝鎖のアルキル基、炭素原子２〜３個を有する
ヒドロキシアルキル基、置換基として１個または
２個の塩素、臭素、メチルまたはメトキシを有し
ていてもよいフエニル基あるいはシクロへキシル
基を表わし； R4は、水素、あるいは炭素原子１〜３個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し；ある
いは、 R3およびR4は、窒素原子と一緒で、ピペリジ
ン、モルホリンまたはピペラジン環を示し、これ
らの環は１〜２個のメチル基により置換されてい
てもよく、そしてまたこのピペラジン環は４−位
の窒素原子においてフエニル、クロロフエニルま
たはベンジル基を有していてもよく、あるいは
R3およびR4はまた一緒になつてノルトロパニル
基を表わすこともできる〕の新規置換ピロリジノ
ン化合物に関する。 分子中に塩基性官能基を有する最終生成物は、
酸に生理的により受容しうる酸付加塩を形成しう
る。このために適当な酸は、無機酸たとえばハロ
ゲン化水素酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホ
ン酸、そしてまた有機酸たとえばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、
マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、安
息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはヒドロキシエ
タンスルホン酸の両方である。酸付加塩への変換
は、常法により行われる。 一般式の好ましい化合物は、R1がフエニル
基を示し、R2が水素を示し、R3が随意にｏ−お
よび（または）ｐ−位において塩素置換されてい
てもよいフエニル基を示し、あるいは（場合によ
りR4および窒素原子と一緒で）塩基性基を示し、
そしてR4が水素を示すものである。特に興味深
いものは、R1がフエニルを示し、R2が水素を示
し、R3がジアルキルアミノアルキルまたはｐ−
クロロフエニルを示し、そしてR4が水素を示し、
あるいはR3およびR4が窒素原子と一緒で、４−
位において場合によりメチル置換されていてもよ
いピペラジン環を示す一般式の化合物である。
特に、化合物４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カ
ルボニルアミノメチル）−１−ベンジル−ピロリ
ジン−２−オンおよび４−（ｐ−クロロフエニル
アミノ−カルボニルアミノメチル）−１−ベンジ
ルピロリジン−２−オンが注目される。 本発明は、更に次の一般式の化合物の製造法
に関する： (a) 一般式（） 〔式中、 R1およびR2は、上記に限定した如くである〕
のアミノメチルピロリジン−２−オンを、一般
式（） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R3 （） 〔式中、 R3は、ヒドロキシアルキル基を除き、上記
に与えた意味を有する〕のイソシアネートと反
応させる；この方法を使用して、R4が水素を
示す一般式の化合物が得られる。 (b) 一般式の化合物を、一般式（） 〔式中、 R3は、ヒドロキシアルキルを除き特許請求
の範囲第１項に与えた意味を有し、そしてR4
は、水素を除き特許請求の範囲第１項に与えた
意味を有する〕の化合物と反応させる； (c) 一般式の化合物を、一般式（） Cl−CO−Ｏ−Ｙ （） 〔式中、 Ｙは、炭素原子１〜４個を有するアルキル
基、あるいはベンジル、フエニルまたはｐ−ニ
トロフエニル基を示す〕のクロロカーボネート
と反応させて、一般式（） 〔式中、 R1、R2およびＹは、上記に限定した如くで
ある〕のカルバメートを生成させる。カルバメ
ートを、一般式（） 〔式中、 R3およびR4は、上記に限定した如くである〕
と反応させて、所望の最終生成物を生成させ
る。 (d) R2および（または）R4が水素を示す一般式
の最終生成物は、常法でアルキル化しうる。 方法(a)および(b)は、不活性無水溶媒、たとえば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、エーテル、ベンゼン、トルエン、クロ
ル化炭化水素等の中で、０℃から反応混合物の沸
騰温度までの間の温度において行われ；反応は、
好ましくは室温で行われる。一般式のアミノ化
合物と式のイソシアネートとの反応はまた、溶
媒なしに行われる。方法(b)においては、酸結合
剤、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの
ような有機塩基、あるいは炭酸アルカリ金属を加
えるのが望ましい。 ２工程方法(c)において、第１工程、即ち式の
アミンと式のクロロカルボネートとの反応は、
上記に特定した如き無水の不活性溶媒中、０℃か
ら反応混合物の沸騰温度までの間の温度で行われ
る。 中間体として形成した式のカルバメートと式
のアミンとの間の反応は、たとえば上記の如き
もののような無水の不活性溶媒中、例の方法によ
り、あるいは過剰の式のアミンと０℃から室温
または緩和に高められた温度までの間の温度で行
われ；低沸点アミンの場合には、オートクレーブ
を使用するのが望ましい。所望ならば、形成する
フエノールを捕捉するために第三級有機塩基を反
応に加える。 (d)に示したアルキル化は、常法で、ナトリウム
ヒドリドまたはナトリウムメトキサイドを使用
し、尿素で塩形成により行われ、引続きアルキル
ハライドまたはジアルキル硫酸と反応させる。 一般式の新規化合物は不斉中心を有し、従つ
てラセミ体として得られる。それらラセミ体は、
常法で、たとえば光学活性酸との塩形成により対
応のジアステレオマーに変換しえ、それはついで
光学活性の最終生成物に変換しうる。 光学活性の最終生成物はまた、式の光学活性
アミノアルキル化合物から直接得られる。 出発物質として使用される一般式の４−アミ
ノメチル−ピロリジノンの製造法は、ドイツ特許
（ドイツ特許出願第P3336024.3号）中に記載され
ている。それら化合物は、たとえば窒素原子にお
いて対応して置換された４−シアノメチルアミノ
−ピロリジノン−(2)から出発して、常法で、水素
化により得られる。 たとえば、次の最終生成物が、上記方法を使用
して得られる。 ４−（メチルアミノ−カルボニルアミノメチル）
−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（イソプロピルアミノ−カルボニルアミノ
メチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ−
カルボニルアミノメチル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン、 ４−（シクロヘキシルアミノ−カルボニルアミ
ノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ｍ−クロロフエニルアミノ−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン、 ４−（Ｎ−ノルトロパニル−カルボニルアミノ
メチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−モルホリノ−カルボニルアミノメチ
ル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ピロリジン
−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オ
ン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−（ｐ−メチルベンジル）−ピロ
リジン−２−オン、 ４−（２，６−ジメチルモルホリノ−カルボニ
ルアミノメチル）−１−（ｐ−メチルベンジル）−
ピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−（ｏ−クロロベンジル）−ピロ
リジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−（ｐ−フルオロベンジル）−ピ
ロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−
N′−メチルアミノメチル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−
N′−イソプロピルアミノメチル）−１−ベンジル
ピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル−N′−
イソプロピルアミノ）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン、 ４−（ジメチルアミノ−カルボニル−N′−イソ
プロピル−アミノメチル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン、 ４−（モルホリノ−カルボニルアミノエチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ピペラジノ−カルボニルアミノメチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ピペラジノ−カルボニルアミノメチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−〔Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）−ピペラジル
−カルボニルアミノメチル〕−１−ベンジルピロ
リジン−２−オン、 ４−（ピペリジノ−カルボニルアミノメチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（β−ヒドロキシエチルアミノ−カルボニ
ルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２
−オン、 ４−（ｐ−クロロフエニルアミノ−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−２
−オン、 ４−（Ｎ−ベンジルピペラジニル−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン。 本新規ピロリジノン誘導体を、動物実験で、制
限された脳遂行性（restricted cerebral perfor
−mance）の状態の治療または軽減におけるそれ
らの有効性を決定するために研究した。 それらはラツト髄質中でムスカリン−コリン作
動性受容器に高い親和性で結合することが認めら
れた。 中枢活性化についての試験において、脱同期化
（desynchronisation）が、本新規化合物の影響下
にネコのEEGにおいて認められた（覚醒または
意識反応）。これは、特に減少したコリン作動性
伝達物質機能の症候群〔アルツハイマー病
（Alzheimer′s disease）の見地から、人において
望ましい中枢刺激効果を生じる。 マウスにおける相容性についての近似試験にお
いて、本化合物は２ｇ／Kgまでの用量（１回経口
用量として与える）において、急性毒性を示さな
かつた（観察期間14日間）。動物実験において、
それらはたとえば実験的に制限された学習および
記憶の過程のような自発認識遂行性について優れ
た効果を示す。ムスカリン性コリン作動拮抗剤の
投与〔スコポラミン0.6mg／Kg腹腔内；サイコフ
アーマコロジー（Psychopharmacology）、78、
104〜111（1982）をまた参照〕により生じる短時
間記憶の制限、あるいは長期間記憶への短期間記
憶の内容の移転の阻害についての試験において、
本化合物はこの薬理学的に誘導された脳不全に対
抗しまたは治癒しうる。それらの習慣化、あるい
は新らしい環境中における探索定位活性
（exploratory orientation activities）であるよ
うな活性回避訓練〔ザ・ジヤーナル・オブ・ザ・
フアーマコロジカル・メソオズ（J.Pharmacol.
Methods）、８、255〜263（1983）〕におけるラツ
トの学習能力は改善される。 N296.5％およびO23.5％からなるガス混合物を
満たした密封室内における動物の存在を試験（低
酸素耐容試験）したとき、本新規物質で前処理し
た動物は対照動物あるいはピラセタムで前処理し
た動物に比し統計的に高度に有意の大きな生存率
を示した。更に、この方法により試験した本物質
の脳保護活性は、100mg／Kg経口の用量において
さえも顕著であつた。 本新規ピロリジノン誘導体の活性を、脳不全、
あるいは有機脳精神症状（organic brain
psychodrome）、昏睡後およびアルコール性脳損
傷等の領域において、人間の医薬に医薬品として
既に使用されている異つた構造のピロリジノン
（ピラゼタム）と比較し、あるいは現在臨床試験
中（アニラゼタム）である。 本新規化合物は、有効用量そしてまた動物実験
において達成された遂行性における改善の両方に
おいて、命名された物質より明らかに優れてい
る。 本新規化合物は、単独で、または本発明に従う
他の活性物質との組合せでのいずれかにおいて、
多分また他の薬理学的活性物質、たとえば他の脳
活性化剤との組合せにおいて使用しうる。適当な
投与形は、たとえば錠剤、カプセル剤、坐剤、液
剤、シロツプ剤、乳剤または分散性粉末剤を包含
する。対応の錠剤は、たとえば、１種もしくはそ
れ以上の活性物質を、公知の賦形薬、たとえば、
不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたは乳糖、崩壊剤たとえばコーンスタ
ーチまたはアルギン酸、結合剤たとえばデンプン
またはゼラチン、滑沢剤たとえばステアリン酸マ
グネシウムまたはタルク、および（または）遅延
した放出を得るための薬剤たとえばカルボキシポ
リメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレートまたはポリビニール
アセテートと混合することにより得ることができ
る。錠剤はまた、数層からなることができる。 被覆錠剤は、錠剤と同じ方法で製造した核を、
錠剤被覆に通常使用される物質、たとえばコリド
ンあるいはシエラツク、アラビアゴム、タルク、
二酸化チタンまたはシヨ糖で被覆することにより
同様に製造しうる。遅延した放出を得るためまた
は非相容性を回避するために、核はまた数層から
なることができる。同様に、錠剤被覆は、遅延し
た放出を得るために数層からなることができ、他
方錠剤のために上記に示した賦形薬を使用しう
る。 本発明に従う活性物質、または活性物質の組合
せのシロツプ剤は、甘味料たとえばサツカリン、
サイクラメート、グリセリンまたはシヨ糖、およ
び香り改善剤、たとえば、香料たとえばワニリン
またはオレンジ抽出物を付加的に含有しうる。そ
れらはまた、懸濁補助剤または濃化剤、たとえば
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤
たとえば脂肪アルコールとエチレンオキサイドと
の縮合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒド
ロキシベンゾエートを含有しうる。 注射溶液は、常法で、防腐剤たとえばｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、あるいは安定化剤たとえば
エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加え
ることにより製造され、ついで注射バイアルまた
はアンプルに移される。 １種もしくはそれ以上の活性物質、または活性
物質の組合せを含有するカプセル剤は、たとえ
ば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖またはソ
ルビトールと混合し、そしてそれらをゼラチンカ
プセルに充填することにより製造しうる。 適当な坐剤は、たとえば、この目的のために提
供される担体たとえば中性脂肪またはポリエチレ
ングリコール、あるいはそれらの誘導体と混合す
ることにより得ることができる。 以下の実施例で、本発明の範囲を限定すること
なしに説明する。 例 １ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン（方法ｂ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−
２−オン（ドイツ特許出願第P3336024.3号参照）
36ｇ（0.18モル）を乾燥ジオキサン500mlに溶か
し、そしてクロロカルボニルメチルピペラジン29
ｇ（0.18モル）をそれに撹拌しつつ30分間かかつ
て加える。混合物を30分間還流し、その間に暗色
油が沈澱する。反応混合物を蒸発により濃縮し、
そして残渣を氷で冷却しながら2N水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にする。表題化合物をメチ
レンクロライドで抽出し、そして溶媒を蒸留除去
した後、粗生成物約50ｇが得られる。SiO2上の
クロマトグラフイ（溶出溶媒メチレンクロライ
ド／メタノール98：２）および少量の酢酸エチル
からの再結晶の後、無色の結晶42ｇが得られる、
融点123〜124℃（理論量の70％）。 この塩基33ｇ（0.1モル）をエタノール280mlに
熱時溶解し、そしてギ酸11.5ｇを加える。フマレ
ートが結晶化し、それを冷却し、ついで吸引濾過
し、そして冷エタノールで洗滌する。収量：41ｇ
（理論量の93％）、融点182〜184℃。 この塩は、フマール酸１モルを含有する。 例 ２ （＋）４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボ
ニルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン 例１に記載した方法を使用し、（−）４アミノ
メチル−１−ベンジルピロリジン−２−オン（ラ
セミ体から、酒石酸を使用するエナンチオマーの
分離により製造、α20 D−2.1°、ｃ＝10.0、エタノー
ル）36ｇ（0.18モル）から出発し、カラムクロマ
トグラフイ（SiO2、溶出溶媒：メチレンクロラ
イド／メタノール９：１）により精製して、表題
化合物が無色の油〔α20 D＋1.8°（ｃ＝10.0、メタノ
ール）〕として収量40ｇ（＝理論量の68％）で得
られる。 光学活性塩基をフマール酸と反応させることに
より、フマレート48ｇ（＝理論量の89％）が得ら
れる、融点179〜180℃。この塩は、フマール酸１
モルを含有する。 例 ３ （−）４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボ
ニルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン （＋）４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−
２−オン（α20 D＋2.07°；ｃ＝10.0、メタノール）
から出発して、表題化合物が同様に得られる、
α20 D−1.8°（ｃ＝10.0、メタノール）；フマレート：
融点178〜180℃。 例 ４ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン（方法ｃ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−
２−オン76ｇ（0.37モル）を乾燥ジオキサン1.2
に溶かし、そしてトリエチルアミン52mlを加え
る。クロロギ酸フエニル40mlをそれに、氷で冷却
しながら15〜20分間かかつて滴下し、そそして混
合物を更に30分後に真空中、蒸発する。残渣をメ
チレンクロライドに取り、そして有機溶液を水で
数回洗滌する。乾燥した有機層を活性炭上濾過
し、そして蒸発する。エーテルを加えたとき、４
−フエノキシカルボニルアミノメチル−１−ベン
ジルピロリジン−２−オン100ｇ（＝理論量の82
％）が結晶化する、融点89〜90℃。 この化合物100ｇを、アセトニトリル1.2およ
びＮ−メチルピペラジン62ｇと２時間還流する。
溶媒を蒸発除去し、生成物をメチレンクロライド
に取り、水で洗滌し、そして硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を再び蒸発し、そして生成物を酢酸
エチルから再結晶する。 収量：78ｇ（＝理論量の80％）、融点124〜126℃。 例 ５ ４−（ｐ−クロロフエニルアミノ−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２
−オン（方法ａ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−
２−オン52ｇ（0.25モル）を、ジオキサン70ml
中、ｐ−クロロフエニルイソシアネート38ｇ
（0.25モル）と室温で２時間撹拌し、ついで溶液
を真空中で蒸発する。残渣を酢酸エチルから結晶
化する。 収量：67ｇ（＝理論量の74％）、融点139〜140℃。 例 ６ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−
N′−メチルアミノメチル）−１−ベンジルピロ
リジン−２−オン（方法ｄ）に従う） ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オ
ン33ｇ（0.1モル）、テトラヒドロフラン500mlお
よびナトリウムヒドリド4.5ｇ（55％油懸濁液）
を、室温で30分間撹拌する（水素の発生）。ヨウ
化メチル20ｇ（約0.15モル）を加え、そして混合
物を３時間還流する。ついで反応混合物を蒸発に
より濃縮し、水を残渣に加え、ついでこれをメチ
レンクロライドで抽出する。 表題化合物が収量16ｇ（＝理論量の50％）で得
られる（融点134〜136℃）。 以下の化合物を、例１〜６に記載した方法と同
様にして製造した： 【表】 【表】 医薬製剤の例 (A) 錠剤 １錠当り 活性物質 100mg 乳糖（粉末化） 140mg コーンスターチ 240mg ポリビニールピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 微細に粉砕した活性物質、乳糖および若干の
コーンスターチを一緒に混合する。混合物を篩
過し、ついで水中のポリビニールピロリドンの
溶液を湿らせ、こね、湿潤顆粒化し、そして乾
燥する。顆粒、残りのコーンスターチおよびス
テアリン酸マグネシウムを篩過し、そして一緒
に混合する。混合物を圧縮して、適当な形およ
び大きさの錠剤を形成させる。 (B) 錠剤 １錠当り 活性物質 80mg コーンスターチ 190mg 乳 糖 55mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニールピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、若干のコーンスタ
ーチ、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニ
ールピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩過
し、そして残りのコーンスターチおよび水と処
理して、顆粒を形成させ、それを乾燥しそして
篩過する。ナトリウムカルボキシメチルデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムを加え、一
緒に混合し、そして混合物を圧縮して、適当な
大きなの錠剤を形成させる。 (C) アンプル剤 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オンフマレート 50.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg 再蒸留水 適量 全量 1.0ml 製造： 活性物質および塩化ナトリウムを再蒸留水に
溶かし、そして溶液を滅菌条件下にアンプルに
移す。 Ｄ 滴剤 ４−（イソプロピルアミノ−カルボニルアミノ
メチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン
フマレート 5.0ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.1ｇ 脱ミネラル水 適量 全量 100.0ml 製造： 活性物質および防腐剤を脱ミネラル水に溶か
し、そして溶液を濾過し、そしてバイアルに移
し、100mlを含有させる。
らの製造法、および活性物質としてそれら化合物
を含有する医薬組成物に関する。 本新規化合物は、脳不全を軽減し、そして対応
の動物実験において高度に有効であることが証明
されている。 構造的に類似のノートロピツクス
（nootropics）として、１−カルバモイル−メチ
ル−ピロリジン−２−オン（ピラゼタム）、１−
（ｐ−メトキシベンゾイル）−ピロリジン−２−オ
ン（アニラゼタム）および１−カルバモイルメチ
ル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（オ
キシラゼタム）が文献に既に記載されている；ニ
コラス（B.J.R.Nicolaus）、ドラツグ・デベロプ
メント・リサーチ（Drug Development.Res.）、
２、464（1982）、パイタツシユ（P.L.Paytasch）、
ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）、72、1415
（1950）参照。 ピロジノン分子中へのアミノカルボニル官能基
を有する側鎖の導人は、公知物質と比較して活性
の著しい改善をもたらし、そしてまた公知化合物
よりも優れた活性プロフイルをもたらすことが今
や発見された。 本発明は、一般式（） 〔式中、 R1は、メチル、メトキシ、フツ素、塩素、臭
素またはトリフルオロメチルによりモノ−または
ジ−置換されていてもよいフエニル基、あるいは
ピリジル基を示し； R2は、水素、あるいは炭素原子１〜４個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し； R3は、炭素原子１〜３個を有する直鎖または
分枝鎖のアルキル基、炭素原子２〜３個を有する
ヒドロキシアルキル基、置換基として１個または
２個の塩素、臭素、メチルまたはメトキシを有し
ていてもよいフエニル基あるいはシクロへキシル
基を表わし； R4は、水素、あるいは炭素原子１〜３個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し；ある
いは、 R3およびR4は、窒素原子と一緒で、ピペリジ
ン、モルホリンまたはピペラジン環を示し、これ
らの環は１〜２個のメチル基により置換されてい
てもよく、そしてまたこのピペラジン環は４−位
の窒素原子においてフエニル、クロロフエニルま
たはベンジル基を有していてもよく、あるいは
R3およびR4はまた一緒になつてノルトロパニル
基を表わすこともできる〕の新規置換ピロリジノ
ン化合物に関する。 分子中に塩基性官能基を有する最終生成物は、
酸に生理的により受容しうる酸付加塩を形成しう
る。このために適当な酸は、無機酸たとえばハロ
ゲン化水素酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホ
ン酸、そしてまた有機酸たとえばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、
マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、安
息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはヒドロキシエ
タンスルホン酸の両方である。酸付加塩への変換
は、常法により行われる。 一般式の好ましい化合物は、R1がフエニル
基を示し、R2が水素を示し、R3が随意にｏ−お
よび（または）ｐ−位において塩素置換されてい
てもよいフエニル基を示し、あるいは（場合によ
りR4および窒素原子と一緒で）塩基性基を示し、
そしてR4が水素を示すものである。特に興味深
いものは、R1がフエニルを示し、R2が水素を示
し、R3がジアルキルアミノアルキルまたはｐ−
クロロフエニルを示し、そしてR4が水素を示し、
あるいはR3およびR4が窒素原子と一緒で、４−
位において場合によりメチル置換されていてもよ
いピペラジン環を示す一般式の化合物である。
特に、化合物４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カ
ルボニルアミノメチル）−１−ベンジル−ピロリ
ジン−２−オンおよび４−（ｐ−クロロフエニル
アミノ−カルボニルアミノメチル）−１−ベンジ
ルピロリジン−２−オンが注目される。 本発明は、更に次の一般式の化合物の製造法
に関する： (a) 一般式（） 〔式中、 R1およびR2は、上記に限定した如くである〕
のアミノメチルピロリジン−２−オンを、一般
式（） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R3 （） 〔式中、 R3は、ヒドロキシアルキル基を除き、上記
に与えた意味を有する〕のイソシアネートと反
応させる；この方法を使用して、R4が水素を
示す一般式の化合物が得られる。 (b) 一般式の化合物を、一般式（） 〔式中、 R3は、ヒドロキシアルキルを除き特許請求
の範囲第１項に与えた意味を有し、そしてR4
は、水素を除き特許請求の範囲第１項に与えた
意味を有する〕の化合物と反応させる； (c) 一般式の化合物を、一般式（） Cl−CO−Ｏ−Ｙ （） 〔式中、 Ｙは、炭素原子１〜４個を有するアルキル
基、あるいはベンジル、フエニルまたはｐ−ニ
トロフエニル基を示す〕のクロロカーボネート
と反応させて、一般式（） 〔式中、 R1、R2およびＹは、上記に限定した如くで
ある〕のカルバメートを生成させる。カルバメ
ートを、一般式（） 〔式中、 R3およびR4は、上記に限定した如くである〕
と反応させて、所望の最終生成物を生成させ
る。 (d) R2および（または）R4が水素を示す一般式
の最終生成物は、常法でアルキル化しうる。 方法(a)および(b)は、不活性無水溶媒、たとえば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、エーテル、ベンゼン、トルエン、クロ
ル化炭化水素等の中で、０℃から反応混合物の沸
騰温度までの間の温度において行われ；反応は、
好ましくは室温で行われる。一般式のアミノ化
合物と式のイソシアネートとの反応はまた、溶
媒なしに行われる。方法(b)においては、酸結合
剤、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの
ような有機塩基、あるいは炭酸アルカリ金属を加
えるのが望ましい。 ２工程方法(c)において、第１工程、即ち式の
アミンと式のクロロカルボネートとの反応は、
上記に特定した如き無水の不活性溶媒中、０℃か
ら反応混合物の沸騰温度までの間の温度で行われ
る。 中間体として形成した式のカルバメートと式
のアミンとの間の反応は、たとえば上記の如き
もののような無水の不活性溶媒中、例の方法によ
り、あるいは過剰の式のアミンと０℃から室温
または緩和に高められた温度までの間の温度で行
われ；低沸点アミンの場合には、オートクレーブ
を使用するのが望ましい。所望ならば、形成する
フエノールを捕捉するために第三級有機塩基を反
応に加える。 (d)に示したアルキル化は、常法で、ナトリウム
ヒドリドまたはナトリウムメトキサイドを使用
し、尿素で塩形成により行われ、引続きアルキル
ハライドまたはジアルキル硫酸と反応させる。 一般式の新規化合物は不斉中心を有し、従つ
てラセミ体として得られる。それらラセミ体は、
常法で、たとえば光学活性酸との塩形成により対
応のジアステレオマーに変換しえ、それはついで
光学活性の最終生成物に変換しうる。 光学活性の最終生成物はまた、式の光学活性
アミノアルキル化合物から直接得られる。 出発物質として使用される一般式の４−アミ
ノメチル−ピロリジノンの製造法は、ドイツ特許
（ドイツ特許出願第P3336024.3号）中に記載され
ている。それら化合物は、たとえば窒素原子にお
いて対応して置換された４−シアノメチルアミノ
−ピロリジノン−(2)から出発して、常法で、水素
化により得られる。 たとえば、次の最終生成物が、上記方法を使用
して得られる。 ４−（メチルアミノ−カルボニルアミノメチル）
−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（イソプロピルアミノ−カルボニルアミノ
メチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ−
カルボニルアミノメチル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン、 ４−（シクロヘキシルアミノ−カルボニルアミ
ノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ｍ−クロロフエニルアミノ−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン、 ４−（Ｎ−ノルトロパニル−カルボニルアミノ
メチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−モルホリノ−カルボニルアミノメチ
ル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）−ピロリジン
−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オ
ン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−（ｐ−メチルベンジル）−ピロ
リジン−２−オン、 ４−（２，６−ジメチルモルホリノ−カルボニ
ルアミノメチル）−１−（ｐ−メチルベンジル）−
ピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−（ｏ−クロロベンジル）−ピロ
リジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−（ｐ−フルオロベンジル）−ピ
ロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−
N′−メチルアミノメチル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−
N′−イソプロピルアミノメチル）−１−ベンジル
ピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル−N′−
イソプロピルアミノ）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン、 ４−（ジメチルアミノ−カルボニル−N′−イソ
プロピル−アミノメチル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン、 ４−（モルホリノ−カルボニルアミノエチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ピペラジノ−カルボニルアミノメチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ピペラジノ−カルボニルアミノメチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−〔Ｎ−（ｐ−クロロフエニル）−ピペラジル
−カルボニルアミノメチル〕−１−ベンジルピロ
リジン−２−オン、 ４−（ピペリジノ−カルボニルアミノメチル）−
１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（β−ヒドロキシエチルアミノ−カルボニ
ルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２
−オン、 ４−（ｐ−クロロフエニルアミノ−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−２
−オン、 ４−（Ｎ−ベンジルピペラジニル−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン。 本新規ピロリジノン誘導体を、動物実験で、制
限された脳遂行性（restricted cerebral perfor
−mance）の状態の治療または軽減におけるそれ
らの有効性を決定するために研究した。 それらはラツト髄質中でムスカリン−コリン作
動性受容器に高い親和性で結合することが認めら
れた。 中枢活性化についての試験において、脱同期化
（desynchronisation）が、本新規化合物の影響下
にネコのEEGにおいて認められた（覚醒または
意識反応）。これは、特に減少したコリン作動性
伝達物質機能の症候群〔アルツハイマー病
（Alzheimer′s disease）の見地から、人において
望ましい中枢刺激効果を生じる。 マウスにおける相容性についての近似試験にお
いて、本化合物は２ｇ／Kgまでの用量（１回経口
用量として与える）において、急性毒性を示さな
かつた（観察期間14日間）。動物実験において、
それらはたとえば実験的に制限された学習および
記憶の過程のような自発認識遂行性について優れ
た効果を示す。ムスカリン性コリン作動拮抗剤の
投与〔スコポラミン0.6mg／Kg腹腔内；サイコフ
アーマコロジー（Psychopharmacology）、78、
104〜111（1982）をまた参照〕により生じる短時
間記憶の制限、あるいは長期間記憶への短期間記
憶の内容の移転の阻害についての試験において、
本化合物はこの薬理学的に誘導された脳不全に対
抗しまたは治癒しうる。それらの習慣化、あるい
は新らしい環境中における探索定位活性
（exploratory orientation activities）であるよ
うな活性回避訓練〔ザ・ジヤーナル・オブ・ザ・
フアーマコロジカル・メソオズ（J.Pharmacol.
Methods）、８、255〜263（1983）〕におけるラツ
トの学習能力は改善される。 N296.5％およびO23.5％からなるガス混合物を
満たした密封室内における動物の存在を試験（低
酸素耐容試験）したとき、本新規物質で前処理し
た動物は対照動物あるいはピラセタムで前処理し
た動物に比し統計的に高度に有意の大きな生存率
を示した。更に、この方法により試験した本物質
の脳保護活性は、100mg／Kg経口の用量において
さえも顕著であつた。 本新規ピロリジノン誘導体の活性を、脳不全、
あるいは有機脳精神症状（organic brain
psychodrome）、昏睡後およびアルコール性脳損
傷等の領域において、人間の医薬に医薬品として
既に使用されている異つた構造のピロリジノン
（ピラゼタム）と比較し、あるいは現在臨床試験
中（アニラゼタム）である。 本新規化合物は、有効用量そしてまた動物実験
において達成された遂行性における改善の両方に
おいて、命名された物質より明らかに優れてい
る。 本新規化合物は、単独で、または本発明に従う
他の活性物質との組合せでのいずれかにおいて、
多分また他の薬理学的活性物質、たとえば他の脳
活性化剤との組合せにおいて使用しうる。適当な
投与形は、たとえば錠剤、カプセル剤、坐剤、液
剤、シロツプ剤、乳剤または分散性粉末剤を包含
する。対応の錠剤は、たとえば、１種もしくはそ
れ以上の活性物質を、公知の賦形薬、たとえば、
不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたは乳糖、崩壊剤たとえばコーンスタ
ーチまたはアルギン酸、結合剤たとえばデンプン
またはゼラチン、滑沢剤たとえばステアリン酸マ
グネシウムまたはタルク、および（または）遅延
した放出を得るための薬剤たとえばカルボキシポ
リメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレートまたはポリビニール
アセテートと混合することにより得ることができ
る。錠剤はまた、数層からなることができる。 被覆錠剤は、錠剤と同じ方法で製造した核を、
錠剤被覆に通常使用される物質、たとえばコリド
ンあるいはシエラツク、アラビアゴム、タルク、
二酸化チタンまたはシヨ糖で被覆することにより
同様に製造しうる。遅延した放出を得るためまた
は非相容性を回避するために、核はまた数層から
なることができる。同様に、錠剤被覆は、遅延し
た放出を得るために数層からなることができ、他
方錠剤のために上記に示した賦形薬を使用しう
る。 本発明に従う活性物質、または活性物質の組合
せのシロツプ剤は、甘味料たとえばサツカリン、
サイクラメート、グリセリンまたはシヨ糖、およ
び香り改善剤、たとえば、香料たとえばワニリン
またはオレンジ抽出物を付加的に含有しうる。そ
れらはまた、懸濁補助剤または濃化剤、たとえば
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤
たとえば脂肪アルコールとエチレンオキサイドと
の縮合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒド
ロキシベンゾエートを含有しうる。 注射溶液は、常法で、防腐剤たとえばｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、あるいは安定化剤たとえば
エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加え
ることにより製造され、ついで注射バイアルまた
はアンプルに移される。 １種もしくはそれ以上の活性物質、または活性
物質の組合せを含有するカプセル剤は、たとえ
ば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖またはソ
ルビトールと混合し、そしてそれらをゼラチンカ
プセルに充填することにより製造しうる。 適当な坐剤は、たとえば、この目的のために提
供される担体たとえば中性脂肪またはポリエチレ
ングリコール、あるいはそれらの誘導体と混合す
ることにより得ることができる。 以下の実施例で、本発明の範囲を限定すること
なしに説明する。 例 １ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン（方法ｂ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−
２−オン（ドイツ特許出願第P3336024.3号参照）
36ｇ（0.18モル）を乾燥ジオキサン500mlに溶か
し、そしてクロロカルボニルメチルピペラジン29
ｇ（0.18モル）をそれに撹拌しつつ30分間かかつ
て加える。混合物を30分間還流し、その間に暗色
油が沈澱する。反応混合物を蒸発により濃縮し、
そして残渣を氷で冷却しながら2N水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にする。表題化合物をメチ
レンクロライドで抽出し、そして溶媒を蒸留除去
した後、粗生成物約50ｇが得られる。SiO2上の
クロマトグラフイ（溶出溶媒メチレンクロライ
ド／メタノール98：２）および少量の酢酸エチル
からの再結晶の後、無色の結晶42ｇが得られる、
融点123〜124℃（理論量の70％）。 この塩基33ｇ（0.1モル）をエタノール280mlに
熱時溶解し、そしてギ酸11.5ｇを加える。フマレ
ートが結晶化し、それを冷却し、ついで吸引濾過
し、そして冷エタノールで洗滌する。収量：41ｇ
（理論量の93％）、融点182〜184℃。 この塩は、フマール酸１モルを含有する。 例 ２ （＋）４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボ
ニルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン 例１に記載した方法を使用し、（−）４アミノ
メチル−１−ベンジルピロリジン−２−オン（ラ
セミ体から、酒石酸を使用するエナンチオマーの
分離により製造、α20 D−2.1°、ｃ＝10.0、エタノー
ル）36ｇ（0.18モル）から出発し、カラムクロマ
トグラフイ（SiO2、溶出溶媒：メチレンクロラ
イド／メタノール９：１）により精製して、表題
化合物が無色の油〔α20 D＋1.8°（ｃ＝10.0、メタノ
ール）〕として収量40ｇ（＝理論量の68％）で得
られる。 光学活性塩基をフマール酸と反応させることに
より、フマレート48ｇ（＝理論量の89％）が得ら
れる、融点179〜180℃。この塩は、フマール酸１
モルを含有する。 例 ３ （−）４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボ
ニルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン （＋）４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−
２−オン（α20 D＋2.07°；ｃ＝10.0、メタノール）
から出発して、表題化合物が同様に得られる、
α20 D−1.8°（ｃ＝10.0、メタノール）；フマレート：
融点178〜180℃。 例 ４ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オン（方法ｃ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−
２−オン76ｇ（0.37モル）を乾燥ジオキサン1.2
に溶かし、そしてトリエチルアミン52mlを加え
る。クロロギ酸フエニル40mlをそれに、氷で冷却
しながら15〜20分間かかつて滴下し、そそして混
合物を更に30分後に真空中、蒸発する。残渣をメ
チレンクロライドに取り、そして有機溶液を水で
数回洗滌する。乾燥した有機層を活性炭上濾過
し、そして蒸発する。エーテルを加えたとき、４
−フエノキシカルボニルアミノメチル−１−ベン
ジルピロリジン−２−オン100ｇ（＝理論量の82
％）が結晶化する、融点89〜90℃。 この化合物100ｇを、アセトニトリル1.2およ
びＮ−メチルピペラジン62ｇと２時間還流する。
溶媒を蒸発除去し、生成物をメチレンクロライド
に取り、水で洗滌し、そして硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を再び蒸発し、そして生成物を酢酸
エチルから再結晶する。 収量：78ｇ（＝理論量の80％）、融点124〜126℃。 例 ５ ４−（ｐ−クロロフエニルアミノ−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２
−オン（方法ａ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−
２−オン52ｇ（0.25モル）を、ジオキサン70ml
中、ｐ−クロロフエニルイソシアネート38ｇ
（0.25モル）と室温で２時間撹拌し、ついで溶液
を真空中で蒸発する。残渣を酢酸エチルから結晶
化する。 収量：67ｇ（＝理論量の74％）、融点139〜140℃。 例 ６ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−
N′−メチルアミノメチル）−１−ベンジルピロ
リジン−２−オン（方法ｄ）に従う） ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オ
ン33ｇ（0.1モル）、テトラヒドロフラン500mlお
よびナトリウムヒドリド4.5ｇ（55％油懸濁液）
を、室温で30分間撹拌する（水素の発生）。ヨウ
化メチル20ｇ（約0.15モル）を加え、そして混合
物を３時間還流する。ついで反応混合物を蒸発に
より濃縮し、水を残渣に加え、ついでこれをメチ
レンクロライドで抽出する。 表題化合物が収量16ｇ（＝理論量の50％）で得
られる（融点134〜136℃）。 以下の化合物を、例１〜６に記載した方法と同
様にして製造した： 【表】 【表】 医薬製剤の例 (A) 錠剤 １錠当り 活性物質 100mg 乳糖（粉末化） 140mg コーンスターチ 240mg ポリビニールピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 微細に粉砕した活性物質、乳糖および若干の
コーンスターチを一緒に混合する。混合物を篩
過し、ついで水中のポリビニールピロリドンの
溶液を湿らせ、こね、湿潤顆粒化し、そして乾
燥する。顆粒、残りのコーンスターチおよびス
テアリン酸マグネシウムを篩過し、そして一緒
に混合する。混合物を圧縮して、適当な形およ
び大きさの錠剤を形成させる。 (B) 錠剤 １錠当り 活性物質 80mg コーンスターチ 190mg 乳 糖 55mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニールピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、若干のコーンスタ
ーチ、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニ
ールピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩過
し、そして残りのコーンスターチおよび水と処
理して、顆粒を形成させ、それを乾燥しそして
篩過する。ナトリウムカルボキシメチルデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムを加え、一
緒に混合し、そして混合物を圧縮して、適当な
大きなの錠剤を形成させる。 (C) アンプル剤 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−
オンフマレート 50.0mg 塩化ナトリウム 10.0mg 再蒸留水 適量 全量 1.0ml 製造： 活性物質および塩化ナトリウムを再蒸留水に
溶かし、そして溶液を滅菌条件下にアンプルに
移す。 Ｄ 滴剤 ４−（イソプロピルアミノ−カルボニルアミノ
メチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン
フマレート 5.0ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.1ｇ 脱ミネラル水 適量 全量 100.0ml 製造： 活性物質および防腐剤を脱ミネラル水に溶か
し、そして溶液を濾過し、そしてバイアルに移
し、100mlを含有させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、 R1は、メチル、メトキシ、フツ素、塩素、臭
素またはトリフルオロメチルによりモノ−または
ジ−置換されていてもよいフエニル基、あるいは
ピリジル基を示し； R2は、水素、あるいは炭素原子１〜４個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し； R3は、炭素原子１〜３個を有する直鎖または
分枝鎖のアルキル基、炭素原子２〜３個を有する
ヒドロキシアルキル基、置換基として１個または
２個の塩素、臭素、メチルまたはメトキシを有し
ていてもよいフエニル基あるいはシクロへキシル
基を表わし； R4は、水素、あるいは炭素原子１〜３個を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し；ある
いは、 R3およびR4は、窒素原子と一緒で、ピペリジ
ン、モルホリンまたはピペラジン環を示し、これ
らの環は１〜２個のメチル基により置換されてい
てもよく、そしてまたこのピペラジン環は４−位
の窒素原子においてフエニル、クロロフエニルま
たはベンジル基を有していてもよく、あるいは
R3およびR4はまた一緒になつてノルトロパニル
基を表わすこともできる〕で示される新規置換ピ
ロリジノン化合物、および分子内に塩基性官能基
を有するこれらの最終生成物の生理学的に受容し
うる酸付加塩。 ２ 一般式において、R1がフエニル基を示し、
R2が水素を示し、R3がそのｏ位および（または）
ｐ位が塩素により置換されていてもよいフエニル
基を示し、あるいは場合によりR3はR4および窒
素原子と一緒になり、塩基性基を示し、そして
R4が水素を示す、特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ３ 一般式Ｉにおいて、R1がフエニルを示し、
R2が水素を示し、そしてR4が水素を示し、ある
いはR3およびR4が窒素原子と一緒になつて、ピ
ペラジン環を形成しており、この環は４位におい
てメチル置換されていてもよい、特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。 ４ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル
アミノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−２
−オンおよびその酸付加塩である、特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ５ ４−（ｐ−クロロフエニルアミノ−カルボニ
ルアミノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オンである、特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ６ 一般式の化合物のラセミ体および光学活性
形である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。
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