JPH03170433A

JPH03170433A - ベンゾチアゼピン転移療法

Info

Publication number: JPH03170433A
Application number: JP2314452A
Authority: JP
Inventors: Nahed K Ahmed; ナヘド　ケイ．アムド
Original assignee: Marion Merrell Dow Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 1991-07-24
Also published as: AU637160B2; CA2030160A1; EP0430036A3; EP0430036A2; AU6670890A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発咀は癌療７去に関するものである。

〔従来の技術〕

癌における転移、すなわち初朋腫瘍位置から離れた身体
の部分中での新生物の出現が癌療法においてしはしは起
こる問題点てある。それはリンパ管もしくは血管による
、または．１ｌ！液空洞もしくは蜘ｗＩ膜下もしくは他
の空間を通る腫瘍細胞のｌＩＭから生し、そして広範囲
に拡大すると普通は癌は手術だけでは治療できなくなる
。

当技術に関するいくつかの文献は、カルシウムチャンネ
ル遮蔽剤が低い慢性毒性、経口的投与の可能性、臨床的
試験段階の研究、および／または心臓血管疾病に既に認
められていることなどを含む数種の魅力的な特徴を有す
る新種の抗転移剤となり得ることを報告していろ。例え
ば、ホン他、Ｂｉｏｃｈｅａ＋．　ＰｈａｒＩＩ１．，
３　４　：　２　３　５　−　４　１　（１　９　８　
５）、ツルオ敗、Ｃａｎｃｅｒ　（ｈｅｍｏｔｂｅｒ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４：３０−３（１９８５）
、オノダ他、Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ．、３０　：　ｌ
　８　１−８（１　９８６）、オノダ他、Ｐｒｏｃ．Ａ
ｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ａｒｎ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ
　　Ｒｅｓ．、　２　５　：　３５１（１９８４）、ホ
ン他、Ｐｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐ．　Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．、１　７４　：　１　６−９（１　９Ｂ４）、ホ
ン他、「転移の治療：問題点および展望」、ロンドン、
テーラー・アンド・フランシス、（１９８４）、２５９
−６２頁、ボウエルスーヴエルゲリー他、臨床ｌＩ！瘍
学および癌看護に関する第４回ヨーロッパ学会、マドリ
ッド、１９８７年１１月１−４日、ヨーロッパ癌学会連
合、１９８７、８日頁を参照のこと。

ここでは参考に記しておく本出願と同日に出願されてい
る「癌薬相乗剤」という発明の名称のアーメッドの米国
特許出願番号０７／４４１０８３（代理人参照番号ＭＬ
＋−１０３／Ｃ，ＩＲ）は、要旨および本質として、あ
る種のペンゾチアゼビン類が癌薬相乗剤であることを開
示している。要約すると、その発明は一面において患者
に一般的共在量のペンゾチアゼピン相乗剤および抗癌薬
を抗癌薬の効果が相乗化されるように投与することから
なる患者内での抗癌薬の相乗化方法を提供するものであ
る。他の面は、ヘンソチアゼビン相乗剤を抗癌剤と組み
合わせて含んでいる癌の治療に有用な製剤絹成物を提供
することである。

〔発明が解決しようとする課題〕

その先行技術は転移に対する治療を欠いており、新しい
療法を必要としている。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、癌を有する生物にペンゾチアゼピン相乗剤を
投与することからなる癌を有する生物におけろ癌９転乎
多を抑制する方法を提供するものである。

本発明は癌の治療において有用である。より詳しくは、
本発明は癌の転移を顕著に抑制することができる。

本発明の実施においては、ペンゾチアセビン相乗剤を癌
転移の抑制が望まれている生物に投与する。生物は人間
患者を含む噛乳動物であることができる。

「抑制」という語はここでは制限をさしている。

抑制は部分的または全体的停止によりなされる。

ｒ投与ｊ等の語はここでは希望する治療効果が生しる量
の化合物または組成物を生物ｔこ適切に供袷することを
さしている。投与は一般的投与形式によるものであって
よい。一般的投与形式には、扮剤、球剤、錠剤、カプセ
ル、シロップまたは糖衣九、静脈内溶液またはコロイト
状晶合物の注躬、遅睡放出製品または装置の移植、例え
ばクリームまたはゲルの如き軟膏の適用、および適当な
担体ＩＤ　ｉｉｊｌけによ−）で１ヒ合物を経皮的に適
用することが包身されろ。

「・＼ンゾチアゼビン相乗剤」という語はここではそれ
の適当な製薬上許される塩類も包含しているベンゾチア
ゼピン化合物をさしており、それはジルチアセムすなわ
ちｄ−シスー５−（２−（ジメチルアミノ）エチルコー
２．３−ジヒトロ−３−ヒトロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−　１　．５−へンゾチアセビン−４（５
Ｈ）一オンアセテート（エステル）、およびそれの製薬
上許される塩、例え（シそれの塩酸塩、貝外のものであ
りそして一般的にそれと共在投与される抗癌薬の抗癌薬
効果に相乗作用を与えるものである。上記のアーメット
の文献を参照のこと。望ましくは、本発明の実施におい
ては特定のヘンソチアゼピン相乗剤に関しては、例えは
少なくとも１種の抗高血圧作用、抗痙李効果、およひ抗
抑欝作用の如き他の治療作用は実質的（こ低いかまたは
存在しない。

ｌ＼ンゾチアセビン相乗剤は下記の一般式：ｐベ［式中、Ｑはヒト口（Ｈ）またはフルオロ（Ｆ）およびクロロ（
Ｃ１）を含むハロ、特にＨまたは８−Ｃてあり、Ｒはｌ」、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ
（ＣＮ）．メチル（ＣＨ３）を含む低級アルキル、また
はＦおよびＣ１を含むハロ、特にＨ、メトキシ（ＯＭｅ
）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）またｉｉ　Ｃ　Ｎ、
てあ番フ、ＹはＯ　Ｒ　’　（ここてＲ゛はＨまたはρりえは低級アル
キルアシルおよひアダマンチルカルボキシなとを含むア
ルキルアンル、特にＨ．または例えはアセチル、プロピ
オニル、アチリル、ビハリル、バレリル、イソハレｆノ
ルなとの如き基を含む低級アルキルアシルであり、但し
その時はヘンソチアゼビン核の２お上Ｕ３炭素間の完全
飽和並び乙こそこにおけろ２，３−ジヒトロ官能基が存
在している）、またはＣＩ（ＬＢしその時はペンゾチア
ゼピン核の２およひ３炭素間のエチレン不飽和が存在し
ている）であり、そしてＲ”は２−［シ（低級アルキル）アミノコエチル（Ｒ゛
１）、３−［ジ（１氏級アノレキノレ）アミノ］フ゛ロ
ビノレ（Ｒ”２）．２−（ビロリジノ）エチル（Ｒ”３
）、３−（ビロリジノ）プロビル（Ｒ”４）、２−（ピ
ベリジノ）エチル（Ｒ″゛５）、３−（ピベリシノ）プ
ロビル（Ｒ”６）、２−（モルホリノ）エチル（Ｒ”７
）、３−（モルホリノ）プロビル（Ｒ”８）または適当
な対イオンが存在している（Ｎ−ビリジニウム）アルキ
ル（＋ｌ｛”９−Ｘ）てあ０、特にＲ′１　（例えばＲ
　”　Ｉは２−（ジメチルアミノ）エチル（Ｒ”ｌａ）
であるかもしくはＲ″１は２−（ジイソブ口ビルアミ−
ノ）エチル（Ｒ”ｌｂ）である）、またはＲ゛３、また
はＲ”５、または十Ｒ”９−Ｘ（例えは＋Ｒ”９−Ｘが
臭素および／または塩素幻イオンが存在している２−（
Ｎ−ピリシニウム）エチル（＋Ｒ”９ａ−Ｘ））である
］により表される化合物から選択できる。

一般的には、２，；３−ジヒトロ化合物に関してはシス
ー配置すなわちヘンソチアセビンｔ亥の２およひ３位置
の配置か存在しているかまたは存在でき、これのいくつ
かのｆａｌｌ外ではＱがＨまたは８一Ｃ１であり、Ｒが
メトキシであり、Ｒ′がＩ１てあり、モしてＲ　＋＋が
Ｒ”５てある場合にはトランスー配置すなわちヘンゾチ
アゼビン核の２および３位置の配置が存在している。こ
れも一般的なことであるが、化合物が不斉炭素を有する
場合にはいくつかのρり外はあるがラセミ体類または別
個の光学的対掌体類が存在することができるが、これに
はいくつかの例外があり例えはシルチアセムと対応する
左旋性の光学的対掌体は本発明の実施に使用可能な化合
物であってその例外の一つである。

適当な製薬上許される塩類には一般的に、塩酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩などが包含
される。

ペンゾチアセピン相乗剤は、適当なグリシジン酸エステ
ルを適当なアミノチオフェノールと反応させて対応する
アミノフエニルチオブロビオン酸エステルを製造し、次
に後者のエステルまたはそれの対応する遊Ｍ酸を環化し
、その後、希望によりＮ−アルキル化および３−アシル
化することにより製造できる。例えはクギタ他の米国特
許番号３，５６２，２５７　（１　９７　１年２月９日
）、タケダ他の米国特許番号４，５６７．１　７５　（
１　９８６年１月２８日）、ボルチェルジング他の本出
願と同日に出願されている「ベンゾチアゼビン類」とい
う発明の名称の米国特許出願番号０７／４４０３８３（
代理人参照番号ＭＬ！−１０３ｃ／ＣＪＲ〉、ウィンヘ
ルグ他の本出願と同日に出願されている、「ペイエルー
ウィラゲル転位によるグリシジン酸エステル類』という
発明の名称の米国特許出願番号０７／４３９６７８　（
代理人参照番号ＭＬＩ−１００／ＣＪＲ）　、マーチン
の本出願と同日に出願されている「シアノエステル類お
よびアセピノン類」という発明の名称の米国特許出願番
号０７／４４０３７７　（代理人参照番号ＭＬＩ一９４
Ａ／ＣＪＲ）、マーチン他の８９年８月３１日に出願さ
れている米国特許出願番号０７／４００，６５８を参照
のこと。これらのそれぞれはここでは参考用に記してお
く。さらに、ベンソチアセビン核の２および３位置に塩
化ビニルを有するヘンゾチアセビン相乗剤は当技術で周
知の方ｌ去により製造することができる。クラブチョ池
の米国特許番号３，８９５，００６　（１　９７５年７
月１５日）、クラフチョ他の米国特許番号３　，９　８
　３．１０６　（１９７６年９月２８日）、クラブチョ
他の米国特許番号３，０７５，９８７　（１　９６３年
１月２９日）を参明のこと。これらのそれぞれはここで
は参考用に記しておく。

ヘンゾチアセビン相乗剤は単独で使用することができる
。また、それを他の薬と、特に例えば上記のア一ノット
の文献中に記されている如き抗癌薬と、一般的共在状態
て絹み合わせて投与することもできる。

抗癌薬は望ましくは、アントラサイクリン、例えばダウ
ノルビシン、および／またはヴインカアルカａイＦ、例
えばウィンクリスチン又はヴインブラスチンであること
ができる。それはまたシスー臼金化合物であってもよい
。

一般的には、絹み合わせがより良好な相乗化効果を有し
ているほど対応してこの絹み合わせ物が癌転移の抑制に
おいて良好となるようである。従って、本発明の実施に
より癌転移の優れた抑制を相当確実に与える優れた実際
的絹み合わせ物を選択するためには、ここでは実施例と
上記−のアーメットの文献との比較を特に参照すへきで
ある。すなわち、一般的にはペンゾチアゼピン相乗剤（
Ｂ−Ｐ）薬は、式ｉの化合物に関して表ｉで下記の如く
同定されている下記のＢ−Ｐ薬から選択される少なくと
も１種のＢ−Ｐ薬またはそれの製薬上許される塩である
ことができる。

表１Ｂ−Ｐ薬ｌ−シスーＤＴＺシスーＭＬＩ０１３シスーＭＬＩ０１４シスーＭＬｌ０１５シスーＭＬＩ０１６シスーＭＬＩ０１７シスーＭＬｌ０１８シスーＭＬＩ０２０シスーＭＬ＋０２１シスーＭＬｌ０４７シスーＭＬｌ０４８シスーＭＬＩ０６３ＯＲ１｛　　　　ＯＭｅＨ　　　　ＯＭｅ｝｛　　　　ＯＭｅ｝ｉ　　　　０ＭｅＨ　　　　ＯＭｅ｝１　　　　０ＭｅＨ　　　　ＯＭｅＨ　　　　ＯＭｅＨ　　　　ＯＭｅＬＣＩ　　ＯＭｅＨ　　　　ＯＭｅＨ　　　　ＯＭｅＹ：　ＯＲ’のＲ′とアセチルバレリルイソバレリルビバリルアセチルＨアセチルＨアセチルピバリルＨＨＲ” Ｒ”ｌａ，Ｒ”ｌａ．Ｒ”ｌａ．Ｒ”ｌａ．Ｒ”＋ｈ，Ｒ”５，Ｒ”５，Ｒ”３，Ｒ”３，Ｒ”ｌａ，Ｒ”６，Ｒ”７，ンスーＭＬＩ０６４　　Ｈ　　　ｌ）Ｍｅ　　アセチル
　　　Ｒ”７，シスーＭＬＩ０６５　　Ｈ　　　ＯＭｅ
　　Ｈ　　　　　　　＋Ｒ”９ａ一Ｘ，ンフーＭＬＩ０
６６　　１｛　　１）Ｍｅ　　アセチル　　＋Ｒ”９ａ
−Ｘ，シスーＭＬｌ０７７　　Ｈ　　　ＣＩ　　　Ｈ　
　　　　　　Ｒ”ｌａ，シスーｌｌｌｌ．Ｉｏ７８Ｈ　
　　ＣＦ，　　Ｈ　　　　　　　Ｒ”ｌａ，シス・旧」
０７！１Ｈ　　　Ｃｏ３Ｈ　　　　　　　Ｒ”Ｉａ，ン
スーＭＬｌ０８２　　Ｈ　　　ＣＦ３Ｈ　　　　　　　
Ｒ”５，ＴＲＡＮＳ−ＭＬＩ０９６　　８−ＣＩ　　Ｏ
Ｍｅ　　　Ｈ　　　　　　　　　　Ｒ”５，ＭＬＩＯ！
１７　　　　　　　　Ｈ　　　　ＯＭｅ　　　＊ＣＩ　
　　　　　　　　　　Ｒ”ｌａ，シスーＭＬｌ０９８　
　Ｈ　　　Ｈ　　　Ｈ　　　　　　　Ｒ”５，ＴＲＡＮ
Ｓ−ＭＬＩｌ０３　　Ｈ　　　　ｌ）Ｍｅ　　　｝｛　
　　　　　　　　　Ｒ”５，シスーＭＬＩ＋０４　　Ｈ
　　　（ｉＮ　　Ｈ　　　　　　　Ｒ”５シスーＴＡ３
０９０　　８−ＣＩ　ＯＭｅ　　アセチル　　　Ｒ”Ｉ
ａ．（１：　２，３位置での塩化ヒニル）癌およひ生物に関｛ノで使用される或分（類）の希望す
る効果に従い、適当な投与量または投与量処方が使用さ
れる。

本発明の実施により、癌転移は一般的に抑制できろ。好
適には、この抑制は実質的性質のものである。

本発明はこの上ろに提唱ざれろ。当技術の専門家は本発
明の精神内で多数の応用ぢよＵ改変を行うことができ、
それの範囲は前記の明白に特許が請求ざれている主題に
より特に示されている。

出順人　マリオン　メしルダウインコーボレーテット

Claims

【特許請求の範囲】１、癌を有する生物にベンゾチアゼピン相乗剤を投与す
ることからなる、癌を有する生物における癌転移を抑制
する方法。２、該相乗剤が下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、ＱはＨ又はハロであり、ＲはＨ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ＣＮ、低
級アルキルまたはハロであり、ＹはＯＲ′（ここでＲ′はＨまたはアルキルアシルであ
り、但しその時はベンゾチアゼピン核の２および３炭素
間の完全飽和並びにそこにおける２，３−ジヒドロ−官
能性が存在している）、またはＣｌ（但しその時はベン
ゾチアゼピン核の２および３炭素間のエチレン系不飽和
が存在している）であり、そしてＲ″は、２−［ジ（低級アルキル）アミノ］エチル（Ｒ
″１）、３−［ジ（低級アルキル）アミノ］プロピル（
Ｒ″２）、２−（ピロリジノ）エチル（Ｒ″３）、３−
（ピロリジノ）プロピル（Ｒ″４）、２−（ピペラジノ
）エチル（Ｒ″５）、３−（ピペリジノ）プロピル（Ｒ
″６）、２−（モルホリノ）エチル（Ｒ″７）、３−（
モルホリノ）プロピル（Ｒ″８）または適当な対イオン
が存在している（＋Ｒ″９−Ｘ）（Ｎ−ピリジニウム）
アルキルである、］により表される化合物から選択され
る請求項１記載の方法。３、該相乗剤が式 I の化合物に関して下記の如く同定
されている下記のＢ−Ｐ薬からなる群から選択される少
なくとも１種のＢ−Ｐ薬またはそれの製薬上許される塩
である請求項２記載の方法：▲数式、化学式、表等があ
ります▼（表） ▲数式、化学式、表等があります▼（表）（＊２、３位置での塩化ビニル）さらにここで、ＯＭｅはメトキシであり、ＣＦ＿３はトリフルオロメチルであり、ＣＨ＿３はメチルであり、Ｒ″１ａは２−（ジメチルアミノ）エチルであり、Ｒ″
１ｂは（ジイソプロピルアミノ）エチルであり、そして＋Ｒ″９ａ−Ｘは臭素および／または塩素対イオンが存
在している２−（Ｎ−ピリジニウム）エチルである。４、抗癌薬をベンゾチアゼピン相乗剤と組み合わせて投
与する、請求項１記載の方法。５、抗癌薬がアントラサイクリンまたはヴィンカアルカ
ロイドのうちの少なくとも１種である、請求項４記載の
方法。６、アントラサイクリンがダウノルビシンであり、そし
てヴィンカアルカロイドがヴィンクリスチン又はヴィン
プラスチンである、請求項５記載の方法。７、生物が人間の患者である、請求項４記載の方法。８、該相乗剤が１−シス−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンアセテート（エステル）またはそれ
の製薬上許される塩である、請求項７記載の方法。９、該相乗剤が１−シス−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンアセテート（エステル）、ｄ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンバレリレート（エステル）、ｄ−シス−５−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンイソバレリレート
（エステル）、ｄ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンピバレート（エステル）、ｄ−シス
−５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２，
３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンアセテート（エステル）、ｄｌ−シス−５−｛２−［
（ピロリジノ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンアセテート（
エステル）、ｄｌ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン、ｄ−シス−５−［２−（ピペリジノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン、ｄ−トランス−５−［２−（ピペリジノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン、ｄ−シス−５−［２−（ピペリジノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−シアノフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、
及び、これらの製薬上許される塩（類）からなる群の少なくと
も１種から選択される請求項７記載の方法。１０、癌を有する人間の患者に一般的共在量のベンゾチ
アゼピン相乗剤およびダウノルビシンを投与することか
らなる癌を有する人間の患者における癌転移を抑制する
方法において、該相乗剤が１−シス−８−クロロ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンアセテート
（エステル）、ｄ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンバレリレート（エステル）、ｄ−シス−５−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンイソバレリレート
（エステル）、ｄ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンピバレート（エステル）、ｄ−シス
−５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２，
３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンアセテート（エステル）、ｄｌ−シス−５−｛２−［
（ピロリジノ）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンアセテート（
エステル）、ｄｌ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン、ｄ−シス−５−［２−（ピペリジノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン、ｄ−トランス−５−［２−（ピペリジノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン、ｄ−シス−５−［２−（ピペリジノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−シアノフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン及
びそれの製薬上許される（塩）類からなる群の少なくと
も１種から選択される方法。１１、癌を有する人間の患者に一般的共在量のベンゾチ
アゼピン相乗剤およびダウノルビシンを投与することか
らなる癌を有する人間の患者における癌転移を抑制する
方法において、該相乗剤が１−シス−８−クロロ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンアセテート
（エステル）、１−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンアセテート（エステル）、およびそれらの製薬上許
される塩（類）からなる群の少なくとも１種から選択さ
れる方法。１２、該相乗剤用の塩（類）がそれぞれマレイン酸塩お
よび塩酸塩である、請求項１１記載の方法。１３、該ベンゾチアゼピン相乗剤がｄ−トランス−５−
［２−（ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである請求項１
１に記載の方法。