JPH03170478A - オキサゾリジンジオン化合物および血糖低下用組成物 - Google Patents
オキサゾリジンジオン化合物および血糖低下用組成物Info
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- JPH03170478A JPH03170478A JP2306941A JP30694190A JPH03170478A JP H03170478 A JPH03170478 A JP H03170478A JP 2306941 A JP2306941 A JP 2306941A JP 30694190 A JP30694190 A JP 30694190A JP H03170478 A JPH03170478 A JP H03170478A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、血糖低下薬およびコレステロール低下薬とし
て有用な後記の式（Ｔ）および（Ｉ７）の特定の化合物
、これらの使用方法およびこれらを含む薬剤組成物に関
する， （従来の技術） インシュリンが早くから発見されて糖尿病の治療に広く
用いられ、その後は、スルホニル尿素（例えば、クロル
プロバミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザ
ミド）およびビグアニド（例えばフェンホルミン）が経
口血糖低下薬として発見され用いられてきたにもかかわ
らず，糖尿病の治療はいまひとつ満足なものとなってい
ない．合成血糖低下薬が有効ではない糖尿病患者の約１
０％（タイプＴの糖尿病、インシュリン依存糖尿病）に
必要なインシュリンは、一口に何回も、通常は自分自身
で注射する必要がある．インシュリンの適当な投与量は
、尿または血液中の糖を常に判断して決める必要がある
。インシュリンを過剰に投与すると低血糖となり、血中
グルコースの軽い異常または昏睡状態からあるいは死に
いたるまでの影響をもたらす．非インシュリン依存糖尿
病（タイプ■の糖尿病）の治療には通常、ダイエット、
運動、経口薬、例えばスルホニル尿素、そしてさらに重
症の場合にはインシュリンを組み合わせる。しかしなが
ら、臨床的に手に入る血糖低下薬は都合の悪いことには
他の毒性発現を伴い、使用が制限される。いづれの場合
でも、これらの薬剤の１つがだめな場合には、別のもの
に代える。毒性がより少ない、あるいは他のものがだめ
な場合に代わる、血糖低下薬が求められてきた。 さらに、動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、
米国および西ヨーロッパでは死に至る原因であると認識
されている．アテローム性動脈硬化および閉塞性心臓病
に至る病理学的な順序については、Ｎｅｗ Ｔｎｇｌａ
ｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２
ｆＬ互、３６９−３７７ （１ ９７Ｂ）のロスおよび
グロムセットの論文に詳しく記載されている。この順序
の初期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈におけ
るそして大動脈における「脂肪線条」の形戒である。こ
れらの病巣は、平滑筋細胞にそして動脈および大動脈の
最も内部の層のマクロファージに主として見られる脂質
付着物の存在によって黄色になる。コレステロールおよ
びコレステリルエステルがこの脂質のほとんどを古めて
いる。さらに、脂肪線条内に見られるコレステロールの
ほとんどは、血漿から取り込んだものと見なされている
。これらの脂肪線条は、次に、脂質を堆積したそして細
胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリ
カンによって取り囲まれた、蓄積内膜平滑筋細胞よりな
る、「繊維状プラーク」の発現を引き起こす。細胞と基
質は、細胞破片およびさらに細胞外の脂質のより深い付
着物を覆う繊維状のふたを形成する。脂質は主として遊
離のかつエステル化されたコレステロールである。繊維
状プラークは徐々に形成され、時間がたつと石灰化しそ
して壊痕性となる恐れがあり、これは動脈閉塞モして壁
在血栓症および進行したアテローム性動脈硬化症の特徴
である動脈筋けいれんの原因となる「複雑な病巣」に進
む。 疫学的証拠から、高脂質血症は、アテローム性動脈硬化
症による心臓血管疾患（ｃｖｎ）の原因の主な危険因子
として確証されている。近年、医学専門家のリーダー等
はＣＶｒ）予防の基本ステップとして、血漿コレステロ
ール、特に低密度リボタンパクコレステロール、のレベ
ルを下げることに新たな重点を置くようになった。「正
常ｊの上限は今では、これまで認められてきたものより
著しく低く見なされるでいる。その結果、大部分の西側
諸国の人々は今や、この因子のためにＣＶｒ）の発現ま
たは進行の危険性が高いことが認められている。高脂質
血症の他に独立危険因子を有する人は特に危険性が高い
．そのような独立危険因子には、グルコース不耐性、左
心室肥大高血圧症および男性であること等が含まれる。 心臓血管疾患は特に糖尿病患者の中に多い。これは少な
くともいくらかは、多数の独立危険因子の存在によるた
めである。一般の人々の高脂質血症、特に糖尿病患者、
の治療を戒功させることは、従って特に医学的に重要な
ことである。 高脂質血症の好ましい治療学的養生法の第１ステップは
、食事への関与である．何人かは治療食のみで十分な反
応を示すが、他の多くの人には高い危険性が残り、さら
に薬物学的手段による治療を行なわなければならない，
従って、高脂質血症治療用の新しい薬剤は、ＣＶｒ）発
現の高い危険性のもとにある多くの人々に大きな潜在的
な利益をもたらす。さらに、高脂質血症および糖尿病状
態に伴う高血糖症の治療を、単一の治療薬剤で威功させ
るのが特に好ましい。 前記血糖低下薬の他に、各種の化合物にこの種の活性が
あることが報告されている［バーガーの医化学（ Ｒｕ
ｒｇｅビｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）、第４版、第ｎ部、ジョン・ウイリー・アンド・サン
ズ、ニューヨーク（１ ９７９） 、ｐｐ．＋０５７−
１ ０８０１ ． シュヌール（Ｓｃｈｎｕｒ）の米国特許第４、３６７、
２３４号には、式： （式中、フェニル環は一般に、オルト／メタ位置にモノ
ーまたはマルチー置換したものである）の血糖低下性オ
キサゾリジンジオンの記載がある。４−フルオロフェニ
ル類似体以外は、バラー置換誘導体が不活性であったり
、あるいは低レベルの血糖低下活性であるのは明らかで
ある。シュヌールの米国特許第４，３３２、９５２号お
よび４、３４２、７７１号にはさらに、別に５−位置に
複素環が置換されている同様な種々のオキサゾリジンシ
オン血糖低下薬が記載されている。これらには特定のフ
ラン、チオフェン、ビロールおよびビリジン誘導体が含
まれる。 シュヌールの米国特許第４、６１７、３１２号には、式
： （式中、Ｒ’は低級アルキルであり、ｘ１はＦ１Ｃ１ま
たはＲｒであり Ｙ ａは水素、クロロ、低級アルキル
または低級アルコキシである）の血糖低下性チアゾリジ
ンジオンが記載されている。これらの化合物が、アルコ
キシ基でオルトー置換されている必要があり、パラー置
換は水素またはハロゲンに限定されているのは、明らか
である。ショーダ等［Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ．Ｒｕｌ
ｌ，、工１、３５ｆ’ｉ３（１９８．２）］は、抗糖尿
病薬としての一連の５−［４−（２−メチル−２−フェ
ニルブロボキシ）ペンジルコチアゾリジン−２、４−シ
オンの製造について記している。 カワマツ等の米国特許第４、３４０、６０５号には、式
二 ？式中、Ｒ″は結合または低級アルキレンであり、Ｒｄ
がＮ，ＱおよびＳから選ばれる１つまたは２つの復素原
子を含む任意に置換された５−または６員複素環基であ
るとき、Ｔ，′および１■′はそれぞれ水素に限定され
る） の血糖低下性化合物が記載されている。特定の非エーテ
ルの類似体に血糖低下活性および血漿トリグリセリド低
下活性がないことに基づいて、互二±二ＪＬ／』４１１
を」
て有用な後記の式（Ｔ）および（Ｉ７）の特定の化合物
、これらの使用方法およびこれらを含む薬剤組成物に関
する， （従来の技術） インシュリンが早くから発見されて糖尿病の治療に広く
用いられ、その後は、スルホニル尿素（例えば、クロル
プロバミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザ
ミド）およびビグアニド（例えばフェンホルミン）が経
口血糖低下薬として発見され用いられてきたにもかかわ
らず，糖尿病の治療はいまひとつ満足なものとなってい
ない．合成血糖低下薬が有効ではない糖尿病患者の約１
０％（タイプＴの糖尿病、インシュリン依存糖尿病）に
必要なインシュリンは、一口に何回も、通常は自分自身
で注射する必要がある．インシュリンの適当な投与量は
、尿または血液中の糖を常に判断して決める必要がある
。インシュリンを過剰に投与すると低血糖となり、血中
グルコースの軽い異常または昏睡状態からあるいは死に
いたるまでの影響をもたらす．非インシュリン依存糖尿
病（タイプ■の糖尿病）の治療には通常、ダイエット、
運動、経口薬、例えばスルホニル尿素、そしてさらに重
症の場合にはインシュリンを組み合わせる。しかしなが
ら、臨床的に手に入る血糖低下薬は都合の悪いことには
他の毒性発現を伴い、使用が制限される。いづれの場合
でも、これらの薬剤の１つがだめな場合には、別のもの
に代える。毒性がより少ない、あるいは他のものがだめ
な場合に代わる、血糖低下薬が求められてきた。 さらに、動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、
米国および西ヨーロッパでは死に至る原因であると認識
されている．アテローム性動脈硬化および閉塞性心臓病
に至る病理学的な順序については、Ｎｅｗ Ｔｎｇｌａ
ｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２
ｆＬ互、３６９−３７７ （１ ９７Ｂ）のロスおよび
グロムセットの論文に詳しく記載されている。この順序
の初期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈におけ
るそして大動脈における「脂肪線条」の形戒である。こ
れらの病巣は、平滑筋細胞にそして動脈および大動脈の
最も内部の層のマクロファージに主として見られる脂質
付着物の存在によって黄色になる。コレステロールおよ
びコレステリルエステルがこの脂質のほとんどを古めて
いる。さらに、脂肪線条内に見られるコレステロールの
ほとんどは、血漿から取り込んだものと見なされている
。これらの脂肪線条は、次に、脂質を堆積したそして細
胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリ
カンによって取り囲まれた、蓄積内膜平滑筋細胞よりな
る、「繊維状プラーク」の発現を引き起こす。細胞と基
質は、細胞破片およびさらに細胞外の脂質のより深い付
着物を覆う繊維状のふたを形成する。脂質は主として遊
離のかつエステル化されたコレステロールである。繊維
状プラークは徐々に形成され、時間がたつと石灰化しそ
して壊痕性となる恐れがあり、これは動脈閉塞モして壁
在血栓症および進行したアテローム性動脈硬化症の特徴
である動脈筋けいれんの原因となる「複雑な病巣」に進
む。 疫学的証拠から、高脂質血症は、アテローム性動脈硬化
症による心臓血管疾患（ｃｖｎ）の原因の主な危険因子
として確証されている。近年、医学専門家のリーダー等
はＣＶｒ）予防の基本ステップとして、血漿コレステロ
ール、特に低密度リボタンパクコレステロール、のレベ
ルを下げることに新たな重点を置くようになった。「正
常ｊの上限は今では、これまで認められてきたものより
著しく低く見なされるでいる。その結果、大部分の西側
諸国の人々は今や、この因子のためにＣＶｒ）の発現ま
たは進行の危険性が高いことが認められている。高脂質
血症の他に独立危険因子を有する人は特に危険性が高い
．そのような独立危険因子には、グルコース不耐性、左
心室肥大高血圧症および男性であること等が含まれる。 心臓血管疾患は特に糖尿病患者の中に多い。これは少な
くともいくらかは、多数の独立危険因子の存在によるた
めである。一般の人々の高脂質血症、特に糖尿病患者、
の治療を戒功させることは、従って特に医学的に重要な
ことである。 高脂質血症の好ましい治療学的養生法の第１ステップは
、食事への関与である．何人かは治療食のみで十分な反
応を示すが、他の多くの人には高い危険性が残り、さら
に薬物学的手段による治療を行なわなければならない，
従って、高脂質血症治療用の新しい薬剤は、ＣＶｒ）発
現の高い危険性のもとにある多くの人々に大きな潜在的
な利益をもたらす。さらに、高脂質血症および糖尿病状
態に伴う高血糖症の治療を、単一の治療薬剤で威功させ
るのが特に好ましい。 前記血糖低下薬の他に、各種の化合物にこの種の活性が
あることが報告されている［バーガーの医化学（ Ｒｕ
ｒｇｅビｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）、第４版、第ｎ部、ジョン・ウイリー・アンド・サン
ズ、ニューヨーク（１ ９７９） 、ｐｐ．＋０５７−
１ ０８０１ ． シュヌール（Ｓｃｈｎｕｒ）の米国特許第４、３６７、
２３４号には、式： （式中、フェニル環は一般に、オルト／メタ位置にモノ
ーまたはマルチー置換したものである）の血糖低下性オ
キサゾリジンジオンの記載がある。４−フルオロフェニ
ル類似体以外は、バラー置換誘導体が不活性であったり
、あるいは低レベルの血糖低下活性であるのは明らかで
ある。シュヌールの米国特許第４，３３２、９５２号お
よび４、３４２、７７１号にはさらに、別に５−位置に
複素環が置換されている同様な種々のオキサゾリジンシ
オン血糖低下薬が記載されている。これらには特定のフ
ラン、チオフェン、ビロールおよびビリジン誘導体が含
まれる。 シュヌールの米国特許第４、６１７、３１２号には、式
： （式中、Ｒ’は低級アルキルであり、ｘ１はＦ１Ｃ１ま
たはＲｒであり Ｙ ａは水素、クロロ、低級アルキル
または低級アルコキシである）の血糖低下性チアゾリジ
ンジオンが記載されている。これらの化合物が、アルコ
キシ基でオルトー置換されている必要があり、パラー置
換は水素またはハロゲンに限定されているのは、明らか
である。ショーダ等［Ｃｈｅｍ， Ｐｈａｒｍ．Ｒｕｌ
ｌ，、工１、３５ｆ’ｉ３（１９８．２）］は、抗糖尿
病薬としての一連の５−［４−（２−メチル−２−フェ
ニルブロボキシ）ペンジルコチアゾリジン−２、４−シ
オンの製造について記している。 カワマツ等の米国特許第４、３４０、６０５号には、式
二 ？式中、Ｒ″は結合または低級アルキレンであり、Ｒｄ
がＮ，ＱおよびＳから選ばれる１つまたは２つの復素原
子を含む任意に置換された５−または６員複素環基であ
るとき、Ｔ，′および１■′はそれぞれ水素に限定され
る） の血糖低下性化合物が記載されている。特定の非エーテ
ルの類似体に血糖低下活性および血漿トリグリセリド低
下活性がないことに基づいて、互二±二ＪＬ／』４１１
を」
【１ｉ構造式の上記の閉じ込めた部分が、この一連
の化合物における有用な活性に欠くことのできない特徴
を示すものであると説明している；ショーダ等、Ｃｈｅ
ＩＩＩ， Ｐｈａｒｍ． Ｒｕｆｆ， ＪａｐａｎＳ第
３０巻、ｐｐ．３５８０−３６００ （１ ９８２）． ショーダ等はまた、式： の化合物を弱い血糖低下活性および血漿トリグリセリド
低下活性を有するものとして記している。 エグラー等の米国特許第４，７０３，０５２号には、式
： （式中、ＲｒはＨ１メチルまたはエチルであり、ｘｈは
０、Ｓ．３０，Ｓｏ， 、ＣＨ２，ＣＯ，ＣＨＯ｝Ｔま
たはＮＲ’であり、ＲｋはＨまたはアシル基であり、Ｒ
” Ｒ″′およびＲ“は水素またはメチルであり、Ｒ
Ｊは任意に置換されたフェニル、ベンジル、フエネチル
またはスチリルである） の血糖低下性チアゾリジンジオンが記載されている． メグロ等の米国特許第４、７２５、６１０号には式： の一達の血糖低下性チアゾリジンジオンが記載されてい
る。 ヨーロッパ特許第２８３、０３５Ａ号および第２９９、
６２０Ａ号には、ペンゾキサゾールおよびペンゾフラン
結合チアゾリジンジオンが抗糖尿病薬として記載されて
いる。 （発明が解決しようとする課題） 本発明は弐Ｔおよび■： および （式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素原子
数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チェニル、フリ
ル、フェニルまたは、置換基が炭素原子数１−３のアル
キル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチ
ル）である置換フェニルであり、Ｒ，は炭素原子数１−
３のアルキルであり：Ｘは０またはＣ＝Ｏであり；Ａは
０またはＳであり；そしてＢはＮまたはＣＨである） の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩に関する
ものである。 上記化合物のうちの好ましいグループは、点線が非結合
であり、Ｒ１がメチルであり、Ｘが０でありそしてＡが
Ｏである弐１の化合物である。特に好ましいのは、Ｒが
フエニル、２−ナフチルおよび３、５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニルの化合物である。 好ましい化合物の第２のグループは、点線が非結合であ
り、Ｒ，がメチルであり、そしてＡが０である式■の化
合物である。このグループの中で特に好ましいのは、Ｂ
がＣＨであり、モしてＲがフェニル、ｐ−ｔ−リル、ｍ
一トリル、シダロヘキシルおよび２−ナフチルである化
合物である。また、特に好ましいのは、ＢがＮであり、
モしてＲがフエニルである化合物である。 本発明はまた、それぞれ血糖を低下させるおよび血中コ
レステロールを低下させる量の弐ＴおよびＨの化合物お
よび適した担体よりなる、補乳動物の高血糖症および高
コレステロール血症治療用組成物に関するものである。 本発明はまた、高血糖症または高コレステロール皿症の
補乳動物に、それぞれ、血糖を低下させるまたは血中コ
レステロールを低下させる量の弐丁またはＨの化合物を
投与することよりなる、血糖を低下させるまたは命中コ
レステロールを低下させる方法に関するものである。 「薬学的に許容される塩」という表現は、以下のものに
限定されないが、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカ
ルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アン
モニウム塩、および有機アミンとの塩、例えばベンザチ
ン（Ｎ．Ｎ’一ジベンジルエチレンジアミン）、コリン
、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン
（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−べンジル
フェネチルアミン）ジエチルアミン、ビベラジン、トロ
メタミン（２−アミノー２−ヒドロキシメチル−１、３
−プロパンジオール）およびづロカインのような塩基性
の塩であると定義する．また、この定義には、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素
塩、燐酸二水素塩、酢酸塩、コハダ酸塩、クエン酸塩、
メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ一トルエン
スルホン酸塩（トシレート）のような酸付加塩も含まれ
る． 点線が非結合である弐Ｔの化合物は、２つの手順で製造
される。 第１の手順は、下記のようにトリフェニルメチル部分を
オキサゾリジンジオンの３一位置がら除去するものであ
る： トリフェニルメチル基の除去は、出発物質をトリフルオ
ロ酢酸で室温にて反応が完了するまで処理することによ
って行なう．反応時間は一般に３０−６０分である．好
ましい生成物は、反応混合物を水中で急冷し、その後生
戒物を水に不混和性の溶剤、例えば酢酸エチルで抽出す
ることによって得られる．生成物は再結晶またはクロマ
トグラフィーのような一般的な手段で精製することがで
きる。 Ｉ′に導く出発試薬は、アルコール（Ｘ＝Ｏ）およびフ
ェノールのカップリング、例えば：エ１ または、３−トリフエニルメチル−２、４−オキサゾリ
ジンシオンのアルキル化、例えば：工０ よりなるいづれかの方法で製造することができる． 点線が非結合を表す式■の化合物を導く第２の方法は、
点線が結合を表す弐１の化合物を還元することよりなる
． 出発オレフイン生成物は活性血糖低下薬であるが、点線
が非結合を表す弐Ｔの相当する還元化合物を製造するた
めの中間体としても働く．これらのオレフィンの還元は
、炭素一炭素二重結合を還元することが知られている多
くの還元剤を用いることによって行なうことができ、好
ましい方法は貴金属触媒、メタノール中のナトリウムア
マルガムまたは酢酸中の亜鉛の存在下で水素を用いるも
のである。 還元王程を、貴金属触媒の存在下、水素を用いて行なう
とき、この変換を行なう都合のよい方法は、点線が結合
を表す弐Ｔのオレフイン化合物の反応に不活性な溶媒溶
液を、水素雰囲気、または窒素のような不活性希釈剤と
混合した水素の下で、耐硫化性貴金属水素化触媒の存在
下攪拌するかまたは振盪する方法である．この反応に適
した溶剤は、出発化合物を実質的に溶解するが、それ自
身は水素化または水添分解を受けないものである。その
ような溶剤の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンおよび１、２一ジメトキシエタンのよ
うなエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ１Ｎ
−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルビロリドンの
ような低分子量アミド；およびギ酸、酢酸、ブロビオン
酸およびイソ酪酸のような低級アルキルカルボン酸であ
る．特に好ましいそのような溶剤は、テトラヒドロフラ
ンおよび酢酸である。水素化はＷが８またはＳＯ以外で
あるときが特に好ましい。 水素ガスの反応媒体中への導入は通常、反応を、オレフ
ィン化合物、溶剤、触媒および水素を含む密封容器内で
実施することによって行なう．反応容器内の圧力は、約
１一約１００ｋｇ／（７）２の範囲で変えることができ
る．反応容器内の雰囲気が実質的に純粋な水素である場
合、好ましい圧力範囲は、約２−約５ｋｇ／（７）２で
ある。水素化は一般に、約〇一約６０℃、好ましくは約
２５−約５０℃で行なう。好ましい温度および圧力値を
用いた場合、水素化は一般に数時間（例えば、約２時間
一約２０時間）で行なわれる．この水素化反応に用いる
好ましい貴金属触媒は、この種の変換に従来から用いら
れている種類の薬剤、例えばパラジウム、白金およびロ
ジウムである。耐硫化性パラジウム触媒は、硫黄によっ
て簡単に毒作用を受けないので好ましい．触媒は通常、
オレフィン化合物に基づいて、約０．０１−約２５重量
％、好ましくは約０．１−約１０重量％の量で存在させ
る．触媒を不活性支持体上に担持させるとしばしば都合
がよい；特に都合のよい触媒は、炭素のような不活性支
持体上に担持させたパラジウムである。 メチレン二重結合の水素化が実質的に完了したら、点線
が非結合を表す弐丁の好ましい生或物をその後標準的な
方法により単離する。その方法は、例えば触媒を濾過に
よって回収し、溶剤を蒸発させ、モして生或物を必要に
応じて再結晶またはダロマトグラフィーのようなよく知
られた方法によって精製するものである。 点線が結合を表す弐Ｔの化合物は、ジメチルホルムアミ
ドのような反応に不活性の溶剤中で式：の相当する２−
チオー２、４−オキサゾリジンジオンを酸化剤で処理す
ることによって製造する．好ましい酸化剤は、過酸、例
えば塩基性条件下のｍ−クロロ過安息香酸またはモノー
ベルオキシフタル酸および過酸化水素である。反応は通
常、当量プラス２ ０−３ ０％過剰の酸化剤を用いて
、室温で１．５−２時間行なう．生成物は、反応混合物
を水に加えて、次に酢酸エチルのような水に不混和性の
溶剤で抽出することによって単離する。 精製は、再結晶またはクロマトグラフィーによって行な
うことができる． 上記の２−チオー２、４−オキサゾリジンシオンは、相
当するベンズアルデヒド誘導体と、過剰の２−チオー２
、４−オキサゾリジンジオンおよび２−４倍モル過剰の
無水酢酸ナトリウムとの反応によって製造する。得られ
た混合物を、溶融するのに十分な温度、一般に約１４０
−１７０℃、で加熱し、この温度にて反応を約５−６０
分で実質的に完了させる。次に、好ましいオレフィンを
、例えば水と混合し濾過することによって単離して、粗
生成物を得る。必要ならばこれを、例えば再結晶または
標準的なクロマトグラフィーによって精製する． 点線が非結合を表す式■の化合物は、点線が非結合を表
す弐Ｔの化合物を導く第２の方法に記載のような、相当
するオレフィンを還元することによって製造する。反応
条件は前記の通りであり、単離および精製の方法も同様
である。 点線が結合を表す式ｎの化合物に導く操作条件も、相当
する２−チオー２、４−オキサゾリジンシオンを酸化剤
で処理する、式Ｔのオレフィンの合或の場合と同じであ
る。また、反応パラメータは同じであり、単離および精
製の方法も同様である。 さらに、ＢがＮでありそして点線が非結合を表す式■の
化合物を製造する別の方法がある．これは式： の化合物と式： の０−アミノフェノールとを、脱水条件下で反応させる
ことよりなる．実際には、等モル量の、Ａ１ＲおよびＲ
，が定義した通りの上記反応体を、沸点が高く反応に不
活性の溶剤、例えば０一ジクロロベンゼン中で、過剰の
五酸化燐およびビス（トリメチルシリル）エーテルの存
在下、１２５−１５０℃にて２−３時間加熱する。反応
混合物を水中で急冷し、その後、水に不混和性の溶剤で
抽出することによって生或物を単離する．精製は、再結
晶またはクロマトグラフィーによって行なう． 上記方法の出発試薬は本明細書に記載があるものであっ
たり、あるいはこの技術分野に詳しい人に知られた反応
によって製造される。 本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩は、酸
の形のものを適当な塩基、通常は１当量と、補助溶剤中
で反応させることによって容易に製造される．一般的な
塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキ
シド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザ
チン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよび
トロメタミンである。塩は、濃縮して乾燥するか、ある
いは非溶剤を添加することによって単離する．多くの場
合、塩は、酸の溶液を陽イオンの異なる塩（エチルヘキ
サン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシ
ウム）の溶液と屍合し、好ましい陽イオン塩が沈殿する
あるいは濃縮および／または非溶剤の添加により単離す
ることができる溶剤（例えば、酢酸エチル）を用いるこ
七によって製造するのが好ましい。 本発明の化合物の酸付加塩は、塩の形のものを適当な酸
と反応させることによって容易に製造される．塩が一塩
基酸のもの（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ一トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（例え
ば、硫酸水素塩、コハダ酸塩）または玉塩基酸の二水素
形（例えば、燐酸二水素塩、クエン酸塩）であるとき、
少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰の酸を用
いる．しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、燐酸水
素塩または燐酸塩か好ましいとき、適当なかつ正確な化
学当量の酸を一般に用いる。遊離塩基および酸は通常、
好ましい塩が沈澱する補助溶剤、あるいは濃縮および／
または非溶剤の添加によって単離することができる補助
溶剤中に混ぜる． 弐Ｔの本発明の化合物は血糖低下薬またはコレステロー
ル低下薬として容易に臨床的に用いられる．臨床的に用
いるのに必要な活性は、以下の手順によるｏ ｂ ／
ｏ ｂマウスにおける血糖低下効果試験によって定義づ
ける： 生後５−８週間のＣ５７ＲＴ、／ Ｒ ．Ｊ − ｎ
ｂ ／ ｎｂマウス（ジャクソン研究所、メイン州、バ
ー・ハーバー）を、標準的な動物飼育法の下に１カゴ当
たり５Ｆ［；収容した．一週間の環境順応期間の後、治
療の前に、動物の体重を測定し、２５マイクロリッター
の血液を目から採血した．血液試料をただちに、２．５
ｍｇ／ｍｌの弗化ナトリウムおよび２％のナトリウムヘ
パリンを含有する塩水で１＝５に希釈し、氷上で代謝産
物分析を行なった．その後、動物に毎Ｈ５口間薬剤（５
−５０■／ｋｇ），シグリタゾンの正の対照（５０■／
ｋｇ ）（米国特許第４、４６７、９０２号；ショウ
ダ等、（’：ｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｕｌｌ，、第
３２巻、ｐｐ，４４６ｎ−４４６５、１！１８４）また
は賦形剤を投与した。薬剤は全て、０．２５％Ｗ／Ｖメ
チルセルロースよりなる賦形剤に加えた．５Ｆ１目に、
動物の体重を再び計り、血液代謝産物レベル測定のため
に採血．した（目から）．新しく集めた試料を２分間、
１０、ＯＯＯｘｇで室温にて遠心分離した．２０、６０
および１００■／ｄ＋標準にてＡ薬剤（商標）グルコー
ス１．Ｉ Ｖ試薬系８ （ヘキソキナゼ法）を用いて、
例えばＡＲＡ２００二色分析器（商標）によって、表面
に浮かんだものをグルコースについて分析した．次に血
漿グルコースを以下の式で計算した： 血漿グルコース（＋ｎｇ／ｄｉ） ＝試料値 ｘ５ｘ１
，Ｒ７＝ ８．３５ ｘ 試料値式中、５は希釈
係数であり、そして１．６７は皿漿ヘマトクリット調整
である（ヘマトクリワトは４０％として）． （商標）はカルフオルニア州、南バサデナ、ミッション
ストリート８２０のアボット・ラボラトリーズ、診断部
門の登録商標である。 ＊はリヒテリッヒおよびドウワルダーの方法［スイス医
学週間雑誌（ Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｉｓｃｈｅ Ｍｅｄ
ｉｚｉｎｉｓｃｈｅ ｉｆｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ）
、１０１、８６０ （１９７１）］の変形． 賦形剤を投与した動物は、実質的に変化しない高血糖症
レベル（例えば２ ５ ０ ｍｇ／ｄｌ）を維持し、一
方正の対照動物はグルコースレベルが低下した（例えば
、１ ３ ０ ｍｇ／ｄ＋）。試験化合物はグルコース
基準化％に換算して示す。例えば、正の対照と同じグル
コースレベルは１００％とする．下記のような調査から
、弐１の化合物は噛乳動物の血漿コレステロールレベル
を低下させることが分かる。 ジャ々ソン研究所（メイン、バー・ハーボー）から入手
したメスのマウス（ Ｃ ５ ７ Ｒ ｒ ／ ｃ ｃ
ｌ，Ｉ系）を、水および標準的な実験室用の餌に自由に
近づけるようにした２−４週間の環境順応化の後、生後
８−１２週間で試験に用いる。動物を６−７Ｐ′Ｉ；の
３つのグループに無差別に分ける。３つのグループ全て
を、コレステロール０．７５％、サッカロース３１％、
デンプン１５．５％、カゼイン２０％、セルロース１７
％、トウモロコシ油４．５％、ココナッツ油５％、コー
ル酸０．２５％、塩４％およびビタミン２％を含有する
規定の食事を与え；任意に１８１”ｌ間食べさせ；そし
て最後の５目間、午前９−１１の間に毎日ロから、対照
グループには５ｍｌ／ｋｇの賦形剤（０．１％水性メチ
ルセルロース）をそして試験グループには試験化合物を
賦形剤中０ ． １ − ２ ０ ｍｇ／ ｋｇ／ｌ
”ｌの投与量で与えた。投与して４口後、午後５時から
始めて一晩動物を絶食させる。翌朝、５回目の最後の化
合物を試験グループに投与し、３時間後に動物の頭部を
切って犠牲にする．体幹からの血液を集め、凝固させ、
そしてアボ・ソトｖＰ自動分析器を使用して、血漿をＨ
ＤＩ、コレステロール、ＬＴ）ＬおよびＶ Ｔ， Ｄ
Ｔ，コレステロールそして全コレステロールについて酵
素分析する。丁、ＤＩ、＋ Ｖ Ｌ ＤＩ、コレステロ
ールレベル、全コレステロールレベルマタはＬ Ｄ Ｔ
、＋ＶＴ、ｒ）Ｔ，／｝ＴＩ）ｒ、比いづれに基づいて
判断しても、本発明の化合物は一般に、コレステロール
レベルを低下させる好ましい結果を示す。 弐ＴおよびＨの本発明の化合物は、経口的または非傾向
的ルートを経て、人を含めた噛乳動物に臨床的に投与さ
れる．経口的ルートによる投与は、便利であり、注射の
痛みや刺激を避けるので好ましい。しかしながら、病気
または他の異常により、患者が薬剤を飲み下すことがで
きなかったり、あるいは経口投与の後の吸収作用が低下
している状況では、薬剤を非経口的に投与するのが基本
である．いづれのルートによっても、投与量は、１回ま
たは何回かに分けて、１口当たり約０．１０−約５０ｍ
ｇ／患者の体重１ｋｇ，好ましくは１口当たり約０．１
０一約１０■／患者の体重１ ｋｇである。しかしなが
ら、治療する個々の患者に対する最適投与量は、治療に
対するその人の反応によって決定し、一般に初めはより
少量の投与量で投与し、その後増加させて最適な投与量
を決める。これは、用いる特定の化合物および治療する
患者によって変る。 本化合物は、本化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを組
合せて含有する薬剤組成物に用いることができる。適し
た薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤また
は希釈剤および無菌水溶液または無菌有機溶液等がある
。活性化合物はそのような薬剤組成物中に、前記範囲の
好ましい投与量となるのに十分な量で存在させる。この
ようにして、経口投与の場合，本化合物は適当な固体ま
たは液体担体または希釈剤と合わせてカプセル、錠剤、
粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤等にする。必要ならば、
薬剤組成物に追加の或分、例えば香味料、甘味料、賦形
剤等を含有させてもよい。非経口投与の場合、本化合物
は無菌水性または有機媒体と合わせて、注射液または懸
濁液にする。例えば、本化合物の水溶性の薬学的に許容
される塩の水溶液と同様に、胡麻またはピーナツ油溶液
、水性ブロビレングリコール等中の溶液を使用すること
もできる．このようにして製造した注射溶液はその後、
静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することがで
きる。人の場合、筋肉内投与が好ましい非経口ルートで
ある． 本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する．
しかしながら、本発明がこれらの実施例の具体的な細部
に限定されないことは無論のことである． 実施例１ Ａ． エ ル ルフ ーシ ロヘ シル ルニル
８ノ セ セー ０℃に冷却した２３．ｆ’ｉｇ，のエチルアルファ−ア
ミノアセトアセテート塩酸塩の４５０ｍｌのクロロホル
ム懸濁液に、ＩＲ．５２ｍｌのシクロヘキシルカルボニ
ルクロリドを加えた。０℃で２０分後，３８ｍｌのトリ
エチルアミンを３０分間にわたって滴加した。この反応
混合物を室温に温め、水（２Ｘ３０（１１１１１）およ
びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、３５．
１ｇの油が得られた。これを４００ｇのシリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサンー酢酸エチル；７．５：
２．５；ｖ：ｖ）ｌ，て、１３．９ｇの融点７４−７５
ｒの生或物を得た． ２Ｆ３０ｍｇの実施例ＩＡの生成物の乾燥ジメチルホル
ムアミド１．５ｍｌ溶液に、４６０ｍｇのオキシ塩化燐
を加え、得られた溶液を９０℃で１．５時間加熱した．
この反応混合物を冷却し、２０ｇの氷上に注ｇ，その後
１２ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２ｘ２
０ｍｌ）およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、２１０
ｍｇの粗生戒物油が得られた。これを３０ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（ヘキサンーアセトンＲ，５
：１．５；ｖ：ｖ）により精製して１４０ＩＩｌｇの生
成物を得た。 Ｏｒに冷却した窒素雰囲気下の水素化リチウムアルミニ
ウムのテトラヒド口フラン１Ｍ溶液３２−１に、６４Ｉ
ＩＩ＋の乾燥テトラヒド口フラン中の７．６ｇの実施例
１Ｂの生或物を滴加した．添加が完了したら、反応混合
物を０℃で２５分間攪拌し、１．４２ｍｌの水、１．４
２ｍｌの２ｏ％水性水酸化ナトリウムおよび５０ｎ＋１
の水で処理した．スラリーを濾過し，溶剤を除去したと
ころ，Ｒ，０２ｇの生成物が得られた。これを精製せず
に次の王程に用いた。 ０℃に冷却した窒素下の６．０ｇの実施例ＩＣの生成物
の５０ｍｌの乾燥塩化メチレン溶液に、１０ｍｌの塩化
メチレン中の３０ｍ１の塩化チオニルを４５分間にわた
って滴加した．添加後、この反応混合物を３０分間攪拌
し、次に真空下で濃縮して黒ずんだ残留物を得、これを
Ｒｏｏｍ＋の酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘｌ５０ｍｌ）、水゛お
よび最後にブライン溶液で洗浄した．有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮したところ、５．１８ｇの暗
褐色のシロップが得られた．これを精製せずに次の工程
に用いた． 窒素雰囲気下、３．１５ｇのシアン化カリウムを室温で
、５，ｌａｇの実施例ＩＯの生成物の３０ｍｌのジメチ
ルスルホキシド溶液に加えた．この反応混合物を室温で
２．５時間攪拌し、次に３００ｍｌの水に注いだ。この
水性混合物を酢酸エチル（４００、３１１０ｍｌ）で抽
川し、合わせた抽出物を水（２ｘ４００ｍｌ）およびブ
ライン（２５０ｎ＋１）で洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を除去したところ、４，８５ｇの
生戒物が褐色油として得られた。二〇生或物は精製しな
いで使用した。 ｆｉ．２ｍｌのエタノールおよび５．４ｍｌの２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液に、４．０ｇの実施例ＩＥの生成物を
加え、得られた混合物を加熱し、３５−４５分間還流さ
せた．得られた溶液を冷却１，、１Ｒ，Ｒｍｌの２Ｎ塩
酸に注ぎ，さらに水浴中で冷却した．冷却した溶液を酢
酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽田物を
水（２ｘ３［’）ｍｌ）および飽和ブライン溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶液を濃縮し
たところ、３．４ｇの希望の生成物が暗褐色柚として得
られた。 ０ｒに冷却した窒素雰囲気下の１３５ｇの実施例ＩＦの
生或物の３０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、二
水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体の無水テトラヒ
ドロフランＩＭ溶液４５ｍｌに約１時間にわたって加え
た。この反応混合物をテトラヒドロフランおよび水（１
： １、ｖ：ｖ）昆合物２５ｍｌに、その後１Ｎ炭酸
ナトリウム溶液２（’ｌｍｌに加えることによって急冷
した。水（３００ｍ１）および酢酸エチル（３００ｍｌ
）を加え、有機層を分離した。水性層を分離し、さらに
酢酸エチル（２ｘｌ（１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を
合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃
縮したところ、：’ｌ．３４ｇの黒ずんだ油が得られた
。ヘキサンー酢酸エチル（３．８：８。２；Ｖ：Ｖ）を
使用して４０Ｑｇのシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーを行なったところ、７８０ｍｇの純粋な生成
物が得られた。 トｆ，３− リフェニルメ ル−５−４−２実施例１Ｇ
の生成物（８７０ｍｇ） 、２． ０ｇの３−トリフェ
ニルメチル−５−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２、４
−オキサゾリジンジオンおよび１．３１ｇのトリフェニ
ルホスフィンを、窒素雰囲気下で、２５ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランに混ぜた．えられた均質溶液に、７！Ｉ
Ｒｍｇのジエチルアゾジカルボキシレートを室温で滴加
した。２７時間攪拌した後、反応混合物を水（ＩｎＯｍ
ｌ）で急冷し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。真空中で溶媒を除去したところ、粗生成物が
得られた。これをシリカゲル（２８０ｇ）上でクロマト
グラフイーしたところ（トルエンージオキサン； ９，
４ ： （１．Ｉ’ｉ ； ｖ ： ｖ）１ １
５ｇの生成物が得られた。 Ｔ，５−４−２−シダロヘ シル−５−メ子ル サゾ
ール−４− ルエ シ ベンジ実施例１Ｈの生或物（
８３０ｍｇ）を１０ｍ１のトリフルオロ酢酸に加え、こ
の反応混合物を窒素下、室温で３０分間攪拌した。反応
混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、得られた溶
液を水（４ｘ４０ｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ２５
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
真空中で除去し、残留物を８０ｇのシリカゲル上でウロ
マトグラフイーしたところ（トルエンージオキサン；Ｒ
：２；ｖ：ｖ）、４ｆ’ｉ５ｍｇの希望の生戊物が得ら
れた。 ＮＭＲ （３（’）ＯＭＨ７．１Ｃｒ）（： Ｉ ３）
データは以下で吸収を示した＋８，５９ （ｂｓ１ １
Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ） 、Ｆｉ．７１ （ｄ，
２Ｈ）、４．９７（ｔ．、ＩＨ） ４．０（ｒ．、２
Ｈ）３．＋ ２ （ＡＲｑ，２Ｈ） ２．８４１
（ｔ．、２Ｈ） 、２，７Ｒ−２，Ｆｉ４ （ｍ，＋Ｈ
），２．１！１ （ｑ， ３Ｈ）および２−．Ｏ −
１ ． １２ （ｍ， ＋０Ｈ）． 実施例２ 実施例１の手順を用いそして適当な試薬をｍ発物質とし
て用いて、次の化合物を製造した：ＮＭＲ（３ｆ’ｌｆ
ｌＭ｝ｈ） ７．０４（ｄ，２８）、 Ｒ， ８１（ｄ， ２｝１）、 ５．１＋（ｔ．、Ｉ＋−１）、 ４．１５（ｔ．、２｝！）、 ３．１Ｌ２．８４（ｍ、 ４｝１）およＱ’２．３ｆ’ｉ（ ！１，３Ｈ） Ｃ ＊ｑ Ｈ ＋ ｓ Ｎ ２ ０ ，Ｆ ａに対する
計算値：Ｃ，５４，Ｒ；｝Ｔ、 ５． ３％ 実験値：Ｃ， ５３．８；Ｈ， ５． ２％ ３ ． ３ 。 ４ ； Ｎ１ ３ ； Ｎ１ Ｒ，Ｑ−７．８２（ｍ、 ４Ｈ）， ７．５ｆｌ−７． ４ ２（ｍ， ２１１）， ７． ０３ （ｄ、２Ｈ），ｌ’ｉ．８２（ ｄ，２１−１）、５．１２（ ↑，、ＩＨ）、４．２４（ ｔ、２Ｈ）、 ４．４２− ２，８ｆｉ（ｍ、４Ｈ）およ Ｑ”２．４０（，，３Ｈ） Ｃ２，Ｈ２２Ｎ２０，Ｓに対する 計算値：Ｃ，６１ １ ；Ｈ，４．８；Ｎ，６． １
％ 実験値二Ｃ、５９．０；｝Ｔ、４，（１；Ｎ１５． ０
％ 実施例３ 窒素下の４８５ｍｇの実施例１の生成物の１．５ｍｌの
乾燥テトラヒドロフラン溶液に、１３７．５１１１ｇの
ナトリつムトリメチルシラノレートを一回で加えた。こ
の反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に真空下濃縮し
て乾燥した。残留物を２０ｍｌのジエチルエーテルでつ
き砕き、濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾
燥した。３ｕｉｍｇの生戒物が得られた．融点２０９−
２１４℃（分解）。 実施例４ ・ Ａ＝Ｏ ・ Ｘ＝の Ａ． ４−２−フエニル−５−メ ル ゾ６．０
ｇの４−（２−フエニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルエトキシ）ペンゾニトリル（ｐ−フルオロベンゾ
ニトリルと２−フエニル４−ヒドロキシエチル−５−メ
チルオキサゾールとを反応させて製造した） ６．０
ｇのラニニッケル合金および１ｎＯｍｌの７０％ギ酸の
混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物を冷却し
、固体を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。洗浄物
およびギ酸濾液を合わせ、真空中で濃縮して油を得た。 残留物を水（１０（ｌｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３
ｘｌ００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、洗浄物の
ｐＨが７になるまで水で洗浄した。抽出物をブライン溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
て油を得た。これを２５０ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフイーしたところ（酢酸エチルーヘキサン；３０：
７−０；Ｖ：Ｖ）Ｆｌ，０８ｇの融点７９−Ｉ’ｌ１℃
の生成物が得られた。 Ｒ，４−（２−フエニル−５−メ ルオ サゾ実施例１
Ｃの手順および、２．０ｇの実施例４Ａの生成物、およ
び水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル１．
０Ｍ溶液６．５１ｍｌを用いたところ、１，Ｐｉ９ｇの
生戒物が融点１１０一１１３℃のワックス状固体として
得られた。 ＲＯＯｍｇの２、４−オキサゾリジンジイオンおよび６
０ １ ｍｇのトリエチルアミンの７，Ｏｍｌのクロロ
ホルム溶液に、１．６Ｒｇのトリフエニルダロロメタン
を加、え、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。 得られた混合物を２Ｆ）ＯＩＩＩ＋の酢酸エチルに溶解
し、水（３ｘ５０ｍｌ）およびブライ（２ｘ２０ｍｌ）
で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
除去したところ、１．８ｇの希望の生成物が得られた。 ０． ４− ２−フエニル−５−メ ル サゾー
ル−４− ルエ シ ベンジル ロＩ水浴中で冷却し
た１．８ｇの実施例４Ｂの生成物のｌｎｍｌのテトラヒ
ド口フラン溶液に、２．５ｍｌの濃塩酸を加え、この反
応混合物を溶液が形或されるまで加熱した。反応は室温
で２時間行ない、この後さらに＋．（’１ｍｉの酸を加
えた。３０分間室温で攪拌した後，１．（’）ｇの塩化
カルシウムを加え、そして７０分間攪拌し続けた。反応
混合物をＩＦｉ（’ｌｍｌの酢酸エチルで希釈し、得ら
れた溶液を水（２ｘ７５ｍｌ）およびブライン溶液（ｌ
ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、Ｉ．
ＲＦｉｇの融点ＲＲ−９０℃の希望の生或物が得られた
。 ジオン 窒素雰囲気下の２５ｍ１丸底フラスコ中の実施例４Ｄの
生或物７２８ｍｇに、マグネシウムメチルカーボネート
のジメチルホルムアミド２．０Ｍ溶液５．０ｍｌを加え
、得られた溶液を８５ｒに４０分間加熱した。次に得ら
れた橙赤色溶液を、８００ｍｇの実施例４Ｄからの生或
物を含有する２５ｍｌ””つロフラスコに加えた。得ら
れた溶液を窒素下、８５℃で３時間加熱した。さらに０
．５当量のメチルマグネシウム陰イオンを製造し、反応
混合物に加え、一晩５０℃で加熱した。反応混合物を５
０ｇの氷および２０ｍ１の１．０Ｍ塩酸に注ぎ、１０分
間攪拌した。酢酸エチル（２ ｘ Ｉ （１ （’ｌｍ
ｌ）を使用して水性スラリーを抽ｊ１１シた。抽出物を
合わせ、水（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ
５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
剤を除去したところ、橙色の油が得られた。これを、酢
酸エチルーヘキサン（２０％：８０％； ｖ ： ｖ）
中に充填した１８０ｇのシリカゲル上で、同じ割合の溶
離用溶剤を用いて、クロマトグラフイーした。橙色の油
が得られ、これは棄てた。さらに同じ溶剤（３０％：７
０％：ｖ：Ｖ）で溶離したところ、８５０ｍｇの希望の
生成物が油状の橙色固体として得られた。これを精製せ
ずに用いた。 実施例４Ｅの生或物（２４０ｍｌ）を０．５ｍｌのトリ
フルオロ酢酸に加え、この反応混合物を６０℃で２０分
間加熱した。反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、有機溶液を水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン溶液
（＋ｘ２０ｍｌ）で抽川し、そして硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を除去したところ、２（’１Ｆｌｍｇの
粗生或物が得られた。これを５０ｇのシリカゲル上でク
ロマトグラフイーしたところ（酢酸エチル／ヘキサン−
３０％／７０％そして次に５０％／５０％−ｖ：ｖ）、
７４ｇの融点１６３−１６５’Ｃのオフホワイト色の油
が得られた。質量スペクトルで生成物を確認した。 実施例４の手順を用い、そして適当な試薬を出発物質と
して、以下の化合物を製造した：５−（４−２−べ−
−ナフ ル−５−メ ルオ サゾール−４− ルエ
Ｓ ペンジル２ ４ 一 サゾＩ ジンジオン、 融点１ ７ ３ １ ７ ５ ゜Ｃ （分解） （ 丁 ： Ｒ＝ベーターＣ，。Ｈ７ ；Ｒ ＝（”：Ｈ３ ； Ａ−０；およびＸ＝Ｏ） および ５ １ ℃ （ Ｔ ： Ｒ＝２ Ｃ， Ｈ， ０ ； Ｒ 二ＣＨ３ ； Ａ ０；およびＸ＝０） 実施例５ （ 丁 ： Ｒ＝Ｃ，｝｛５ ； Ｒ ＝（”：Ｈ， ； Ａ ０ ； およびＸ Ｃ＝の） ３ｍｌの氷酢酸中の４−（２ ＝フェニル ５ メ チルオキサゾール−４−イルプロビオニル）ベンズアル
デヒド５３０ｍｇ，２−チオー２、４−オキサゾリジン
シオン２１１２ｍｇおよび酢酸ナトリウム４ ０ ９
ｍｇの混合物を２．５時間加熱還流した．さらに４０ｍ
ｇの酢酸ナトリウムを加え、３０分加熱し続けた．反応
混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１ｆｉＯｍｌ
）で抽出した。橙色の層を水（２ｘ７５ｍｌ）およびブ
ライン溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮して橙色の油を得た。残留物をメタノ
ール（３ｘ２５ｎ＋ｌ）でつき砕いて、２２３ｍｇの固
体生戒物を得た． 氷の中で冷却した２２３ｍｇの実施例５Ａの生或物の４
ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に、１５０のｍ−クロ
ロペル安息香酸を加えた．得られた反応混合物を室温で
２時間攪拌し、その後１５０＋＋＋１のジエチルエーテ
ルで希釈した．この有機溶液を水（３ｘ５０ｍｌ）およ
びブライン溶液（２Ｘ５０＋ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、
黄橙色固体が得られた。これをメタノールから再結晶し
て、１０３ｍｇの生成物を得た。。 ５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例５Ｈの生成
物１０３ｍｇおよび１０％の耐硫化性パラジウム担持木
炭触媒４０ｍｇの混合物を、水素雰囲気中で１５時間、
４０ｐｓ ｉの圧力にて振盪した。 触媒をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して白色固
体６９山を得た。生成物を５０ｇのシリカゲル上でクロ
マトグラフィーを行なう（アセトンヘキサン；３０％−
７０％；ｖ：ｖ）ことによってさらに精製した。３５Ｉ
ＩＩｇ，融点１９８−２００℃。 実施例６ ５ − ４ − ２ − −メ Ｓフエニル−
５−メル サゾール−４− Ｊレエ ン ベンジ （Ｔ ： Ｒ＝ｐ−ＣＩ４３ ０Ｃ，Ｈ４ ；
Ｒｌ ＝ＣＨ．；Ａ＝０；ｔ−３よびｘ＝０） 乾燥塩化水素を、１１５ｇの２、３−ブタンジオンモノ
オキシムおよび２０ｇのｐ−メトキシベンズアルデヒド
の４５ｍｌの酢酸溶液を通して泡立て、そして水浴中で
３０分間冷却した．得られたスラリーを２５０ｍｌのジ
エチルエーテルに加え、固体を濾過した。固体をエーテ
ルで洗浄し、そして２００ｎ＋Ｉの水に加えた．濃水酸
化アンモニウムで水性懸濁液のｐＨを１２に調整し、６
００ｍｌのクロロホルムで抽出した．有機層を水（２ｘ
２００１＋１）およびブライン溶液（１ｘｌＯ（Ｌｍｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶剤を真空
中で除去したところ、融点１３８−１４０℃の希望の生
成物２８．３ｇが得られた。 ８． ２− −メ Ｓフェニル−４−クロロメルー５
−メ ル ゾール ２１ ２ｇの実施例６Ａの生戒物のクロロホルム１０
０削中の冷却溶液に、クロロホルム１７０ｍｌ中の２１
．７ｇのオキシ塩化燐を徐々に加えた．この添加の後、
反応混合物を３０分間還流し、次に水浴中で冷却した．
ｐＨが約１０となるまで、濃水酸化アンモニウムを冷却
有機溶液に徐々に加えた．得られたスラリーを水（３Ｘ
１５０餉１）およびブライン溶液（２ｘｌｎＯｍｌ）で
洗浄し、有機層を硫酸ナトリ９ム上で乾燥した。溶剤を
真空中で除去したところ、２８． ６ｇの黄褐色固体が
得られた。残留物を４００ｍｌの熱ヘキサンでで抽出し
た。ヘキサンを暗黄褐色固体からデカントし、約１０（
’）ｍｌに濃縮し、そして固体を結晶化して１３．２３
ｇを得た． １７ｍｌのジメチルスルホキシド中の４．０ｇの実施例
６Ｂの生或物および２．１９ｇのシアン化カリウムの混
合物を、窒素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応
混合物を５０ＬＬ＋ｌの水に注ぎ、生或物をジエチルエ
ーテル（２ ｘ １ ０ ０ｍｌ）で抽出した。抽出物
を合わせ、水（２ｘｌＯＯｍｌ）およびブライン溶液（
ＩＸ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶剤を除去したところ、１７１ｇの希望の生成物が得
られた。 ３．５ｇの実施例６Ｃの生成物、３５ｍｌの２．ＯＮ水
酸化ナトリウム水溶液および３５ｍｌのエタノールで出
発し、そして実施例１Ｆの手順に従ったところ、１
５Ｒｇの希望の生成物が単離された。 実施例ＩＧの手順に従って、３．５６ｇの実施例６Ｄの
生成物、および水素化リチウムアルミニウム（ジエチル
エーテル）の１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン１．０
Ｍ溶液１４．５ｍｌを用いたところ、室温で１時間後に
１１２ｇの希望の生或物が得られた。 窒素零囲気下の】Ｏｍ１乾燥テトラヒドロフラン中の実
施例６Ｅの生成物１．１２ｇおよびｐ−フルオロベンゾ
ニトリル９８９ｍｇの冷却溶液に、油中の６０％水素化
ナトリウムを加えた．この反応混合物を０℃で３０分間
、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（ ５
０ ｍｌ）で希釈し、ＩＮ塩酸でｐＨ２に酸性化し、そ
して酢酸エチル（２ｘ＋（１０ｍｌ）で抽出した。有機
抽出物を合わせ、水（１ｘ５０ｍｌ）およびブライン溶
液（ｌ ｘ５（’１ｉｆ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した．溶剤を真空下除去したところ、２．０ｇの
褐色の柚が得られた。これを高真空下で結晶化した。こ
の粗生成物を、シリカゲル上でウロマトグラフイーした
ところ（酢酸エチルーヘキサン；３０％−７０％；ｖ：
ｖ）、８００ｍｇの純粋な生成物が得られた。 Ｇ， ４ − ２ − −メ Ｓ エニルー５
−メ１５ｍｌの７０％ギ酸中の実施例６Ｆの生成物４０
（ｌｎ＋ｇおよび５０％アルミニウム一ニッケル合金４
（１０ｍｇの混合物を、１．５時間加熱還流した．この
反応混合物を冷却し、固体を濾過した。残留物を酢酸エ
チルで洗浄し、洗浄物を初めの濾液と一緒にした。合わ
せた濾液および洗浄物を１５０ｍ１の酢酸エチルで抽出
した．有機層を分離し、水（＋ｘ１００ｍｌ）、ブライ
ン溶液（２ｘ７５ｍｌ）、１，ＯＮ水酸化ナトリウム水
溶液（２ ｘ １ ００ｍ１）および水（１ｘ５０ｍｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去
したところ、３７０ｍｇの生或物が黄色油として得られ
た。 之」乙ｊ二２ 実施例５Ａの手順に従い、３ｍｌの氷酢酸中の実施例６
Ｇの生或物３７０ｍｇ１２−チオー２、４オキザゾリジ
ンジオン１９３ｎ＋ｇおよび無水酢酸ナトリウム２７１
ｍｇを用いたところ、１１３ｍｇの希望の生成物が淡褐
色固体として得られた９実施例６Ｈの生成物１１３ｍｇ
、３ｏ％過酸化水素０．２６１Ｉ１１ソシテ、水酸化カ
リウムＲＯＯｍｇ，木１．５ｍｌおよびメタノール９−
１よりなる溶液２，Ｒｍｌを用いた以外は実施例５Ｂの
手順を用いて、４０．７１ＩＩｇの希望の物質を得た．
実施例５Ｃの手順に従い、３ｍｌの乾燥テトラヒド口フ
ラン中の実施例６丁の生成物４０ｍｇおよび耐硫化性の
１０％パラジウム担持木炭触媒４０ｍｇを用いたところ
、融点１４１−１４３Ｔの生戒物２０，２ｍｇが得られ
た． Ｃ ２３Ｈ ｘｘｏ ａ Ｎ ２に対する計算値：
Ｃ，６５．４；Ｈ，５．３；Ｎ、６． ６％ 実験値： Ｃ，８５．１ ：Ｈ，５．１ ；Ｎ１６．
３ 実施例７ フラン ３リッターの乾燥エタノール中の５−プロモサリチルア
ルデヒド２９４ｇのスラリーに、７９．０６ｇのナトリ
ウムメトキシドを加え、この混合物を２０分間攪拌した
．得られた黄色スラリーに４１０ｇの２−フェニルー４
−プロモアセチル−５−メチルオキサゾールを加え、ス
ラリーを７８ドに２時間加熱した．さらに２５０＋ａｇ
のナトリウムメトキシドを加え、窒素雰囲気下で一晩加
熱し続けた。反応混合物を冷却し、固体を濾過し、そし
てエタノールで洗浄したところ、融点２１２２１３℃の
生成物３９３ｇが得られた。 ２．１リッターのテトラヒドロフラン中の実施例７Ａの
生成物２Ｆｉ５．４４ｇのスラリーに、水浴中で冷却し
た２．５リッターの無水メタノールおよびスラリーを加
えた。水素化ホウ素ナトリウム（２ Ｂ．！１ ｇ）を
４回に分けて１５分間にわたって加えた。冷却した状態
で３０分間攪拌した後、反応混合物を室温に温めた。１
時間後、溶剤を真空下で除去し、残留物を３リッターの
水で処理した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥
したところ、，融点１５２−１５４℃の生成物２２１．
４８ｇが得られた． Ｃ， ２− ２−フエニル−５−メ ル ゾ
ール−４− ルメ ル ー５−プロモペンゾフラ之 トリフルオロ酢酸（ ７ ｍｌ）を窒素雰囲気下、１．
３ｆｉｇの実施例７Ｂの生成物に加え、次に、８１７
ｍｇのトリエチルシランを添加し、反応混合物を１時間
０℃にて攪拌した．反応混合物を１２５ｍｌの酢酸エチ
ルで希釈し、有機層を水（１ｘ５０ｍｌ）、ＩＭ水酸化
ナトリウム溶液（Ｉ ＸＦＩＯｍ１）、水（１ｘ５０＋
＋＋１）およびブライン溶液（２ｘ ５ ０ ｍｌ）で
洗浄した．有機層を真空下、乾燥し濃縮して粗生戒物を
得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフイーして、
融点９Ｂ−１００Ｃの生戒物１．２８ｇを得た． 之 実施例７Ｃの生成物１、２８ｇおよびシアン化第一Ｊｌ
９６２３＋ｗｇの混合物を１０ｍ１のジメチルホルムア
ミドで処理し、この黄色スラリーを窒素雰囲気下で一晩
１５０℃にて加熱した．混合物を冷却し、そして５ｍｌ
の水で希釈した１５躊１の濃水酸化アンモニウムに注い
だ．さらに２５ｍ１の水酸化アンモニウムを加え、混合
物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した．有機層を分離
し、水（３ ｘ ７ ５ｍｌ）およびブライン溶液（２
ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶剤を除去して得られた残留物を１００ｇのシリ
カゲル上でクロマトグラフイーしたところ（酢酸エチル
ーヘキサン；２０％−８０％’． ｖ ：ｖ ） 、融
点１３９−１４０℃の生成物Ｒ２ｆ’ｉｍｇが得られた
。 ２Ｏｎ＋１の７０％ギ酸中の実施例７Ｄの生或物６２０
ｔａｇおよび５０％アルミニウムーニッケル合金８２０
ｍｇの混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を冷
却し、固体を濾過した．濾液を２００ｍ１の酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水（２ｘ７５■Ｉ）、ＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液、水（２ｘ７５ｍｌ）およびブライン溶液
（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄した．抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮すると、融点１１６−１１８℃の生成
物５４４ｍｇが得られた。 ３ｍｌの酢酸中の実施例７Ｅの生戒物５ ３ ４ ｍｇ
，２−チオー２、４−オキサゾリジンジオン２９６ｍｇ
および酢酸ナトリウム４１３ｍｇよりなる反応混合物を
、４時間加熱還流した。この反応混合物を５０ｍｌの水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（４ｘ５０
ｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ５（’ｌｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出物を濃縮すると
７２０ｍｇの柚が得られた。これを１００ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーしたところ（酢酸エチルーヘ
キサン；２０％−８０％； ｖ ： ｖ，次に５０％−
５０％；Ｖ：ｖ）、２−チオー２、４−オキサゾリジン
シオンをいくらか含有する希望の生或物が得られた．出
発物質をメタノールを用いて抽出すると、融点１８０℃
（分解）の希望の生成物１７３ｍｇが得られた。 之 １７［１ｍｇの実施例７Ｆの生或物に、水酸化カリ９ム
Ｒ ｎ Ｏ ｍｇ１水１．５ｍｌおよびメタノール９ｍ
ｌよりなる溶液３．５ｍｌを加え、得られたスラリーを
水浴中でＯｒに冷却した。この冷却したスラリに、（１
．３５ｍｌの３０％過酸化水素を加え、混合物を室温で
１．５時間攪拌した。反応混合物を５０ｍｌの０．５Ｎ
塩酸に注ぎ、１２５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水（２ｘ５（’ｌｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ
５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶
剤を真空下で除去すると、融点＋８５−２００℃の生成
物ＩＲＯｍｇが得られた。 ルメ ル ー２４−’／Ｉジンジ ン ５ｍｌの乾燥テトラヒド口フラン中の実施例７Ｇの生戒
物ＩＲＯｍｇおよび耐硫化性パラジウム担持木炭＋６０
ｍｇの混合物を、水素雰囲気下４０ｐｓｉで４０時間振
盪した。使用した触媒をセライトに通して濾過し、濾液
を濃縮すると、１３６ｍｇの生戒物が得られた。これを
メタノールから再結晶すると、融点１９０−１９１℃の
生成物が得られた。 Ｃ ２３Ｈ １８０ｓ Ｎ ２に対する計算値： Ｃ、
６８．７；Ｈ，４，５；Ｎ，７．０％ 実験値： Ｃ，６７．ｎ；Ｈ，４．５；Ｎ，６．８％ 実施例８ 実施例７Ａの手順に従いそして出発物質として適当な試
薬を用いて、以下の中間体を製造した：Ｒ 旦ユ Δ Ｂ Ｌ１−℃ β−ＣｌｏＨ７ ｐ−ＣＩ｛， Ｃ ， ｍ−Ｃｔ＋：＋ Ｃ ６ Ｃａ Ｈ ＋＋ Ｃ：，Ｈ ， Ｈ １Ｉ Ｃｌ， ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ， ＣＨ， ＣＨ −Ｃ｝｛ −ＣＨ＝ −Ｃ｝ｌ＝ ＣＨ− ２３１ ２３４ ＋７３−１７８ 油 実施例９ 実施例７Ｂの手順に従いそして出発物質として適当な試
薬を用いて、以下の中間体を製造した：β−Ｃ，。１４
７ − （，Ｈ，ｐ−ＣＨａ Ｃ ａ
Ｈ ｓ ＣＨ，０ ０ −（’：Ｈ＝ ＣＨ＝ １８９ １９１ ｍ−ＣＨ３ Ｃ ｓ Ｈ ４ Ｃｓ Ｈ Ｉｒ Ｃ． Ｈ ， 一 ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ， ０ ０ Ｓ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ ＣＨ＝ １３３ １３６ ＋４４−１４１’ｉ 実施例１０ 必要な試薬用いて出発し、そして実施例７Ｃの手順に従
って、以下の中間体を製造した：β −Ｃｏｏ Ｈ７
− ｐ−ＣＨｓ Ｃ ｓ Ｈ ４−ｍＪ：Ｈ３
Ｃ ｓ Ｈ ４ Ｃａ Ｈ ｚ一 Ｃ６Ｈ ｓ 一 ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ， ＣＨ３ ＣＨ， −ＣＩ＝ −ＣＨ＝ ＣＨ −ＣＨ＝ −ＣＩ＝ ＋４３−１４５ ８８−９０ 油 １３４−１３５ 実施例１１ 実施例７Ｄの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出
発して、以下の中間体を製造した：β一Ｃ＋ｏ Ｈｔ ｐ−Ｃｎ． Ｃ ｓ Ｈ ４−箇一ＣＪ Ｃ
ａ Ｈ ４− （’．＋１｝＋１１− Ｃ， Ｈ ， − ＣＩ， ＣＩ， ＣＨ， ＣＨ３ ＣＨ， −Ｃ｝Ｉ＝ ＣＨ＝ −ＣＨ＝ −ＣＨ＝ −ＣＨ １７５ １２５ ８５ １３４ １７６ １２６ ８７ １３６ 実施例１２ 実施例７Ｅの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出
発して、以下の中間体を製造した：β−ＣＩＯ Ｈ７ ｐ−ｃＨ３ Ｃ ｏ Ｈ ｍ−Ｃ｝ｌ３ Ｃ ．Ｈ Ｃａｌ｛＋＋一 Ｃｓ Ｈ ， − ＣＨ， ＣＨ， ＣＩ， ＣＨ， ＣＨ３ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ −ＣＩ＝ ＋５３−１５５ １２８−１２９ 油 ＋４２−１４６ 実施例１３ 実施例７Ｆの手順に従い、そして適当な試薬を用いて出
発して、以下の中間体を製造した：Ｒ 旦ユ Δ −Ｒエ も』一℃ β −Ｃ，０ １｛マ ｐ−ｃｌ｛， Ｃ ｓ Ｈ ４−請−ＣＩ，
Ｃ ， Ｈ ． −ＣａＨｚ一 ＣａＨ ５ − ＣＨ， ｎ ＣＨｓ Ｏ ＣＮ３ ０ ＣＩ， Ｏ ＣＨ， Ｓ −ＣＩ＝ ２２３−２２６ −ＣＨ＝ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ ２０８−２１１ −４’：Ｈ＝ 実施例１４ 実施例１３の化合物および他の必要な出発試薬を用いて
出発し、実施例７Ｇの手順に従って、以下の化合物を製
造した： 旦ユ Ａ Ｒ ム１一℃ β−Ｃｔｏ Ｈ，− ＣＨｓ ０ −ＣＨ＝ ｐ−ｃｌ−１， Ｃ ｅ Ｈ 階−ＣＨ３ Ｃ ６ Ｈ ＣｓＨ＋＋ Ｃ． Ｈ ５ ＣＨ３（１ −ＣＩ｛＝ ＣＨ３ １１ −Ｃ｝ｌ＝ ＣＩ｛３ ０ −ＣＨ＝ （：ｌ｛３Ｓ −ＣＩ−１ 実施例１５ 実施例７Ｈの手順に従い、そして実施例１４の生或物お
よび必要な試薬を用いて出発して、以下の最終生戒物を
製造した： β一Ｃ，。｝｛，− ＣＩ，ｐ−ｃ｝｛３
Ｃ ， Ｈ ， − ＣＨ３ｍ−ＣＨ３ Ｃ
ｓ Ｈ ４ ＣＨ３０ ０ ０ −ＣＨ＝ − Ｃ Ｈ ＝ −ＣＨ＝ ＋７８−２１０ １８４−１８５ 〉２４０ （Ｎａ塩） Ｃ Ｃ６ Ｈ Ｈ ＣＨ， ＣＨ， ０ Ｓ ＣＨ＝ ＣＨ＝ ９８ １４８−１５１ 実施例１ ６ （ＩＴ ： Ｒ＝Ｃａ Ｈ５ ： Ｒ ｌ
＝ＣＨ３ ； Ａ＝＝Ｑ ；・およびＲ＝Ｎ） １０ｍｌのトリフルオロ酢酸に５００ｍｇの３−トリフ
ェニルメチル−５−ｐ−ヒドロキシフエニル−２、４−
オキサゾリジンシオンを加え、この反応混合物を室温で
１０分間攪拌した。反応混合物お５０ｍｌの水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水（２ｘ４０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
真空下で除去すると、黄色固体が得られた．これを酢酸
エチルーシ々ロヘキサンから再結晶したところ、２２６
ｍｇの生戒物が得られた。 １２ｍｌの氷冷濃硝酸に、実施例１６Ａの生戒物を加え
た．５分後に反応混合物を８０ｇの氷上に注いだところ
、黄色固体が得られた。この固体を酢酸エチル中に抽出
し、有機層を水（２ｘ８０ｍｌ）およびブライン溶液（
１ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶剤を除去すると希望の生戒物１．５５ｇが得られた
。 Ｒｍｌのテトラヒド口フラン中の実施例１６Ｆ３の生或
物１． ９８ｇおよび１０％パラジウム担持木炭１５
０ｍｇの混合物を、水素雰囲気中で４時間振盪した。使
用した触媒を濾過し、濾液を濃縮して発泡体を得た。 ２０ｍｌのアセトン中の１．０ｇの２−フェニル４−ヒ
ドロキシエチル−５−メチルオキサゾールの溶液に、１
ｇの玉酸化クロム、０ ．９ ｍｌの濃硫酸および４ｎ
＋Ｉの水よりなる溶液を加え、この反応混合物を室温で
４０分間攪拌した。反応混合物お水（ Ｒ Ｏ ｍｌ）
に注ぎ、生戒物を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。 有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶剤を除去すると、粗生成物が油として
得られた。残留物を８０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、生
或物を１００ｍ１の０．２５Ｎ水性水酸化ナトリウムで
抽出した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸で酸性化し、生成
物を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、黄色固体
５００ｍｇが得られた。 ６５０ｍｇの五酸化燐、１．６４ｎ＋Ｉのビス（トリメ
チルシリル）エーテルおよびｆ３ｍｌの０−ジクロロベ
ンゼンの混合物を、１００℃に１０分間加熱し、次に２
５５ｍｇ実施例ＩＦｆＣの生成物および２５０ｍｇの実
施例１６ｒ）の生成物を加えた。得られた反応混合物を
１５０℃に２時間加熱し、冷却し、水に注いだ。生或物
を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮して油を得た．残留物をフラッシュクロマトグラフイ
ーシ、酢酸エチルーシクロヘキサンから再結晶すると、
融点１！Ｑ６−１１１８℃の生成物４０ｍｇが得られた
。ＮＭ Ｒ （ ３０ ０ Ｍ ｝｛ Ｚ １Ｄ Ｍ
ＳＯ ｄ ａ ）デルタは８．０−７．！’？２ （
ｍ，２Ｈ） 、７．６８ （ｄ，ＩＨ），７．６０ （
Ｓ，ＩＴ−Ｔ） 、７．５Ｆｌ−７．５２ （ｍ，３Ｈ
） 、７．２７ （ｄ，ＩＨ），５．３４ （ｔ．，Ｉ
Ｈ） 、４．３６ （ｓ，２｝Ｔ） 、３．６ ０−３
． ２ ２ （ｍ， ２ Ｈ）および２，Ｆｉ２（ｓ１
３Ｔ｛）で吸収を示した．
の化合物における有用な活性に欠くことのできない特徴
を示すものであると説明している；ショーダ等、Ｃｈｅ
ＩＩＩ， Ｐｈａｒｍ． Ｒｕｆｆ， ＪａｐａｎＳ第
３０巻、ｐｐ．３５８０−３６００ （１ ９８２）． ショーダ等はまた、式： の化合物を弱い血糖低下活性および血漿トリグリセリド
低下活性を有するものとして記している。 エグラー等の米国特許第４，７０３，０５２号には、式
： （式中、ＲｒはＨ１メチルまたはエチルであり、ｘｈは
０、Ｓ．３０，Ｓｏ， 、ＣＨ２，ＣＯ，ＣＨＯ｝Ｔま
たはＮＲ’であり、ＲｋはＨまたはアシル基であり、Ｒ
” Ｒ″′およびＲ“は水素またはメチルであり、Ｒ
Ｊは任意に置換されたフェニル、ベンジル、フエネチル
またはスチリルである） の血糖低下性チアゾリジンジオンが記載されている． メグロ等の米国特許第４、７２５、６１０号には式： の一達の血糖低下性チアゾリジンジオンが記載されてい
る。 ヨーロッパ特許第２８３、０３５Ａ号および第２９９、
６２０Ａ号には、ペンゾキサゾールおよびペンゾフラン
結合チアゾリジンジオンが抗糖尿病薬として記載されて
いる。 （発明が解決しようとする課題） 本発明は弐Ｔおよび■： および （式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素原子
数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チェニル、フリ
ル、フェニルまたは、置換基が炭素原子数１−３のアル
キル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチ
ル）である置換フェニルであり、Ｒ，は炭素原子数１−
３のアルキルであり：Ｘは０またはＣ＝Ｏであり；Ａは
０またはＳであり；そしてＢはＮまたはＣＨである） の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩に関する
ものである。 上記化合物のうちの好ましいグループは、点線が非結合
であり、Ｒ１がメチルであり、Ｘが０でありそしてＡが
Ｏである弐１の化合物である。特に好ましいのは、Ｒが
フエニル、２−ナフチルおよび３、５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニルの化合物である。 好ましい化合物の第２のグループは、点線が非結合であ
り、Ｒ，がメチルであり、そしてＡが０である式■の化
合物である。このグループの中で特に好ましいのは、Ｂ
がＣＨであり、モしてＲがフェニル、ｐ−ｔ−リル、ｍ
一トリル、シダロヘキシルおよび２−ナフチルである化
合物である。また、特に好ましいのは、ＢがＮであり、
モしてＲがフエニルである化合物である。 本発明はまた、それぞれ血糖を低下させるおよび血中コ
レステロールを低下させる量の弐ＴおよびＨの化合物お
よび適した担体よりなる、補乳動物の高血糖症および高
コレステロール血症治療用組成物に関するものである。 本発明はまた、高血糖症または高コレステロール皿症の
補乳動物に、それぞれ、血糖を低下させるまたは血中コ
レステロールを低下させる量の弐丁またはＨの化合物を
投与することよりなる、血糖を低下させるまたは命中コ
レステロールを低下させる方法に関するものである。 「薬学的に許容される塩」という表現は、以下のものに
限定されないが、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカ
ルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アン
モニウム塩、および有機アミンとの塩、例えばベンザチ
ン（Ｎ．Ｎ’一ジベンジルエチレンジアミン）、コリン
、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン
（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−べンジル
フェネチルアミン）ジエチルアミン、ビベラジン、トロ
メタミン（２−アミノー２−ヒドロキシメチル−１、３
−プロパンジオール）およびづロカインのような塩基性
の塩であると定義する．また、この定義には、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素
塩、燐酸二水素塩、酢酸塩、コハダ酸塩、クエン酸塩、
メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ一トルエン
スルホン酸塩（トシレート）のような酸付加塩も含まれ
る． 点線が非結合である弐Ｔの化合物は、２つの手順で製造
される。 第１の手順は、下記のようにトリフェニルメチル部分を
オキサゾリジンジオンの３一位置がら除去するものであ
る： トリフェニルメチル基の除去は、出発物質をトリフルオ
ロ酢酸で室温にて反応が完了するまで処理することによ
って行なう．反応時間は一般に３０−６０分である．好
ましい生成物は、反応混合物を水中で急冷し、その後生
戒物を水に不混和性の溶剤、例えば酢酸エチルで抽出す
ることによって得られる．生成物は再結晶またはクロマ
トグラフィーのような一般的な手段で精製することがで
きる。 Ｉ′に導く出発試薬は、アルコール（Ｘ＝Ｏ）およびフ
ェノールのカップリング、例えば：エ１ または、３−トリフエニルメチル−２、４−オキサゾリ
ジンシオンのアルキル化、例えば：工０ よりなるいづれかの方法で製造することができる． 点線が非結合を表す式■の化合物を導く第２の方法は、
点線が結合を表す弐１の化合物を還元することよりなる
． 出発オレフイン生成物は活性血糖低下薬であるが、点線
が非結合を表す弐Ｔの相当する還元化合物を製造するた
めの中間体としても働く．これらのオレフィンの還元は
、炭素一炭素二重結合を還元することが知られている多
くの還元剤を用いることによって行なうことができ、好
ましい方法は貴金属触媒、メタノール中のナトリウムア
マルガムまたは酢酸中の亜鉛の存在下で水素を用いるも
のである。 還元王程を、貴金属触媒の存在下、水素を用いて行なう
とき、この変換を行なう都合のよい方法は、点線が結合
を表す弐Ｔのオレフイン化合物の反応に不活性な溶媒溶
液を、水素雰囲気、または窒素のような不活性希釈剤と
混合した水素の下で、耐硫化性貴金属水素化触媒の存在
下攪拌するかまたは振盪する方法である．この反応に適
した溶剤は、出発化合物を実質的に溶解するが、それ自
身は水素化または水添分解を受けないものである。その
ような溶剤の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンおよび１、２一ジメトキシエタンのよ
うなエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ１Ｎ
−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルビロリドンの
ような低分子量アミド；およびギ酸、酢酸、ブロビオン
酸およびイソ酪酸のような低級アルキルカルボン酸であ
る．特に好ましいそのような溶剤は、テトラヒドロフラ
ンおよび酢酸である。水素化はＷが８またはＳＯ以外で
あるときが特に好ましい。 水素ガスの反応媒体中への導入は通常、反応を、オレフ
ィン化合物、溶剤、触媒および水素を含む密封容器内で
実施することによって行なう．反応容器内の圧力は、約
１一約１００ｋｇ／（７）２の範囲で変えることができ
る．反応容器内の雰囲気が実質的に純粋な水素である場
合、好ましい圧力範囲は、約２−約５ｋｇ／（７）２で
ある。水素化は一般に、約〇一約６０℃、好ましくは約
２５−約５０℃で行なう。好ましい温度および圧力値を
用いた場合、水素化は一般に数時間（例えば、約２時間
一約２０時間）で行なわれる．この水素化反応に用いる
好ましい貴金属触媒は、この種の変換に従来から用いら
れている種類の薬剤、例えばパラジウム、白金およびロ
ジウムである。耐硫化性パラジウム触媒は、硫黄によっ
て簡単に毒作用を受けないので好ましい．触媒は通常、
オレフィン化合物に基づいて、約０．０１−約２５重量
％、好ましくは約０．１−約１０重量％の量で存在させ
る．触媒を不活性支持体上に担持させるとしばしば都合
がよい；特に都合のよい触媒は、炭素のような不活性支
持体上に担持させたパラジウムである。 メチレン二重結合の水素化が実質的に完了したら、点線
が非結合を表す弐丁の好ましい生或物をその後標準的な
方法により単離する。その方法は、例えば触媒を濾過に
よって回収し、溶剤を蒸発させ、モして生或物を必要に
応じて再結晶またはダロマトグラフィーのようなよく知
られた方法によって精製するものである。 点線が結合を表す弐Ｔの化合物は、ジメチルホルムアミ
ドのような反応に不活性の溶剤中で式：の相当する２−
チオー２、４−オキサゾリジンジオンを酸化剤で処理す
ることによって製造する．好ましい酸化剤は、過酸、例
えば塩基性条件下のｍ−クロロ過安息香酸またはモノー
ベルオキシフタル酸および過酸化水素である。反応は通
常、当量プラス２ ０−３ ０％過剰の酸化剤を用いて
、室温で１．５−２時間行なう．生成物は、反応混合物
を水に加えて、次に酢酸エチルのような水に不混和性の
溶剤で抽出することによって単離する。 精製は、再結晶またはクロマトグラフィーによって行な
うことができる． 上記の２−チオー２、４−オキサゾリジンシオンは、相
当するベンズアルデヒド誘導体と、過剰の２−チオー２
、４−オキサゾリジンジオンおよび２−４倍モル過剰の
無水酢酸ナトリウムとの反応によって製造する。得られ
た混合物を、溶融するのに十分な温度、一般に約１４０
−１７０℃、で加熱し、この温度にて反応を約５−６０
分で実質的に完了させる。次に、好ましいオレフィンを
、例えば水と混合し濾過することによって単離して、粗
生成物を得る。必要ならばこれを、例えば再結晶または
標準的なクロマトグラフィーによって精製する． 点線が非結合を表す式■の化合物は、点線が非結合を表
す弐Ｔの化合物を導く第２の方法に記載のような、相当
するオレフィンを還元することによって製造する。反応
条件は前記の通りであり、単離および精製の方法も同様
である。 点線が結合を表す式ｎの化合物に導く操作条件も、相当
する２−チオー２、４−オキサゾリジンシオンを酸化剤
で処理する、式Ｔのオレフィンの合或の場合と同じであ
る。また、反応パラメータは同じであり、単離および精
製の方法も同様である。 さらに、ＢがＮでありそして点線が非結合を表す式■の
化合物を製造する別の方法がある．これは式： の化合物と式： の０−アミノフェノールとを、脱水条件下で反応させる
ことよりなる．実際には、等モル量の、Ａ１ＲおよびＲ
，が定義した通りの上記反応体を、沸点が高く反応に不
活性の溶剤、例えば０一ジクロロベンゼン中で、過剰の
五酸化燐およびビス（トリメチルシリル）エーテルの存
在下、１２５−１５０℃にて２−３時間加熱する。反応
混合物を水中で急冷し、その後、水に不混和性の溶剤で
抽出することによって生或物を単離する．精製は、再結
晶またはクロマトグラフィーによって行なう． 上記方法の出発試薬は本明細書に記載があるものであっ
たり、あるいはこの技術分野に詳しい人に知られた反応
によって製造される。 本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩は、酸
の形のものを適当な塩基、通常は１当量と、補助溶剤中
で反応させることによって容易に製造される．一般的な
塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキ
シド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザ
チン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよび
トロメタミンである。塩は、濃縮して乾燥するか、ある
いは非溶剤を添加することによって単離する．多くの場
合、塩は、酸の溶液を陽イオンの異なる塩（エチルヘキ
サン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシ
ウム）の溶液と屍合し、好ましい陽イオン塩が沈殿する
あるいは濃縮および／または非溶剤の添加により単離す
ることができる溶剤（例えば、酢酸エチル）を用いるこ
七によって製造するのが好ましい。 本発明の化合物の酸付加塩は、塩の形のものを適当な酸
と反応させることによって容易に製造される．塩が一塩
基酸のもの（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ一トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（例え
ば、硫酸水素塩、コハダ酸塩）または玉塩基酸の二水素
形（例えば、燐酸二水素塩、クエン酸塩）であるとき、
少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰の酸を用
いる．しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、燐酸水
素塩または燐酸塩か好ましいとき、適当なかつ正確な化
学当量の酸を一般に用いる。遊離塩基および酸は通常、
好ましい塩が沈澱する補助溶剤、あるいは濃縮および／
または非溶剤の添加によって単離することができる補助
溶剤中に混ぜる． 弐Ｔの本発明の化合物は血糖低下薬またはコレステロー
ル低下薬として容易に臨床的に用いられる．臨床的に用
いるのに必要な活性は、以下の手順によるｏ ｂ ／
ｏ ｂマウスにおける血糖低下効果試験によって定義づ
ける： 生後５−８週間のＣ５７ＲＴ、／ Ｒ ．Ｊ − ｎ
ｂ ／ ｎｂマウス（ジャクソン研究所、メイン州、バ
ー・ハーバー）を、標準的な動物飼育法の下に１カゴ当
たり５Ｆ［；収容した．一週間の環境順応期間の後、治
療の前に、動物の体重を測定し、２５マイクロリッター
の血液を目から採血した．血液試料をただちに、２．５
ｍｇ／ｍｌの弗化ナトリウムおよび２％のナトリウムヘ
パリンを含有する塩水で１＝５に希釈し、氷上で代謝産
物分析を行なった．その後、動物に毎Ｈ５口間薬剤（５
−５０■／ｋｇ），シグリタゾンの正の対照（５０■／
ｋｇ ）（米国特許第４、４６７、９０２号；ショウ
ダ等、（’：ｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｕｌｌ，、第
３２巻、ｐｐ，４４６ｎ−４４６５、１！１８４）また
は賦形剤を投与した。薬剤は全て、０．２５％Ｗ／Ｖメ
チルセルロースよりなる賦形剤に加えた．５Ｆ１目に、
動物の体重を再び計り、血液代謝産物レベル測定のため
に採血．した（目から）．新しく集めた試料を２分間、
１０、ＯＯＯｘｇで室温にて遠心分離した．２０、６０
および１００■／ｄ＋標準にてＡ薬剤（商標）グルコー
ス１．Ｉ Ｖ試薬系８ （ヘキソキナゼ法）を用いて、
例えばＡＲＡ２００二色分析器（商標）によって、表面
に浮かんだものをグルコースについて分析した．次に血
漿グルコースを以下の式で計算した： 血漿グルコース（＋ｎｇ／ｄｉ） ＝試料値 ｘ５ｘ１
，Ｒ７＝ ８．３５ ｘ 試料値式中、５は希釈
係数であり、そして１．６７は皿漿ヘマトクリット調整
である（ヘマトクリワトは４０％として）． （商標）はカルフオルニア州、南バサデナ、ミッション
ストリート８２０のアボット・ラボラトリーズ、診断部
門の登録商標である。 ＊はリヒテリッヒおよびドウワルダーの方法［スイス医
学週間雑誌（ Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｉｓｃｈｅ Ｍｅｄ
ｉｚｉｎｉｓｃｈｅ ｉｆｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ）
、１０１、８６０ （１９７１）］の変形． 賦形剤を投与した動物は、実質的に変化しない高血糖症
レベル（例えば２ ５ ０ ｍｇ／ｄｌ）を維持し、一
方正の対照動物はグルコースレベルが低下した（例えば
、１ ３ ０ ｍｇ／ｄ＋）。試験化合物はグルコース
基準化％に換算して示す。例えば、正の対照と同じグル
コースレベルは１００％とする．下記のような調査から
、弐１の化合物は噛乳動物の血漿コレステロールレベル
を低下させることが分かる。 ジャ々ソン研究所（メイン、バー・ハーボー）から入手
したメスのマウス（ Ｃ ５ ７ Ｒ ｒ ／ ｃ ｃ
ｌ，Ｉ系）を、水および標準的な実験室用の餌に自由に
近づけるようにした２−４週間の環境順応化の後、生後
８−１２週間で試験に用いる。動物を６−７Ｐ′Ｉ；の
３つのグループに無差別に分ける。３つのグループ全て
を、コレステロール０．７５％、サッカロース３１％、
デンプン１５．５％、カゼイン２０％、セルロース１７
％、トウモロコシ油４．５％、ココナッツ油５％、コー
ル酸０．２５％、塩４％およびビタミン２％を含有する
規定の食事を与え；任意に１８１”ｌ間食べさせ；そし
て最後の５目間、午前９−１１の間に毎日ロから、対照
グループには５ｍｌ／ｋｇの賦形剤（０．１％水性メチ
ルセルロース）をそして試験グループには試験化合物を
賦形剤中０ ． １ − ２ ０ ｍｇ／ ｋｇ／ｌ
”ｌの投与量で与えた。投与して４口後、午後５時から
始めて一晩動物を絶食させる。翌朝、５回目の最後の化
合物を試験グループに投与し、３時間後に動物の頭部を
切って犠牲にする．体幹からの血液を集め、凝固させ、
そしてアボ・ソトｖＰ自動分析器を使用して、血漿をＨ
ＤＩ、コレステロール、ＬＴ）ＬおよびＶ Ｔ， Ｄ
Ｔ，コレステロールそして全コレステロールについて酵
素分析する。丁、ＤＩ、＋ Ｖ Ｌ ＤＩ、コレステロ
ールレベル、全コレステロールレベルマタはＬ Ｄ Ｔ
、＋ＶＴ、ｒ）Ｔ，／｝ＴＩ）ｒ、比いづれに基づいて
判断しても、本発明の化合物は一般に、コレステロール
レベルを低下させる好ましい結果を示す。 弐ＴおよびＨの本発明の化合物は、経口的または非傾向
的ルートを経て、人を含めた噛乳動物に臨床的に投与さ
れる．経口的ルートによる投与は、便利であり、注射の
痛みや刺激を避けるので好ましい。しかしながら、病気
または他の異常により、患者が薬剤を飲み下すことがで
きなかったり、あるいは経口投与の後の吸収作用が低下
している状況では、薬剤を非経口的に投与するのが基本
である．いづれのルートによっても、投与量は、１回ま
たは何回かに分けて、１口当たり約０．１０−約５０ｍ
ｇ／患者の体重１ｋｇ，好ましくは１口当たり約０．１
０一約１０■／患者の体重１ ｋｇである。しかしなが
ら、治療する個々の患者に対する最適投与量は、治療に
対するその人の反応によって決定し、一般に初めはより
少量の投与量で投与し、その後増加させて最適な投与量
を決める。これは、用いる特定の化合物および治療する
患者によって変る。 本化合物は、本化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを組
合せて含有する薬剤組成物に用いることができる。適し
た薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤また
は希釈剤および無菌水溶液または無菌有機溶液等がある
。活性化合物はそのような薬剤組成物中に、前記範囲の
好ましい投与量となるのに十分な量で存在させる。この
ようにして、経口投与の場合，本化合物は適当な固体ま
たは液体担体または希釈剤と合わせてカプセル、錠剤、
粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤等にする。必要ならば、
薬剤組成物に追加の或分、例えば香味料、甘味料、賦形
剤等を含有させてもよい。非経口投与の場合、本化合物
は無菌水性または有機媒体と合わせて、注射液または懸
濁液にする。例えば、本化合物の水溶性の薬学的に許容
される塩の水溶液と同様に、胡麻またはピーナツ油溶液
、水性ブロビレングリコール等中の溶液を使用すること
もできる．このようにして製造した注射溶液はその後、
静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することがで
きる。人の場合、筋肉内投与が好ましい非経口ルートで
ある． 本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する．
しかしながら、本発明がこれらの実施例の具体的な細部
に限定されないことは無論のことである． 実施例１ Ａ． エ ル ルフ ーシ ロヘ シル ルニル
８ノ セ セー ０℃に冷却した２３．ｆ’ｉｇ，のエチルアルファ−ア
ミノアセトアセテート塩酸塩の４５０ｍｌのクロロホル
ム懸濁液に、ＩＲ．５２ｍｌのシクロヘキシルカルボニ
ルクロリドを加えた。０℃で２０分後，３８ｍｌのトリ
エチルアミンを３０分間にわたって滴加した。この反応
混合物を室温に温め、水（２Ｘ３０（１１１１１）およ
びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、３５．
１ｇの油が得られた。これを４００ｇのシリカゲル上で
クロマトグラフィー（ヘキサンー酢酸エチル；７．５：
２．５；ｖ：ｖ）ｌ，て、１３．９ｇの融点７４−７５
ｒの生或物を得た． ２Ｆ３０ｍｇの実施例ＩＡの生成物の乾燥ジメチルホル
ムアミド１．５ｍｌ溶液に、４６０ｍｇのオキシ塩化燐
を加え、得られた溶液を９０℃で１．５時間加熱した．
この反応混合物を冷却し、２０ｇの氷上に注ｇ，その後
１２ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２ｘ２
０ｍｌ）およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、２１０
ｍｇの粗生戒物油が得られた。これを３０ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（ヘキサンーアセトンＲ，５
：１．５；ｖ：ｖ）により精製して１４０ＩＩｌｇの生
成物を得た。 Ｏｒに冷却した窒素雰囲気下の水素化リチウムアルミニ
ウムのテトラヒド口フラン１Ｍ溶液３２−１に、６４Ｉ
ＩＩ＋の乾燥テトラヒド口フラン中の７．６ｇの実施例
１Ｂの生或物を滴加した．添加が完了したら、反応混合
物を０℃で２５分間攪拌し、１．４２ｍｌの水、１．４
２ｍｌの２ｏ％水性水酸化ナトリウムおよび５０ｎ＋１
の水で処理した．スラリーを濾過し，溶剤を除去したと
ころ，Ｒ，０２ｇの生成物が得られた。これを精製せず
に次の王程に用いた。 ０℃に冷却した窒素下の６．０ｇの実施例ＩＣの生成物
の５０ｍｌの乾燥塩化メチレン溶液に、１０ｍｌの塩化
メチレン中の３０ｍ１の塩化チオニルを４５分間にわた
って滴加した．添加後、この反応混合物を３０分間攪拌
し、次に真空下で濃縮して黒ずんだ残留物を得、これを
Ｒｏｏｍ＋の酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘｌ５０ｍｌ）、水゛お
よび最後にブライン溶液で洗浄した．有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮したところ、５．１８ｇの暗
褐色のシロップが得られた．これを精製せずに次の工程
に用いた． 窒素雰囲気下、３．１５ｇのシアン化カリウムを室温で
、５，ｌａｇの実施例ＩＯの生成物の３０ｍｌのジメチ
ルスルホキシド溶液に加えた．この反応混合物を室温で
２．５時間攪拌し、次に３００ｍｌの水に注いだ。この
水性混合物を酢酸エチル（４００、３１１０ｍｌ）で抽
川し、合わせた抽出物を水（２ｘ４００ｍｌ）およびブ
ライン（２５０ｎ＋１）で洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を除去したところ、４，８５ｇの
生戒物が褐色油として得られた。二〇生或物は精製しな
いで使用した。 ｆｉ．２ｍｌのエタノールおよび５．４ｍｌの２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液に、４．０ｇの実施例ＩＥの生成物を
加え、得られた混合物を加熱し、３５−４５分間還流さ
せた．得られた溶液を冷却１，、１Ｒ，Ｒｍｌの２Ｎ塩
酸に注ぎ，さらに水浴中で冷却した．冷却した溶液を酢
酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽田物を
水（２ｘ３［’）ｍｌ）および飽和ブライン溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶液を濃縮し
たところ、３．４ｇの希望の生成物が暗褐色柚として得
られた。 ０ｒに冷却した窒素雰囲気下の１３５ｇの実施例ＩＦの
生或物の３０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、二
水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体の無水テトラヒ
ドロフランＩＭ溶液４５ｍｌに約１時間にわたって加え
た。この反応混合物をテトラヒドロフランおよび水（１
： １、ｖ：ｖ）昆合物２５ｍｌに、その後１Ｎ炭酸
ナトリウム溶液２（’ｌｍｌに加えることによって急冷
した。水（３００ｍ１）および酢酸エチル（３００ｍｌ
）を加え、有機層を分離した。水性層を分離し、さらに
酢酸エチル（２ｘｌ（１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を
合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃
縮したところ、：’ｌ．３４ｇの黒ずんだ油が得られた
。ヘキサンー酢酸エチル（３．８：８。２；Ｖ：Ｖ）を
使用して４０Ｑｇのシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーを行なったところ、７８０ｍｇの純粋な生成
物が得られた。 トｆ，３− リフェニルメ ル−５−４−２実施例１Ｇ
の生成物（８７０ｍｇ） 、２． ０ｇの３−トリフェ
ニルメチル−５−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２、４
−オキサゾリジンジオンおよび１．３１ｇのトリフェニ
ルホスフィンを、窒素雰囲気下で、２５ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランに混ぜた．えられた均質溶液に、７！Ｉ
Ｒｍｇのジエチルアゾジカルボキシレートを室温で滴加
した。２７時間攪拌した後、反応混合物を水（ＩｎＯｍ
ｌ）で急冷し、この溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。真空中で溶媒を除去したところ、粗生成物が
得られた。これをシリカゲル（２８０ｇ）上でクロマト
グラフイーしたところ（トルエンージオキサン； ９，
４ ： （１．Ｉ’ｉ ； ｖ ： ｖ）１ １
５ｇの生成物が得られた。 Ｔ，５−４−２−シダロヘ シル−５−メ子ル サゾ
ール−４− ルエ シ ベンジ実施例１Ｈの生或物（
８３０ｍｇ）を１０ｍ１のトリフルオロ酢酸に加え、こ
の反応混合物を窒素下、室温で３０分間攪拌した。反応
混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、得られた溶
液を水（４ｘ４０ｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ２５
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
真空中で除去し、残留物を８０ｇのシリカゲル上でウロ
マトグラフイーしたところ（トルエンージオキサン；Ｒ
：２；ｖ：ｖ）、４ｆ’ｉ５ｍｇの希望の生戊物が得ら
れた。 ＮＭＲ （３（’）ＯＭＨ７．１Ｃｒ）（： Ｉ ３）
データは以下で吸収を示した＋８，５９ （ｂｓ１ １
Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ） 、Ｆｉ．７１ （ｄ，
２Ｈ）、４．９７（ｔ．、ＩＨ） ４．０（ｒ．、２
Ｈ）３．＋ ２ （ＡＲｑ，２Ｈ） ２．８４１
（ｔ．、２Ｈ） 、２，７Ｒ−２，Ｆｉ４ （ｍ，＋Ｈ
），２．１！１ （ｑ， ３Ｈ）および２−．Ｏ −
１ ． １２ （ｍ， ＋０Ｈ）． 実施例２ 実施例１の手順を用いそして適当な試薬をｍ発物質とし
て用いて、次の化合物を製造した：ＮＭＲ（３ｆ’ｌｆ
ｌＭ｝ｈ） ７．０４（ｄ，２８）、 Ｒ， ８１（ｄ， ２｝１）、 ５．１＋（ｔ．、Ｉ＋−１）、 ４．１５（ｔ．、２｝！）、 ３．１Ｌ２．８４（ｍ、 ４｝１）およＱ’２．３ｆ’ｉ（ ！１，３Ｈ） Ｃ ＊ｑ Ｈ ＋ ｓ Ｎ ２ ０ ，Ｆ ａに対する
計算値：Ｃ，５４，Ｒ；｝Ｔ、 ５． ３％ 実験値：Ｃ， ５３．８；Ｈ， ５． ２％ ３ ． ３ 。 ４ ； Ｎ１ ３ ； Ｎ１ Ｒ，Ｑ−７．８２（ｍ、 ４Ｈ）， ７．５ｆｌ−７． ４ ２（ｍ， ２１１）， ７． ０３ （ｄ、２Ｈ），ｌ’ｉ．８２（ ｄ，２１−１）、５．１２（ ↑，、ＩＨ）、４．２４（ ｔ、２Ｈ）、 ４．４２− ２，８ｆｉ（ｍ、４Ｈ）およ Ｑ”２．４０（，，３Ｈ） Ｃ２，Ｈ２２Ｎ２０，Ｓに対する 計算値：Ｃ，６１ １ ；Ｈ，４．８；Ｎ，６． １
％ 実験値二Ｃ、５９．０；｝Ｔ、４，（１；Ｎ１５． ０
％ 実施例３ 窒素下の４８５ｍｇの実施例１の生成物の１．５ｍｌの
乾燥テトラヒドロフラン溶液に、１３７．５１１１ｇの
ナトリつムトリメチルシラノレートを一回で加えた。こ
の反応混合物を２時間室温で攪拌し、次に真空下濃縮し
て乾燥した。残留物を２０ｍｌのジエチルエーテルでつ
き砕き、濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾
燥した。３ｕｉｍｇの生戒物が得られた．融点２０９−
２１４℃（分解）。 実施例４ ・ Ａ＝Ｏ ・ Ｘ＝の Ａ． ４−２−フエニル−５−メ ル ゾ６．０
ｇの４−（２−フエニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルエトキシ）ペンゾニトリル（ｐ−フルオロベンゾ
ニトリルと２−フエニル４−ヒドロキシエチル−５−メ
チルオキサゾールとを反応させて製造した） ６．０
ｇのラニニッケル合金および１ｎＯｍｌの７０％ギ酸の
混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物を冷却し
、固体を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。洗浄物
およびギ酸濾液を合わせ、真空中で濃縮して油を得た。 残留物を水（１０（ｌｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３
ｘｌ００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、洗浄物の
ｐＨが７になるまで水で洗浄した。抽出物をブライン溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
て油を得た。これを２５０ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフイーしたところ（酢酸エチルーヘキサン；３０：
７−０；Ｖ：Ｖ）Ｆｌ，０８ｇの融点７９−Ｉ’ｌ１℃
の生成物が得られた。 Ｒ，４−（２−フエニル−５−メ ルオ サゾ実施例１
Ｃの手順および、２．０ｇの実施例４Ａの生成物、およ
び水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル１．
０Ｍ溶液６．５１ｍｌを用いたところ、１，Ｐｉ９ｇの
生戒物が融点１１０一１１３℃のワックス状固体として
得られた。 ＲＯＯｍｇの２、４−オキサゾリジンジイオンおよび６
０ １ ｍｇのトリエチルアミンの７，Ｏｍｌのクロロ
ホルム溶液に、１．６Ｒｇのトリフエニルダロロメタン
を加、え、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。 得られた混合物を２Ｆ）ＯＩＩＩ＋の酢酸エチルに溶解
し、水（３ｘ５０ｍｌ）およびブライ（２ｘ２０ｍｌ）
で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
除去したところ、１．８ｇの希望の生成物が得られた。 ０． ４− ２−フエニル−５−メ ル サゾー
ル−４− ルエ シ ベンジル ロＩ水浴中で冷却し
た１．８ｇの実施例４Ｂの生成物のｌｎｍｌのテトラヒ
ド口フラン溶液に、２．５ｍｌの濃塩酸を加え、この反
応混合物を溶液が形或されるまで加熱した。反応は室温
で２時間行ない、この後さらに＋．（’１ｍｉの酸を加
えた。３０分間室温で攪拌した後，１．（’）ｇの塩化
カルシウムを加え、そして７０分間攪拌し続けた。反応
混合物をＩＦｉ（’ｌｍｌの酢酸エチルで希釈し、得ら
れた溶液を水（２ｘ７５ｍｌ）およびブライン溶液（ｌ
ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮したところ、Ｉ．
ＲＦｉｇの融点ＲＲ−９０℃の希望の生或物が得られた
。 ジオン 窒素雰囲気下の２５ｍ１丸底フラスコ中の実施例４Ｄの
生或物７２８ｍｇに、マグネシウムメチルカーボネート
のジメチルホルムアミド２．０Ｍ溶液５．０ｍｌを加え
、得られた溶液を８５ｒに４０分間加熱した。次に得ら
れた橙赤色溶液を、８００ｍｇの実施例４Ｄからの生或
物を含有する２５ｍｌ””つロフラスコに加えた。得ら
れた溶液を窒素下、８５℃で３時間加熱した。さらに０
．５当量のメチルマグネシウム陰イオンを製造し、反応
混合物に加え、一晩５０℃で加熱した。反応混合物を５
０ｇの氷および２０ｍ１の１．０Ｍ塩酸に注ぎ、１０分
間攪拌した。酢酸エチル（２ ｘ Ｉ （１ （’ｌｍ
ｌ）を使用して水性スラリーを抽ｊ１１シた。抽出物を
合わせ、水（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ
５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
剤を除去したところ、橙色の油が得られた。これを、酢
酸エチルーヘキサン（２０％：８０％； ｖ ： ｖ）
中に充填した１８０ｇのシリカゲル上で、同じ割合の溶
離用溶剤を用いて、クロマトグラフイーした。橙色の油
が得られ、これは棄てた。さらに同じ溶剤（３０％：７
０％：ｖ：Ｖ）で溶離したところ、８５０ｍｇの希望の
生成物が油状の橙色固体として得られた。これを精製せ
ずに用いた。 実施例４Ｅの生或物（２４０ｍｌ）を０．５ｍｌのトリ
フルオロ酢酸に加え、この反応混合物を６０℃で２０分
間加熱した。反応混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、有機溶液を水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン溶液
（＋ｘ２０ｍｌ）で抽川し、そして硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を除去したところ、２（’１Ｆｌｍｇの
粗生或物が得られた。これを５０ｇのシリカゲル上でク
ロマトグラフイーしたところ（酢酸エチル／ヘキサン−
３０％／７０％そして次に５０％／５０％−ｖ：ｖ）、
７４ｇの融点１６３−１６５’Ｃのオフホワイト色の油
が得られた。質量スペクトルで生成物を確認した。 実施例４の手順を用い、そして適当な試薬を出発物質と
して、以下の化合物を製造した：５−（４−２−べ−
−ナフ ル−５−メ ルオ サゾール−４− ルエ
Ｓ ペンジル２ ４ 一 サゾＩ ジンジオン、 融点１ ７ ３ １ ７ ５ ゜Ｃ （分解） （ 丁 ： Ｒ＝ベーターＣ，。Ｈ７ ；Ｒ ＝（”：Ｈ３ ； Ａ−０；およびＸ＝Ｏ） および ５ １ ℃ （ Ｔ ： Ｒ＝２ Ｃ， Ｈ， ０ ； Ｒ 二ＣＨ３ ； Ａ ０；およびＸ＝０） 実施例５ （ 丁 ： Ｒ＝Ｃ，｝｛５ ； Ｒ ＝（”：Ｈ， ； Ａ ０ ； およびＸ Ｃ＝の） ３ｍｌの氷酢酸中の４−（２ ＝フェニル ５ メ チルオキサゾール−４−イルプロビオニル）ベンズアル
デヒド５３０ｍｇ，２−チオー２、４−オキサゾリジン
シオン２１１２ｍｇおよび酢酸ナトリウム４ ０ ９
ｍｇの混合物を２．５時間加熱還流した．さらに４０ｍ
ｇの酢酸ナトリウムを加え、３０分加熱し続けた．反応
混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１ｆｉＯｍｌ
）で抽出した。橙色の層を水（２ｘ７５ｍｌ）およびブ
ライン溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮して橙色の油を得た。残留物をメタノ
ール（３ｘ２５ｎ＋ｌ）でつき砕いて、２２３ｍｇの固
体生戒物を得た． 氷の中で冷却した２２３ｍｇの実施例５Ａの生或物の４
ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に、１５０のｍ−クロ
ロペル安息香酸を加えた．得られた反応混合物を室温で
２時間攪拌し、その後１５０＋＋＋１のジエチルエーテ
ルで希釈した．この有機溶液を水（３ｘ５０ｍｌ）およ
びブライン溶液（２Ｘ５０＋ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、
黄橙色固体が得られた。これをメタノールから再結晶し
て、１０３ｍｇの生成物を得た。。 ５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例５Ｈの生成
物１０３ｍｇおよび１０％の耐硫化性パラジウム担持木
炭触媒４０ｍｇの混合物を、水素雰囲気中で１５時間、
４０ｐｓ ｉの圧力にて振盪した。 触媒をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して白色固
体６９山を得た。生成物を５０ｇのシリカゲル上でクロ
マトグラフィーを行なう（アセトンヘキサン；３０％−
７０％；ｖ：ｖ）ことによってさらに精製した。３５Ｉ
ＩＩｇ，融点１９８−２００℃。 実施例６ ５ − ４ − ２ − −メ Ｓフエニル−
５−メル サゾール−４− Ｊレエ ン ベンジ （Ｔ ： Ｒ＝ｐ−ＣＩ４３ ０Ｃ，Ｈ４ ；
Ｒｌ ＝ＣＨ．；Ａ＝０；ｔ−３よびｘ＝０） 乾燥塩化水素を、１１５ｇの２、３−ブタンジオンモノ
オキシムおよび２０ｇのｐ−メトキシベンズアルデヒド
の４５ｍｌの酢酸溶液を通して泡立て、そして水浴中で
３０分間冷却した．得られたスラリーを２５０ｍｌのジ
エチルエーテルに加え、固体を濾過した。固体をエーテ
ルで洗浄し、そして２００ｎ＋Ｉの水に加えた．濃水酸
化アンモニウムで水性懸濁液のｐＨを１２に調整し、６
００ｍｌのクロロホルムで抽出した．有機層を水（２ｘ
２００１＋１）およびブライン溶液（１ｘｌＯ（Ｌｍｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶剤を真空
中で除去したところ、融点１３８−１４０℃の希望の生
成物２８．３ｇが得られた。 ８． ２− −メ Ｓフェニル−４−クロロメルー５
−メ ル ゾール ２１ ２ｇの実施例６Ａの生戒物のクロロホルム１０
０削中の冷却溶液に、クロロホルム１７０ｍｌ中の２１
．７ｇのオキシ塩化燐を徐々に加えた．この添加の後、
反応混合物を３０分間還流し、次に水浴中で冷却した．
ｐＨが約１０となるまで、濃水酸化アンモニウムを冷却
有機溶液に徐々に加えた．得られたスラリーを水（３Ｘ
１５０餉１）およびブライン溶液（２ｘｌｎＯｍｌ）で
洗浄し、有機層を硫酸ナトリ９ム上で乾燥した。溶剤を
真空中で除去したところ、２８． ６ｇの黄褐色固体が
得られた。残留物を４００ｍｌの熱ヘキサンでで抽出し
た。ヘキサンを暗黄褐色固体からデカントし、約１０（
’）ｍｌに濃縮し、そして固体を結晶化して１３．２３
ｇを得た． １７ｍｌのジメチルスルホキシド中の４．０ｇの実施例
６Ｂの生或物および２．１９ｇのシアン化カリウムの混
合物を、窒素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応
混合物を５０ＬＬ＋ｌの水に注ぎ、生或物をジエチルエ
ーテル（２ ｘ １ ０ ０ｍｌ）で抽出した。抽出物
を合わせ、水（２ｘｌＯＯｍｌ）およびブライン溶液（
ＩＸ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶剤を除去したところ、１７１ｇの希望の生成物が得
られた。 ３．５ｇの実施例６Ｃの生成物、３５ｍｌの２．ＯＮ水
酸化ナトリウム水溶液および３５ｍｌのエタノールで出
発し、そして実施例１Ｆの手順に従ったところ、１
５Ｒｇの希望の生成物が単離された。 実施例ＩＧの手順に従って、３．５６ｇの実施例６Ｄの
生成物、および水素化リチウムアルミニウム（ジエチル
エーテル）の１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン１．０
Ｍ溶液１４．５ｍｌを用いたところ、室温で１時間後に
１１２ｇの希望の生或物が得られた。 窒素零囲気下の】Ｏｍ１乾燥テトラヒドロフラン中の実
施例６Ｅの生成物１．１２ｇおよびｐ−フルオロベンゾ
ニトリル９８９ｍｇの冷却溶液に、油中の６０％水素化
ナトリウムを加えた．この反応混合物を０℃で３０分間
、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（ ５
０ ｍｌ）で希釈し、ＩＮ塩酸でｐＨ２に酸性化し、そ
して酢酸エチル（２ｘ＋（１０ｍｌ）で抽出した。有機
抽出物を合わせ、水（１ｘ５０ｍｌ）およびブライン溶
液（ｌ ｘ５（’１ｉｆ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した．溶剤を真空下除去したところ、２．０ｇの
褐色の柚が得られた。これを高真空下で結晶化した。こ
の粗生成物を、シリカゲル上でウロマトグラフイーした
ところ（酢酸エチルーヘキサン；３０％−７０％；ｖ：
ｖ）、８００ｍｇの純粋な生成物が得られた。 Ｇ， ４ − ２ − −メ Ｓ エニルー５
−メ１５ｍｌの７０％ギ酸中の実施例６Ｆの生成物４０
（ｌｎ＋ｇおよび５０％アルミニウム一ニッケル合金４
（１０ｍｇの混合物を、１．５時間加熱還流した．この
反応混合物を冷却し、固体を濾過した。残留物を酢酸エ
チルで洗浄し、洗浄物を初めの濾液と一緒にした。合わ
せた濾液および洗浄物を１５０ｍ１の酢酸エチルで抽出
した．有機層を分離し、水（＋ｘ１００ｍｌ）、ブライ
ン溶液（２ｘ７５ｍｌ）、１，ＯＮ水酸化ナトリウム水
溶液（２ ｘ １ ００ｍ１）および水（１ｘ５０ｍｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去
したところ、３７０ｍｇの生或物が黄色油として得られ
た。 之」乙ｊ二２ 実施例５Ａの手順に従い、３ｍｌの氷酢酸中の実施例６
Ｇの生或物３７０ｍｇ１２−チオー２、４オキザゾリジ
ンジオン１９３ｎ＋ｇおよび無水酢酸ナトリウム２７１
ｍｇを用いたところ、１１３ｍｇの希望の生成物が淡褐
色固体として得られた９実施例６Ｈの生成物１１３ｍｇ
、３ｏ％過酸化水素０．２６１Ｉ１１ソシテ、水酸化カ
リウムＲＯＯｍｇ，木１．５ｍｌおよびメタノール９−
１よりなる溶液２，Ｒｍｌを用いた以外は実施例５Ｂの
手順を用いて、４０．７１ＩＩｇの希望の物質を得た．
実施例５Ｃの手順に従い、３ｍｌの乾燥テトラヒド口フ
ラン中の実施例６丁の生成物４０ｍｇおよび耐硫化性の
１０％パラジウム担持木炭触媒４０ｍｇを用いたところ
、融点１４１−１４３Ｔの生戒物２０，２ｍｇが得られ
た． Ｃ ２３Ｈ ｘｘｏ ａ Ｎ ２に対する計算値：
Ｃ，６５．４；Ｈ，５．３；Ｎ、６． ６％ 実験値： Ｃ，８５．１ ：Ｈ，５．１ ；Ｎ１６．
３ 実施例７ フラン ３リッターの乾燥エタノール中の５−プロモサリチルア
ルデヒド２９４ｇのスラリーに、７９．０６ｇのナトリ
ウムメトキシドを加え、この混合物を２０分間攪拌した
．得られた黄色スラリーに４１０ｇの２−フェニルー４
−プロモアセチル−５−メチルオキサゾールを加え、ス
ラリーを７８ドに２時間加熱した．さらに２５０＋ａｇ
のナトリウムメトキシドを加え、窒素雰囲気下で一晩加
熱し続けた。反応混合物を冷却し、固体を濾過し、そし
てエタノールで洗浄したところ、融点２１２２１３℃の
生成物３９３ｇが得られた。 ２．１リッターのテトラヒドロフラン中の実施例７Ａの
生成物２Ｆｉ５．４４ｇのスラリーに、水浴中で冷却し
た２．５リッターの無水メタノールおよびスラリーを加
えた。水素化ホウ素ナトリウム（２ Ｂ．！１ ｇ）を
４回に分けて１５分間にわたって加えた。冷却した状態
で３０分間攪拌した後、反応混合物を室温に温めた。１
時間後、溶剤を真空下で除去し、残留物を３リッターの
水で処理した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥
したところ、，融点１５２−１５４℃の生成物２２１．
４８ｇが得られた． Ｃ， ２− ２−フエニル−５−メ ル ゾ
ール−４− ルメ ル ー５−プロモペンゾフラ之 トリフルオロ酢酸（ ７ ｍｌ）を窒素雰囲気下、１．
３ｆｉｇの実施例７Ｂの生成物に加え、次に、８１７
ｍｇのトリエチルシランを添加し、反応混合物を１時間
０℃にて攪拌した．反応混合物を１２５ｍｌの酢酸エチ
ルで希釈し、有機層を水（１ｘ５０ｍｌ）、ＩＭ水酸化
ナトリウム溶液（Ｉ ＸＦＩＯｍ１）、水（１ｘ５０＋
＋＋１）およびブライン溶液（２ｘ ５ ０ ｍｌ）で
洗浄した．有機層を真空下、乾燥し濃縮して粗生戒物を
得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフイーして、
融点９Ｂ−１００Ｃの生戒物１．２８ｇを得た． 之 実施例７Ｃの生成物１、２８ｇおよびシアン化第一Ｊｌ
９６２３＋ｗｇの混合物を１０ｍ１のジメチルホルムア
ミドで処理し、この黄色スラリーを窒素雰囲気下で一晩
１５０℃にて加熱した．混合物を冷却し、そして５ｍｌ
の水で希釈した１５躊１の濃水酸化アンモニウムに注い
だ．さらに２５ｍ１の水酸化アンモニウムを加え、混合
物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した．有機層を分離
し、水（３ ｘ ７ ５ｍｌ）およびブライン溶液（２
ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶剤を除去して得られた残留物を１００ｇのシリ
カゲル上でクロマトグラフイーしたところ（酢酸エチル
ーヘキサン；２０％−８０％’． ｖ ：ｖ ） 、融
点１３９−１４０℃の生成物Ｒ２ｆ’ｉｍｇが得られた
。 ２Ｏｎ＋１の７０％ギ酸中の実施例７Ｄの生或物６２０
ｔａｇおよび５０％アルミニウムーニッケル合金８２０
ｍｇの混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を冷
却し、固体を濾過した．濾液を２００ｍ１の酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水（２ｘ７５■Ｉ）、ＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液、水（２ｘ７５ｍｌ）およびブライン溶液
（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄した．抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮すると、融点１１６−１１８℃の生成
物５４４ｍｇが得られた。 ３ｍｌの酢酸中の実施例７Ｅの生戒物５ ３ ４ ｍｇ
，２−チオー２、４−オキサゾリジンジオン２９６ｍｇ
および酢酸ナトリウム４１３ｍｇよりなる反応混合物を
、４時間加熱還流した。この反応混合物を５０ｍｌの水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（４ｘ５０
ｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ５（’ｌｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出物を濃縮すると
７２０ｍｇの柚が得られた。これを１００ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーしたところ（酢酸エチルーヘ
キサン；２０％−８０％； ｖ ： ｖ，次に５０％−
５０％；Ｖ：ｖ）、２−チオー２、４−オキサゾリジン
シオンをいくらか含有する希望の生或物が得られた．出
発物質をメタノールを用いて抽出すると、融点１８０℃
（分解）の希望の生成物１７３ｍｇが得られた。 之 １７［１ｍｇの実施例７Ｆの生或物に、水酸化カリ９ム
Ｒ ｎ Ｏ ｍｇ１水１．５ｍｌおよびメタノール９ｍ
ｌよりなる溶液３．５ｍｌを加え、得られたスラリーを
水浴中でＯｒに冷却した。この冷却したスラリに、（１
．３５ｍｌの３０％過酸化水素を加え、混合物を室温で
１．５時間攪拌した。反応混合物を５０ｍｌの０．５Ｎ
塩酸に注ぎ、１２５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水（２ｘ５（’ｌｍｌ）およびブライン溶液（２ｘ
５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した．溶
剤を真空下で除去すると、融点＋８５−２００℃の生成
物ＩＲＯｍｇが得られた。 ルメ ル ー２４−’／Ｉジンジ ン ５ｍｌの乾燥テトラヒド口フラン中の実施例７Ｇの生戒
物ＩＲＯｍｇおよび耐硫化性パラジウム担持木炭＋６０
ｍｇの混合物を、水素雰囲気下４０ｐｓｉで４０時間振
盪した。使用した触媒をセライトに通して濾過し、濾液
を濃縮すると、１３６ｍｇの生戒物が得られた。これを
メタノールから再結晶すると、融点１９０−１９１℃の
生成物が得られた。 Ｃ ２３Ｈ １８０ｓ Ｎ ２に対する計算値： Ｃ、
６８．７；Ｈ，４，５；Ｎ，７．０％ 実験値： Ｃ，６７．ｎ；Ｈ，４．５；Ｎ，６．８％ 実施例８ 実施例７Ａの手順に従いそして出発物質として適当な試
薬を用いて、以下の中間体を製造した：Ｒ 旦ユ Δ Ｂ Ｌ１−℃ β−ＣｌｏＨ７ ｐ−ＣＩ｛， Ｃ ， ｍ−Ｃｔ＋：＋ Ｃ ６ Ｃａ Ｈ ＋＋ Ｃ：，Ｈ ， Ｈ １Ｉ Ｃｌ， ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ， ＣＨ， ＣＨ −Ｃ｝｛ −ＣＨ＝ −Ｃ｝ｌ＝ ＣＨ− ２３１ ２３４ ＋７３−１７８ 油 実施例９ 実施例７Ｂの手順に従いそして出発物質として適当な試
薬を用いて、以下の中間体を製造した：β−Ｃ，。１４
７ − （，Ｈ，ｐ−ＣＨａ Ｃ ａ
Ｈ ｓ ＣＨ，０ ０ −（’：Ｈ＝ ＣＨ＝ １８９ １９１ ｍ−ＣＨ３ Ｃ ｓ Ｈ ４ Ｃｓ Ｈ Ｉｒ Ｃ． Ｈ ， 一 ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ， ０ ０ Ｓ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ ＣＨ＝ １３３ １３６ ＋４４−１４１’ｉ 実施例１０ 必要な試薬用いて出発し、そして実施例７Ｃの手順に従
って、以下の中間体を製造した：β −Ｃｏｏ Ｈ７
− ｐ−ＣＨｓ Ｃ ｓ Ｈ ４−ｍＪ：Ｈ３
Ｃ ｓ Ｈ ４ Ｃａ Ｈ ｚ一 Ｃ６Ｈ ｓ 一 ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ， ＣＨ３ ＣＨ， −ＣＩ＝ −ＣＨ＝ ＣＨ −ＣＨ＝ −ＣＩ＝ ＋４３−１４５ ８８−９０ 油 １３４−１３５ 実施例１１ 実施例７Ｄの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出
発して、以下の中間体を製造した：β一Ｃ＋ｏ Ｈｔ ｐ−Ｃｎ． Ｃ ｓ Ｈ ４−箇一ＣＪ Ｃ
ａ Ｈ ４− （’．＋１｝＋１１− Ｃ， Ｈ ， − ＣＩ， ＣＩ， ＣＨ， ＣＨ３ ＣＨ， −Ｃ｝Ｉ＝ ＣＨ＝ −ＣＨ＝ −ＣＨ＝ −ＣＨ １７５ １２５ ８５ １３４ １７６ １２６ ８７ １３６ 実施例１２ 実施例７Ｅの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出
発して、以下の中間体を製造した：β−ＣＩＯ Ｈ７ ｐ−ｃＨ３ Ｃ ｏ Ｈ ｍ−Ｃ｝ｌ３ Ｃ ．Ｈ Ｃａｌ｛＋＋一 Ｃｓ Ｈ ， − ＣＨ， ＣＨ， ＣＩ， ＣＨ， ＣＨ３ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ −ＣＩ＝ ＋５３−１５５ １２８−１２９ 油 ＋４２−１４６ 実施例１３ 実施例７Ｆの手順に従い、そして適当な試薬を用いて出
発して、以下の中間体を製造した：Ｒ 旦ユ Δ −Ｒエ も』一℃ β −Ｃ，０ １｛マ ｐ−ｃｌ｛， Ｃ ｓ Ｈ ４−請−ＣＩ，
Ｃ ， Ｈ ． −ＣａＨｚ一 ＣａＨ ５ − ＣＨ， ｎ ＣＨｓ Ｏ ＣＮ３ ０ ＣＩ， Ｏ ＣＨ， Ｓ −ＣＩ＝ ２２３−２２６ −ＣＨ＝ −ＣＨ＝ ＣＨ＝ ２０８−２１１ −４’：Ｈ＝ 実施例１４ 実施例１３の化合物および他の必要な出発試薬を用いて
出発し、実施例７Ｇの手順に従って、以下の化合物を製
造した： 旦ユ Ａ Ｒ ム１一℃ β−Ｃｔｏ Ｈ，− ＣＨｓ ０ −ＣＨ＝ ｐ−ｃｌ−１， Ｃ ｅ Ｈ 階−ＣＨ３ Ｃ ６ Ｈ ＣｓＨ＋＋ Ｃ． Ｈ ５ ＣＨ３（１ −ＣＩ｛＝ ＣＨ３ １１ −Ｃ｝ｌ＝ ＣＩ｛３ ０ −ＣＨ＝ （：ｌ｛３Ｓ −ＣＩ−１ 実施例１５ 実施例７Ｈの手順に従い、そして実施例１４の生或物お
よび必要な試薬を用いて出発して、以下の最終生戒物を
製造した： β一Ｃ，。｝｛，− ＣＩ，ｐ−ｃ｝｛３
Ｃ ， Ｈ ， − ＣＨ３ｍ−ＣＨ３ Ｃ
ｓ Ｈ ４ ＣＨ３０ ０ ０ −ＣＨ＝ − Ｃ Ｈ ＝ −ＣＨ＝ ＋７８−２１０ １８４−１８５ 〉２４０ （Ｎａ塩） Ｃ Ｃ６ Ｈ Ｈ ＣＨ， ＣＨ， ０ Ｓ ＣＨ＝ ＣＨ＝ ９８ １４８−１５１ 実施例１ ６ （ＩＴ ： Ｒ＝Ｃａ Ｈ５ ： Ｒ ｌ
＝ＣＨ３ ； Ａ＝＝Ｑ ；・およびＲ＝Ｎ） １０ｍｌのトリフルオロ酢酸に５００ｍｇの３−トリフ
ェニルメチル−５−ｐ−ヒドロキシフエニル−２、４−
オキサゾリジンシオンを加え、この反応混合物を室温で
１０分間攪拌した。反応混合物お５０ｍｌの水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水（２ｘ４０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
真空下で除去すると、黄色固体が得られた．これを酢酸
エチルーシ々ロヘキサンから再結晶したところ、２２６
ｍｇの生戒物が得られた。 １２ｍｌの氷冷濃硝酸に、実施例１６Ａの生戒物を加え
た．５分後に反応混合物を８０ｇの氷上に注いだところ
、黄色固体が得られた。この固体を酢酸エチル中に抽出
し、有機層を水（２ｘ８０ｍｌ）およびブライン溶液（
１ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶剤を除去すると希望の生戒物１．５５ｇが得られた
。 Ｒｍｌのテトラヒド口フラン中の実施例１６Ｆ３の生或
物１． ９８ｇおよび１０％パラジウム担持木炭１５
０ｍｇの混合物を、水素雰囲気中で４時間振盪した。使
用した触媒を濾過し、濾液を濃縮して発泡体を得た。 ２０ｍｌのアセトン中の１．０ｇの２−フェニル４−ヒ
ドロキシエチル−５−メチルオキサゾールの溶液に、１
ｇの玉酸化クロム、０ ．９ ｍｌの濃硫酸および４ｎ
＋Ｉの水よりなる溶液を加え、この反応混合物を室温で
４０分間攪拌した。反応混合物お水（ Ｒ Ｏ ｍｌ）
に注ぎ、生戒物を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。 有機層を水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶剤を除去すると、粗生成物が油として
得られた。残留物を８０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、生
或物を１００ｍ１の０．２５Ｎ水性水酸化ナトリウムで
抽出した。水性層を分離し、１Ｎ塩酸で酸性化し、生成
物を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、黄色固体
５００ｍｇが得られた。 ６５０ｍｇの五酸化燐、１．６４ｎ＋Ｉのビス（トリメ
チルシリル）エーテルおよびｆ３ｍｌの０−ジクロロベ
ンゼンの混合物を、１００℃に１０分間加熱し、次に２
５５ｍｇ実施例ＩＦｆＣの生成物および２５０ｍｇの実
施例１６ｒ）の生成物を加えた。得られた反応混合物を
１５０℃に２時間加熱し、冷却し、水に注いだ。生或物
を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮して油を得た．残留物をフラッシュクロマトグラフイ
ーシ、酢酸エチルーシクロヘキサンから再結晶すると、
融点１！Ｑ６−１１１８℃の生成物４０ｍｇが得られた
。ＮＭ Ｒ （ ３０ ０ Ｍ ｝｛ Ｚ １Ｄ Ｍ
ＳＯ ｄ ａ ）デルタは８．０−７．！’？２ （
ｍ，２Ｈ） 、７．６８ （ｄ，ＩＨ），７．６０ （
Ｓ，ＩＴ−Ｔ） 、７．５Ｆｌ−７．５２ （ｍ，３Ｈ
） 、７．２７ （ｄ，ＩＨ），５．３４ （ｔ．，Ｉ
Ｈ） 、４．３６ （ｓ，２｝Ｔ） 、３．６ ０−３
． ２ ２ （ｍ， ２ Ｈ）および２，Ｆｉ２（ｓ１
３Ｔ｛）で吸収を示した．
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素原子
数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリ
ル、フェニルまたは、置換基が炭素原子数１−３のアル
キル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチ
ル）である置換フェニルであり；Ｒ＿１は炭素原子数１
−３のアルキルであり；ＸはＯまたはＣ＝Ｏであり；Ａ
はＯまたはＳであり；そしてＢはＮまたはＣＨである）
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。 ２、式 I 中、点線が非結合を表す、請求項１に記載の
化合物。 ３、Ｒ＿１がメチルであり、ＸがＯであり、そしてＡが
０である、請求項２に記載の化合物。 ４、Ｒがフェニルである、請求項３に記載の化合物。 ５、Ｒが２−ナフチルである、請求項３に記載の化合物
。 ６、Ｒが３、５−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニルである、請求項３に記載の化合物。 ７、式II中、点線が非結合を表す、請求項１に記載の化
合物。 ８、Ｒ＿１がメチルであり、そしてＡがＯである、請求
項７に記載の化合物。 ９、Ｒがフェニルであり、そしてＲがＣＨである、請求
項８に記載の化合物。 １０、Ｒがｐ−トリルであり、そしてＢがＣＨである、
請求項８に記載の化合物。 １１、Ｒがシクロヘキシルであり、そしてＢがＣＨであ
る、請求項８に記載の化合物。 １２、Ｒがｍ−トリルであり、そしてＢがＣＨである、
請求項８に記載の化合物。 １３、Ｒがフェニルであり、そしてＢがＮである、請求
項８に記載の化合物。 １４、Ｒがβ−ナフチルであり、そしてＢがＣＨである
、請求項８に記載の化合物。 １５、血糖を低下させる量の請求項１に記載の化合物お
よび薬学的に許容される担体よりなる、哺乳動物の高血
糖症治療用組成物。 １６、高血糖症の哺乳動物に、血糖を低下させるのに有
効な量の請求項１に記載の化合物を投与することよりな
る、高血糖症の哺乳動物の血糖を低下させる方法。 １７、血中コレステロールを低下させる量の請求項１に
記載の化合物および薬学的に許容される担体よりなる、
哺乳動物の高コレステロール血症治療用組成物。 １８、高コレステロール血症の哺乳動物に、コレステロ
ールを低下させるのに有効な量の請求項１に記載の化合
物を投与することよりなる、高コレステロール血症の哺
乳動物の血中コレステロールを低下させる方法。
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