JPH03173864A - Ｔａｎ―９５０類及び脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規アミノ酸系化合物ＴＡＮ−９５０類の脳機
能改善剤に関する。

従来の技術 老齢者人口の急激な増加に伴い、疾病構造も大きく変化
しつつある。老年病の中でも老年期痴呆は社会的にも、
また医学的（こも最も重要な検討課題の１つである。こ
の老年期痴呆に対する医学的対策の１つはその治療薬の
開発である。老年期痴呆治療薬としては、脳循環・代謝
改善剤や脳内神経伝達物質の機能を改善する薬剤が利用
されてきた。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、従来用いられている老年期痴呆治療薬に
おいては、かならずしも満足できる臨床効果が得られて
いないというのが現状である。その最大の理由は老年期
痴呆の主たる症状である記憶障害に対し、これらの薬剤
はほとんど効果を示さないか、かりに効果があってもそ
の程度が弱いという点にある。また、一方、老年期痴呆
（とくにアルツハイマー型痴呆）の原因が医学的に十分
解明されておらず、記憶障害の発症機構も十分に解明さ
れていないことが、この分野の真の治療薬の発明を困難
なものにしている。

しかしながら、脳の生理学的研究から、脳内アセチルコ
リン系神経の機能不全と記憶ｌｌＩ害との密接な関係か
明らかにされ、脳内アセチルコリン系神経の機能賦活薬
が抗痴呆薬となる可能性が示唆され、臨床試験が進めら
れているが、いまだ成功例はない。

課題を解決するための手段 上記課題を克服するための今一つの生理学的知見は脳内
興奮性アミノ酸、特にグルタメートが記憶の形成に重要
な役割を演じているという点である。脳内のグルタメー
トの受容体（リセブター）は主として３種類のサブタイ
プ、すなわちＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテー
ト）タイプ、キスカレートタイプおよびカイネートタイ
プに分類されている。これらの受容体のうち、とくにＮ
ＭＤＡタイプの受容体にグルタメートが作用することが
記憶の形成に重要であると推測されている。この推測は
脳内の海馬において長間増強現象（ｌｏｎｇｔｅｒｍ　
ｐｏｔｅｎｔｉａＬｉｏｎ）が生ずる機構にグルタメー
トのＮＭＤＡタイプの受容体の刺激が関与しているとい
う重要な医学的新知見に基づいている［Ｔｅｙ１ｅｒ、
　Ｔ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｄｉｓｃｅｎｎａ、　Ｐ、　：
アニュアル・レビュー・オブ・ニューロサイエンス（Ａ
ｎｎ、　Ｒｅｖ。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、）、ＬＯ：１３１　１６１．１９８
７Ｃｏｔｍａｎ、　Ｃ，Ｗ、　ａｎｄ　Ｍｏｎａｇｈａ
ｍ、Ｄ、　Ｔ、　　；　Ａｎｎ、　Ｒｅｖ。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、、　１１　：６１　８０．１９８８
］。しかし、他のサブタイプリセプターの関与について
も否定はできないので、本発明者らは３種類のサブタイ
プを含む脳内グルタメート受容体への親和性、海馬神経
細胞の活性化および記憶障害モデルでの有効性を立証す
るための実験系を確立した。

一方本発明者らは抗真菌作用を有する化合物ＴＡＮ−９
５０を放線菌の培養液より単離し、その化学構造を明ら
かにし、基本骨格であるインキサゾールの各種誘導体を
合成した。これらの化合物を上記有効性を立証する為の
スクリーニング系試験に付したところ、該化合物が強い
脳機能改善作用を示すことを発見した。

本発明者らはこれらの知見に基いてさらに研究を続けた
結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記式（Ｉ′）または（ＩＩ′）
［式中、Ｒ１は水素または炭素原子を介して結合する有
機残基を、Ｒ２は水素またはＮ−保護基を、Ｃｏ−Ｒ３
はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキ
シルを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、アシルまたは
置換基としてアリール基を有していてもよい鎖状または
脂環状の炭化水素残基を、Ｒ６はＮＯＨまたはＯを、ｎ
′はＯ〜３の整数をそれぞれ示し、Ｒ４およびＲ５は隣
り合う窒素原子を介して環を形成するかまたはＲ◆とＲ
５は一緒になって、置換基を有していてもよいベンジリ
デンアミノを形成してもよい。ただし、ＲＩＲ”、　Ｒ
’およびＲ５が水素で、−Ｃｏ−Ｒ’がカルボキシルで
あり、かつα−アミ７基の結合した不斉炭素の立体配置
がＳである時ｎ′は０．２又は３である。］で表される
化合物またはその塩その製造法及び、 下記式（１）または（ＩＩ） ［式中、Ｒ１は水素または炭素原子を介して結合する有
機残基を、Ｒ２は水素またはＮ−保護基を、−Ｃｏ−Ｒ
’はエステル化またはアミド化されてもよいカルボキシ
ルを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素、アシルまたは置
換基としてアリール基を有していてもよい鎖状または脂
環状の炭化水素残基を、Ｒ８はＮＯＨまたは０を、ｎは
Ｏ〜３の整数をそれぞれ示し、Ｒ４およびＲ５は隣り合
う窒素原子を介して環を形成するかまたはＲ４とＲ５は
一緒になって置換基を有していてもよいベンジリデンア
ミノを形成してもよい。〕て表される化合物またはその
塩を含有してなる脳機能改善剤に関する。

前記式中、Ｒ１で示される炭素を介して結合する有機残
基としては、たとえばアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール（ａｒｙり、ヘテロアリール、アラルキル
およびシクロアルキル等が挙げられる。

該アルキルとしては、炭素数１〜６のものが好ましく、
その例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、　
ｔｅｒｔ−ブチル、１．ｌ−ジメチルプロピル、ｎペン
チル、インペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ／ル等が
挙げＳれ、とりわけ炭素ｒｉ１１〜４のものが好ましい
。

該アルダ・ニルとしては、炭素数２〜６のものが好まし
く、その例としてアリル（ａｌｌｙｌ）、　１　、３−
ブタジェニル、２．４−ペンタジェニル、Ｌ３，５−ヘ
キサトリエニル等が挙げられる。

該アルキニルとしては、炭素数２〜６のものが好ましく
、その例としてエチニル、１−プロピニル　１−ペンチ
ニル等が挙げられる。

該アリールとしては、たとえばフェニル、１ナフチル、
２−ナフチル、ピフェニル、アンスリルインデニル等が
挙げられ、とりわけフェニル、１ナフチルおよび２−ナ
フチルが好ましい。

該ヘテロアリールとしては、たとえば１個の窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を含む５〜６員環のものが好ま
しく、その例として２−ピリジル３−ピリジル、４−ピ
リジル、２−ピロリル、３ピロリル、２−フリル、３−
フリル、ピラニル、２チエニル、３−チエニル等が挙げ
られ、とりわけ２−フリル、２−ピリジル、３−ピリジ
ルおよび４−ピリジルが好ましい。

該アラルキルとしては、フェニル−Ｃ４−４フルキルが
好ましく、その例としてはベンジル、フェネチル、フェ
ニルプロピル等が挙げられ、とりわけベンジルが好まし
い。

該シクロアルキルとしては、炭素数３〜７のものが好ま
しく、その例としてはシクロプロピル。

シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル。

７クロヘブチル等が挙げられる。

さらに詳述すると、Ｒ１は水素または炭素数１〜３のア
ルキルまたは炭素数３〜５のシクロアルキルであること
がより好ましい。

前記式中、Ｒ２で示されるＮ−保護基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、５ｅＣ−ブチル、　ｊｅｒｔ−ブチル等のＣ
１−４アルキル基、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔｅｒ
ｔブチルベンゾイル＋Ｐ　　ｔｅｒｔ　　２チルベンゼ
ンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニ
ル等の芳香族アンル基、たとえばホルミル、アセチルプ
ロピオニル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、メタンスルホニル。

エタンスルホニル、トリフルオロアセチル等の脂肪族ア
シル基、基−Ｃｏ−Ｒ’について後述するエステル化さ
れたカルボキシル基、たとえば（ヘキサヒドロ−ＩＨ−
アゼピン−１−イル）メチレン等のメチレン基、２−ア
ミノ−２−カルボキシエチルスルホニル等のスルホニル
基、さらに、例えば、トリチル、ベンジル、フェネチル
、フェニルプロピル、ｐ−ニトロベンジル、α−メチル
ベンジル、αメチルフェニルプロピル、ｐ−メトキシベ
ンジル等のアラルキル基、２−ニトロフェニルチオ　ジ
もしくはトリアルキルシリル等のアシル基以外のＮ保護
基が挙げられ、なかでもメチル、アセチル、ベンソイル
、ｔ−−１トキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル、ベ
ンジルオキシカルボニル ンジルオキシカルボニル等が好ましい。

なお、Ｒｔは水素であることがとりわけ好ましい。

前記式中、−ＣＯＲ’で示されるエステル化またはアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基におけるエステル
化されたカルボキシル基としては、たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシ力ルボニル＋ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル、インプロポキシカルボニル、２−ンアノエ
トキシ力ルボニル、２゜２．２−１−リクロロエトキシ
力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−二トロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキンベンジルオキシ
カルボニル。

ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルオ
キシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、イ
ンボルニルオキシカルポニルフェニルオキシカルポニル
等が挙げられ、なかでもメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルホニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシ力ルホニルが好ましい。

ＣＯＲ３で示されるエステル化またはアミド化されてい
てもよいカルボキシル基におけるアミド化されたカルボ
キシル基中の基Ｒ″としては、たとえばアミノ＋Ｃｌ−
１゜アルキル（例　Ｒ１で示される基において例示した
ものに加えて、ヘプチル。

オクチル、ノナニル、デカニル等）アミノ、　Ｃ３−ｖ
シクロアルキル（例、Ｒ’で示される基において例示し
たものと同様）アミノ、アラルキル（例、ベンジル、フ
ェネチル、α−メチルベンジル３−フェニルプロピル、
１−（１−ナフチル）エチル等）アミノ。

環状アミノ（例、モルホリノ、ピペリジノ、４−フェニ
ル−１−ピペラジニル等）およびアミノ酸残基（例、ア
ラニノ、β−アラニノ、グリンノ、Ｎａ−ヒスチジノ、
インロイジノ、ロイジノ、リジノ、メチオニノ、ノルロ
イジノ、ノルバリノ、オルニチノ、プロリノ、サルコシ
ノ、セリノ、チロジノ、バリノ、トリブトファノ、アス
パルチノ、アスパラギノ、グルタミノ、グルタミニノ、
β−アミノアラニノ、α−アミノ−β−アラニノ、４−
チアリジノ、４−オキサリジノ、３−カルボキシプロピ
ルアミノ、４−カルボキシブチルアミノ、４−カルボキ
シベンジルアミノ、４−カルボキシピペリジノ、３−カ
ルボキシピペリジノ、２−カルボキシピペリジノ１１−
カルボキシルシクロペンチル−２−アミノ等）などが挙
げられ、Ｒ３がアミノ酸残基の時、これら残基中に、カ
ルボキシル基を含む場合、該カルボキシル基がエステル
化されていてもよく、またアミ７基を含む場合は、該ア
ミノ基がアシル化されていてもよい。該エステル化され
ていてもよいカルボキシル基としては、たとえば、カル
ボキシル。

Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、　ｔｅｒｔ−ブトキシカルポ
ニ／Ｌ４）、フェニル−０１−、アルコキシカルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等）などのアラルコキシカルボニルなどが挙げ
られ、該アシル化されていてもよいアミ７基としてはた
とえばアミノ＋　Ｃ２−１５アルカ／イルアミノ（例、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ラウロイルアミ
７等）、ベンゾイルアミノ２フェニル−Ｃ１−４アルコ
キシカルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニル
アミノ等）、　Ｃ１−、アルコキンカルボニルアミノ（
例、ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルアミ７等）、４−メ
トキシフマロイルアミノ。

４−アミノフマロイルアミ７などが挙げられる。

前記式中、Ｒ４またはＲ５で示されるアシルとしては、
芳香族アンル、脂肪族アシルおよびアミノ酸残基が挙げ
られる。

該芳香族アシルとしては、たとえば、ベンゾイル、４−
ニトロベンゾイル、　４−　ｔｅｒｔ　−７’チルベン
ゾイル＋　４−　ｔｅｒｔ　−７’チルベンゼンスルホ
ニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙
げられる。

該脂肪族アシルとしては、たとえばホルミル。

アセチル、プロピオニル、ブチリル、モノクロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル。

メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロア
セチル、フェニル−Ｃ１−４−アルコキシカルボニル（
例、ベンジルオキシカルボニル等）＋Ｃｌ−４アルコキ
シカルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）
等が挙げられる。

該アミノ酸残基としては、たとえば、フェニルアラニル
、アラニル、β−アラニル、グリシル、ヒスチジル、イ
ンロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、ノルロイ
シル、ノルバリル、オルニチル、プロリル、サルコシル
、セリル、チロシル、バリル、トリプトフィル、α−ア
スパルチル、β−アスパルチルアスパラギニル、α−グ
ルタミル、γ−グルタミル。

グルタミニル、β−アミノアラニル、４−チアリンル、
３−（２−アミノエチル）スルフィニルアラニル、４−
オキサリシル等が挙げられ、これらアミ／Ｍ残基中にカ
ルボキシル基を含む場合には、該カルボキシル基はエス
テル化されていてもよく、またアミノ基を含む場合には
、該アミ７基はアシル化されていてもよい。該エステル
化されていてもよいカルボキシル基およびアシル化され
ていてもよいアミ７基の例としては、前記Ｒ３について
例示したものと同様のものが挙げられる。

Ｒ４またはＲ５で示される置換基としてアリール基を有
していてもよい鎖状または脂環状の炭化水素残基におけ
る炭化水素残基としては、アルキル。

アルケニル、アルキニル、アラルキルおよびシクロアル
キルが挙げられ、これらについてはＲ１で示される炭素
を介して結合する有機残基について例示したものと同様
のものが挙げられる。

該アリール基としては、たとえばフェニル、ｌ−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニル、アンスリル、インデニ
ル等が挙げられ、なかでもフェニル。

１−ナフチルおよび２−ナフチルが好ましい。

置換基としてアリール基を有する鎖状または脂環状の炭
化水素残基としては、特にベンジル、フェネチルが好ま
しい。

また、Ｒ◆およびＲ５は隣り合う窒素原子を介して環を
形成してもよく、脂環としてはたとえば、フタルイミド
、スクシンイミド、マレインイミド等が挙げられる。ま
たＲ４およびＲ５は一緒になってベンジリデンアミノお
よびｐ−ニトロベンジリデンアミノ等を形成していても
よい。

なおＲ◆およびＲ５については、ともに水素であること
がとりわけ好ましい。またｎ、　ｎ’で示される０〜３
の整数としては、とりわけＯおよび１が好ましい。

なお式（１）および（ＩＩ）において、Ｒ’、　Ｒｔ、
　Ｒ’およびＲ５が水素で、−ＣＯＲ３がカルボキシル
であり、かつｎがｌである時、α−アミ７基の結合した
不斉炭素の立体配置がＳである化合物は公知であるが、
それ以外の化合物すなわち式（Ｉ′）および（■′）で
表わされる化合物は新規化合物である。

次に本発明の化合物の製造法について説明する。

本発明化合物のうち、ＴＡＮ−９５０Ａ−Ｅは、ストレ
プトミセス属に属し、ＴＡＮ−９５０を生産する能力を
有する微生物を培地に培養し、培養物中に該化合物を生
成蓄積せしめ、これを採取することにより得られる。

ＴＡＮ−９５０の生産菌としては、ＴＡＮ−９５０を産
生ずる能力を有するものであれば如何なる微生物でも良
いが、たとえば本発明者らが分離し、ストレプトミセス
・プラテンシスＡ−１３６（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
　ｐｌａｔｅｎｓｉｓ　Ａ　−１３６）と名付けた菌株
またはそれに類縁の菌株などはもっとも有効に用いられ
る一例である。以後本菌をＡ−１３６閑と略称すること
もある。

核間の形態的特徴および分類培地上の培養所見はたとえ
ば次のとおりである。

本閑においては通常の分類培地上で気菌糸が形成され、
それらは単純分枝を示し、また胞子形成菌糸は螺旋状を
呈する。胞子は１０個以上連鎖しており、その表面は平
滑で、大きさは０．８〜１．２μｍＸ０．９〜１．３μ
ｍである。通常の分類培地上で胞子のう、鞭毛胞子、菌
核などの形成は認められない。

本閑の分類培地上の生育状態を第１表に示す。

とくに記載しない限り２８℃で２１日間観察した培養所
見である。なお、記載中（）内はカラー・ハーモニー・
マニュアル第４版（コンテイナー・コーポレーション・
オブ・アメリカ　１９５８年）による色名の記載である
。

（以下余白） Δ−１３６菌の生理的性質は次のとおりである。

（１）生育温度範囲：１０〜３６°Ｃで生育するが２８
〜３２°Ｃでより良好な生育を示す。

（２）ゼラチンの液化：陽性 （３）スターチ加水分解・陽性 （４）脱脂牛乳の凝固・ペプトン化：陰性（５）メラニ
ン様色素の生成：陰性（ペプトン・イースト・鉄寒天培
地およびチロシン寒天培地）（６）硝酸塩還元：陰性（
インターナショナル・ストレプトミセス・プロジェクト
Ｎｏ、　８培地）（７）炭素源の利用性（ブリドハム・
ゴツトリーブ寒天培地） よく利用される炭素源 イノシトール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−キシロース、Ｄ
−グルコース、Ｄ−フラクトース、ラフィ／−ス 中程度に利用される炭素源 Ｌ−アラビノース 利用されない炭素源 ラムノース　シュークロース Ａ−１３６閑菌体の塩酸加水分解物中にはＬＬ−ジアミ
ノピメリン酸が検出された。このことから本菌はストレ
プトミセス属に属すると考えられる。Ａ−１３６１！！
の形態的特徴、培養所見、生理的性質に基き既存の菌種
との比較を試みた結果、本菌をストレプトミセス・プラ
テンシスと同定し、ストレプトミセス・プラテンシス　
Ａ−１３６（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｐｌａｔｅｎ
ｓｉｓ　Ａ　−１３６）と名付けた。本発明に使用され
るストレプトミセス・プラテンシス　Ａ−１３６は昭和
６２年４月２２日から財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）に
受託番号ＩＦＯ１４６０３として寄託され、また昭和６
２年４月３０日から通商産業省工業技術院微生物工業技
術研究所（ＦＲＩ）に受託番号ＦＥＲＭ　　Ｐ−９３５
８としてそれぞれ寄託され、該寄託がブダペスト条約に
基づく寄託に切換えられて、ＦＥＲＭ　　ＢＰ−１７８
６として同研究所に保管されている。

ストレプトミセス属菌の一般的性状として菌学上の性質
はきわめて変異しやすく、ストレプトミセス・プラテン
シス　Ａ−１３６もその例外ではない。したがって、本
閑の性質も上述のとおりに一定のものではなく種々の変
異株が容易に得られる。しかしこれらの変異株にあって
もＴＡＮ−９５０を生産する性質を失わないかぎり本発
明の方法に使用することができる。もちろんそれらの変
異が自然の原因に由来するものであっても各種変異誘起
剤（例えば紫外線、エックス線、放射線、ニトロソグア
ニジン等）を用いて人工的に行なわれたものであっても
さしつかえない。

また上記Ａ−１３６株以外の公知のストレプトミセス属
菌株、たとえばストレプトミセス・ハイグロスコピクス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｂｙｇｒｏｓｃｏｐｉ
ｃｕｓ）Ａ−３００（微工研菌寄第１３１２号、特公昭
５４−４３６００号公報参照）、ストレプトミセス・ハ
イグロスコピクス・サブスピーシス・アングストミセテ
ィクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｈｙｇｒｏｓｃ
ｏｐｉｃｕｓｓｕｂｓｐ、　　ａｎｇｕｓｔａ＋ｙｃｅ
ｔｉｃｕｓ）　Ｉ　Ｆ　Ｏ３９３４、同ＩＦＯ３９３５
，ストレプトミセス・ハイグロスコピクス・サブスピー
シス・ハイグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
　　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ　　５ｕｂｓｐ。

ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）　Ｉ　Ｆ　Ｏ１４０１２
なども本発明において用いることができる。

本発明の方法において培養に際しては、一般に微生物が
同化しうる炭素源、消化しうる窒素源および無機塩など
を含有させた培地が使用される。

また培地には必要に応じて微量栄養素２発育促進物質、
前駆物質などの微量有効物質を添加してもよい。一般に
微生物が同化しうる炭素源としてはぶどう糖、しょ糖、
糖みつ、でんぷん、デキストリン。

グリセリンなどがあり、消化しうる窒素源としては肉エ
キス、大豆粉、コーンステイープリカー、ペプトン、カ
ゼイン、綿実粕など、および硝酸塩類。

アンモニウム化合物などの無機窒素化合物などがあり、
それらはいずれも有効に利用される。培養は表面培養法
によってもよいが、深部通気培養法によるのが通常であ
る。深部通気培養法による場合、培地の性質は中性付近
にするのがよく、培養時の温度は２０〜３６°Ｃ付近、
好ましくは２４〜３０”Ｃに保つのがよい。しかしこれ
らの培養組成物、培地の液性、培養温度、撹拌数などの
培養条件は使用する菌株の種類や外部の条件などに応じ
て好ましい結果が得られるように適宜調節１遍択される
ことはいうまでもない。

培養物から目的とするＴＡＮ−９５０を採取するには微
生物の生産する代謝・物をその微生物培養物から採取す
るのに通常使用される分離手段が適宜利用される。たと
えばＴＡＮ−９５０は水溶性両性物質の性質を示し、主
として培養ろ液中に含まれるので、まず培養液にろ過捕
助剤を加えてろ過、あるいは遠心分離によって菌体を除
去し、得られた培養ろ液を適宜担体に接触させてろ液中
の有効成分を吸着させ、ついで適宜の溶媒で有効物質を
脱着させ、分別採取する手段が有利に利用される。クロ
マトグラフィーの担体としては活性炭、シリカゲル、粉
末セルロース、吸着性樹脂など化合物の吸着性の差を利
用、またはイオン交換樹脂、イオン交換セルロース、イ
オン交換セファデックスなど化合物の官能基の差を利用
、あるいは分子ふるい性担体類など化合物の分子量の差
を利用するもの等が有利に用いられる。これら担体から
目的とする化合物を溶出するためには担体の種類、性質
によって組み合せが異なるが、たとえば水溶性有機溶媒
の含水溶液すなわち、含水アセトン、含水アルコール類
など、あるいは酸、アルカリ、緩衝液もしくは無機ある
いは有機塩を含む水溶液などが適宜組み合わせて用いら
れる。

さらに詳しくは、担体として陽イオン交換樹脂たとえば
アンバーライト［Ｒ−１２０（ローム・アンド・ハース
社製、米国）、ダウエックス５０Ｗ（ダウ・ケミカル社
製、米国）、ダイヤイオン５ＫＩＡ（三菱化成社製、日
本）または陰イオン交換樹脂たとえばアンバーライトＩ
ＲＡ−４０２，ＩＲＡ−６８（ローム・アンド・ハース
社製、米国）。

ダウエックス　ｌ（ダウ・ケミカル社製、米国）、ダイ
ヤイオン５ＡＩＯＢ、ＰＡ−４０４，ＷＡ−３０（三菱
化成社製、日本）などを用いるとる液中の本目的物質が
吸着され、塩、アルカリあるいは酸含有の水溶液あるい
は緩衝液などで溶出される。また、イオン交換分子ふる
い他樹脂たとえばＱＡＥまたはＣＭ−セファデックス（
ファルマシア社製、スウェーデン）などの担体に本目的
物質を吸着せしめ、塩類、アルカリあるいは酸含有の水
溶液あるいは緩衝液などによって溶出させることが出来
る。これらの溶出液中の塩類、着色物質などを取り除く
ためにはクロマト用活性炭（武田薬品工業社製、日本）
、吸着性樹脂たとえばダイヤイオンＨＰ−２０および５
Ｐ−２０７（三菱化成社製、日本）、アンバーライトＸ
ＡＤ−ＩＩ（ローム・アンド・ハース社製、米国）２分
子ふるい性樹脂セファデックス（ファルマシア社製、ス
ウェーデン）あるいは結晶セルロース（旭化成社製、日
本）などが有利に用いられる。　またろ液中あるいは溶
出液中の脂溶性物質などを取り除くために活性炭あるい
は吸着性樹脂などのカラム中を通過させる、あるいは水
と混和しない有機溶媒、たとえばジクロロメタン、酢酸
エチル、メチルイソブチルケトンなどでこれらを除去す
ることなども適宜組合わせて行われる。

さらに化合物を最終的に精製する場合に分取用高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法も有利に用いられる
。この方法を適用する場合、担体としては逆相系樹脂た
とえばＭＭＣゲル（山村化学研究所製、日本）あるいは
ＴＳＫゲル（東洋曹達工業社製、日本）などが用いられ
、移動相としては緩衝液にイオン・ペアード試薬たとえ
ばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドなどを添加し
た溶媒系などを用いる。

以上のようにして精製、分画された溶出区分は濃縮、凍
結乾燥あるいは晶出などの工程を経てＴＡＮ−９５０Ａ
を粉末化あるいは結晶化することが出来る。

ＴＡＮ−９５０Ａはモノナトリウム塩として単離された
が、この化合物の遊離体は次のようにして調製される。

すなわちＴＡＮ−９５０Ａモノナトリウム塩を水に溶か
し、ｌ当量の塩酸を加え、結晶セルロースのカラムクロ
マトグラフィーに付し、含水アルコール類たとえばメタ
ノール水、プロパツール水などで溶出すると、ＴＡＮ−
９５ＯＡ（遊離体）が得られる。また、ＴＡＮ−９５０
含有溶肢をアンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋型）など
のカラムクロマトグラフィーに付し、アンモニア水など
で溶出する方法も適宜用いられる。

遊離体から薬理学的に許容される塩（例えば、カリウム
塩、カルシウム塩等）を調製するには自体公知の方法に
よって行われる。

次にＴＡＮ−９５０ＡとＴＡＮ−９５０Ｂ、Ｃ。

ＤおよびＥとの関係について述べる。後述する製造例２
で得られたＴＡＮ−９５０ＡとＴＡＮ−９５０Ａ−Ｅ混
合物をそれぞれ下記条件の分析用ＨＰＬＣに付し第１図
に示す溶出パターンを得た。

担体　：ＹＭＣ−パックＡＱ−３１２（山村化学研究所
製） 移動層二０．００２５Ｍテトラブチルアンモニウム・ヒ
ドロキシド１０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，０） 検出１：ＵＶ吸収（２１４ｎｍ） 流速　：２ｄ／ｍｉｎ 混合物はＴＡＮ−９５０Ａの他に４本のピークを示し、
そのＲｔ値および面積百分率は下記のとおりである。

各成分を単離するためにＴＡＮ−９５０Ａ−Ｅ混合物を
ＨＰＬＣに付し、各成分をほぼ単一ピークの化合物とし
て単離したが、分取液を６０°Ｃに加温し、１時間後に
再度ＨＰＬＣに付すと他の成分に変換しているのが認め
られた（第２図参照）。

このデータをまとめると第２表のように示される。

第２表 ＴＡＮ ９−５０各成分の水溶液中における また水中あるいはリン酸緩衝液中でもほぼ同様の結果が
得られている。

第２表から明らかなようにＴＡＮ−９５０ＢおよびＤは
ＴＡＮ−９５０ＣおよびＥよりも速かにＴＡＮ−９５Ｑ
Ａに変換され、逆にＴＡＮ−９５ＯＡは主にＴＡＮ−９
５０ＢおよびＤに変換され、ＴＡＮ−９５０ＣおよびＥ
へは少量であった。以上述べたデータはＴＡＮ−９５０
Ａ、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥが水溶液中で平衡混合物として
存在していることを明示している。なお、変換しにくい
ＴＡＮ−９５０ＣおよびＥも希アルカリ水溶液中に室温
で放置すると速かにＴＡＮ−９５０Ａに変換された。ま
た同じ混合物をｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏａ）化す
ると、ＴＡＮ−９５０ＡのＮ−Ｂｏａ体のみしか得られ
ず、このＢ〜Ｅ成分の混合物をｐ−ニトロベンジル（Ｐ
ＮＢ）化すると、４種のＰＮＢエステル体の混合物が得
られた。このエステル誘導体をクロマトグラフィーに付
すと、−成分のエステル体が純品として単離されたが、
残りの３種は単離され得なかった。該純品の各種物理化
学的データは下記式を支持した。以上のデータを総合的
に勘案するとＴＡＮ−９５０Ａ−Ｅの関係は下記の通り
である。

ＴＡＮ−９５ＯＡ 注１ ＴＡＮ ９５０ＢおよびＤｌ ならびにＣお よびＥは１位の立体配位が異なる。

後記する製造例２で得られるＴＡＮ−９５０Ａ（モノナ
トリウム塩）の物理化学的性状を下記に示す。

ｌ）外観：白色固体 ２）比旋光度＝［α］２３−７０°±１０’（ｃ＝Ｏ，
５２４、水中） ３）元素分析値（％） 実測値　　　　　　計算値５ Ｃ，３３，６４Ｃ，３３，９７ Ｈ，４，３１Ｈ，４，２８ Ｎ、　　１２．７２　　　Ｎ、　　１３．２１０、　３
７．８２ Ｎａ、　　１１．ＯＮａ、　　１０．６６（１水分１モ
ルを含むとして計算） ４）測定分子量値：ＳＩ−、ＭＳ法によるｍ／ｚ　１９
５（Ｍ十Ｈ）＋ ２１７　（Ｍ＋Ｎａ）” ２３９　（Ｍ＋　２　Ｎａ）” ５）分子式：　Ｃｓ　Ｈｖ　Ｎ　ｔ　Ｏ４Ｎ　ａ５）Ｕ
Ｖスペクトル：水中（第３図参照）、λ　　２５３±３
ｎｍ（Ｅ　１％−３８０±５０）（水中）ｍａｘ　　　
　　　　　　　　　１ｃｍλ　　２５９±３ｎｍ（Ｅ１
％＝４２Ｉ±５０）ｍａｘ　　　　　　　　　　　　１
ｃｍ（Ｎ／１ＯＨｃｆｆ中） λ　　２５５±３ｎｍ（Ｅ　’％−３７３±５０）ｍａ
ｘ　　　　　　　　　　　　Ｉｃｍ（Ｎ／　１０　Ｎａ
ＯＨ中） ７）ＩＲスペクトル：ＫＢｒ錠剤中（第４図参照）、主
な波数（ｃｍ−’） ３４３０、１６４０．１５００．１４１０．１３５０．
１１８０．１０７０９３０、８７０．８１０．７５０．
６１０．５３０８）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル：４００Ｍ
Ｈｚ、重水中（第５図参照） 下記のシグナルが認められる（δｐｐｍＪ（Ｉ＋□））
２．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｊ、　　１５．６）。

２．８０（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝４．４．　１５．６）３
．８６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．４．　７．３）７、９８
（Ｉｌｌ、　ｓ） （ただし、ｄｄ：ダブルダブレット、ｓ：シングレット
）９）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：　１００−ＭＨｚ、
重水中（第６図参照）、下記のシグナルが認められる（
δ　　） ９９ｍ １８０．６（ｓ）、　１７７．１（ｓ）、　１５８．５
（ｄ）、　８２．９（ｓ）。

５８．５（ｄ）、　　２６．５（ｔ） （ただし、Ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット。

ｔニトリプレット） １０）溶解性： 可溶：水、ジメチルスルホキシド、メタノール難溶４￥
Ｈエチル、アセトン、クロロホルム１１）呈色反応： 陽性：ニンヒドリン、エールリッヒ（酸性）、リンモリ
ブデン酸、ジメチルアミノベンズアルデヒド反応 陰性：グレーグ・リーバツク　ドラーゲンドルフ反応 １２）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：旧ニー・メ
ルク社製、西独 １３）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：担体
；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　　ＡＭ−３２４、山村化学研究新
製、移動相；０．００５Ｍテトラブチルアンモニウムヒ
ドロキシド１０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，０）、
流速：２ｍ／ｍｉｎ、；Ｒｔ＝４゜８　（ｍｉｎ、　） １４）物質区分：両性物質 １５）アミノ酸分析：ＴＡＮ−９５０Ａを６ＮＨＣＩ２
中、１６時間、１１０’Ｃで加温後、アミノ酸分析に付
すと、グルタミン酸が検出された。

前記式（Ｉ）、（ＩＩ’）においてＲ２が水素である化
合物は下記のようにエノール型で表現されることも有り
得る。

上記のようにエノール型に変換したものも本発明の概念
の中に含まれる。

また前記式（１）、（ＩＩ）、（１’）、（ＩＩ’）で
表わされる化合物は分子内に１個以上の不斉炭素を有す
るがＲ配置、Ｓ配置およびそれらの混合物のいずれも本
発明に包含されるものである。

化合物（１）、（Ｉｔ）、（Ｉ’）、（ＩＩ’）の塩と
しては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩
。

クエン酸塩、フマール酸１．マレイン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、たと
えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミ
ニウム塩などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、
グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニー
ネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などが挙げられ、
これらは自体公知の方法により得られる。

以下（Ｉ’）、（ＩＩ’）の製法も含めて、包括的に（
Ｉ、（■）の製法に代表させて、本発明化合物の製造法
を説明する。

本発明化合物のうち、式（１−１） ） ［式中、Ｒ’、　Ｒｔ、　−ＣＯＲ’、　Ｒ番およびｎ
は前記と同意義を有し、Ｒｓａは置換基としてアリール
基を有していてもよい鎖状または脂環状の炭化水素残基
を示す。］で表される化合物は、式（１−２）［式中、
Ｒ’、　Ｒ’、　−ＣＯＲ’およびｎ　ＪＬ前記と同意
義を有する。コで表される化合物と、カルボニル化合物
とを還元的条件下において綜合反応に付すことにより得
られる。

Ｒａａで示される置換基としてアリール基を有していて
もよい鎖状または脂環状の炭化水素残基としては、Ｒ８
について前記したものと同様のものが挙げられる。

該反応に用いるカルボニル化合物としてはたとえばアセ
トン、メチルエチルケトン、メチルベンジルケトン、メ
チルフェネチルケトン、ホルムアルデヒド、アセトアル
デヒド、プロピオンアルデヒド。

ブチルアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセト
アルデヒド、フェニルプロピオンアルデヒド。

シクロプロパンカルバルデヒド、シクロブタノン。

シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノ
ン、シクロヘキサンカルバルデヒドなどがあげられ、こ
れらカルボニル化合物は化合物（１−２）に対して約１
ないし５０当量、とりわけ約ｌないし１０当量反応させ
ることが好ましい。

該還元的条件としては、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、シアノ水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウムなどの金属水素化物を還元試薬として用いる
のが好ましい。該反応は通常、水または有機溶媒（例、
メタノール、エタノール、ジオキサン、クロロホルム等
）を単一もしくは混合溶媒として用いて行うことができ
る。反応温度は還元試薬によって異なるが一般に約−２
０°Ｃ〜室温、反応時間は約３０分〜２４時間が好まし
い。

本発明化合物のうち、式（１−３） ［式中、Ｒ１，Ｒ″Ｒａ、　ＲＳおよびｎは前記と同意
義を有し、−ＣＯＲ３ａはエステル化またはアミド化さ
れたカルボキシルを示す。コで表される化合物は、式（
Ｉ−４） ［式中、 Ｒｌ、　Ｒ！、　ＲＳおよび は前記と同意義を 有し、Ｒｈａはアシルを示す。］で表される化合物と、
式（ＩＩＩ） Ｈ−Ｒ”　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）［式中、Ｒ
３ｂはアミン残基、アルコール残基マタは保護されてい
てもよいアミノ酸残基を示す。］で表される化合物とを
縮合反応に付した後、必要に応じて脱保護することによ
り得られる。

−ＣＯＲ３ａで示されるエステル化またはアミド化され
たカルボキシルとしては、−ＣＯＲ３について前記した
エステル化またはアミド化されたカルボキシルと同様の
ものが挙げられる。

Ｒａａで示されるアシル基としては　Ｒ４について前記
したアシルと同様のものがあげられる。

Ｒ３ｂで示されるアミン残基としては、−ＣＯＲ’にお
ける基Ｒ３について前記したアミ／。

Ｃ１□。アルキルアミノ、Ｃ，、シクロアルキルアミノ
、アラル牛ルアミノおよび環状アミ／が挙げられる。

Ｒａｂて示されるアルコール残基としては、たとえば、
メトキシ、エトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシ、インプロ
ポキシ、２−シアノエトキシ、２，２．２−トリクロロ
エトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−ニトロペン／ルオキシ
、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキ
シ、メトキシメチルオキシ、アセチルメチルオキシ、イ
ンボルニルオキン、フェニルオキシ等が挙げられ、なか
でもメトキシ、エトキシ。

ｔ−ブトキシ、ｐ−ニトロペンジルオキンが好ましい Ｒ３ｂで示される保護されていてもよいアミノ酸残基に
おけるアミノ酸残基としては、基Ｒ３について前記した
アミノ酸残基と同様のものが挙げられ、Ｒａｂがカルボ
キシル基を含む場合もしくはアミノ基を含む場合は、Ｒ
３について前記したエステル化されたカルボキシル基、
アシル化されたアミノ基の場合と同様にして保護されて
いてもよい。

該縮合反応において化合物（ＩＩＩ）は化合物（Ｉ−３
）に対して約０．５ないし２０当量、好ましくは約０．
５ないし５当量用いられる。

該縮合反応条件としてはたとえば縮合試薬１例、ジシク
ロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド等を
用い、好ましくは有機塩基、たとえば四級アンモニウム
塩または三級アミン類。

例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン等の添加によって反応を促進させること
ができる。反応温度は、通常約−２０°Ｃ〜５０°Ｃ１
好ましくは室温付近であり、用いる溶媒としてはたとえ
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホ牛シト、Ｎ−メチルピロリド
ン、クロロホルム、塩化メチレン等があげられ、反応時
間は３０分〜２４時間程度が好ましい。

本縮合反応においてＲｓｂがアルコール残基の時は酸触
媒、例えば塩化水素、臭化水素、ｌ）−トルエンスルホ
ン酸なども用いることができる。反応は適当な溶媒また
は混合溶媒中、あるいは無溶媒中で約ｏ°ｃ〜５０’Ｃ
の温度範囲で進行し、１時間〜２４時間程度反応させる
のが好ましい。また保護基を除去する方法としては、そ
の保護基の種類に応じて、酸あるいは塩基による方法を
適宜選択して行なうことができる。ここで、酸による方
法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異な
るが、酸として例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、沃
化水素、メタンスルホン酸、ｐ−１ルエンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の
有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基
による方庇の場合には、保護基の種類その他の条件によ
って異なるか、塩基として例えばナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無銭塩基、
金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四アンモニウ
ム塩等の有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用
される。上記酸または塩基による方法の場合において溶
媒を使用する場合には、たとえば、水、メタノール、エ
タノール。

酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトン、塩化メチレン
などを単一、もしくは混合して用いることができる。ま
た金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁用
されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用する
こともできる。酸および塩基による方法において反応温
度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれ、反応時間
は３０分ないし２０時間である。

本発明化合物のうち、式（１−５） ［式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３およびｎは前記と同意義を有
し、Ｒｓｂはアミノ酸残基を示す。］で表される化合物
は、式（１−６） ［式中、Ｒ’、Ｒ″　に□Ｒ３ａおよびｎは前記と同意
義を有する。］で表される化合物と、式（■）Ｒ５ｃｍ
Ｈ（ＩＶ） ［式中、Ｒ２Ｏは保護されたアミノ酸残基を示す。］で
表される化合物とを脱水縮合反応に付し、必要に応じて
脱保護することにより得られる。

Ｒ５ｂで示されるアミノ酸残基としては、Ｒ５について
前記したアミノ酸残基と同様のものが挙げられる。

Ｒ２Ｏで示される保護されたアミノ酸残基におけるアミ
ノ酸残基としてはＲ５について前記したアミノ酸残基と
同様のものが挙げられ、アミノ酸残基中のアミノ基の保
護基としては、Ｃ１−１５アルカノイル（例、アセチル
、プロピオニル、ラウロイル等）、ベンゾイル、フェニ
ル−０１−４アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキ
シカルボニル等）。

Ｃ、、アルコキシカルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル’り、４−メトキシフマロイル、４−アミノ
フマロイル等のアシル基が挙げられる。

該縮合反応において化合物（ＩＩ／）は、化合物（■−
６）に対して約０．５ないし１０当量、好ましくは約０
．５ないし３当量用いられる。

該縮合反応条件としては、たとえば縮合試薬（例、ジシ
クロへ半ジルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド等
）などを用いるか、または化合物（ＩＶ）にたとえば２
，４．５−１リクロ口フェノール、ペンタクロロフェノ
ール、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロフェノー
ルおよび４−ニトロフェノール等のフェノール類、また
は、たとえばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミ
ド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シピペリジン等のＮ−ヒドロキシ化合物をジシクロへキ
シルカルボジイミド等の触媒の存在下に縮合させ、化合
物（■）を活性なエステル体に変換した後、化合物（１
−６）と反応させることが好ましい。また化合物（ＩＶ
）にたとえば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、
クロロ炭酸イソブチルなどを、好ましくは有機塩基（例
、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下
に反応させ、混合酸無水物に変換した後、化合物（１−
６）と反応させることもできる。これらの反応において
、反応温度は通常約−３０’Ｃ〜＋５０°Ｃであり、用
いる溶媒としては、たとえばジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリド
ン、クロロホルム、塩化メチレンなどが挙げられ、これ
ら溶媒は単独もしくは混合溶媒として用いてもよい。

脱保護反応を行う場合には、その保護基の種類に応じて
、酸あるいは塩基による方法を適宜選択して行なうこと
ができる。ここで、酸による方法の場合には、保護基の
種類その他の条件によって異なるが、酸として例えば塩
酸、臭化水素、フッ化水素、沃化水素、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の他、酸性イオン
交換樹脂等が使用される。塩基による方法の場合には、
保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基とし
て例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしく
はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、
有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、
塩基性イオン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩
基による方法の場合において溶媒を使用する場合には、
たとえば、水、メタノール、エタノール。

酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトン、塩化メチレン
などを単一、もしくは混合して用いることができる。ま
た金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁用
されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用する
こともできる。酸および塩基による方法において反応温
度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれ、反応時間
は約３０分ないし２０時間である。

本発明化合物のうち、式（１−７） ［式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ｒ’およびｎは前記と
同意義を有する。コで表される化合物は、式（１−８）
［式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ’、　Ｒ５およびｎは前記と
同意義を有し、−ＣＯＲ”はエステル化されたカルボキ
シルを示す。コで表される化合物を脱保護反応に付すこ
とにより得られる。

ＣＯＲ３°で示されるエステル化されたカルボキシルと
しては、−ＣＯＲ’について前記したエステル化された
カルボキシルと同様のものが挙げられる。

該脱保護反応としては、酸あるいは塩基による方法を適
宜選択して行なうことができる。鎖酸としては、たとえ
ば塩酸、臭化水素、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、該
塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム等があげられ、反応は水または、た
とえばメタノールエタノール１ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、反
応温度約Ｏ′Ｃ〜３０°Ｃで好ましく行われる。

該脱保護反応において用いられる酸または塩基は、化合
物（１−８）に対して約１当遣ないし５０当量、好まし
くは約１当量ないし１０当量が用いられる。

本発明化合物のうち、式（Ｉ−９） ［式中、Ｒ’、　Ｒｔ、　−ＣＯＲ’、　Ｒ５およびｎ
は前記と同意義を有する。］で表される化合物は、式（
１） １式中、Ｒ１，Ｒｘ、　−Ｃ□Ｒ３，Ｒ′ａ　、Ｒ５お
よびｎは前記と同意義を有する。］で表される化合物を
脱保護反応に付すことにより得られる。

該脱保護反応は、その保護基の種類に応じて、酸あるい
は塩基による方法を適宜選択して行なうことかできる。

ここで、酸による方法の場合には、保護基の種類その他
の条件によって異なるが、酸として例えば塩酸、臭化水
素、フッ化水素、沃化水素、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等
が使用される。塩基による方法の場合には、（′！謹基
の種類その他の条件によって異なるが、塩基として例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカル
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物
、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、有機ア
ミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性
イオン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩基によ
る方法の場合において溶媒を使用する場合には、たとえ
ば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、
酢酸、アセトン、塩化メチレンなどを単一もしくは混合
して用いることができる。また金属と酸による方法にお
いては水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは
酸自身を溶媒として使用することもできる。酸および塩
基による方法において反応温度は、通常冷却下ないし加
温程度で行なわれ、反応時間は３０分ないし２０時間で
ある。

本発明化合物のうち、式（Ｈ−１） ［式中、Ｒ’、　−ＣＯＲ３，Ｒ４ａ、　Ｒ’およびｎ
は前記と同意義を有する。コで表される化合物は、式（
Ｖ）［式中、−ＣＯＲ３，Ｒ４ａおよびｎは前記と同意
義を有し、−ＣＯＯＲｌａはエステル化されたカルボキ
シルを示す。］で表される化合物または、式（Ｖｌ） ［式中、−ＣＯＲ３，Ｒ”およびｎは前記と同意義を有
する。］で表される化合物をアシル化し、必要に応じて
オキシム化することにより得られる。

−ＣＯＯＲＩａで示されるエステル化されたカルボキシ
ルにおける基Ｒ＋８としては、アルキル。

アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
アラルキルおよびシクロアルキルが挙げられ、その例と
してはＲ１について例示したものと同様のものが挙げら
れる。

化合物（ＩＩ−１）のうち、Ｒ１が水素または炭素数１
〜３のアルキルで　Ｒ１１がＯである化合物（ＩＩ＝２
）を合成するには、化合物（Ｖ）または（Ｖｌ）を有機
溶媒たとえばテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ｎ
−ヘキサン及びそれらの混合物に溶解し、温度−１００
’Ｃないし４０°Ｃ１好ましくは一７８℃ないし０℃で
、活性化剤たとえばリチウムジイソプロピルアミド、又
はリチウムビストリメチルシリルアミドを加え、約５分
ないし２時間、好ましくは約１０分ないし１時間保つ。

ついでこの反応液中にアシル基導入試薬、たとえばギ酸
エチル。

ギ酸イソプロピル、ギ酸イソブチル、ギ酸ｔｅｒｔ−ブ
チル、アセチルイミダゾール、プロピオニルイミダゾー
ル、ブチリルイミダゾール又はイソブチリルイミダゾー
ルを加え、反応温度約−７８°Ｃないし室温、好ましく
は約−４０°Ｃないし０°Ｃにて反応時間約０．５時間
ないし１０時間、好ましくは約１時間ないし４時間で反
応させるのが好ましい。

また、化合物（ＩＩ−１）を製造する際に式（Ｖ）にお
いてｎ＝０である化合物（Ｖ−１）を原料として用いた
場合、式（■） ［式中、Ｒ＋ｂは水素または炭素数１〜３のアルキルヲ
示シ、−ＣＯＯＲｌａ　−ＣＯＲ３およびＲ４ａは前記
と同意義を有する。コで表される化合物が得られる。

本反応においてアシル基導入試薬は式（Ｖ）または（Ｖ
ｌ）においてｎ＝ｏである化合物（Ｖ−１）または（Ｖ
ｌ−１）に対して約１当量ないし５当量、好ましくは約
１当量ないし２当量用いられる。

式（■） ［式中、Ｒ’＋　　ＣＯＲｓ、　Ｒ＋８およびｎは前記
と同意義を有する。］で表される化合物および式（ＩＸ
）１ ［式中、Ｒ’、−ＣＯＯＲｌａ、−ＣＯＲ３，Ｒ”　お
よびｎは前記と同意義を有する。〕で表される化合物は
、以下の方法により製造できる。

化合物（Ｖ）または（Ｖｌ）のカルボニル基の隣接メチ
レンを活性化し、アルデヒド誘導体を反応させ、つづい
て酸化反応、好ましくはＳｗｅｒｎ酸化反応に付すこと
によって得られる。すなわち、化合物（Ｖ）または（Ｖ
［）を有機溶媒たとえば、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、ｎ−へキサンまたはこれらの混合物に溶解し
、反応温度約−１ＯＯ℃ないし４０’Ｃ５好ましくは一
７８°Ｃないし０℃において活性化剤、たとえばリチウ
ムジイソプロピルアミドまたはリチウムビストリメチル
シリルアミド等を加え、約５分ないし２峙聞、好ましく
は約１０分ないし１時間保ち、ついでこの反応液中に、
アルデヒド誘導体、たとえばホルムアルデヒド。

アルキルアルデヒド（例、アセトアルデヒド、プロピオ
ンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒ
ド、バレルアルデヒドイソバレルアルデヒド等）、アリ
ールアルデヒド（例、ベンズアルデヒド、■−ナフトア
ルデヒド、２−ナフトアルデヒド等）、アラルキルアル
デヒド（例、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロ
ピオンアルデヒド。

フェニルブチルアルデヒド等）、ヘテロアリールアルデ
ヒド（例、ニコチンアルデヒド、イソニコチンアルデヒ
ド、ピコリンアルアミド等）、ヘテロアリールカルバル
デヒド（例、２−フランカルバルデヒド、３−フランカ
ルバルデヒド、２−チオフェンカルバルデヒド、３−チ
オフェンカルバルデヒド等）またはシクロアルキルカル
バルデヒド（例、シクロプロパンカルバルデヒド、シク
ロブタンカルバルデヒド、シクロペンタンカルバルデヒ
ド、ンクロヘキサンカルバルデヒド、シクロヘプタンカ
ルバルデヒド等）を加え、反応温度約−７８°Ｃないし
室温、好ましくは約−４０’Ｃないし０℃にて、反応時
間約０．５時間ないし１０時間、好ましくは約１時間な
いし４時間反応させる。

上記反応においてアルデヒド誘導体は、化合物（■）ま
たは（Ｖ［）に対して約１〜２当量、とりわけ約１〜２
当量反応させるのが好ましい。

かくして式（Ｘ） ［式中、Ｒ’、　−ＣＯＲ’、　Ｒ４ａおよびｎは前記
と同意義を有する。１で表される化合物および式（ＸＩ
）１ Ｒ’ａＯＯＣ ＨＮ−Ｒ” ［式中、ＲＩ、　−ＣＯＯＲｌａ、　−ＣＯＲ３，Ｒ４
ａおよびｎは前記と同意義を有する。１で表される化合
物が得られる。

化合物（Ｘ）または（ＸＩ）の酸化反応はたとえば次の
ようにして行われる。化合物（Ｘ）または（ＸＩ）に列
して約１ないし２当量のオギザリルクロリドまたは無水
トリフルオロ酢酸を有機溶媒（例、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル等の
単独もしくは混合溶媒）に溶解し、反応ｌ温度−１００
℃ないし室ｌ晶、好ましくは約−７８°ＣないしＯ′Ｃ
でジメチルスルホキシドを滴下させ、約１分ないし１時
間、好ましくは約２分ないし１０分後、化合物（Ｘ）あ
るいは（ＸＩ）を加え、約−１００’Ｃないし室温、好
ましくは約７８°Ｃないし０°Ｃで、約５分ないし１時
間、好ましくは約１０分ないし３０分間反応させる。反
応液に有機アミン（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルイソプロピルアミン等）を加え、
約−１００’Ｃないし室温、好ましくは一７８°Ｃない
し室温で反応させる。該反応により化合物（■〉または
（ＩＸ）が得られる。

化合物（■）をオキシム化反応に付すことにより式（Ｉ
Ｉ−１）において、Ｒ６がＮＯＨである化合物（■−３
）に導くことができる。

該オキシム化反応はたとえば化合物（■）を含水溶媒た
とえばジオキサン水、テトラヒドロフラン水、メタノー
ル及びエタノールなどに溶かし、ヒドロキシルアミンま
たはその塩を約１ないし３当量好ましくは約１．２ない
し２．０当量力叶え、反応温度０°Ｃないし還流温度、
反応時間１０分ないし５時間で反応を行う。

得られた化合物（ＩＩ−３）をアルコール類たとえばメ
タノールなどに溶解し、約ｌ当量のアルカリ溶液を加え
るか、または上記オキシム化反応の反応液に約１当量の
アルカリ溶液を加え、好ましくはｐＨ７に調節し、反応
温度約−２０’Ｃないし４０°Ｃ１好ましくは約Ｏ′Ｃ
ないし室温にて反応時間約１０分ないし４時間、好まし
くは約３０分間ないし２時間撹拌下反応させる。この反
応により式（１）においてＲ２およびＲ５が水素であり
、Ｒ４がアシルである化合物（１−１１）が得られる。

また、本反応において化合物（ＩＩ−３）を中間体とし
て単離することなく化合物（■）から化合物（１−１１
）を得ることもできる。

さらに、化合物（ＩＸ）を用いて同様のオキシム化反応
を行なうことにより化合物（Ｉ−１１）を得ることもで
きる。

化合物（１）または（ＩＩ）の塩は、化合物（１）また
は（ＩＩ）を製造する反応それ自体で得ることもできる
が必要に応じて酸または塩基を加えて化合物（１）また
は（ＩＩ）の塩を製造することもできる。

かくして得られる本発明の化合物（１）および（ＩＩ）
は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽出、
濃縮、中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー
、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
って単離することができる。

化合物（１）および（ＩＩ）は少なくとも２個の立体異
性体が存在し得る。所望によりこれらの異性体を個別に
製造することもできる。たとえば原料化合物としてそれ
ぞれの単一の異性体を用いて上記の反応を行なうことに
より、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の単一の光学異性体
を得ることが可能であり、また生成物が二種類以上の異
性体混合物の場合には、これを通常の分離方法、たとえ
ば光学活性酸（例、カンファースルホン酸、酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸など）、光学活性塩基（例、シンコニ
ン。

シンコニジン、キニーネ、キニジン、α−メチルベンジ
ルアミン、デヒドロアビエチルアミンなど）との塩を生
成させる方法や、各種のクロマトグラフィー、分別再結
晶などの分離手段によってそれぞれの異性体に分離する
こともできる。

以下に後述の製造例において得られたＴＡＮ−９５ＯＡ
およびＴＡＮ−９５０類の構造式を示す。

以下、下記の略号を用いた。

φ：フェニル基、Ｂｏｃ、ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、Ｂｕｔ：ｔ−ブチル基、Ｃｂｚ：ベンジルオキ
シ力ルボニル基、ＰＮＢ：ｐ−二トロベンジル基 化合物番号 名称 化学構造 辻 ＴＡＮ−９５０Ａ〜Ｅ 上〜五の混合物 １１３ 化合物番号 名称 化学構造 化合物番号 名称 化学構造 ｏｃ 第３表 （注）　　Ｂｕｔ ｔｅｒｔ−ブチル Ｃｂｚ： ベンジルオキシカルボニル （以下においても同様） （以 下 余 白） 第４表 １ ｏａ 第４表−２ ｇｌ ｏｃ （ 以 下 余 白 ） 第３表−３ つづき つづき つづく 第３表−４ 化合物６を化合物１に変換するにはこれらをアルカリ反
応に付すのが最も有効な方法である。すなわち該化合物
を５ないし５Ｃ）ｎｇ／ｍ好ましくは１５ないし３０ｍ
ｇ／ｄの濃度で０．１ないし１．ＯＮ好ましくは０．２
ないし０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、反応
温度２０’Ｃないし８０°Ｃ１好ましくは４０℃ないし
７０°Ｃで、１５分ないし２日間、好ましくは３０分な
いし４時間反応させればよい。

保護基を導入する方法について、−船釣な方法がＴ、　
Ｌ　Ｇｒｅｅｎｅにより“プロテクティブ・グループス
・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｐ、　２１８（１９８１）、　Ｊｏ
ｈｎ　１ｌｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓに詳しく述べられて
いる。代表的なＮ−保護基導入の例としてたとえばｔ−
ブトキシカルボニル化の場合、試料を極性溶媒、たとえ
ば５０％ジオキサン−水などに溶解し、約１〜３当量の
トリエチルアミンおよび約１〜３当量の２−（ｔ−ブト
キンカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニ
トリル（以下、　ＢＯＣ−ＯＮと略称することもある。

）を加え、常温下０．５ないし２４時間、好ましくは３
ないし１０時間撹拌下反応させることによって完結され
る。

ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル化の場合もほぼ
同様である。またベンゾイル化あるいはアセチル化の場
合には、試料を希炭酸水素ナトゾウム水に溶解し、約Ｉ
ないし３当量のベンゾイルクロライドあるいは無水酢酸
などを加え、撹拌下、常温で約１ないし１６時間反応さ
せることによって行われる。

また酸性基への保護基導入の例としてはたとえば下記の
方法が用いられる。

１）化合物をジアゾアルカン（例、ジアゾメタン）と溶
媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、メタノールなど）の中で約Ｏ０Ｃないし還
流温度で約２分ないし１０時間反応させる。

２）化合物を活性化アルキルハライド（たとえば、メチ
ルヨーダイト、ｐ−ニトロベンジルプロミドなど）と反
応させる。適当な反応条件としては溶媒（たとえば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）を使
用し、約Ｏ℃ないし６０’Ｃ。

約２分から２０時向反応させる。この反応酸にアルカリ
金属塩溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）
あるいはアンモニア、トリエチルアミンなどを共存させ
ても反応の進行には差しつかえない。

３）化合物をアルコールたとえばメタノールなどと反応
させる。この反応は縮合剤として鉱酸たとえば塩酸、硫
酸またはＰ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反
応条件は約Ｏ０Ｃないし還流温度で、１５分ないし２０
時間行ない、溶媒としては対応するアルコールあるいは
それらとクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサンな
どとの混合ｉ夜も用いられる。

４）化合物を酸無水物あるいは酸ハライドたとえば無水
酢酸、アセチルクロリド、二炭酸ジー１−ブチルなどと
有機溶媒たとえばクロロホルム、ジクロロエタンなどの
中で０°Ｃないし還流温度で１５分から１５時間反応さ
せる。溶媒中には塩１．（性反応触媒たとえばトリエチ
ルアミン、ピリジンなどが含まれていてもよい。

以下に、本発明における化合物の生物活性について述べ
る。

化合物（Ｉ）および（ｔｌ）の脳内グルタメート受容体
への親和性を下記方法により調べた。

［方法］脳内興奮性アミノ酸（とくにグルタメート）の
受容体は、前述したようにＮＭＤＡタイプ、キスカレー
ｈ　（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）タイプおよびカイネー
ト（ｋａｉｎａｔｅ）タイプの３種に分類されている。

ＮＭＤＡタイプの受容体のりガント（受容体に高い親和
性を有する放射性物質）としては’Ｈ−ＣＰＰ　［３−
（２−ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｚｉｎ　−４−ｙｌ
）ｐｒｏｐｙｌ−ｌ　−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉ
ｄ］を、キスカレートタイプの受容体のりガントとして
は３Ｈ−ＡＭＰＡ（ＤＬ−ａ　−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙ
ｄｒｏｘｙ　　５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ−
４−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）を、またカイネー
トタイプの受容体のりガントとしては″Ｈ−カイニン酸
を使用した。ラット前脳より調製した粗シナプス膜標本
は５　Ｑ　ｍＭ　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，１）で４
回洗浄し、使用する時まで一２０℃で凍結保存した。

受容体結合実験の日に、凍結した粗シナプス膜標本を融
解し５Ｃ）ａＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，１）に浮遊
させ、３７℃の恒温下で３０分間インキュベートした。

インキュベーション終了後、遠心分＃（４８，ＯＯＯＸ
ｇ）してシナプス膜を回収し、５　Ｑ　ｍＭ　）リス塩
酸緩衝液で３回洗浄して、受容体結合実験に使用した。

ＮＭＤＡリセブターの結合実験では、シナプス膜標本は
被験化合物の存在下と非存在下に、１０ｎＭの３Ｈ−Ｃ
ＰＰと共に５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，１，０
℃）中で１５分間インキュベートした。その後、遠心分
離（１８，０００ｘｇ、１０分間）して得られたシナプ
ス膜を含む沈渣（ペレット）は５０　ｍＭ　ｌ−リス塩
酸緩衝液（ｐＨ７，１）で洗浄し、０．５ｄのプロトゾ
ール（Ｐｒｏｔｏｓｏｌ■、Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮ
ｕｃｌｅａｒ社製）に溶解した。キスカレート及びカイ
ネートリセブターへの結合を調べる場合には、シナプス
膜標本は被験化合物の存在下あるいは非存在下に、５ｎ
Ｍ　”Ｈ−ＡＭＰＡ（キスカレートタイプター）あるい
は’Ｈ−Ｋａｉｎｉｃ　ａｃｉｄ（カイネートタイプタ
ー）と共に５０ｍＭトリス塩酸緩衝ｉ＆（ｐＨ７，１，
Ｏ’Ｃ）中で９０分間インキュベートした。

その後、インキュベーション溶液はワットマン（Ｗｈａ
ｔｍａｎｅ）、ワットマン社製）ＧＦ／Ｂフィルターを
用いて吸引ろ過し、そのフィルターは５０ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７，１）で３回洗浄して、フィルター上
の放射活性を常法により測定した。受容体以外への結合
、すなわち非特異的結合は過剰の非放射性Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウム（ＩＩＩＩＭ）の存在下における結合量
とし、全結合量から非特異的結合量を差し引き、特異的
結合量を求めた。

被験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ，。）は３Ｈ−ＣＰ
　Ｐ、３Ｈ−ＡＭ　Ｐ　Ａ、あるいは３Ｈ−Ｋａｉｎｉ
ｃ　ａｃｉｄの特異的受容体結合を５０％抑制する濃度
として求めた。

代表的な興奮性アミノ酸であるし一グルタミン酸ナトリ
ウム（以下、Ｇｌｕ−Ｎａと省略することもある）およ
び前記化合物の、上記３種のサブタイプ受容体に対する
親和性を第５表に示す。第５表から明らかなようにＧｌ
ｕ−Ｎａは３種のサブタイプ受容体に高い親和性を示し
、そのＩＣ６゜値は０．１１〜０．９８μＭであった。

また化合物１゜７２．５１，８ヱ、７５，７８．６，６
３．６６．６９゜４土、色土、１０７，１１０．１上ヱ
、１２０，１２３゜１２６．１２９，１３２，１３５，
１７３，１７０．および１６７も３種のサブタイプ受容
体に高い親和性を示した。化合物１４９，１５５，１５
８，１０４゜１７６．１８０と１８２については受容体
のサブタイプにより親和性に差がみられた。Ｎ　Ｍ　Ｄ
　Ａタイプの受容体にとくに高い親和性を示すものは化
合物７２．６．１０７．１３２．１４９．１５５゜１８
０および１８２、キスカレートタイプの受容体に高い親
和性を示すものは化合物１，７５．７８゜受容体に高い
親和性を示すものは化合物１，７５゜６．６９，１３２
，１７３および１６７であった。

（ 以 下 余 白 ） 第５表 興奮性アミノ酸受容体に対する親和性（ＩＣｓ。＝μＭ
）第５表 つづき 次にこれらの化合物が受容体の刺激作用（活性化作用）
を有するか否かについて電気生理学的手法を用いて調べ
た。すなわち、ラットの海馬切片標本における神経細胞
の興奮（自発発火）を惹起するか否かについて調べた。

［方法］実験には雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラ
ット（体重３００〜３５０ｇ）を用いた。所領後、直ち
に脳を摘出し、切片作成装置を用いて４００μＭの厚さ
の海馬切片標本を作成した。これらの標本を酸素９５％
、炭酸ガス５％の混合ガスで飽和した栄養液（Ｋｒｅｂ
ｓ　−Ｒｉｎｇｅｒ液、３３℃）の中で１時間以上イン
キュベートした。

この切片を潅流槽へ移し、１．５ａｆ／分の流速で潅流
し、実験を行った。２モル食塩水を充てんしたガラス電
極を用い、海馬のＣＡＩ野錐体細胞層から単一神経細胞
の活動電位（スパイク）を細胞外で記録した。薬物は潅
流液中へ添加し、スパイクの数の変化をパルスカウンタ
ーで計数し、その経時変化をレコーダー上へ記録した。

Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ液の組成はＮａＣＱ　１２４
ｍＭ、ＫＣＱ　５ｍＭ。

ＫＨ，ＰＯ４１，２４１１１Ｍ、Ｍｇ５Ｏ＋　　１．３
ｍＭ。

ＣａＣＱ−２，４ｍＭ、ＮａＨＣｏ、２６ｍＭおよびｇ
ｌｕｃｏｓｅ　１０ｍＭからなる。

第６表に示すように代表的な興奮性アミノ酸であるＬ−
Ｇｌｕ−Ｎａは、この実験系において、１０００μＭ以
上の濃度で自発発火を誘起した。

これに対し、化合物士、ヱ１および１３２は３００μＭ
以上の濃度で自発発火を誘起し、化合μＭ以上、化合物
１５５は１０μＭ以上、さらに化合物ヱ」−１４ヱ、１
４９および１８０は３０μＭ以上の低濃度で自発発火を
誘起した。このように本発明における化合物は生体内物
質であるグルタミン酸に比べ、はるかに高い活性を示し
た。

第６表　ラット海馬標本における神経細胞の活性賦活作
用 アルツハイマー型老年痴呆では脳の神経細胞は老化し、
その数は著しく減少しており、正常な脳機能は障害され
ている。このことは記憶の形成にきわめて重要な役割を
演じている海馬においても認められており、該化合物が
海馬神経細胞の活性を賦活することにより、それら化合
物の記憶障害改善作用が強く示唆される。

そこで本発明者らは、該化合物の記憶障害改善作用につ
いてさらに検討した。

［方法］実験的記憶障害は、マウス（Ｃ５７ＢＬ／６系
雄性マウス、５週令）に蛋白質合成阻害薬であるシクロ
ヘキシイミド（ｅｙｅ　Ｉｏｈｅｘ　１ＩＩｌｉｄｅ）
を投与して作製した。また、記憶のテストは明暗２室か
らなる受動的回避学習装置を用いて行った。手続きとし
て、まず初めに記憶の獲得試行を行ったが、この試行で
はマウスを明室に入れ、暗室へ通じるギロチン式ドアー
を開放し、マウスが暗所を好むため暗室へ移動した後、
直ちにギロチン式ドアーを閉鎖し、３秒間、０．４ｎ＋
Ａの電撃ショックをマウスに床グリッドより与えた。こ
の手続により、マウスは暗室へ移動すると床から電撃シ
ョックを受けることを学習する。しかし、ｃｙｃｌｏｈ
ｅｘｉｍｉｄｅ（６０ｍｇ／　ｋｇ）をこの獲得試行の
３０分前に頚背部に皮下投与したマウスでは記憶の形成
は不完全となる。ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ投与群（
記憶障害群）と正常対照群のマウスについて、獲得試行
の翌日、同様な手続きにより記憶保持テストを行った。

マウスを明室に入れ、ギロチン式ドアーを開放して、暗
室へ移動するまで時間（潜時）を測定した。記憶障害群
ではこの潜時は短かく、化合物の作用はこの潜時をどの
程度延長するかを指標に調べた。被験化合物は獲得試行
および保持テストの３０分前に合計２回マウス腹腔内投
与された。

化合物の記憶障害改善作用は保持テスト時の記憶障害群
の潜時を１００とした時の百分率で示し、結果を第７表
に示した。

従って、記憶障害を改善して、長潜時を示せば、第７表
の数値は大きくなる。第７表から明らかなように、化合
物７２．７５および７８はいずれも潜時を有意に延長す
る作用を示した。

このように該化合物は脳内の興奮性アミノ酸受容体に高
い親和性を示し、その受容体を介して脳細胞とくに海鳥
神経細胞の活性を賦活し、記憶の形成を促進する作用を
有する。

第７表　Ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ投与により誘発し
た１群の動物数は２０〜２１匹 ’　　：ｐ＜０．０５（記憶障害を示す非治療対照群と
の比較） また、−１λ式（１）、　（１’）および（ＩＩ）、（
ＩＩ’）で表わされる化合物のうち化合物ｌのマウスを
用いた急性毒性値　（ＬＤ、。）はいずれの投与ルート
（ｉｖ。

ｉｐ、　ｇｅｌ　ｐｏ）においても４ｇ／ｋｇ以上であ
った。

以上述べたように化合物（１）、（ＩＩ）、（１’）、
（Ｕ’）および塩は哺乳動物（例、ラット、サル、ヒト
）の神経細胞を活性化し、記憶の増進を促し、かつ低毒
性であるため脳機能改善剤として有用である。すなわち
、脳卒中、アルツハイマー病が主たる対象疾患であるが
、頭部外傷、水頭症などによって生ずる記憶障害（知的
機能の低下）に対しても有用である。

本発明の化合物またはその塩を脳機能改善剤として用い
る際、該治療剤は化合物またはその塩を薬理学的に許容
され得る担体と混合することにより得られる。有効成分
は錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、エマル
ジョン、懸濁液およびその他の医薬として適切な剤型で
用いることができる。

例えば、経口治療剤を製造する際には、適当量の結合Ｉ
ＩＪ（ＰＩ、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴーＡ４）、
崩壊剤（例、スターチ、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム等）、賦形剤（例、乳糖、スターチ等）および
滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）等
が用いられる。

非経口治療剤、例えば注射剤を製造する際には、等張化
剤（例、グルコース、Ｄ−ソルビトール、Ｄマンニトー
ル、塩化ナトリウム等）、保存剤（例、ベンジルアルコ
ール、クロロブタノール、バラヒドロキシ安息香酸メチ
ル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等）および緩衝剤
（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）等が用
いられる。

次に本発明化合物またはその塩の投与法について述べる
。

たとえば本発明化合物またはその塩を注射剤として非経
口的に上記哺乳動物の皮下、静脈内または筋肉内に約０
．０１ないし２０　ｍｇｌ　ｋｇ／日、好ましくは約０
．１ないし５　ｍｇｌ　ｋｇ／日投与する。

また経口的には本発明化合物またはその塩をカプセル剤
とし、本発明化合物として０．０２ないし１００　ｍｇ
ｌ　ｋｇ／日、好ましくは約０．１ないし２０　ｍｇｌ
　ｋｇ／日投与する。

基星図 次に製造例および製剤例をもってさらに詳細に本発明を
説明するが、これによって本発明が限定されるものでは
ない。培地組成におけるパーセントは、特にことわりの
ないかぎり重量／容量％を示す。また、参考側中におけ
るＨＰＬＣの条件として前記した条件が採用された。

製造例１ ３Ｑ容Ｈの坂ロコルベンにグルコース２．０％。

可溶性デンプン３．０％、コーン・スチープ・リカー１
．０％、脱脂大豆粉１．０％、ペプトン０．５％塩化ナ
トリウム０．３％、炭酸カルシウム０５％からなる培地
（ｐＨ７調整）５００ｄを注入後滅菌し、これにストレ
プトミセス・プラテンンス　Ａ１３６（ＩＦＯ１４６０
３，ＦＥＲＭ　　ＢＰ−１７８６）の斜面培養から１白
金耳を接種したのち１２０往復／分の往復振盪機上２８
°Ｃで４８時間培養した。５０Ｑ容量のステンレスタン
クに上記培地組成にアクトコール（消泡剤、武田薬品工
業社製、日本）０．０５％加えた培地３０Ｑを調製。

滅菌し、先に培養した坂ロコルベンの全培養液５００ｔ
１２をこれに接種して通気量３０１２／分、撹拌数２８
　Ｏｒｐｍで２８°Ｃ１４８時間深部培養を行い種培養
液を得た。

２００（容ｉｔのステンレスタンクにグルコース０．５
％、デキストリン５％、脱脂大豆粉３．５％。

炭酸カルシウム０．７％からなる培地（ｐＨ７，０）１
２０ｆ２を調製滅菌したものに前記種培養ｌ夜６Ｑを接
種し、通気ｆｆ１１２０ｆ２／分、撹拌数２０　Ｏｒｐ
ｍで２８°Ｃ２９０時間培養を行った。

製造例２ 製造例１によって得られた培ＹＥｉｆｆｌ（１００１２
）をｐＨ８，０にＸＩＷＩハイフロス−パーセル（ジョ
ンズ・マンビル社製；米国）を加えて、ろ過しろ妓（８
５１２）を得た。ろ液をｐＨ３に調整後、酢酸エチル（
４０１２）を加えて撹拌後、酢酸エチル層を除いた。得
られた水層を濃縮、濃縮液（５０１２）をｐＨ５に調整
後アンバーライトＴＲ−１２０（Ｈ＋型、８０のカラム
クロマトグラフィーに付した。抗生物質を２％アンモニ
ア水で溶出し、溶出１夜（４０Ｑ）を濃縮後、濃縮液（
１８＆）をダイヤイオンＨＰ　−２０（８Ｑ）のカラム
中を通過させ、水洗（１１）した。通過液と水洗液を合
わせて濃縮後、濃縮液（３，３１２）をダイヤイオン５
ｐ−２０７（２Ｑ）のカラムクロマトグラフィーに付し
、水で溶出、分画した。抗生物質を含む両分を集め（４
Ｑ’）、　Ｑ　Ａ　Ｅ　−セファデックスＡ−２５（Ｃ
Ｃ−型、２．５ｊ）のカラムクロマトグラフィーに付し
、０．０２〜０．０４Ｍ食塩水で溶出、分画した。活性
区分を集め（５Ｑ）、濃縮後、濃縮液（０、４＆）を結
晶セルロース（旭化或社製、日本）のクロマトグラフィ
ーに付した。アセトニトリル：水（９：ｌ〜４：１）の
溶媒系で溶出、分画した。ＨＰＬＣで単一ピークを示す
画分を集め濃縮し、白色粉末の化合物ｉ（モノナトリウ
ム塩、２．５９ｇ）を得た。

ＱＡＥ−セファデックスのクロマトグラフィーで単一ピ
ーク以外の抗菌活性区分を集め、アンバーライトｒＲ−
１２０（Ｈ＋型、０．８ｆ２）ツク０７トグラフイーに
付し、２％アンモニア水で１容出後、溶出液を濃縮、凍
結乾燥し、ＴＡＮ−９５ＱＡＢ、Ｃ，ＤおよびＥを含む
化合物６（４，１ｇ）を白色粉末として得た。

製造例３ ２００ｍ容ｆｉのエルシンマイヤーフラスコ１０本にグ
ルコース２．０％、可溶性デンプン３．０％。

コーン・スチーブ・リカー１．０％、脱脂大豆粉１．０
％、ペプトン０．５％、塩化ナトリウム０．３％、炭酸
カルシウム０．５％からなる培地（ｐＨ７調整）を４０
ｄずつ注入後、滅菌し、これにストレプトミセス・ハイ
グロスコピクスＡ−３００（微工研閑寄第１３１２号）
の斜面培養から１白金耳ずつ接種し、２００回転／分の
回転振盪機上、２８℃で４８時間培養し、これをあわせ
て種培養液とした。

一方、グリセリン５％、プロフロ（脱脂綿実粉。

米国トレイタース・オイル・ミル・カンパニー社製）３
．５％、沈降性炭酸カルシウム０．７％からなる培地（
ｐＨ７）５１２を調製後、２００ｄ容量のエルレンマイ
ヤーフラスコ１本当り４０ｄずつ注入し、滅菌した。冷
却後フラスコ１本当り上記種培養液を２ｄずつ接種し、
２００回転／分の回転振盪機上２８°Ｃで５日間培養を
行った。

得られた培養液をろ過し、ろＭ（４，３１２）を得た。

ろ液をｐＨ３に調整後、酢酸エチル（２１２）を加え、
３０分間撹拌した。ろ過後分別された水層をさらに酢酸
エチル（１、５（ｌ’）で洗滌し、水層ろｌ夜（４，２
ｇ）を得た。この水層ろ液をアンバーライトｌＲ１２０
（Ｈ＋型、１１２）のカラムクロマトグラフィーに付し
、活性成分を２％アンモニア水で溶出した。

溶出液（５Ｑ）を濃縮後、濃縮族をダイヤイオン５Ｐ−
２０７（０，３１２）のカラムクロマトグラフィーに付
し、水で溶出した。抗菌活性区分（３５０ｍ）をＱＡＥ
−セファデックス（ＣＩ−型、１００ｄ）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、０，０２〜０．０３Ｍ食塩水で
溶出分画した。活性画分（１００ｍ）を結晶セルロース
（７０＋ｔ１２）のカラムクロマトグラフィーに付し、
アセトニトリル（８５〜７０）：水（１５〜３０）の溶
媒系で抗菌物質を溶出分画した。ついで分析用Ｈ、Ｐ　
Ｌ　Ｃで化合物ユのみを含む画分を集め、濃縮、凍結乾
燥した。得られた粉末（１８０ｍｇ）は化合物ｌ（ナト
リウム塩）の標品と物理化学的性状が一致した。

また、ストレプトミセス・ハイグロスコピクス・サブス
ピーシス・ハイグロスコピクス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉ
ｃｕｓ　　５ｕｂｓｐ。

ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）　Ｉ　Ｆ　Ｏ１４０１２
を上記と同様の条件で４日間培養した。培養ろ液（２，
８１２）を上記と同様の方法で精製し、化合物上（ナト
リウム塩）（３０２ｍｇ）が得られた。

製造例４ 製造例１と同様に処理して得られた培養液（１０５（２
）のうち５９Ｑをハイフロス−パーセルを用いてろ過し
た。得られたろ液（７，６７２）をダイヤイオン５Ｐ−
２０７（２ｉ２）のカラム中を通過させた。通過液と水
洗液の混合液（８，ＩＱ）のうち３．６（２をアン／（
−ライトＩＲ−１２０（）（＋型。

７００Ｗ１）のクロマトグラフィーに付し、活性物質を
２％アンモニア水＜１．ｔａ＞で溶出した。溶出画分を
そのまま（ｐＨ１０）、アンバーライトＩＲ−４０２（
ＣＩ−型、１００ｍ）のカラムクロマトグラフィーに付
し、０．２Ｍ食塩水（１、３１２）で溶出分画した。活
性画分を濃縮後、濃縮液（１５０ｄ。

ＨＰＬＣ分析では化合物上　２．８４ｇを含有）にジオ
キサン（１５０ｍ）を加え、トリエチルアミンを添加し
てｐＨ９，３に調整した。この溶液中にＢＱＣ−ＯＮ（
４，５ｇ、１．８当量）を加え、室温で３時間撹拌した
。反応液を濃縮、乾固し、乾固物を水（１００ｄ）に溶
解した。得られた水溶液を酢酸エチル（１００ｄＸ　３
）で洗滌後、水層に食塩を加え、ｐＨ２，７に調整後、
酢酸エチル（１００ｄＸ３）で抽出した。抽出液を濃縮
、濃縮液にエーテルおよびヘキサンの混合液を加え、化
合物９の粉末（２，８ｇ）を得た。この粉末はＨＰＬＣ
で分析すると（製造例８で得られた標品を１００％とす
ると）純度６５％を示した。

製造例５ 化合物６（２４０會ｇ）をＱ、３Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１２ｄ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。得
られた反応液をｐＨ６，７に調整後、濃縮シ、微結晶セ
ルロース（２００ｍ’）のカラムクロマトゲラフイーに
付し、アセトニトリル：水（９：１〜７；３）の溶媒系
で溶出、分画した。ＨＰＬＣで単一ピークを示す画分を
集め濃縮し、凍結乾燥して化合物上（モノナトリウム塩
）の白色粉末（１３４ｍｇ）を得た。

製造例６ 化合物１（モノナトリウム塩５１７ｍｇ）を２％炭酸水
素ナトリウム水溶液（３０ｍ）に溶解し、塩化ベンゾイ
ル（３５０１１ｆりを加え、室温で１時間撹拌した。さ
らに、塩化ベンゾイル（３００μＱ）を加え、ｐＨ８，
０〜８．５に保ちながら室温で３時間撹拌した。得られ
た反応液を酢酸エチルで洗浄後、２Ｎ塩酸でｐＨ３，０
に調整しエーテルで洗浄した。水層に食塩を加えた後、
酢酸エチル（５０ｄ）で抽出した。得られた有機層を芒
硝で脱水後、濃縮乾固し、残渣をエーテルで処理して、
化合物ｌの白色粉末（４６０ｍｇ）を得た。得られた粉
末（１００ｍｇ）をメタノール−エーテルの混合溶媒で
結晶化して化合物ヱの結晶（７０ｍｇ）を得た。

融点　１４７−１４８．５°Ｃ（分解）旋光度［α］２
２−２８月’（ｃ−０，５０，メタメール） ＵＶ、λ　　　（Ｅ１％）２２６ｎｍ（５１５）　ｅＯ
Ｉｆ ｍａｘ　　　　１ｃｍ ２５７ｎｍ（４１０） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）：　３０８０．１７４５．１６５
０．１５８０．１５４０（ｃｍ−→’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏｄｏ）１２．６６（ＩＨ，ｂｒ、）、８．７１（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ　＝　７．８ｔ（ｚｌ　８．３２（Ｉｔ（、
ｓ）、　７．８５（２Ｈ，ｍ）、　７．５０（３１１ｍ
）、　４．５２（ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ　＝　５．２．７
．８．９．３１ｂ、）、　２．７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５．２，１４．８［１ｚ）、２．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝９．３，１４．８ｔ（ｚ） ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　２７７（Ｍ＋Ｈ）”元素分析
　（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｏｓ）計算値：　Ｃ，５６，５
２，Ｈ，４，３８，Ｎ、１０．１４実測値：　Ｃ，５６
，５０，Ｈ，４，４７，Ｎ、１０．０２”ＣＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄｅ）　　１７２．６６（ｓ）、１７１．７１（
ｓ）、　１６６、２５（ｓ１１５１．９４（ｄ）、　１
３３．７７（ｓ）、　１３１．３３（ｄ）、　１２８．
２０（ｄ）、　１２７．２２（ｄ）、　９３．３６（ｓ
）、　５２．２１（ｄ）。

２３、６４（ｔ） 製造例７ 化合物上（モノナトリウム塩　５００ｍｇ）を２％炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０ｄ）に溶解し、無水酢酸（
２７０μＱ）を加え、室温で３０分間撹拌した。さらに
炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および無水酢酸（１
００μｍ２）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応族
を濃縮後、バイオ・ゲルＰ−２（米国　バイオラド社製
、１００−２００メツシユ。

５０Ｍ）のカラムクロマトグラフィーに付した。

水で溶出、分画して有効画分を濃縮後、凍結乾燥し、粗
粉末（５７０ｍｇ）を得た。得られた粗粉末を微結晶セ
ルロース（２００ｄ）のカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトニトリル：水（８５：１５〜７０　：３０）
の溶媒系で溶出、分画した。ＨＰＬＣ単一ピークを示す
画分を集め濃縮し、凍結乾燥して、化合物置（ジナトリ
ウム塩）の白色粉末（２４５ｎ＋ｇ）を得た。

ＵＶ：λ’：”、Ｏｘ　（Ｅ”）２５４ｎｍ（３０４）
。

１ｃｍ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）：　３４４０．１６４０．１５２
０ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＤｔＯ）７．９８（１１１，ｓ
）、４．２６（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝４、６．８．３Ｈｚ
）、　２．６８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　４．６．１５
．０Ｈｚ）、　２．５１（１１（、ｄｄ、　Ｊ＝　Ｌ　
３．１５．０Ｈｚ）、　２．０１（３Ｈ，ｓ）元素分析
　（ＣｅＨａＮｔＯｓＮａｔ”　１．５Ｈ１Ｏ）計算値
：　Ｃ，３３，７０，Ｈ，３，８９，Ｎ、９．８２゜Ｎ
ａ、　１６．１２ 実測値：　Ｃ，３３，９９，Ｈ，３，６３，Ｎ、９．９
＋。

Ｎａ、　１６．００ 製造例８ 化合物ｌ（モノナトリウム塩　６．３６ｇ）を５０％ジ
オキサン水溶液（１５０ｄ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（６，：Ｍ）、２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
イミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ
　　１１．４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応
液を約５１にまで濃縮後、水（３００ｄ）を加え酢酸エ
チル（１５０ｄ）で３回洗浄した。水層をｐＨ２，７に
調整後、食塩を加え酢酸エチル（１５０ｍ）で３回抽出
した。得られた何機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱
水し濃縮乾固した。残渣をｎ−へ牛サンーエーテルで処
理して、化合物９の白色粉末（６，３２ｇ）を得た。

旋光度［α］１９−２９．３°（Ｃ＝０．５４．メタノ
Ｄ −ル） ＭｅＯＩＩ　　　　　１％ ＵＶ：λ　　　（ＥｌｃＩｌｌ）２６０ｎＩｌ（３３７
）。

ｎ＋ａｘ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）：　　３１１０．２９９０．１６
７５．１５８０．１５１０ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
ＯｄＪ　　１２．５０（１Ｂ、ｂｒ、）、８．２３（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．０６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８．２）
Ｉｚ）、　４．０２（ＬＨ，ｄｄｄ、　Ｊ　＝５、１．
８．２．９．４Ｈｚ）、　２．５７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
　＝　５．１．１４．６Ｈｚ）。

２、４３（１１，ｄｄ、　Ｊ＝　９．４．１４．６Ｈｚ
）、　１．３６（９Ｈ，５）Ｓｌ　−ＭＳ　　ｔｏ／ｚ
　　２７３（Ｍ＋Ｈ）”元素分析　（Ｃ、Ｈ、−Ｎ　ｔ
ｏ　−）計算値：　Ｃ，４８，５３，Ｈ，５，９２，Ｎ
、１０．２９実測値：　Ｃ，４ｇ、５１．　Ｈ，６，０
５，Ｎ、ｌＯ，２ａ製造例９ 化合物９（１４８ｍｇ）をトリフルオル酢酸（ｌＩｌｌ
）に溶解し、室温で２０分間放置した。反応液を濃縮乾
固し、得られた残渣をエーテルで処理して粗粉末（１３
６ｍｇ）が得られた。粗粉末を水（２ｙｌ＞に溶解し、
炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ７，０に調整後、微結
晶セルロース（１００ｄ）のカラムクロマトグラフィー
に付した。アセトニトリル：水（８５：１５〜８０　：
２０）の溶媒系で溶出、分画して、得られた活性区分を
濃縮後、セファデックスｔ、Ｈ−２０（５００ｄ）のカ
ラムクロマトグラフィーに付した。２０％メタノール水
で溶出、分画して、ＨＰＬＣで単一ピークを示す画分を
集め濃縮後、凍結乾燥して化合物ｉ（モノナトリウム塩
）の白色粉末（５６ｍｇ）が得られた。

製造例１０ 化合物９　（ｉ　、Ｏｇ）をジメチルホルムアミド（１
０ｄ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２１４ｍｇ）および
ヨウ化メチル（０，６９ｄ）を加え、室温で２時間撹拌
した。反応液を濃縮後、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７，０，１００ｄ）を加え、さらに炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ８，０に調整した。

得られた水溶液を酢酸エチル（５０ｍ）で２回洗浄後、
ｐＨ２，８に調整し、酢酸エチル（５０ｄ）で３回抽出
した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱
水し、濃縮乾固して、化合物えのＮ′−メチル体（９９
６ｍｇ）を無色油状物として得た。

得られた化合物（９９６ｍｇ）をトリフルオル酢酸（３
ｄ＞に溶解し、室温で３０分間放置した。反応液を濃縮
乾固し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−エーテルで処理
して粗粉末（９８２ｍｇ）が得られた。

粗粉末を水（６ｊ！１２）に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ムを加えてｐＨ６，９に調整後、微結晶セルロース（４
００ｍｅ）のカラムクロマトグラフィーに付した。

アセトニトリル：水（８５：１５〜８０：２０）の溶媒
系で溶出、分画して、有効画分を濃縮後、バイオ・ゲル
Ｐ−２（ｔｏｏ−２００メツシユ、５００ｄ）のカラム
クロマトグラフィーに付した。水で溶出、分画して、Ｈ
ＰＬＣで単一ピークを示す画分を集めた。得られた水溶
液を濃縮し、凍結乾燥して化合物１曵の白色粉末（３６
７ｍｇ）が得られた。

旋光度［α風３−４２．８°（ｃ＝０．５８．水）Ｕｖ
：λ丑（Ｅ１９′）２６９ｎｍ（５５３）１ｃｎ＋ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　　３４３０．３０５０．１
７２０．１６３０．１６００．１４９５ＣＩ１１″″′ ’ＨＮＭＲ（ＤｔＯ）８．１３（ＬＨ９ｓ）、３．９２
（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５、８１１ｚ）、　３．５８（３■、
　ｓ）、　２．８３（２８，ｄ、　Ｊ　＝　５．８Ｈｚ
）Ｓ　Ｉ　−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　１８７（Ｍ＋Ｈ）”元
素分析　（Ｃ？ＨＩＯＮ　ｔｏ　４・０．５Ｈ，Ｏ）計
算値：　Ｃ，４３，０ｇ、　Ｈ，５，６８，Ｎ、１４．
３５実測値：　Ｃ，４２，５０，Ｈ，５，７９，Ｎ、１
３．８８製造例１１ 化合物９（８００ｍｇ）をピリジン（４禮）に溶解し、
無水酢酸（２ｍ）を加え、室温で２０分間放置した。

得られた反応液に０．５Ｎ塩酸（８０ｍ）を加えた後、
ｐＨ２，３に調整し、酢酸エチル（１００ｄ）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗ｆｐ後、芒硝で脱水し、濃
縮乾固した。残渣をエーテルで処理して、化合物−１１
の白色粉末（８７５ｍｇ）を得た。

ｕ　ｖ　、　Ｉ　ＭｅＯＩＩ　　（Ｅ　１％）２８４　
ｎｍ（５７０）ＩＩｌａｘ　　　　　　ｌｃｎ＋ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　３３７０．１７７０．１７
３５．１６ｇ５．１６１５゜１５２０ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｓ）　１２．７０（１８，ｂ
ｒ、）、８．７４（ＩＨ，ｓ）、　７．１４（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ）、　４．１３（ＩＩＩ、　ｍ
）、　２．５０２．７４（２１１，ｍ）、　２．３５（
３１１，ｓ）、　１．３６（９Ｈ，ｓ）元素分析　（Ｃ
＋３ＨＩｓＮ　ｔｏ　？）計算値：　Ｃ，４９，６８，
Ｈ，５，７７、Ｎ、８．９１実測値：　Ｃ，４９，４１
，Ｈ，５，７０，Ｎ、８．６５製造例１２ 化合物１１（１５７ｍｇ）をメタ／−ル（３ｄ）に溶解
し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３雇）を加え、
室温で３０分間放置した。得られた反応液をＮ塩酸でｐ
Ｈ６，４に調整後濃縮し、飽和食塩水を加え、Ｎ塩酸で
ｐＨを２．５に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱水し濃縮乾固した。残
渣をｎ−へ牛サンーエーテルで処理して、化合物９の白
色粉末（１１３ｍｇ）を得た。

製造例１３ 化６物上（モノナトリウム塩、３．０ｇ、純度９２％）
を塩酸−メタノール（５Ｍ）に懸濁し、室温で２０時間
放置した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ６，２に調整した。

得られた溶液を濃縮後、微結晶セルロース（５００ｄ）
のカラムクロマトグラフィーに付した。アセトニトリル
：水（９０：１０〜８５：１５）の溶媒系で溶出、分画
して有効画分を約１０１１ｉに濃縮後、微結晶セルロー
ス（３００ｄ）のカラムクロマトグラフィーに付した。

アセトニトリル：水（９：１）で溶出、分画してＨＰＬ
Ｃで単一ピークを示す両分を集めた。得られた溶液を濃
縮し凍結乾燥して、化合物１２の白色粉末（７２２ｍｇ
）を得た。

ＵＶ：λＩ（計（Ｅ１％）２５２Ｈｍ（４１０）１ｃｍ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）：　３４２０．２９７０．１７５
０．１６３０．１５００ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄｔ○）
　７．９７（ＩＩＩ、　ｓ）、　４．２７（ｌｉｔ、　
ｔ、　Ｊ＝５、７Ｈｚ）、　３．８４（３Ｈ，ｓ）、　
２．８５（２１１，ｄ、　Ｊ　＝　５．７Ｈｚ）Ｓ　Ｉ
　−ＭＳ　　ｍ／ｚ　１８７　（Ｍ＋Ｈ）”元素分析　
（Ｃ、Ｈ、、Ｎ　、０４・０．５Ｈ，Ｏ）計算値：　Ｃ
，４３，０８，Ｈ，５，６ｇ、　Ｎ、１４．３５実測値
：　Ｃ，４２，９１，Ｈ，５，２０，Ｎ、１４．１５製
造例１４ 化合物７（２７０ｍｇ）をメタノール（１０ｍ）に溶解
し、ジアゾメタンのエーテル溶液を反応液が黄色に着色
するまで加えた。反応液を濃縮乾固後、シリカゲル（１
５ｇ）カラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−へ牛サ
ン：酢酸エチル（１：１）の溶１系で溶出、分画、濃縮
乾固し、化合物１３の白色粉末（１３８ｍｇ）を得た。

さらにｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：４）の溶媒系で
溶出、分画、濃縮して化合物１４の無色油状物（１４２
ｍｇ）を得た。

化合物１３： 旋光度［α１％９−３８．５°（ｃ＝０．４９．メタノ
ール） ＭｅＯｌｌ　　　　　１％ ＵＶ：λ　　　（Ｅ　１゜、　）２２７Ｈｍ（３７７）
ａｘ Ｉ　　Ｒ（Ｋ　　Ｂ　ｒ）　二　３３４０．１７６０．
１６４０．１５１５ｃｍ−’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７
．９２（１１１，ｓ）、７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ
）、　７．４０−７．５４（３１１，ｍ）、　６．７７
（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　６．７Ｈｚ）。

４、９３（ＩＩＩ、　ｄｄｄ、　Ｊ　−４，９，５，３
，６，７Ｈｚ）、　４．０１（３Ｈ，ｓ）。

３、７９（３■、　ｓ）、　３．０４（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝　５．３．１５．０Ｈｚ）、　２．８７（ＩＩＩ、
　ｄｄ、　Ｊ　＝　４．９．１５．０１ｌｚ）。

Ｓ　Ｉ　−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　３０５（Ｍ＋Ｈ）”元素
分析　（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｏｓ）計算値：　Ｃ，５９
，２１，Ｈ，５ＪＱ、　Ｎ、９．２１実測値：　Ｃ，５
９，１Ｂ、　Ｈ，５Ｊ２．　Ｎ、９．１６化合物１４： 旋光度［α］１９−２６．５°（ｃ＝０．５４．メタノ
−ル） ＭｅＯＨ１％ ＵＶ：λ　　　（Ｅ　１ｃｍ　）２２６　ｎｍ（４００
）。

ａＸ ２７０Ｈｍ（３６９） Ｔ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　：　　３３５０．１７４０．１
６６５．１６０５．１５３５ｃｍ−’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　Ｃ１３）　　７．８８−７．９３（２１１，ｍ）、
　７．８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　７．２１＋ｚ）、　７
．６３（ＬＨ，ｓ）、　７．４１−７．５５（３１１，
ｍ）。

４、９０（ＩｔＬ　ｄｔ、　Ｊ　＝　７．２．５．６１
１ｚ）、　３．７５（３１１，ｓ）、　３．３７（３１
１、ｓ）、　２．９１（２１＋、　ｄ、　Ｊ−５，６Ｈ
ｚ）Ｓ　Ｉ　−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　３０５（Ｍ−ｉ−Ｈ
）”元素分析　（Ｃ１ｓ８１ａＮ　ｔｏ、）計算値：　
Ｃ，５９，２１，Ｈ，５，３０，Ｎ、９．２１実測値：
　Ｃ，５９，５９，Ｈ，５，２２，Ｎ、８．７７製造例
１５ 化合物６　（４、８ｇ）をジメチルホルムアミド（５０
Ｊ１１２）に溶解し、ｐ−ニトロ臭化ベンジル（５，０
ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。さらにｐ−二
トロ臭化ベンジル（５，０ｇ）を加え、室温で６時間撹
拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱
水し、濃縮乾固した。

残渣をｎ−ヘキサンで処理して粗粉末１０．２ｇを得た
。得られた粗粉末をシリカゲル（２５０ｇ）のカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサン：酢酸エチル（
２５ニア５）で洗浄後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２
０：３０〜０：１００）の溶媒系で溶出、分画、濃縮し
て化合物１５の粗粉末（６９０ｍｇ）および化合物２〜
５のｐ−ニトロベンジルエステル体の粗粉末（２，４ｇ
）を得た。両者をそれぞれシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒系：クロロホルムー酢酸エチル）で精製
し、化合物１５の粉末（３９０ｍｇ）、化合物２〜５の
いずれか一種ノｐ−ニトロベンジルエステル体の粉末（
化合物上６．１５５ｍｇ）、化合物上１の異性体３種の
混合物（８８０ｍｇ）および化合物１６と異性体３種の
ｔ見合物（２２０ｍｇ）を得た。

化合物−り旦 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　　３４５０．３０９０．２９３
０．２８６０．１７４Ｇ、　１６０５゜１５１５ｃｍ−
’ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ）８．５０（ＩＨ，ｓ）、８
．２２゜８、１ｇ、　８．１５（各２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　
８．６１１ｚ）、　７．６３．７．６０．７．５６（各
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　８．６１（ｚ）、　５．２４（２）
１．　ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１４．０１ｌｚ）。

４、９９（２Ｈ，ｓ）、　３．９３（ＩＨ，ｂｒ、　ｄ
、　Ｊ　＝　１５．０）、　３．７８（ｉｌｌ。

ｂｒ、　ｄ、　Ｊ＝　１５．０Ｈｚ）、　３．’５１（
１８，ｍ）、　２．９４（ＩＨ，ｂｒ、　）２、５４（
２１１，ｎ＋） 元素分析　（Ｃｔ７ＨｔｓＮ　ｓｏ　１ｏ）計算値：　
Ｃ，５６，１５，Ｉ（，４，Ｑｌ、　Ｎ、１２．１３実
測値：　Ｃ，５６，１ｇ、　Ｉ（，３，９１，Ｎ、１２
．０３化合物１６ 旋光度［α］１９＋４４．９°（ｃ＝０．５２．メタノ
−ル〉 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　　３２５０．１７５５．１７０
５．１６１０．１５２０ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　
Ｏｄａ）　１０．１１１３（ＬＨ，ｓ）、８．３８（１
Ｈ，ｂｒ、　）、　８．２５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　８．
６Ｈｚ）、　７．６８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８、６Ｈｚ）
、　７．２９（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　６．２Ｈｚ）、
　５．３２（２Ｈ，ｓ）、　４．３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝　８．３Ｈｚ）、　３．２４（ＬＨ，ｄｔ、　Ｊ　
＝　６．２．９．２Ｈｚ）。

２、５２（１■、　ｍ）、　２．３４（ＩＨ，ｍ）Ｓｌ
　−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　３０８（Ｍ＋Ｈ）”元素分析　
（Ｃ、Ｈ１３Ｎ　３ｏ　Ｊ 計算値：Ｃ，５０，８２，Ｈ，４，２６，Ｎ、１３．６
８実測値：　Ｃ，５０，８２，Ｈ，３，９ｇ、　Ｎ、１
３．６２化合物上旦の異性体３種の混合物： 旋光度［α］１９＋　１９．１°（ｃ＝０．４７．メタ
ノ−ル） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　３２３０．１７５５．１７１５
．１６１０．１５２０ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ
ｄｏ）　１１．１１（０，５１１，ｓ）。

１１、８０（０，５１，ｓ）、　８．３７（ＩＨ，ｂｒ
）、　８．２５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−８，５１１ｚ）、
　７．６７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　８．５Ｈｚ）、　７．
２６（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　６．２Ｈｚ）、　６．７
０（０，２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−６，２Ｈｚ）、　６．６７
（０，３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６、２Ｈｚ）、　５．３２（
２Ｈ，ｓ）、　４．３５（ＩＨ，ｍ）、　３．７３（０
，５Ｈ，ｍ）。

３、３０（Ｑ、　５Ｈ，ｍ）、　２．８２〜ｌ、８４（
２１，ｍ）元素分析　（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　３０１１）計
算値：　Ｃ，５０，８２，Ｈ，４，２６，Ｎ、１３．６
８実測値：　Ｃ，５０，９９，Ｈ，４，１２，Ｎ、１３
．６９製造例１６ ジイソプロピルアミン（１，９９ｄ）の無水テトラヒド
ロフラン（２０ｄ）溶液に、アルゴン雰囲気下−７８°
Ｃにて、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（７
，２ｍ）を加え、０°Ｃにて１０分間撹拌した。この溶
液を再び一７８°Ｃに冷却した後、同温度に冷却したＮ
−ＢＯＣＬ−グルタミン酸ジメチルエステル（１，３２
ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５７１１１２）溶液
に、ステンレスチューブを通じて滴下した。ギ酸エチル
（０，８４城）を該溶液に加え、１時間半かけて反応液
の温度を０℃にまで戻した。さらに０℃で１時間撹拌を
続けた後、エタノール（５，０ｄ）を加え、続いてエー
テル（４０ｍ）を加えた。得られた混液を、２Ｎ塩酸（
１２ｄ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｄ）から
なる混液に注いだ。エーテル層を１％炭酸ナトリウム水
溶液（８０ｄ）で抽出し、抽出水層を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）混液（５０ｍ）で２回洗浄後、ｐＨ２，
５〜３に：Ａ製し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢
酸エチル層を、水（１００艷）で２回ついで飽和食塩水
（８０が）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、減圧下濃縮して化合物１７の白色粉末（０，５３ｇ
）を得た。粉末はエーテル−ヘキサンから結晶化された 化合物上ユニ 融点　１０６〜１０８．５°Ｃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　３２９０．３０００．１？８０
．１７６０．１７００．１６７０゜＋４４０．１３７０
．１３００．　＋２６０．１２１０．１１５０．１０３
０．９６０．８５０゜８００．７８０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ：　　　９．９０
（ｓ）、９．７９（ｓ）。

６、９９（ｂｒ、　ｓ）、　４．６５（ｄｄ、　Ｊ＝　
１０．５．３．６＋１ｚ）、　４．６１（ｄｄ。

Ｊ　＝　１０．２．６Ｈｚ１３．８０（ｓ）、　３．７
８（ｓ）、　３．７５（ｓ）、　３．５８（ｄｄ、　Ｊ
＝　１０．４１１ｚ）、　２．９９（ｄｄｄ、　Ｊ＝　
１５．５．１０．５．２．２１１ｚ）、　２．７２（ｄ
ｔ、　Ｊ　＝　１４．９．５Ｈｚ）、　２．６２（ｄｄ
ｄ、　Ｊ　＝　１４゜３、７．３．２Ｈ２）、　２．５
９（ｄｄｄ、　Ｊ＝　１５．５’、　３．６．１．８Ｈ
ｚ）。

２．４０（ｄｔ、　Ｊ＝　１４．９．５Ｈｚ）、　２．
１１（ｄｄｄ、　Ｊ　＝　１４．９．４゜２、５Ｈｚ１
１．５１（ｓ）、　１．５１（ｓ）、　１．５０（ｓ）
元素分析　（ＣＩ２Ｈｌ？Ｎ　Ｏｅ） 計算値：　Ｃ，５３，１３，Ｈ，６，３２，Ｎ、５．１
６実測値：Ｃ，５３，１ｇ、　Ｈ，６，２６，Ｎ　５．
０６製造例１７ Ｎ−ＢＯＣＬ−グルタミン酸ジメチルエステル（１１２
ｍｇ）の無水テトラヒドロフランｍ　肢（３０ｄ）にア
ルコン雰囲気下−７８℃で１Ｍリチウムビストリメチル
シリルアミドヘキサン溶液（０，５５ｄ）を加え、−４
０’Ｃで２０分間撹拌した。再び一７８°Ｃに反応液を
冷却し、ギ酸イソプロピル（６９μｇ）を加え、１時間
かけて一４０°Ｃにまで反応液温度を上げ、さらに−４
０’Ｃで３時間撹拌した。反応液にｉ−プロパツール（
０，！Ｍりを加え、ついでエチルエーテル（ｌｏｚ（り
で希釈シ、ＩＮ　　ＨＣＩ（０，５球）と水（Ｉｏｄ）
の混合液に注いだ。これに飽和炭酸水素すトリウム水濱
肢（２，ＥＭ）を加え、エーテル層を分配除去した。

得られた水層をエーテル（１０ｄ）で２回洗浄後、２Ｎ
塩酸でｐＨ２，８に調整し、さらに食塩で飽和させた。

これを酢酸エチル（１０ｄ）で３回抽出し、これらを合
わせて飽和食塩水（１０ｄ）で２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮して化合物上７（５７ｍ
ｇ）を白色粉末として得た。

化合物上ユニ ＳＩＭＳ（メタノール−ジェタノールアミン混液にて９
測定） Ｍ＋Ｈ＋ＤＥＡ＝３７７（ＤＥＡニジエタノールアミン
、分子量１１０５ ）十に＝３１０ 製造例１８ 化合物１７（３７８ｍｇ）の１０％水−ジオキサン溶ｉ
ｆ＆（ｌｏｍ）に塩酸ヒドロキシルアミン（１０７ｍｇ
）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
（５０ｍ）で希釈し、水（２！Ｍ）で３回ついて飽和食
塩水（２０ｄ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧下濃縮して化合物上量（３６０ｍｇ）を得た。

化合物１８ 元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　２０　ａ）計算値：　　Ｃ
，５０，３５，Ｈ，６，３４，Ｎ、　９．７９実測値：
　　Ｃ，５０，６８，１１，６，４６，Ｎ、９．２４Ｓ
ＩＭＳ（メタノール−ジェタノールアミン混ｌ夜にて測
定） Ｍ＋Ｈ＋ＤＥＡ＝３９２（ＤＥＡニジエタノールアミン
、分子量１１０５ ）＋に＝３２５ 得られた化合物１８（７６ｍｇ）をメタノール（２，５
雌）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム（０，１０，ｄ）
を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をエーテル（１
０ｄ）で希釈し、水（１Ｍ）に注ぎ、水層をジエチルエ
ーテル（１０鮫）で洗浄した。水層をＮ塩酸でｐＨ３に
調整後、酢酸エチル（１０較）で２回抽出後、１／２飽
和食塩水（１０ｄ）で２回、ついで飽和食塩水（Ｉ　Ｏ
，ｄ）で洗浄後、１１廷水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
後、減圧下濃縮して、化合物上９（５７ｍｇ）を白色粉
末として得た。

元素分析（ＣＩｔＨ＋ａＮ　ｔｏ　６）計算値：　　Ｃ
，５０，３５，１＋、６．３４．　Ｎ、９．７９実測値
：　　Ｃ，５０，１１，Ｉｆ、　６．４２．　Ｎ、　８
．９６ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３０（ＩＭ　）ｆ　ｚ、　ＣＤ　
Ｃ１Ｇ）δｐｐｍ：　１．４３（９Ｈｓ）、　２．７１
（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ　＝　１４．５．６．２ｔｌｚ
）、　２．８０（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝　１４．５．
５．３Ｈｚ）、　３．７６（３Ｈ，ｓ）、　４．４３（
ＩＨ，ｍ）、　５．６２（ＩＨ，ｍ）、　７．９４（Ｌ
Ｈ，ｂｒ、　ｓ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　　３３５Ｇ、
　３１００．２９９０．１７１０．１６００．１５２０
゜１４４０、１４００．１３７０．１２６０．１２２Ｇ
、　１１６０．１０５０．１０２５゜８６０　＋　７６
０　＋　６４０　ｃ　ｍ　−’ＵＶλＭｅＯＩＩ　　（
Ｅ１％）２６０Ｈｍ（２６０）ｍａｘ　　　　　　１ｃ
ｍ ［α１２０　−１９．２°（ｃ＝０．５０．ＭｅＯＨ）
製造例１９ 化合物１９（５７ｍｇ）のメタノール溶液（１，５３１
１２）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，５ｍ）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を水（１１りで希釈
し、エーテル（１０ｊ！Ｉ２）で２回洗浄後、ｐＨを２
．５に調整し、酢酸エチル（１０ｄ）で３回抽出した。

得られた酢酸エチル層を合わせて１／２飽手口食塩水（
１０ｄ）で２回、飽和食塩水（１０ｄ）でそれぞれ洗浄
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮し
て化合物９（４６＋ａｇ）を白色粉末として得た。

製造例２０ 化合物９（１３６ｍｇ）をクロロホルム（５Ｍｌ）に懸
濁すせ、トリエチルアミン（１４６μＱ）、二次酸シｔ
−ブチル（１２０μのおよび４−ジメチルアミノピリジ
ン（１、５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。得られ
た反応液に水を加えｐＨ２，５に調整後、クロロホルム
で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒
硝で脱水し濃縮乾固した。得られた残渣をｎ−へキサン
で洗浄し、化合物２０の白色粉末（１８３ｍｇ）を得た
。

Ｕｖ：λ””Ｈ（Ｅ　ｉＷ　）２７３Ｈｍ（４５５）ｍ
ａｘ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）：　　３３ｇ０．３１２０．２９
９０．１７４５．１６２０゜１５１５ｃＩ！＋−’ 自Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δｐｐｎ＋：　　　ｇ、
　２０（ＩＨ，ｓ）、　５．５８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝　
６．０Ｈｚ）、　４．６０（ＩＨ，ｂｒ、　）、　４．
４８（ＩＨ，ｍ）、　２９３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　５
．０．１４．９Ｈｚ）、　２．３０（ｉｌｌ、　ｍ）、
　１．５８（９ｔ（。

ｓ）、　１．４４（９Ｈ，ｓ） 元素分析　（Ｃ、ｌｌＨ＝−Ｎ　ｔｏ　ｓ）計算値：Ｃ
，５１，６１，Ｈ，６，５０，Ｎ、７．５２実測値：　
Ｃ，５１，７１，Ｈ，６，５０，Ｎ、７．７０製造例２
１ 化合物２０　（１５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１００
μＱ）に溶解し、室温で１５分間放置した。

反応液を濃縮乾固し、残渣に０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７，０，８，５ｍ）を加えＨＰＬＣ分析に付すと、化
合物１が７　、８　ｍｇ検出された。

製造例２２ 化合物２０（１６ｍｇ）を１％炭酸水素ナトリウム水溶
Ｍ（３ｄ）懸濁し、室温で３０分間撹拌した。

得られた溶液をＨＰＬＣ分析に付すと、化合物量がｌＯ
，６ｍｇ検出された。

製造例２３ 化合物９（Ｉｇ）を４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２
０，ｄ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。

溶媒を減圧留去して、残留物にエチルエーテル５０７Ｉ
ｔ１を加えると、化合物ｌ（塩酸塩）０．７７ｇが無色
粉末として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｔＯ）δＰＩ）ｍ：　　２．９３（２
１＋、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　４．２４（ＩＨ，ｔ、
　Ｊ　＝　５．８Ｈｚ）、　８．３４（ｉｌｌ、　ｓ）
製造例２４ 化合物９　（１ｇ）を５．２Ｎ塩化水素−メタ／−ル溶
液（２０ｄ）に溶解し、室温で２４時間放置した。

溶媒を減圧留去して得られた油状物にエチルエーテルを
加えると、化合物上ｌ・塩酸塩（０，８２ｇ）が淡黄色
粉末として得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δｐｐｍ：　　２，９
９（２８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

３、８５（３Ｈ，ｓ）、　４．３７（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝
　６ｔｌｚ）、　８．３９（ＩＨ，ｓ）製造例２５ 化合物１（塩酸塩）０．５ｇをメタノールｌ０ＩＪ！ｌ
に溶解し、ホルマリン（３７％）０．５ｄとシアノ水素
化ホウ素ナトリウム０．５ｇを加えて、０°Ｃで１０分
間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を減圧留去し
、残留物に水１０ｍを加え、ＩＮ塩酸でｐＨ３，０に調
節した後、１５分間かき混ぜた。

重曹水で中和（ｐＨ７，０）した後、酢酸エチル５ｄを
加えて抽出し、水層を分取した。得られた水層をアンバ
ーライト　ＸＡＤ−２（米国ローム・アンド・ハース社
製）を担体とするカラム（２，５Ｘ４０ｃｍ）クロマト
グラフィーに付した。水で溶出後、凍結乾燥し、残留物
にメタノール（１Ｍ）を加えて不溶物をろ去し、ろ液を
減圧留去した。残留物に水（５ｌｌｌＩ２’）を加えて
溶解し、ダイヤイオン５Ｐ−２０７（三菱化成社製）を
担体とするカラム（２，５Ｘ４０ｃｍ）クロマトグラフ
ィーに付し、水で溶出させた。溶出画分を減圧濃縮し、
アンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィーに
付した。水で溶出させ、溶出画分を凍結乾燥すると、化
合物２ユ（ナトリウム塩）０．０９８ｇが無色粉末とし
て得られた。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　２．
７１−３．０９（２Ｈ，ｍ）、　２．９２（６１！、　
ｓ）、　３．７０（ＩＩＩ、　ｔ、　Ｊ　＝　５．８Ｈ
ｚ）、　７．９７（ＩＨ，ｓ） 製造例２６−２７ 製造例２５と同様にして化合物ｌ（塩酸塩）を、第８表
に示すカルボニル化合物と還元アルキル化条件下で反応
させると、化合物２２（ナトリウム塩）および化合物２
３（ナトリウム塩）が得られた。

第８表 製造例２８ ｅｒｔ ブトキシカルボニル−し アラニン ０．４７ｇをテトラヒドロフラン１０並に溶解し、＝１
０℃に冷却した。かき混ぜながら、Ｎ−メチルモルホリ
ン０．１！、つづいてインブチルクロロホルメート０．
４９ｄを加え、１５分間かき混ぜた。得られた混液に化
合物上２（塩酸塩）１ｇとトリエチルアミン１．３ｄの
ジメチルホルムアミド（５ｄ）溶液を加え、−ｔｏ’ｃ
で６０分間かき混ぜた後、酢酸エチル１００ｄを加えた
。５％リン酸水、つづいて水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルカラム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル：メタノール−４：ｌで溶出すると
、化合物２４（０，３１ｇ）が無色油状物として得られ
た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｄｏ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δｐｐｍ
：　　０．８３−０．９６（３１１、ｍ）、　１．３９
（９Ｈ，ｓ）、　２．４１−２．６７（２Ｈ，ｍ）、　
ａ、　６２（３Ｈ，ｓ）３、９１−４．０８（１／ｌｌ
、　ｍ）、　４．３０−４．４３（ＩＨ，ｍ）、　６．
９２（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　８Ｈｚ）、　７．３６（ＩＯ，
ｓ）、　８．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　８Ｈｚ）化合物
２４　０．２２ｇをメタノール３ｄに溶解し、０．５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３５ポを加え、室温で３０分間
かき混ぜた。反応ｌ夜に水２０ｄを加えて希釈した後、
酢酸エチル１０ｄで抽出し、水層を分取した。水層を５
％リン酸水で酸性（ｐＨ３〜５）とした後、酢酸エチル
５１で抽出し、抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、減圧留去すると、化合物２５（０，１８ｇ）
が無色曲状物として得られた。

Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ○）δｐｐｍ：　　１．０７
−１．１９（３ｔ（、ｍ）、　１．３９（９１（、ｓ）
、　２．４２−２．６８（２１１，ｍ）、　３．８９−
４．１１（１ｔｌ、　ｍ）、　４．２９−４．４３（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　６．９１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８１１
ｚ）、　８．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　
８．２４　（ｉｔ（、ｓ）化合物２５（０，１７ｇ）を
４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液１０或に溶解し、室温で
１時間放置した。

反応液を減圧留去し、残留物にエチルエーテル２０巌を
加えると、化合物２６（塩酸塩）（０，１２ｇ）が無色
粉末として得られた。

Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ：　　１．５２（２１！
、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）２、７７−２．８３（２Ｈ，ｍ）、
　３．０−３．１５（ＩＩＩ、　ｍ）、　４．５６−４
．７６（ＩＨ，ｍ）、　８．２９（１８，ｓ） Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　２４４　（？ｖＴ＋Ｈ
）＋製造例２９−３２ 製造例２８と同様にして化合物１２（塩酸塩）とアミノ
酸誘導体の縮合反応を行い、脱保護反応を行うと、第９
表に示す化合物３３−３５．４１−上空、生１−旦」−
が得られた。

第９表 製造例３３ Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−ノルロイシン１．０６
ｇをジメチルホルムアミド１１に溶解し、Ｎヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド０．
８３ｇおよびジシクロへキシルカルボジイミド０　、９
４ｇを加えて、室温で１時間かき混ぜた。反応液へ化合
抱土２（塩酸塩０．２２ｇとトリエチルアミン１．６ｄ
のジメチルホルムアミド５ｄ溶液を加えた。室温で１時
間かき混ぜた後、酢酸エチル１００ｍで希釈し、析出し
た沈澱物をろ去し、ろ液を５％リン酸水、ついで水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。

残留物をシリカゲルカラム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝６：
ｌ〜５：ｌで溶出すると、化合物３０（０，５４ｇ）が
無色油状物として得られた。

Ｈ−ＮＭＲ（ｄｅ−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　　０．８０
−０．９６（３［（、ｂ）、　１．１２−１．４２（４
１１，ｍ）、　１．３９（９Ｈ，ｓ）、　１．４３−１
．７０（２Ｉｔ、　ｍ）、　２．４１−２．６０（２Ｈ
，ｍ）、　３．５８（３Ｈ，ｓ）、　３．７６−３．９
９（ＩＨ，ｍ）、　４．２１−４．３２（ＩＨ，ｍ）、
　６．６４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝　７．８）１ｚ）。

７、１２（ＩＨ，ｓ）、　８．７６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　
＝　７．８Ｈｚ）化合物３０　０．５２ｇをメタノール
４ｄに溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ＲＱ
を加えて、室温で３０分間かき混ぜた。反応液に水２０
ｄおよび酢酸エチル１０ｄを加えて抽出し、水層を分取
した。５％リン酸水溶液で水層を酸性（ｐＨ３，５）と
した後、酢酸エチル５０．ｖＮで抽出した。

抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去すると、化合物３１　０．４５ｇが無色油状物とし
て得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　　０．７
４−０．９１（３Ｈ，ｂ）、　１．１２−１．４１（４
Ｌ　ｍ）、　１．３７（９Ｈ，ｓ）、　１．４１−１．
７（１（２Ｈ，ｍ）、　２．’４１−２．６０（２Ｈ，
ｍ）、　３．８１−３．９８（ＩＨ，ｍ＞、　４．２１
−４、３９（ＩＨ，ｍ）、　６．８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝　７．８Ｈｚ）、　８．０５（１）（、ｄ、　Ｊ＝
　７．８Ｈｚ）、　８．２４（ＩＨ，Ｓ）化合物３１（
０，４２ｇ）を４Ｎ塩化水素−ジオキサン２０ｄに溶解
し、室温で１時間かき混ぜた。

溶媒を減圧留去し、残留物にエチルエーテル（５０ｍ）
を加えると、化合物３２（塩酸塩）０．３６ｇが無色粉
末として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　ｏ、　８１−０
．９４（３Ｈ，ｂ）。

１、３１−１．３３（４Ｈ，ｍ）、　１．８０−１．８
７（２Ｈ，ｍ）、　２．７９−２．８４（２１（、ｍ）
、　３．９９（０１，ｔ、　、ｔ　＝　６．８１（ｚ）
、　４．５３−４．６５（ｌ）ｌ、　ｍ）。

８、３０（ＬＨ，Ｓ） Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　　２８６（Ｍ＋Ｈ）”製造例
３４−３６ 製造例３３と同様にして化合物１２（塩酸塩）とアミノ
酸誘導体の縮合反応を行い、続いて脱保護反応を行うと
、第１０表に示す化合物２’１−２９主１−土Ａが得ら
れた。

第１０表 製造例３７ 化合物９　０．８ｇとＬ−フルロイシン　ｐ−ニトロベ
ンジルエステル塩酸塩１．０ｇをジメチルホルムアミド
１０ｄに溶解し、水冷下でシアノリン酸ジエチル（以後
ＤＥＰＣと省略）０．５３ｍおよびトリエチルアミン０
．８２ｄを加えて、１時間かき混ぜた。酢酸エチル１０
０１１ｆｌで希釈し、５％リン酸水、ついで水で洗浄後
、得られた有機層を乾燥、減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラム（２，５Ｘ４０ｃ＋ａ）クロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン：アセトン：メタノール＝６：
４：ｌで溶出すると、化合物５２（０，６２ｇ）が淡黄
色油状物として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　　０．８
１−０．９４（３Ｈ，ｂ）、　１．１６−１．４６（４
Ｈ，ｍ）、　１．３７（９Ｈ，ｓ）、　１．６４−１．
８０（２Ｈ，ｍ）、　２．３２−２．５１（２Ｈ，ｍ）
、　４．０６−４．１５（ＩＨ，ｍ）、　４．２９−４
、４０（ｆＨ，ｍ）、　５．２８（２Ｈ，ｓ）、　６．
８９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８．２１１ｚ）。

７、６３（２１１，ｄ、　Ｊ＝　８．４Ｈｚ）、　８．
１３（ＩＨ，ｓ）、　８．２３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　８
．４１１ｚ）、　８．２８−８．３２（ＩＨ，ｍ）化合
物５２　０．６ｇをメタノール２ｄに溶解し、０．５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３ｄを加えて、室温で３０分間
かき混ぜた。反応液に水２０ｄおよび酢酸エチル１０ｄ
を加えて抽出し、得られる水層を５％リン酸で酸性（ｐ
Ｈ３〜５）とし、酢酸エチル５０ｄで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧留去する
と、化合物５３（０，２４，ｇ）が無色油状物として得
られた。

’ＨＮＭＲ（ｃｌａ　　ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　　０，
７ｇ−０，９３（３Ｈ，ｂ）、　１．１５−１．４６（
４Ｈ，ｍ）、　１．３６（９Ｈ，ｓ）、　１．５５−１
．９９（２Ｈ，ｍ）、　２．３０−２．５１（２１１，
ｍ）、　３．９０−４．０５（ｌｔ（、ｍ）、　４．１
９４、３０（ＩＨ，ｍ）、　７．０８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝　７．６Ｈｚ）、　７．９１（ＩＨ，ｓ）８、０７（
Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　７．４Ｈｚ）化合物５３　０
．２２ｇを４Ｎ塩化水素−ジオキサン１０ｄに溶解し、
室温で１時間かき混ぜた。

溶媒を減圧留去し、残留物にエチルエーテル５０ｄを加
えると、化合物５４（塩酸塩）０．０９ｇが無色粉末と
して得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　０．８７−０．
９０（３Ｈ，ｂ）。

１、２７−１．３３（４Ｈ，ｍ）、　１．７３−１．８
８（２１１，ｍ）、　２．１８−２．８４（２Ｈ，＋ｎ
）、　４．１４（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝　６．８Ｈｚ）、　
４．３８−４．４７（ＩＨ，ｍ）。

８、０３（Ｉｌｌ、　ｓ） Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　　２８６（Ｍ＋Ｈ）”製造例
３８−４４ 製造例３７と同様にして化合物９とアミノ酸誘導体を縮
合させ、続いて脱保護反応を行うと、第第１１表 ！！２造例４５ 化合物９　０．５ｇおよびピペリジン（０，１８ｄ）を
ジメチルホルムアミドｌＯ艷に溶解し、水冷下でシアノ
リン酸ジエチル０．３３ｄおよびトリエチルアミン（０
，２５ｄ）を加えた。１時間水冷下でかき混ぜた後、さ
らに室温で３０分間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで
希釈し、５％リン酸水、ついで水で洗浄、乾燥（無水硫
酸マグネシウム）後、減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラム（２，５×４０ｃｍ）クロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル：メタノール−５：１〜４：１で溶出す
ると、化合物８８（０，３２ｇ）が無色油状物として得
られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　　１．２
４−１．７２（６Ｈ，ｍ）、　１．３６（９Ｈ，ｓ）、
　２．１６−２．５１（２Ｈ，ｍ）、　３．２７−３．
５６（４Ｈ，ｍ）、　４．３１−４．４２（ＩＨ，ｍ）
、　６．８８（ｌｔＬ　ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７
．５５（ＬＨ，Ｓ＞ 化合物８８（０，３７ｇ）を４Ｎ塩化水素−ジオキサン
溶液２０ｄに溶解し、室を品で１時間かき混ぜた。反応
液を減圧濃縮し、エチルエーテル５０ｍを加えると化合
物８９（塩酸塩）０．３ｇが無色粉末として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　１．３８−１．
８１（６１１，ｍ）。

２、８４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ）、　３．４
５−３．６２（４１１，ｍ）、　４．６９（ＩＨ，ｔ、
　Ｊ＝　６．４１１ｚ）、　８．３１（ＩＨ，ｓ）Ｓ　
ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　　２４０（Ｍ＋Ｈ）”製造例４６ 窒素気流中−７８℃で（Ｒ）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピログルタミン酸　メチルエステル（４
，８６ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１，００
ｄ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドの２４．２％
へキサン（１４，５ｆ１２）溶液を加え、−７８℃で１
０分間撹拌し、さらに−４０℃で２０分間撹拌した。反
応溶液を再び一７８°Ｃに冷却した後、イソプロピルホ
ルメート（２，４ｄ）のテトラヒドロフラン（３ｄ）溶
液を滴下した。−７８°Ｃで１０分間撹拌後、外温を一
４０°Ｃとし、ゆっくりと温度を上昇させ、内温が一２
０°Ｃとなるまで撹拌した。反応溶液にインプロパツー
ル（４ｄ）を加え、水−エチルエーテルに注ぎ、水で抽
出した。水層をあわせ、希塩酸を加え、酸性ｐＨ２以下
とし、塩析後酢酸エチルで抽出した。有磯層を食塩水で
洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、
シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロ
マトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−２＝１→酢酸
エチル→酢酸エチル−メタノール＝９：１で展開）に付
すと化合物１ユ（１，５７ｇ、２９％）が無色油状物質
として得られた。

［Ｒ１ｅａｔａｍ−’　：　３３５０．　′３ｏｏｏ、
　１７９０．１７５５．１７３０゜ａＸ １６５０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ：　　１．５１
，１．５０，１．４９（９１１、ｅａｃｈ　ｓ）、　２
．１０−３．１０（２Ｈ，ｍ）、　３．６１（０，３ｔ
Ｌ　ｄｄ、　Ｊ　＝１０、４Ｈｚ）、　３．７５−３．
８５（０，７０，ｍ）、　３．７６゜３、？９．３．８
１（３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、　４．６２（０，５Ｂ、　
ｄｄ、　Ｊ＝　１０．２．５１１ｚ）、　４．６６（０
、５Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１０．５．３．６Ｈｚ）、　
７．００（０，３３１１，ｓ）、　９．８０（０、３３
Ｈ，ｓ）、　９．９１（０，３３Ｈ，ｓ）化合物９３（
１，５７ｇ）の１，４−ジオキサン（１６Ｊ１１２）−
水（１０ｄ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（４０３ｍ
ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。

反応溶液に酢酸エチル（５０ｄｌ）を加え、水、飽和食
塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。

溶媒を留去すると化合物９４（１，６６ｇ）が無色油状
物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎ８”　ｃｍ−’　：　３３５０．２９９０
．１？９０．　＋７５０．１６９０゜ａｘ １５１０．１４４０゜ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δｐｐｍ：　　１．４９．１
．５１（９）１．　ｓ）。

１、９０−２．４０（２８，ｍ）、　３．７０−３．８
５（ＩＨ，ｍ）、　３．７１．３．７４３、？９．３．
８１（３ｔＬ　ｓ１４．５０−４．７０（ｌｔｌ、　ｍ
）、　６．９６（０，２５Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝　４．８Ｈｚ）、　７．３３（０，２５Ｈ，
ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　７．５４（０，２５Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝　５Ｈｚ）、　７．５８（０，２５８，ｄ、　
Ｊ　＝　５＋１ｚ）。

化合物９４（１，６６ｇ）をメタノール（５０ｄ）に溶
解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍ）を加え、２
時間撹拌した。反応溶液をエチルエーテル−水にあけ、
水層を分取した。水層にＩＮ−塩酸を加えｐＨを３以下
とし、塩析後、酢酸エチルで抽出した。有゛機層を飽和
食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を
留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ４０ｃ＋
ａ）クロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチルーメ
タノール−９：ｌで展開）に付すと化合物７０（１，２
５ｇ、７５％）が淡黄色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｅ”　ａｍ−’：　３４００．２９８０．
１７００．１６００．１５１０゜１１ａＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δｐｐｍ：　　１．４４（
９８，ｓ）、　２．７０（ｌ）１．　ｄｄ、　Ｊ　＝　
１５．８．６．８Ｈｚ）、　２．８３（１Ｂ、　ｄｄ、
　Ｊ　＝　Ｉｓ、　２゜５、６Ｈｚ）、　３．７６（３
Ｈ，ｓ）、　４．４４（ＩＨ，ｏ＋）、　５．５８（１
８，ｄ、　Ｊ　＝７、２）１ｚ）、　７．９８（１８，
ｓ）化合物７０（２２７ｍｇ）に０．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム（４，７４ｄ）を加え、室温で２時間撹拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ−
塩酸を加え、ｐＨを２．７以下とし、塩析後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄後、乾
燥（硫酸すｌ−ＩＪウム）した。溶媒を留去すると化合
物７１（１７０ｍｇ、　７９％）が淡黄色泡状物質とし
て得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｔｎ−’：　３４００．１７４０−
１６９０．１５３０．１４００゜ｆｉａＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　　１．３
７（９１１，ｓ）。

２、４３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　９．４．１４．６Ｈｚ
）、　２．５７（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ　＝５、１．１
４．６Ｈｚ）、　４．０２（１８，ｄｄｄ、　Ｊ　＝　
５．１．８．２．９．４１１ｚ）。

７、１２（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　８．
２４（ｉｌｌ、　ｓ）化合物り土（１５０ｎ＋ｇ）に４
Ｎ塩化水素−ジオキサン（１０ｄ）溶液を加え、室温で
１時間撹拌した。

溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカン
テーションした（３回）。残留物を乾燥させると化合物
−Ｌ２塩酸塩（１２７ｎ＋ｇ）が無色粉末として得られ
た。

Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４００，１６４０，１５
１０，１４１０゜ａａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　２．９５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　４．２３（１８，ｔ、　Ｊ
　＝　５．８Ｈｚ）、　８．３６（ＩＨ，ｓ）Ｓ　ＩＭ
Ｓ（ｍ／ｚ）：　　１７３（Ｍ＋Ｈ）”製造例４７ 窒素気流中−７８°Ｃでテトラヒドロフラン（４０ｄ）
にジイソプロピルアミン（２，９４ｄ、２１ｍｍｏｌ）
およびブチルリチウム１．６Ｍのヘキサン溶液（１４ｒ
ｔｌ、　２２　＋＋＋＋ａｏｌ）を加え、１０分間撹拌
した。

反応液に（Ｓ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルピログルタミン酸　メチルエステル（２，４３ｇ）
のテトラヒドロフラン（１５ｄ）溶液を滴下した。１０
分間撹拌後、Ｎ−アセチルイミダゾール（１，３２ｇ）
のテトラヒドロフラン（１０ｄ２）溶液を滴下し、−７
８℃で１０分間撹拌後、−４０℃に温度を上げ、さらに
内温が一２０℃になるまで撹拌した。

反応溶液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層をあわせ、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。

溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５×４
０　ｃ＋ｓ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン＝ｌ：１→２：１で展開）に付すと化合物も旦（２、
０４ｇ、　７２％）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｅａｔｃｍ−’　：　３０Ｑ０．１８００
．１７５５．１７３０．１６４０゜ａ＋ａＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δｐｐｍ：　　１．４８（
９Ｈ，ｓ）、　２．０−２、８（２Ｈ，ｍ）、　２．４
０（１，５１＋、　ｓ）、　２．４２（１，５Ｈ，ｓ）
、　３．６３、８（ＩＨ，ｍ）、　３．７６（３Ｈ，ｓ
）、　４．５３（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ　＝　９．３Ｈ
ｚ）化合物量５（２，０４ｇ）の１．４−ジオキサン（
１２Ｗ１）−水（１０ｄ）溶液にヒドロキシルアミン塩
酸塩（４９７ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。

反応混合物に０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１４，２ｄ）
を加え、１時間撹拌し、ＩＮ塩酸を加えｐＨを６．５以
下とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した
。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ
　２５ｃｍ）クロマトグラフィー＜酢酸エチル−ヘキサ
ン−１：１→酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール＝９
：１）に付すと淡黄色油状物質が得られ、水晶をヘキサ
ンから結晶化させると化合物ヱ３（９５６ｍｇ、４５％
）が無色プリズム品として得られた。

ｍｐ　　１３４　　１３６°Ｃ ［α］２’−１６．５°（ｃｍ０．５．ＭｅＯＨ中）。

ｎｅａｔ　　　−＋。

Ｉ　　Ｒｖ　　　　　ｃｍ　　、３４００，１７５０，
１７２０，１６２０，１５１０゜ｍａに ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δＩ）Ｉ）ｍ：　　１．
３６（９１１，ｓ）、　２．０７（３ｔｌ、　ｓ）、　
２．５０−２．８０（２Ｈ，ｍ）、　３．６９（３Ｈ，
ｓ）、　４．３５（ＩＨ。

ｍ）、　５．９０（ＩＨ，ｂｒ） 化合物７３　（３２０ｍｇ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム（６，４ｍ１２）を加え、室温で３０分間撹拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸を加え、ｐＨを２．７以下とし、塩析後、酢酸エチル
で抽出した。有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄後、乾燥
（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去すると化合物７４
（２３８ｍｇ、７８％）が淡黄色泡状物質として得られ
た。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：　３２００．１７４０−１
６８０．１６００．１５２０゜ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３−アセトン−ｄ、）δｐｐ
ｍ　：１、４３（９Ｈ，ｓ）、　２．１７（３Ｈ，ｓ）
、　２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、　４．４０（Ｌ
Ｈ，ｍ） 化合物７４　（４１０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサ
ン（２０ｄ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。

溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカン
テーションした（３回）。残留物を乾燥させると化合物
７５（塩酸塩）（３５１ｍｇ、　７５％）が無色粉末と
して得られた。

Ｉ　Ｒν”　　ｃｍ−’：　３４００，１６４０，１５
００，１４２０゜ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　２．２２（３Ｈ
，ｓ）、　２．９１（２Ｈｄ、　Ｊ　＝　６．２１１ｚ
）、　４．１８（１８，ｔ、　Ｊ＝　ｅ、　２１１ｚ）
ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　　１８７（Ｍ＋Ｈ）”製造例４
８ 窒素気流中−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｄ）溶
液にジイソプロピルアミン（２，９４ｄ）ブチルリチウ
ム１．６Ｍのヘキサン（１４ｍ）溶液を加え、１０分間
撹拌した。反応液に（Ｒ）−Ｎ−Ｌｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピログルタミン酸メチルエステル（２，４３ｇ
）のテトラヒドロフラン（１５ｄ）溶液を滴下した。１
０分間撹拌後、Ｎ−アセチルイミダゾール（１，３２ｇ
）のテトラヒドロフラン（１０ｍ）溶液を滴下し、−７
８°Ｃで１０分間撹拌後、−４０’Ｃに温度を上げ、さ
らに内温か一２０’Ｃとなるまで撹拌した。反応溶液に
飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した
。

有機層をあわせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（
硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、シリカゲルを用
いるカラム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロマトグラフィー
（酢酸エチル−へ牛サン＝１：ｌ→２：１で展開）に付
すと化合物９６（１，４６ｇ、５１％）が無色油状物質
として得られた。

Ｉ　ＲシｎｅａＬｃｍ−’　：　３０００．１８００．
１７６０．１７３０．１６４０＋＋＋ａＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１６９９ｍ：　　ｉ、　４６（９
１１，ｓ）、　２．０２、８（２ｔ（、ｍ）、　２．３
７（１，５Ｈ，ｓ）、　２．４３（１，５Ｈ，ｓ）、　
３．４３、８（ＩＨ，ｍ）、　３．７６（３Ｈ，ｓ）、
　４．５３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　９．３Ｈｚ）化合
物１旦（１，４６ｇ）の１，４−ジオキサン（９ｄ）−
水（８ｄ）溶液にヒドロキシルアミン（３５５ｍｇ、　
５　、１１　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した
。

反応混合物に０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１４，２ｄ）
を加え、１時間撹拌し、１Ｎ塩酸を加えｐＨを６．５以
下とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した
。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ
　４０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−へ牛す
ン＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール＝９
：１で展開）に付し、得られた油状物をヘキサンから結
晶化すると、化合物７６（６５８ｍｇ、４３％）が無色
プリズム晶として得られた。

ｍｐ　　１３４−１３６°Ｃ ［α］：’＋１６．３°（ｃｍ０．３．ＭｅＯＨ中）。

Ｉ　Ｒｖ　””ｔｃｍ−’　：　３４００．３０００．
１７６０−１７２０．１６２０ａＸ １５１０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２．）δｐｐｍ：　　１．４０
（９Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、　２．５０−２
．８０（２１１，Ｔ１１）、　３．６９（３１１，ｓ）
、　４．３５（ｉｌｌ。

ｍ）、　５．９０（ＩＩＩ、　ｂｒ） 化合物７６（６５８ｍｇ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウム
（１３ｄ）を加え、室温で３０分間撹拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸を加え、ｐＨを２．７以下とし、塩析後、酢酸エチル
で抽出した。有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄後、乾燥
（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去すると化合物７７
（５０１ｍｇ、８０％）が淡黄色泡状物質として得られ
た。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｅａｔｃｍ−’　：　３２Ｇ０．１７４０
−１６８０．１６００．１５２０゜ｌａＸ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ、−アセトン−ｄ、）δｐｐｍ　
：１、４０（９Ｈ，ｓ）、　２．１４（３Ｈ，ｓ）、　
２．６０−２．９０（２Ｈ，ｌ１１）、　４．３９（ｌ
ｉｔ、ｍ） 化合物７７　（３２５ｎ＋ｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキ
サン（２０ｆ１２）溶液を加え、室温で１時間撹拌した
。

溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカン
テーションした（３回）。残留物を乾燥させると化合物
ヱ１（塩酸塩）（２８５ｍｇ、　８８％）が無色粉末と
して得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：　３４００．１６４０．
１５００．１４２０゜ａＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）δｐｐｍ：　　２．２２（３Ｈ
，ｓ）、２．９１（２８゜ｄ、　Ｊ　＝　６．２ＴＩｚ
）、　４．１８（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　６．２Ｈｚ）Ｓ
　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　　１８７（Ｍ＋Ｈ）”製造例４
９ 窒素気流中−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍ）に
ジイソプロピルアミン（１，５４ｄ）およびブチルリチ
ウム１．６Ｍのヘキサン（６，９ｍ＋２）溶液を加え、
１０分間撹拌した。反応液に（Ｓ）　　Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピログルタミン酸メチルエステル（
２，４３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｄ）溶液を加
え、−７８°Ｃで１０分間撹拌し、さらに−４０℃で２
０分間撹拌した。反応溶液を再び一７８°Ｃに冷却した
後、プロピオンアルデヒド（０，８ｄ）のテトラヒドロ
フラン（４ｍ＋２）溶ｉＬヲ滴下した。１０分間撹拌後
、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水を加え、反応液が
室温になるまで撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出
し得られた有機層をあわせ、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、シリ
カゲルを用いるカラム（２，５Ｘ　４０ｃ＋ｎ）クロマ
トグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−１＝３→１：２
−１：１で展開）に付すと（Ｓ）　　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）ピログルタミン酸メチルエステル（１、２ｇ。

４０％）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｅａｔｃａ＋−’　：　３５００．２９９
０．１７８０．１７５０．１７２０゜ｌ１ａＸ １６４０、１４６０．１３７０、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ：　　０．９９（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝＝７、２Ｈｚ）、　１．５０（２１１
，ｍ）、　１．５１（９１１，ｓ）、　ｌ、９０−２．
２５（２Ｈ。

ｍ）、　３．６９（２１，ｍ）、　３．８１（３Ｈ，ｓ
）、　４．６１（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝　９．１゜８Ｈ
ｚ） 窒素気流中−６０℃でジクロロメタン（８ｄ）にオキサ
リルクロリド（０，３５ｄ）およびジメチルスルホキシ
ド（０，５２ｄ）のジクロロメタン（２ｒｔｒＧ溶液を
加え、２分間撹拌した。反応溶液に（Ｓ）−Ｎ　−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｌ−ヒドロキシ−１
−プロピル）ピログルタミン酸メチルエステル（１，０
１ｇ）のジクロルメタン（５ｍ）溶液を５分間かけて加
え、−６０°Ｃで１５分間撹拌した。反応溶液にトリエ
チルアミン（２，３４ｄ。

１６．７９ｎｕａｏｌ）を加え、５分間撹拌後、室温で
さらに１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機層を
分取し、さらに水層をジクロロメタンで抽出した。有機
層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）した。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（
２，５Ｘ４０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢Ｍエチルー
ヘキサン＝１＝３→１：２→１：ｌで展開）に付すと化
合物９７（６５７ｍｇ。

６６％）が無色油状物質として得られた。

ｎｅａｔ　　　−＋。

Ｉ　Ｒｖ　　　　ａｍ　　、　２９８０．１？８０．１
７５０．１７２０．１６３０゜ａＸ １４８０、１３７０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２Ｇ）δｐｐｍ：　　１．０６
（１，５Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７、２Ｈｚ）、　１．０９（１
，５１１，ｔ、　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）、　１．５０（
９１１，ｓ）１、９０−３．２０（４）１．　ｍ）、　
３．６３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　９．６．３．６Ｈｚ
）。

３．７８，３．８０（３８，ｅａｃｈ　ｓ）、４．６０
（０，５Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．２．３Ｈｚ）、　４．６６
（０，５Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　６．８．３．２１１ｚ）
化合物９７（３７９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｄ
）−水（ｌｄ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（９７ｍ
ｇ、　１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応溶液に０．５Ｎ水酸化ナトリウム（２゜５４ｄ
）を加え、１時間撹拌した後、反応溶液にｌＮ塩酸を加
えｐＨを３以下とし、塩析後、酢酸エチルで抽出した。

得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナト
リウム）した。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラ
ム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エ
チル→酢酸エチルーメタノール＝９：１で展開）に付す
と化合物７９（２７６ｍｇ、　６９％）が淡黄色油状物
質として得られた。

ｎｅａｔ　　−１゜ Ｉ　Ｒｖ　　　　ａｍ　　、　３３ｇ０．２９８０．１
７１０．１６９０．１６２０゜ａｘ １５００．１１６０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）δｐｐｍ：　　１．２３
（３ｔＬｔ、Ｊ−７、４１１ｚ）、　１．４１（９１１
，ｓ）、　２．５５（２８，ｄ、　Ｊ　＝　７．４Ｈｚ
）、　２．７０（２１１，ｍ）、　３．７２（３１Ｌ　
ｓ）、　４．４３（ＩＨ，ｍ）、　５．９５（ＩＩＩ、
　ｄ、　Ｊ　＝７、６１１ｚ） 化合物７９（４９３ｍｇ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウム
（９，４２ｄ）を加え、室温で２時間撹拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸を加え、ｐＨを２．７以下とし、塩析後、酢酸エチル
で抽出した。得られた有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄
後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。

溶媒を留去すると化合物８０（４６１ｍｇ、９８％）が
淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：　３２００．２９９０．
１７２０．１６９０．１５９０ａｘ １５２０．１３９０゜ Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ＆３）δｐｐｍ：　　１．２
１（３ｔｌ、　ｔ、　Ｊ−７、４１１ｚ）、　１．４４
（９１１，ｓ）、　２．５９（２１Ｌ　ｑ、　Ｊ　＝　
７．４１１ｚｌ　２．７５（２Ｈ，ｍ）、　４．４２（
ｌｉｔ、　ｍ）、　６．３３（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝
　８．２ｉ１ｚ）化合物８０（４６１ｍｇ）に４Ｎ塩化
水素−シオキサン（２０ｄ）溶液を加え、室温で１時間
撹拌した。

溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカン
テーションしたく３回）。残留物を乾燥させると化合物
８１（塩酸塩）（４１４ｍｇ、８１％）が無色粉末とし
て得られた。

ｌ　ＲシＫＢｒｃｍ−’　：　３４１０．２９７０．　
＋７２０．１６８０．１５８０゜ａｘ １５００、 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　１．２０（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝　７．６１１ｚ）、　２．５６（２１１，
ｑ、　Ｊ＝　７．６Ｈｚ）、　２．９２（２）１．　ｄ
、　Ｊ　＝　６．２１１ｚ）。

４、２３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　６．２Ｈｚ）Ｓ　Ｉ　
ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　２０１　（Ｍ　＋　Ｈ）”製造
例５０ 窒素気流中−７８°Ｃでテトラヒドロフラン（４０蹴）
にジイソプロピルアミン（１，５４ｄ）およびブチルリ
チウム１．６Ｍのヘキサン（６，９ｄ）溶液を加え、１
０分間撹拌した。反応液に（Ｓ）−Ｎｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピログルタミン酸メチルエステル（２，４
３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５巌）溶液を加え、−
７８°Ｃでｉｏ分間撹拌し、さらに−４０°Ｃで２０分
間撹拌した。反応溶液を再び一７８°Ｃに冷却した後、
イソブチルアルデヒド（１，Ｏｄ、　ｌ　１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（４較）溶液を滴下した。１０分
間撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウムを加え、反
応液が室温になるまで撹拌した。反応溶液を酢酸エチル
で抽出して得られる有機層をあわせ、水、飽和食塩水で
順次洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を留
去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ４０　ａｍ
）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１−３
→ｌ：２→１・ｌで展開）に付すと（Ｓ）−Ｎｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−４−（１−ヒドロキン−２−メ
チル−１−プロピル）ピログルタミン酸　メチルエステ
ル（２，１８ｇ、　６９％）が無色油状物質として得ら
れた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｅａｔｃｍ−’：　３５２０．２９８０．
１７８０．１７５０．１７２０ａｘ ＋６４０．１４６０，１４２０，１３７０゜’　ＨＮ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＣ３）δｐｐｍ：　　０．９０（３１
１，ｄ、Ｊ＝６、８１１ｚ）、　１．　’０４（３ｔｌ
、　ｄ、　Ｊ　＝　６．８１＋ｚ）、　１．５１（９１
１，ｓ）、　１．６９（ＩＨ，ｍ）、　１．９１２．５
０（２１１，ｍ）、　２．７２（Ｉｌｌ　ｍｌ　３．６
０（ｕ＋ｍ）、　３．８１（３Ｈ，ｓ）、　４．６１（
ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ　＝　８．８．２．２１１ｚ）窒
素気流中−６０’Ｃでジクロロメタン（１７，：ｆ）に
オキサリルクロリド（０，７３ｄ）、ンメチルスルホキ
シド（１，０８ｄ）のジクロロメタン（２塚）溶液を加
え、２分間撹拌した。反応液に（Ｓ　）−Ｎｔｅｒｔ　
−ブトキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−プロピル）ピログルタミン酸　メチルエステ
ル（２，１８ｇ）のジクロロメタン（６ｄ）溶液を５分
間かけて加え、−６０’Ｃで１５分間撹拌した。反応溶
ｉ（ｔにトリエチルアミン（，４８３城、　３４　、６
５　ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、室温で１時間撹
拌した。反応溶液に水を加え、有機層を分取し、さらに
水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒
を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ　４０
ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝ｌ
：３→Ｉ：２→ｌ：ｌで展開）に付すと化合物９８（１
，０３ｇ。

４８％）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　””ｔｃｍ−’：　２９９０．１７９０．１
７５０．１７２０．１６３０゜ａｘ １４６０、１３７Ｇ。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）δｐｐｍ：　　１．１３
（６１１，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４９（９Ｈ，ｓ）
、　１．９０−３．４１（４Ｈ，ｍ）、　３．７７、３
．８０（３ＩＩ、　ｓ）、　４．６１（０，５Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ　＝　９．２．３Ｈｚ）、　４．６５（０，５Ｈ
，ｄｄ。

Ｊ＝　９．６．３．２■２） 化合物９８（１，０３ｇ）の１．４−ジオキサン（５、
ｄ）−水（２ｄ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２５
１ｏ＋ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に
０．５Ｎ水酸化ナトリウム（７，２５ｄ）を加え、１時
間撹拌後、反応溶液にＩＮ塩酸を加えｐＨを３以下とし
、塩析後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒
を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ４０ｃ
ｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチルーメ
タノール＝９：１で展開）に付すと化合物８２（２５９
ｍｇ、　２４％）が淡黄色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”Ｌｃｍ−’　：　３３８０．２９Ｈ，１７
１０，１６７０，１６２０゜ａｘ １５００、１４３０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ：　　１．２４
（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１（ｚ）、１゜４０（９Ｈ，ｓ）、
　２．６５（２Ｈ，ｍ）、　２．８５（ｌｔｌ、　ｍ）
、　３．６９（ＩＩｌ、　ｎ＋、　Ｓ）、　４．４８（
ＩＨ，ｎ＋）、　６．０２（ｉｌｌ、　ｍ）化合物８２
（４７３ｍｇ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウム（８，６４
ｍ）を加え、室温で２時間撹拌した。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸を加え、ｐＨを２．７以下とし、塩析後、酢酸エチル
で抽出した。得られた有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄
後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。

溶媒を留去すると化合物８３（４５０ｍｇ、９９％）が
淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　ＲＫＢｒｃｍ−’　：　３２００．２９９０．１７
２０．１６６０．１５２Ｇ。

ａＸ １４００、１３６０゜ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３）δｐｐｍ：　　１．２４（
６Ｂ、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　１．４３（９１１，ｓ）
、　２．７１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　１４．４．６１１
ｚ）、　２．８４（Ｉｆ（、ｄｄ、　Ｊ　＝　１６．６
Ｈｚ）、　３．０４（ｆＨ，ｍ）、　４．４５（１８，
ｍ）。

６、３４（１１１，ｍ） 化合物８３（４３８ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン
（２０ｄ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。

溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカン
チーシコンした（３回）。残留物を乾燥させると化合物
量１（塩酸塩）（３９６ｍｇ、　８２％）が無色粉末と
して得られた。

Ｉ　ＲＫＢ’　ａｍ−’　：　３４２０．２９９０．１
？２０．１６６０．１５２０゜ｍａに １４００゜ ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　１．２４（６１
１，ｄ、　Ｊ　＝　７１１ｚ）。

２、９３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　６．２１（ｚ）、　３．
１０（ＩＨ，ｍ、　Ｊ　＝　７１１ｚ）、　４．２１（
ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　６．２Ｈｚ） ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）　二　　２１５（Ｍ＋Ｈ）”製造例
５１ 窒素気流中−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍ）に
ジイソプロピルアミン（１，５４ｄ、ｌ　１ｍｍｏｌ）
、ブチルリチウム１．６Ｍのへ牛サン（６，９ＩＩ１１
２）溶液を加え、１０分間撹拌した。反応液に（Ｓ）Ｎ
　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピログルタミン酸メ
チルエステル（２，４３ｇ）のテトラヒドロフランＣ１
５ｄ＞溶液を加え、−７８°Ｃで１０分間撹拌し、さら
に−４０’Ｃで２０分間撹拌した。反応溶液を再び一７
８℃に冷却した後、ベンズアルデヒド（１，１２Ｗ１．
　ｌ　１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｄ）溶液
を滴下した。１０分間撹拌後、反応溶液に飽和塩化アン
モニウムを加え、反応液が室温になるまで撹拌した後、
反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水
、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し
た。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５
Ｘ　４０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−へ牛
サン−１：３→ｌ：２→ｌ：１で展開）に付すと（Ｓ　
）−Ｎｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（α−ヒド
ロ牛ジベンジル）ピログルタミン酸　メチルエステル（
２，２６ｇ、　６５％）が無色油状物質として得られた
。

ｎｅａｔ　　−＋ Ｉ　Ｒｃｍ　　：　３４９０．３０３０．２９８０．１
７９０．１７５０゜ａＸ １４５０．１３７０゜ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（３）δｐｐｍ：　　１．４６（
９１！、　ｓ）、　２．３０３、３０（３１Ｌ　ｍ）、
　３．６６（３１１）、　４．５１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
　＝　１０．１５１ｆｚ）、　５．４０（ＩＨ，ｄｄ、
　２．７．２Ｈｚ）、　７．２９（５ｔｌ、　ｓ）窒素
気流中−６０’Ｃでジクロロメタン（１６ｄ）にオキサ
リルクロリド（０，６８ｄ、７．１０ｍｍｏｌ）および
ジメチルスルホキシド（１，０１ｄ、１４゜２３　ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（３艷）溶液を加え、２分間撹
拌した。反応溶液に（Ｓ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−（α−ヒドロキシベンジル）ピロ
グルタミン酸　メチルエステル（２，２６ｇ）のジクロ
ロメタン（５ｄ）溶液を５分間かけて加え、−６０°Ｃ
で１５分間撹拌した。反応溶液にトリエチルアミン（４
、５１ｍ、　３２．４　ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌
後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機
層を分取し、さらに水層をジクロロメタンで抽出した。

得られた有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（
硫酸す）　リウム）した。

溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ　
４０　Ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−へ牛サ
ン−１：３−１：２−１・１て展開）に付すと化合物９
９（］、５４ｇ、６９％）が無色油状物質として得られ
た。

ｎｅａｔ　　−＋ Ｉ　Ｒｃｍ　　：　３０２０，２９８０．１７９０，１
７５０．１６８５ａＸ １６００１４８０．１３７０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ＋１３）δｐｐｍ：　　１．５０（
９Ｈ，ｓ）、　２．０１３、３０（３１ｔ、　ｍ）、　
３．７９（３）１）、　４．３５（ｉｌｌ、　ｍ）、　
４．２０−４．８０（１ｔＬ　ｍ）、　７．２０−７．
７（３１１，ｍ）、　８．　（１２−Ｌ　２（１（３ｔ
（、ｍ）アルゴン気流中、化合物９９（１，５４ｇ）の
エタノール（３５ｄ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（
３０９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２
３５ｍｇ、　２　、２２　ｍｍｏｌ）を加え、１時間加
熱還流した。

不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルを
用いるカラム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン−ｌ：２→２：ｌ→酢酸エチ
ル→酢酸エチル−メタノール＝９：ｌで展開）に付すと
化合物８５（１，２１ｇ、７５％）が淡黄色泡状物質と
して得られた。

ｎｅａｔ　　　−＋、 Ｉ　Ｒａｍ　　、　３３６０，３０１０，２９８０．＋
７４０．１７１０゜１１８Ｘ １６ｇ０．１６１０．１５８０．１４８０゜’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ＜！３）δｐｐｍ：　　１．３３（９Ｈ，ｓ
）、　２．７６（２１１，ｍｌ　３．４８（３１１，ｓ
）、　４．３５（ｌ）ｌ、　ｍ）、　７．４０（５Ｈ，
ｓ）化合物８５（１，２１ｇ）に０．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム（２ｉ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液
を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩酸を加え
、ｐＨを２．７以下とし、塩析後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナ
トリウム）した。溶媒を留去すると化合物８６（１，１
４ｇ、９８％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　ＲＫＢ’　　ｃｍ−’：　３４００．１７２０．１
６ｇ０．＋５２０．１４００゜ａＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＋２Ｊδｐｐｍ：　　１．３３（
９Ｈ，ｓ）、　２．１３６（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　
６Ｈｚ）、　４．４２（ＩＨ，ｍ）、　６．０８（Ｉｔ
ｌ、　ｂｒ）、　７．４８（５１１、ｓ） 化合物８６（０，１０１ｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサ
ン（６ｄ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。

溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカン
テーションした（３回）。残留物を乾燥させると化合物
８７（塩酸塩）（７６ｍｇ）が無色粉末として得られた
。

Ｉ　ＲＫＢ’　　ａｍ−’：　３４２０，２９４０，１
６９０，１６１０．１５００ａｘ １１Ｇ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐ概：　　３．　Ｌ　１（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６．４１１ｚ）４、２２（ＩＨ，ｔ
、　Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）、７．６２（５１１，ｓ）Ｓ
ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　　２４９（Ｍ＋Ｆ（）”製造例５
２ 窒素気流中７８°Ｃでテトラヒドロフラン（２７、ｄ）
にジイソプロピルアミン（１，０５ｔ７．４９　ｍｍｏ
ｌ）、ブチルリチウム１．６Ｍのへ牛サン（４７ｄ）溶
液を加え、１０分間撹拌した。反応溶ｒｔｌに（Ｓ　）
　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルピログルタ
ミン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１，９４ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｔ１２）溶液を滴下した。

４０℃で２０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、ギ酸
イソプロピル（０，８１ｄ、　８．０９　ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（３ｒＩｆｔ）溶液を滴下し、−７
８℃で１０分間撹拌後、−４０°Ｃに温度を上げ、反応
液が一２０°Ｃになるまで撹拌した。反応溶液にインプ
ロパツール（４ｄ）を加え、反応溶液をエチルエーテル
−水に注ぎ、水で抽出した。水層をあわせ、ＩＮ塩酸を
加え、ｐＨを２以下とし、塩析後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸
ナトリウム）した。溶媒を留去し、フロリジルを担体と
して用いるカラム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロマトグラ
フィー（酢酸エチル→酢酸エチルーメタノール−１０：
１で展開）に付すと化合物１０１００（６２２，２９％
）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｎｏａｔａｍ−’　：　３３５０．３０００．１
７９０．１７５５．１７３０゜１１１８に １６５０゜ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　δ　ｐｐｍ　二　　１
．４５．１．４６．　１．４７゜１、４ｇ、　１．４９
．１．５１．１．５２（１８１１，ｅａｃｈ　ｓ）、　
２．２０−３．０５（２Ｉｔ、　ｍ）、　３．４０−３
．８０（ＩＩ（、ｍ）、　４．８０−４．１０（ｌｔｌ
、　ｍ）、　７．００（０、３３１１，ｓ）、　９．７
９（０，３３１１，ｓ）、　９．９１（０，３３Ｈ，ｓ
）化合物１００（２３５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（
３ｍ）−水（１ｄ）溶ｉ＆に塩酸ヒドロキシルアミン（
５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹
拌した。反応溶液に酢酸エチル（２０，ｄ）を加え、水
飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
溶媒を留去すると化合物ｌｏｔか油状物質（２２６ｍｇ
、　６９％）として得られた。

ｎｅａｔ　　−＋。

Ｉ　Ｒｃｍ　　、　３４００．２９９０．１７ｇ０．＋
７４０．１６９０゜ａｘ １４８０、１４５０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（２３）δｐｐｍ：　　
１．４６．１．４７．１．４８１、４９．１．５０．１
．５２（１８Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、　１．９０−２．４
０（２Ｈ，ｍ）。

３、４０−３゜７５（ＬＨ，ｍ）、　４．３０−４．６
５（ＬＨ，ｍ）、　６．９８（０，２５Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝　５Ｈｚ）、　７．５４（０，２５，ｄ、　
Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　７．５８（０，２５Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ） 製造例５３ 窒素気流中−７８°Ｃでテトラヒドロフラン（４０ｄ）
にジイソプロピルアミン（１゜５４ｄ、１１＋ｕ＋ｏｌ
）、ブチルリチウム１．６Ｍのへ牛サン（７，３ｄ）溶
液を加え、１０分間撹拌した。反応溶液に（Ｓ　）　−
Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブト、キシカルボニルアスパラギン酸
　ジメチルエステル（］、３３１ｇのテトラヒドロフラ
ン（５ｄ）溶液を加え、−７８°Ｃで１０分間撹拌し、
さらに−４０’Ｃで２０分間撹拌した。反応溶液を再び
一７８°Ｃに冷却した後、ギ酸イソプロピル（０、６ｊ
！１２．６　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１雌）
溶液を滴加した。１０分間撹拌後、反応溶液を一４０’
Ｃで撹拌し、ゆっくりと温度を上昇させ、内温が一２０
’Ｃとなるまで撹拌した。反応溶液にインプロパツール
（２７！１２）ヲ加工、水−エチルエーテルに注ぎ、水
で抽出した。水層をあわせ、ＩＮ塩酸を加え、ｐＨを２
以下とし、塩析後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒
を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ　４０
ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１
：ｌで展開）に付すと（Ｓ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル３−ホルミル−アスパラギン酸　ジメ
チルエステル（４０７ｍｇ、　２８％）が無色油状物質
として得られた。

ｎｅａｔ　　　−＋。

Ｉ　Ｒａｍ　　、３３５０．２９９０．１７６０−１６
６０．１５００゜ａｘ １４４０．１４００ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）δｐｐｍ：　　１．４５（
９１１，ｓ）、　３．６０−４．００（ＩＨ，ｍ）、　
３．６９．３．７４．３．７６、３．７９．３．８３（
６Ｈ，ｓ）、　４８３（０，５８，ｍ）、　５．０８（
０，５８，ｍ）、　５．５２（ＩＨ，ｍ）、　７．７２
（０，３３Ｈ，ｓ）、　９．８３（０，３３ｆｌ、　ｓ
）、　９．８４（Ｑ、　３３Ｈ，５）（Ｓ　）　−Ｎ　
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ホルミルアスパ
ラギン酸　ジメチルエステル（４０７ｍｇ）の１，４−
ジオキサン（４ｍｌり一水（３ｄ）溶液に塩酸ヒドロキ
シルアミン（９８ｍｇ、　ｌ　、　４１　ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（
２０−）を加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（
硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去し、残留物をメタノ
ール（ｌｏｄ）に溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（
２，１りに加え、１時間撹拌した。反応溶液にＩＮ塩酸
を加えｐＨを７．０以下とした後濃縮した。濃縮液にＩ
Ｎ塩酸を加えｐＨを３以下とし、塩析後、酢酸エチルで
抽出した。

得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナト
リウム）した。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラ
ム（２，５Ｘ　４０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エ
チル→酢酸エチルーメタノール＝９：１→４：１で展開
）に付すと化合物１０２（２０６ｍｇ。

５４％）が淡黄色泡状物質として得られた。

ｎｅａｔ　　　−＋。

Ｉ　Ｒａｍ　　、　　３４００．２９８０．１７４０−
１６８０．１６３０゜ａｘ １５２０゜ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ：　　１．３７（
９Ｈ，ｓ）、　３．６８（３Ｈ，ｓ）、　５．０７（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　６．１１（ＩＨ，ｂｒ）、　７゜ｇｏ（ｕ
＋、ｓ）化合物１０２（２０６ｍｇ）に０．５Ｎ水酸化
ナトリウム（４，５ｄ）を加え、室温で１時間撹拌した
。

反応溶液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸を加え、ｐＨを２．７以下とし、塩析後、酢酸エチル
で抽出した。有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄後、乾燥
（硫酸ナトリウム）し溶媒を留去すると化合物上０３（
１６６ｍｇ、８５％）が淡黄色泡状物質として得られた
。

ＫＢｒ　　　　−＋ ｒ　Ｒｃｍ　　、　　３４００．１７４０−１６９０．
１５１０，１４００゜ａＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（３）δｐｐｍ：　　ｔ、　３９
（９１１，ｓ）、　４．７６（ＩＩＬ　ｄ、　Ｊ　＝　
８１１ｚ）、　７．３５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８１１
ｚ）、　８．３８（ＩＩＩ、　ｓ）化合物１０３（２６
２ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン（１０ｄ）溶妓を
加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に
エチルエーテルを加え、デカンテーションした（３回）
。残留物を乾燥させると化合物＋０４（塩酸塩）（１６
１ｍｇ）か無色粉末として得られた。

ＫＢｒ　　　　− Ｉ　Ｒａｍ　’：　３４００，１６３０４５２０，１４
００゜ａＸ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δｐｐｍ：　　４．９
１（ｉｌｌ　ｓ）、　８．４９（ｉｌｌ。

Ｓ） ＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　　１５９（Ｍ＋Ｈ）”製造例５
４ Ｎ−ＢｏｃＤ−グルタミン酸ジメチルエステル（２０，
０７ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４００Ｉ１１
１２）にアルゴン雰囲気下−７８°Ｃで２．１３Ｍリチ
ウムジイソプロピルアミドヘキサン−テトラヒドロフラ
ン溶液（７５ｍ）を加え、２時間かけて一４０°Ｃまで
徐々に昇温した。再び一６５°Ｃに反応液を冷却し、ギ
酸イソプロピル（ｉｏ、Ｍ）を加え、３時間かけて一２
０℃にまで反応液温度を上げ、さらに−２０℃で３０分
間撹拌した。

反応液に１ｓｏ−プロパツール（２ｉ）を加え、ついで
エチルエーテル−ｎ−へキサン混合液（１：３゜２００
ｄ）で希釈し、ＩＮ塩酸（２１９ｄ）と水（２００ｄ）
の混合酸に注いだ。有機層を分配して１％炭酸ナトリウ
ム水溶＋ｆｆ１（２００ｄ）で抽出した。

得られた水層を合わせて酢酸エチル（４００較）で２回
洗浄後、３Ｎ塩酸でｐＨ２，６に調整し、さらに食塩で
飽和させた。これを酢酸エチル（３００ｄ）で３回抽出
し、これらを合わせて飽和食塩水（２００ｄ）で１回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して化
合物９３（９，０８ｇ）を淡黄色粉末として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ
＋　　１．５（９Ｈ。

ｓＸ　４）、　２．１０．２．４〜２．７．３．０（ｔ
ｏｔａｌ　２＋１．　ｍ）、　３．８（３Ｈ。

ｓ　Ｘ　３）、　４．６２（１８，ｄｄＸ　３）、　６
．９８（１／３Ｈ，ｓ）、　９．８０（１／３Ｈ，ｓ）
、　９．９０（１，／３Ｈ，ｓ）”ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５
Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＱ３）δｐｐｍ：　　２０．５０
゜２１、０４．２３．７１．２７．８６．２７．９３．
２８．１９．５２．６７、５２．７ｇ。

５４、４ｇ、　５６．４１．５６．９２．５７．４１．
５７．６７、８３．９７．８４．６０゜１．０２．４６
．１５６．９０．１６６ｔ　２１．１７１．４０．１９
３．９６．１９５．６８製造例５５ 化合物９３（９，０８ｇ）の１０％水−ジオキサン溶液
（１８０ｍ）に塩酸ヒドロキシルアミン（２，８７ｇ）
を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（
５００艷）で希釈し、水（２００謹）で３回ついで飽和
食塩水（２０１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮して化合物量４（８，１７ｇ）を得た。

化合物上４（８，１７ｇ）のメタノール溶液（３０ｍ）
に水（１３０ｄ）を加え、水酸化ナトリウム（２，６４
ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下メタノール
を除去した後、水層を水（１３０ｄ）で希釈しｐＨ８，
０に調整後、酢酸エチル（１００ｄ）で２回洗浄後、ｐ
Ｈを２．６に調整し、酢酸エチル（１２０；ｄ）で３回
抽出した。

得られた酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水（１２０ｄ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧
下濃縮して化合物ヱユ（７，３４ｇ）を淡黄色粉末とし
て得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δｐｐｍ　
：１、３７（９Ｈ，ｓ）、　２．４４（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ　＝　１５．９．５Ｈｚ）、　２．５７（Ｉｌｌ。

ｄｄ、　Ｊ＝　１５．５１１ｚ）、　４．０２（１８，
ｄｄ、　Ｊ＝　９．５．５Ｈｚ）、　７．０５（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝　８Ｈｚ）、　８．２２（ＩＨ，ｓ）１３Ｃ
−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　＋
２３、８３（Ｃ１，）、　２Ｌ　１０（ＣＨ３）、　５
２．８８（ｅｌｌ）、　７８．０７（ｑ）。

１１１、０４（ｑ）、　１５１．９３（ＣＩ＋）、　１
５５．３２（ｑ）、　１７０．１９（ｑ）。

１７３、１９（Ｑ） アミノ酸ＤＬ分析　Ｄ／Ｌ＝６．７６／１．１７製造例
５６ 化合物７１（７，３４ｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｄ）
に溶解し、室温で３０分間放置した。反応液を濃縮乾固
し、残渣にエチルエーテルを加えて粉末化し、化合物７
２のトリフルオロ酢酸塩の淡黄色粉末（６，４５ｇ）を
得た。この粉末（６，３ｇ）を水（２００１１２）に溶
解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調
整後、活性炭カラム（５０ｔ１２）を通過させ、さらに
カラムを水（２５０ｄ）で洗浄した。通過液及び水洗液
を合わせて濃縮し、セルロース粉末カラム（０，５１２
）を通過させた。カラムを１５％水−アセトニトリル（
１，５＆）、２０％水アセトニトリル（３，０１２）お
よび３０％水−アセトニトリル（１、５Ｑ’）で順次溶
出、分画した。各両分を高速液体クロマトグラフィーに
より分析し、単一ピークを示す画分を合わせて濃縮、凍
結乾燥し、化合物７２ナトリウム塩の淡黄色粉末（２，
５１ｇ）を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（：（ＯＯＭ　Ｈｚ、　Ｄ　ｔｏ　）
δｐｐｍ：　　２．７０（ｌｔｌ、ｄｄ、　Ｊ＝　１５
．５．７．２１１ｚ）、　２．８０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
　＝　１５．５．４．５１１ｚ）。

３、８７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　７．２．４．５Ｈｚ）
、　７．９８（ｉｌｌ、　ｓ）”Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ、Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　　２ｇ、　５１（Ｃ１ｌｔ）
、　５８．４６（ＣＨ）、　８２゜９０（ｑ）、　ｔｓ
ｇ、５３（ＣＨ）、　１７７、１３（ｑ）１８０、５７
（ｑ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−’　：　３４２０．３０６０
．１６３０．１５００．１４＋０．１３５０゜１１８０
、１０７０．９２０．８６０．８１０．７４０．６６０
．６００．５２０［αコ２６　＋５５．３°　（ｃｍ０
．５０．　　水）ＵＶλ：Ｈ”　　２５３ｎｍ（Ｅ’％
３８５）ａ＋ａｘ　　　　　　　　　　　　　１ｃｍ元
素分析値（％）Ｃ，Ｈ，Ｎ、０ｉＮａ”　１．３ＨｔＯ
計算値　ｃ；　３３．１３　　Ｈ，４，４５Ｎ、　１２
．８８Ｎａ；　　１０．５７ 実測値　ｃ：　３３．２４　　Ｈ；　４．５５　　Ｎ；
　１２．８８Ｎａ；８．７ 製造例５７−６８ 製造例３７と同様にして化合物９とアミノ酸誘導体また
はアミン類とを縮合させ、続いて脱保護反応を行うと、
第１２表に示す化合物上０５−１主５，１４２−１４４
が得られた。

（以下余白） 第１２表 製造例６９ 製造例３３と同様にして化合物１２（塩酸塩）とアミノ
酸誘導体の縮合反応を行い、続いて脱保護反応を行うと
、第１３表に示す化合物上１１−１１１が得られた。

第１３表 製造例７０ 製造例２８と同様にして化合物１２（塩酸塩）とアミノ
酸誘導体との縮合反応を行い、続いて脱保護反応を行う
と、第１４表に示す化合物１３９−１４１が得られた。

第１４表 製造例７１ 化合物１４０（０，７３ｇ）を塩化メチレン（１５ｄ）
に溶解し、水冷下撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（
０，２７ｇ）を加える。水冷下で３０分間撹拌した後、
反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２，５
ｃｍＸ　３　Ｑｃｍ；アセトニトリル：水：メタノール
＝３：３：１で展開）に付すと化合物上４５（０，２４
ｇ）が無色粉末として得られた。

ｌ　Ｈ−Ｎ’Ｍ　Ｒ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＋：　
１．３９（１８Ｈ，ｓ）、　２．４３−２゜６９（ＩＨ
，ｍ）、　２．７２−３．０２（４Ｈ，ａ＋）、　３．
２７−３．４８（２Ｂ、　ｍ）、　４゜２１−４．４９
（２Ｈ，Ｉｍ）、　７．０−７．１３（ＩＨ，ｍ）、　
７．２１−７．３９（１８ｍ）、　８．２４（ＬＨ，ｓ
）、　８．３２−８．４８（１■、＋ａ）。

化合物１４５（０，２２ｇ）を酢酸（３ｄ）に溶解し、
４Ｎ塩化水素−ジオキサン（２０ｄ）溶液を加え、室温
で１時間放置した。溶媒を減圧留去し、残留物にエチル
エーテル（２０ｄ）を加えデカンテーションした（２回
）。沈澱物を乾燥させると化合物上１旦塩酸塩（０，１
６ｇ）が無色粉末として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ：　２．７１−２．９
９（４８，ｍ）、　３．０５−３．３５（４Ｈ，ｍ）、
　４．２１−４．３９（１０，ｌ１１）、　４．５：（
−４，６９（１１１，ｍ）、　８．３２（ＩＨ，ｓ）、 Ｓ　ＩＭＳ（ＩＩ＋／ｚ）：　３３５（Ｍ＋Ｈ）”製造
例７２ 窒素気流中−７８°Ｃで（Ｒ）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアスパラギン酸ジメチルエステル（５
，２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ：／（１
００Ｗ１）溶液にリチウムジイソプロピルアミドヘキサ
ン溶液（２３％）（２８，２ｍ１．　４４　ｍｍｏりを
加え、−７８°Ｃで１０分間撹拌した。ついで反応液を
−４０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を再び−７８°
Ｃに冷却した後、ギ酸イソプロピル（２，４ｍ。

２４　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｄ）溶液を
滴下した。反応液を１０分間撹拌した後、−４０’Ｃに
温度を上げ、さらに内温が一２０’Ｃになるまで撹拌し
た。反応液にイソプロピルアルコール（８ｄ）を加え、
水−エチルエーテルの混を夜に注ぎ、水で抽出した。水
層を合わせて、ＩＮ塩酸で酸性（ｐＨ〜２）とし、食塩
で飽和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ−）　シ、減圧留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２，５ｃｍＸ４０ｃｍ；酢酸エチル：ヘキサン−１：
ｌ）に付すと目的とする化合物、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−ホルミルアスパラギン酸ジ
メチルエステル（１，１６ｇ、２０％）が無色油状物と
して得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｅａｔａｍ””　：　３３５０．２９９０
．１７６０−１６６０．１５００゜ａｘ １４４０、１４００゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱ３）δｐｐａ＋　：　１
．４５（９Ｈ，ｓ）、　３．６０−４．００（１８，ｍ
）、　３．６９−３．８３（６Ｈ，ｍ）、　４．８３−
５．１１（ＩＨ，ｍ）、　６．０３（ｌｉｔ、　ｍ）、
　７．７２（０，３３Ｈ，ｓ）、　９．８３（０，３３
Ｈ，ｓ）、　９．８４（０゜３３１１、ｓ） 本旨（１，１６ｇ、　　４　ｍｍｏｌ）のジオキサン（
１０ｄ）水（４ｍＱ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩
（０，３１ｇ、　　４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５Ｃ）ｄ）を加え
、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム
）した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３５ｄ）
に溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水（８ｄ）を加え
、１時間撹拌した。反応溶液にＩＮ塩酸を加え、酸性（
ｐＨ〜２）とし、食塩で飽和した後、酢酸エチルで抽出
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（２，５ｃｍＸ４０ｃｍ；酢酸エチル→酢酸エチル
；メタノール＝９：１→４：１で展開）に付すと目的と
する化合物１４７（０，５８ｇ、５３％）が淡黄色泡状
物質として得られた。

ｎｅａｔ　　−＋。

Ｉ　Ｒｖ　　　　ｃｍ　　、　３４００，３０００．１
７５０−１６８０．１６３０゜ＩＩａｘ １５９０．１５１０，１４４０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ（２３）δｐｐｍ　：　１
．４５（９Ｈ，ｓ）、　３．８２（３１１，ｓ）、　５
．１３（ＩＨ，ｍ）、　５．９６（Ｉｎ、　ｂｓ）、　
８．０２（ＩＨ，ｓ）。

化合物り土ヱ（０，５８ｇ）に０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水（１３ｄ）を加え、室温で１時間撹拌した。

反応２夜を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸で酸性（ｐＨ２，７）とし、食塩で飽和した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄
後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を留去すると、目
的とする化合物１４８（０，４０ｇ。

７２％）が淡黄色泡状物質として得られた。

［Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’＋　３４００．１７４０−１６
９０．１５１０．１４００゜ａｘ １３７０゜ Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄｏ−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　：　１．
３９（９１１，ｓ）、　４．７６（Ｉｌｌ。

ｄ、　に８１１ｚ）、　７．３５（１８，ｄ、　Ｊ＝８
）１ｚ）、　８．３８（ｉｌｌ、　ｓ）。

化合物上１」工（０，４０ｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキ
サン（９ｄ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、減
圧留去する。残留物にエチルエーテルを加えて、デカン
テーション（３回）し、沈澱物を乾燥させると化合物Ｌ
±主基塩酸塩０．３０ｇ、７５％）が無色粉末として得
られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢ’　ｃｍ−’　：　３４００．１６４０
．１５２０．１４００゜ｎ＋ａｘ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（０，０）δｐｐｍ　＋　４．９１
（ｉｌｌ、　ｓ）、　８．４９（ＩＬ　ｓ）。

Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　１５９（Ｍ＋Ｈ）”製造例７
３ 窒素気流中、−７８℃で（ＲＳ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−６−ピペリドン−２−カルボン
酸メチルエステル（４，６５ｇ、　　１８ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液にリチウムジイソプロピルアミ
ドヘキサン溶ｌ夜（２３％）（２０ｍ１．　３１ｍｍｏ
ｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応液にＮ−アセチル
イミダゾール（２，３８ｇ、　　２１．６ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（３０ｄ）溶液を滴下し、−７８℃
で１０分間撹拌後、−４０’Ｃにｌ温度を上げ、さらに
内温が一２０’Ｃになるまで撹拌した。反応Ｍを飽和塩
化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）した
。減圧留去後、残留物をシリカゲルカラム−クロマトグ
ラフィー（２，５ｃｍＸ４０ｃｍ；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝ｌ：１→２　：　１　）ニ付すと、（ＲＳ　）　−
Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−アセチル−
６−ビペリドンー２−カルボン酸メチルエステル（１，
０５ｇ、２０％）が無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎ０ａｔｃｎ＋−’　：　２９８０．１７８
０．１？６０．１７２０．１６２０゜ｆｉａＸ １４７０．１４４０，１３７０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ　：　１
．５１（９■、　ｓ）、　１．９０−２．６０（５）１
．　ｍ）、　２．００（：（Ｈ，ｓ）、　３．７７（３
Ｈ，ｓ）、　４．８１（ＩＨ，ｍ）。

本島（１，０５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の１．４−ジオ
キサン（６ｄ）−水（１０ｍ）溶液にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（０，２７ｇ、　　３．８６　ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム水（７、７ｄ）を加え、１時間撹拌し、ＩＮ塩
酸で酸性（ｐＨ〜２．５）とした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫
酸す）　ＩＪウム）し、減圧留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２，５ｃｍｘ４０ｃｍ
；酢酸エチル：ヘキサン−１＝１→ｌＨ？エチル→酢酸
エチル：メタノール＝９　：　１）に付すと、化合物１
５０（０，４１３ｇ、　　３７％）が淡黄色油状物とし
て得られた。

Ｔ　Ｒνｎｅ”　ａｍ−’　＋　３３５０．２９９０．
１７５０．１７２０．１６７Ｇ。

ａｘ １６２０．１５１０，１４４０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）δＰｐｍ　：　１
．４５（９Ｈ，ｓ）、　２．１５（３１１，ｓ）、　１
．６０−２．２０（４Ｈ，ｍ）、　３．７７（３Ｈ，ｓ
）、　４．３５（ＩＩＩ、　ｍ）、　５．２０（１８，
ｂ）。

化合物１５０（０，４１３ｇ、　　１．３１ｍｍｏｌ）
に０゜５Ｎ水酸化ナトリウム（７、９ｄ！’）を加え、
室温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで洗浄後
、水層を分取し、ＩＮ塩酸で酸性（ｐＨ２，７）とし、
食塩で飽和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留
去すると、化合物１５１（０，３８ｇ。

９７％）が淡黄色泡状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：　３３００．１７４０−
１６７０．１６００．１５１０゜ａＸ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ　：　１
．４５（９Ｈ，ｓ）、　２．１８（３Ｂ、　ｓ）、　２
．０４（２Ｂ、　ｍ）、　２．３７（２Ｈ，ｍ）、　４
．２５（１８，ｍ）、　５．６０（１８゜ｄ、　に７Ｈ
ｚ）。

化合物１５１（０，３８ｇ、　１．２７ｍｍｏｌ）に４
Ｎ塩化水素−ジオキサン（４３１１２）溶液を加え、室
温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物にエチルエ
ーテルを加え、デカンテーション（３回）した。残留物
を乾燥させると、目的とする化合物１５２塩酸塩（０，
３４ｇ、８０％）が無色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：　３４２０．２９４０．
１？２０．１６４０．１５００゜巾ａｘ １４５０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、０）δｐｐｍ　：　２．２３
（３８，ｓ）、　２．１５（２Ｈ，ｍ）。

２、４３（２Ｂ、　ｍ）、　４．０５（１Ｂ、　ｔ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）。

Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ａ／ｚ）　：　２０１　（Ｍ＋Ｈ）”
製造例７４ 窒素気流中−７８℃で（Ｒ）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアスパラギン酸ジメチルエステル（２，
６１ｇ、１０ｍａｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｄ
）溶液にリチウムジイソプロピルアミドヘキサン溶液（
３０，８％）（１０，５ｍ、　２２ｍｍｏｌ）を加え、
７８°Ｃで１０分間撹拌した。ついで反応液を４０°Ｃ
で２０分間撹拌した後、再び一７８℃に冷却し、アセチ
ルイミダゾール（１，３２ｇ、　１２ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１５３！１２）溶液を滴下した。

反応液を１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、室温で撹拌した。水、酢酸エチルを加えて抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２，５ｃｍ×４０ｃｆｆｌ；酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：３）で精製すると、目的とする（
Ｒ）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ア
セチルアスパラギン酸ジメチルエステル（１，１６ｇ、
３８％）が無色油状物質として得られた。

Ｔ　Ｒｖ　ｎｅａｔａｍ−’　：　３３９０．２９８０
．１７６０−１７２０．１５００゜ａｘ １４２０、１３９０．１３７０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ　：　１
．４４（９）１．　ｓ）、　２．３０（１，５１＋。

ｇ）、　２．３４（１，５Ｈ，ｓ）、　３．７５．３．
７７（６１１，ｓ）、　４．２６（ＬＨ，ｍ）。

４、９７（ＩＨ，ｍ）、　５．５６（１８，ｍ）。

本島（０，９９４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の１．４−ジ
オキサン（６ｄ）−水（２ｔＩｆｌ）溶液にヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（０，２５１ｇ、　３．６１　ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ水
酸化ナトリウム水（７，２減）を加え、１時間撹拌した
。反応酸をＩＮ塩酸で酸性（ｐＨ〜２．０）とし、食塩
で飽和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２，５
ｃｍＸ　４０ｃ＋ｎ；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノ
ール＝９　：　ｌ）に付すと、化合物１５３（０，３ｇ
、３２％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｐ、　ｖ　ｎｏａｔｃｍ−’　：　３４００．２９
９０．１７５０＋　１７１０．１６３０゜ａｘ １５１０、１４３０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆ２＋）δｐｐｍ　：　１
．３７（９Ｈ，ｓ）、　１．９６（３Ｈ，ｓ）、　３．
６５（３Ｈ，ｓ）、　４．８６（ＬＨ，ｍ）、　６．２
８（ＩＨ，ｍ）。

化合物１５３（０，３ｇ、　１．０５ｍｍｏｌ）に０．
５Ｎ水酸化ナトリウム水（６，：３Ｆ１２）を加え、室
温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水
層を分取し、１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ〜２．７）とし、食
塩で飽和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出ｉｅｉ、
を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減
圧留去すると化合物１５４（０，１０１ｇ、３５％）が
淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　””ｔｃｍ−’　：　３３４０．３２００．
１７５０．１６８０．１６５０゜ａｘ １５７０、１５１０．１４５０゜ Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　：　１．
３９（９ｔＬ　ｓ）、　２．１１（３Ｈ。

ｓ）、　４．７７（Ｈｌ、　ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
　７．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．２１１ｚ）。

化合物１５４（０，０９６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に４
Ｎ塩化水素−ジオキサン（４ｄ）溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテル
を加え、デカンテーションした（３回）。

ｒＲ物を乾燥させると、目的とした化合物１５５塩酸塩
（０，０８３ｇ、８８％）が無色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃａ＋−’　：　３４３０．２９００
．１７４０．１７１０．１５８０ａｘ １５００゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｘ　Ｏ）δｐｐｍ　：　２．
３１（３Ｈ，ｓ）＋　４．８９（ｉｌｌ、　ｓ）。

Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　　１７３　（Ｍ＋Ｈ）
”製造例７５ 化合物７５塩酸塩（１，１ｇ）をイオン交換樹脂ＩＲ−
１２０Ｂ（Ｈ＋タイプ；　２．５ｃｍＸ　４０ｃｍ）を
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、水Ｃ１（１’
）ついで１％アンモニア水で溶出させる。紫外吸収およ
びニンヒドリンに陽性のフラクションを集めて、濃縮後
、凍結乾燥すると、化合物７５′・アンモニウム塩（０
，７５ｇ）が淡黄色粉末として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　””　ａｍ−’　：　３４３０．２９５０．
２９３０．１６２０．１５００゜ｎ＋ａｘ １４００、１３４０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ　：　２．０５
（３Ｈ，ｓ）＋　２．６５（ＩＩＩ、　ｄｄ。

Ｊ　＝１５．８１ｆｚ、　７．４Ｈｚ）、　２．８１（
ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　４．４Ｈｚ）
。

３、８５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．４１（ｚ、　４．４
Ｈｚ）。

Ｓ　ＩＭＳ（ＩＩ＋／ｚ）：　１８７（Ｍ＋Ｈ）”製造
例７６ 化合物７５塩酸塩（１，８９ｇ）の水溶液（２２ｄ）に
Ｏ，ｌＮ水酸化ナトリウム水を加えｐＨ３，５とした後
、減圧濃縮した。濃縮液をセルロース（８，１゜８．■
；２．５゜ｍＸ　６０　ｃｍ）ヵう４．。□グラフィー
に付した。アセトニトリル−水（８７：１７．１１２）
で溶出した後、アセトニトリル−水（８０：２０）で溶
出した。紫外吸収を有し、ニンヒドリンに陽性で硝酸銀
水溶液を加えても白濁しないフラクションを集めて凍結
乾燥すると化合物７５（０，６９５ｇ）が無色粉末とし
て得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒａｍ−’　：　３４００．３０００．１
６２０．１５２０．１４４０ｍａ× １４１０、１３４０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）δｐｐｍ　：　２．１６
（３Ｈ，ｓ）、　２．８４（ｌｔｌ、　ｄｄＪ＝１５．
８Ｈｚ、　５．２Ｈｚ）、　２．８４（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝１５．８１１ｚ、　６．４１（ｚ）３、９０（ｌ）
ｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　５．２Ｈｚ）。

Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　１８７（Ｍ＋Ｈ）”［ａ　］
２０−３６．７°（ｃｍ　０．１５．水）製造例７７ 窒素気流中−７８℃で、（Ｓ）　　Ｎ−ｔｅｒｔ−プト
キシカルボニルピログルタミン酸メチルエステル（３，
６５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｄ）溶液にリチウ
ムジイソプロピルアミドヘキサン溶液（２４，２％；　
ｌ　１ｍ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌した。反応
溶液にシクロペンタンヵルバルテヒト（１，５ｇ）を滴
下し、−７８°ｃで１０分間撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、反応液が室温となるまで
撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出して、有機層を水
、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し
た。溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５
ｃｍ×６００Ｉ１１）クロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン＝　ｌ　：　３　→ｌ　：　２　→Ｉ　：　
１）＋＝付すと（Ｓ）−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−（α−ヒドロキシシクロペンチルメチル）
ピログルタミン酸メチルエステル（２，４６ｇ、４８％
）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”ａｔｃｍ−’　：　３５００．２９６０．
１７８０．１７５０．１４８０゜ａＸ １４３０、１３７０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ２３）δｐｐｍ　：　１
．５０（９Ｈ，ｓ）、　１．４１−１．９０（９８，ｍ
）、　２．１２−２．９０（４Ｈ，ｍ）、　３．８０（
３Ｈ，ｓ）、　４．５９（ＩＩＩ。

ｍ）。

窒素気流中−６０’Ｃでジクロロメタン（１８雇）にオ
キザリルクロリド（０，７５ｄ）とジメチルスルホ牛シ
ト（１，１ｍ）のジクロロメタン（２ｍ）溶液を加え、
２分間撹拌した。反応液に（Ｓ　）−Ｎ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−（α−ヒドロキシシクロペン
チルメチル）ピログルタミン酸　メチルエステル（２，
４６ｇ）のジクロロメタン（１０ｄ）溶液を５分間で加
え、〜６０℃で１５分間撹拌した。反応液にトリエチル
アミン（５ｙ、、Ｃ）を加え、５分間撹拌後、室温で１
時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分取し、水
層をジクロルメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を
留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５ｃｍＸ　４
０　ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
＝１＝３→１：２→１：１）に付すと、化合物１６１　
（２゜４３ｇ、９９％）が無色油状物質として得られた
。

Ｉ　ＲＪ／　”ａｔａｍ−’：　３０５０．２９８（１
，１７９０，１７４５，１７２０゜ｌ１ａｘ Ｐ６３０．１４８０．１３７Ｇ。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２ｓ）δｐｐｍ　：　１
．４９（９Ｈ，ｓ）、　１．５１−２．２０（９１１，
ｍ）、　２．２０−３．１０（２Ｈ，ｍ）、　３．７４
（３Ｈ，ｇ）、　３．７４（１Ｂ。

ｍ）、　４．６３（ＩＨ，ｍ）。

化合物１６１（３，０４ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（０，６２３ｇ）、炭酸ナトリウム（０，１０３ｇ）
およびエタノール（６６ｄ）の混液を２時間加熱還流し
た。反応液をセライトを用いて濾過し、炉液を濃縮した
。残留物をシリカゲルを用いるカラム（２，５ｃｍＸ　
６０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチ
ルーメタノール＝９　：　１）に付スト、化６４＊１５
旦（１，７１ｇ、５４％）が淡黄色油状物質として得ら
れた。

Ｉ　Ｒｖ　”ａｔｃｍ−’：　３３５０．２９６０．１
７４０＋　１７１０＋　１６９０゜１８Ｘ １６１０、１５００．１４４０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｅｓ）δｐｐｍ　：　１．
４２（９１，ｓ）、　１．３０−２．２１（ＩＩＩＩＬ
　ａ）、　２．７３（２Ｈ，ｍ）、　２．９８（ｉｌｌ
、　ｍ）、　３．７３（ＬＨ，ｓ）、　４゜４８（ＩＨ
，ｍ）、　５．９３（ＩＩＩ、　ｍ）。

化合物１５６（１，４８ｇ）ｔ、＝０．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（２５ｄ）を加え、室温で２時間撹拌した
。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸で酸性（ｐＨ２，７）とし、塩析後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナト
リウム）した。溶媒を留去すると化合物１５７（１，３
１ｇ、９２％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　１ｅａｔａｍ−’　：　３４００．２９８０
．１７３０．１？１０．１６９０゜ａＸ １６７０、１５２（１，１４５０，１３６（＋。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２ｓ）δｐｐｍ　＋　１
．４３（９１１，ｓ）、　１．６０−２．２１（８１１
，ｍ）、　２．７６（２１１，ｍ）、　３．０７（ＩＩ
ｌ、　ｍ）、　４．４４（ＩＨ，ｍ）、　６゜２７（Ｉ
ｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝７．６４１ｚ）。

化合物１５ヱ（１，２２ｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサ
ン溶液（１６１２）を加え、室温で１時間撹拌した。溶
媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカンテ
ーションして上澄液を除いた（３回）。

残留物を乾燥させると目的とする化ｉＴｈ？’７１．：
＋８（塩酸塩）（１，１６ｇ）が無色粉末として得られ
た。

Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’　：　３４５０．２９５０．
１７４０．１６８０．１５７０゜ｍａＸ １５１０　１４４０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ！Ｏ）δｐｐｍ　：　１．５０
−２．２０（８Ｈ，ｍ）、　２．９４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、　３．１７（ｉｌｌ、　ｍ）、　４．
２２（ＩＩＩ、　ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

Ｓ　ＩＭＳ（ｍ／ｚ）：　２４１（Ｍ＋Ｈ）”製造例７
８ 窒素気流中−７８℃で、（Ｓ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピログルタミン酸　メチルエステル
（３，６５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍ）溶液に
リチウムジイソプロピルアミドヘキサン溶液（２４，２
％；１１ｄ）を加え、−７８°Ｃで１０分間撹拌した。

反応液にフェニルアセトアルデヒド（１，９３ｔ１２）
のテトラヒドロフラン（３ｄ）溶液を滴下し、−７８°
Ｃで１０分間撹拌した。反応液に胞相塩化アンモニウム
水溶肢を加え、内温が室温となるまで撹拌した。反応液
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次
洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ６０ｃｍ）
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−１：３→
１：２　→１：１．）に付すと（Ｓ　）　−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−ヒドロキ／−２−
フェニル−１−エチル）ピログルタミン酸　メチルエス
テル（４，０９ｇ、７５％）が無色油状物質とじて得ら
れた。

Ｉ　Ｒｖ　””ｔｃｍ−’　：　３５００．３０３０．
２９９０．１７８０．１７５０ａＸ １７２０．１５００．１４８０．１４５０Ｈ−Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣＣ，）δｐｐｍ　：　１．４５（９１１，ｓ
）、　１．９０−３．００（５１Ｌ　ｍ）、　３．７９
（３Ｈ，ｓ）、　４．６３（ＩＨ，ｍ）、　７．２９（
５Ｈ，ｓ）窒素気流中−６０’Ｃでジクロロメタン（２
８ｄ）にオキザリルクロリド（１，１７ｄ）とジメチル
スルホキシド（１，７１）のジクロロメタン（３ｒｔｒ
ｆｌ）溶液を加え、２分間撹拌した。反応液に（Ｓ）−
Ｎｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（＋−ヒドロキ
シ−２−フェニル−ｌ−エチル）ピログルタミン酸　メ
チルエステル（４，０９ｇ）のジクロロメタン（ｌＯＪ
Ｉ＋２）溶液を５分間で滴下し、−６０’Ｃて（５分間
撹拌した。反応液にトリエチルアミン（７８、ｄ）を加
え、５分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応液に水
を加え、有機層を分取し、さらニ水層をジクロロメタン
で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルを用いるカラム（２，５Ｘ６０ｃｍ）クロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝ｌ：３→ｌ：２→１
：ｌ）に付すと目的とする化合物１６２（１，８８ｇ、
４６％）が無色油状物として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　””Ｌａｍ−’　：　２９８０．１７８０．
１７５０．１７２０．１５００゜ｍａＸ １４７０．１４５０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ　：　１
．５１（９Ｈ，ｓ）、　２．０ｆ−２，９０（２ｔｌ、
　ｍ）、　３．５３（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ）、　３．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４゜４Ｈｚ）、
　３．８０（ＩＨ，ｍ）、　３．８１（３Ｈ，ｓ）、　
４．６４（ＩＨ，ｍ）。

化合物１６２　（１、４５ｇ）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（０，２７９ｇ）、炭酸ナトリウム（０，２１３ｇ
）およびエタノール（３３ｍ）の混液を２時間加熱還流
した。反応液をセライトを用いて濾過し、ン戸液を減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルを用いるカラム（２，５
Ｘ４０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エ
チルーメタノール−９°ｌ）に付すと化合物１５９（０
，３０４ｇ、２０％）が淡黄色油状物質として得られた
。

Ｉ　Ｒｖ　”ｔａｍ−’：　３３５０．２９９０．１７
４０．１７００．１６８０゜ｍａＸ １５１０、１４３０．１３７０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ　：　１
．３５（９１１，ｓ）、　２．４０（２１１，ｍ）３、
５９（２８，ｓ）、　３．７３（ＩＨ，ｓ）、　４．４
３（ＬＨ，ｍ）、　６．５２（ＩＩＩ。

ｍ）、　７．２３（５Ｈ，ｓ）。

化合物１５９（０，２８５ｇ）にＱ、５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（４、６ｍＧを加え、室温で２時間撹拌した
。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸を加えて酸性（ｐＨ２，７）とし、塩析後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、減圧留去すると、化合物上空０（０
，２５２ｇ、９１％）が淡黄色泡状物質として得られた
。

Ｉ　Ｒｖ　”Ｌｃｍ−’　：　３３５０．３０００．１
７２０−１６８０．１６００゜ｍａＸ １５２０　１３６０、 ｌ　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２，）δｐｐｆｆｌ：１
．４２（９Ｈ，ｓ）、　２．７５（２Ｈ，ｎ＋）。

３．９０（２Ｂ、　ｍ）、　４．４０（ｌｉｔ、　ｍ）
、　６．２（ＩＨ，ｄ）、　７．２７（５Ｂ、　ｓ）。

製造例７９ 窒素気流中、−７８℃で（Ｓ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピログルタミン酸　メチルエステル
（２，４３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｄ）溶液に
リチウムジイソプロピルアミドヘキサン溶液（３０，８
％；５．３ｍｆ２）を加え、−７８℃で１０分間撹拌し
た。反応液にフルフラール（０，９１ｍ）のテトラヒド
ロフラン（３ｍ）溶液を滴下し、−７８°Ｃで１０分間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、内
温が室温となるまで撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を、水。

飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸すｌ−ＩＪウム）
し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム（２，５
Ｘ４０ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン＝ｌ：２→１：１）に付すと、（Ｓ）−Ｎｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−（α−ヒドロキシ−２−フリ
ルメチル）ピログルタミン酸　メチルエステル（３，１
９ｇ、９４％）が無色油状物として得られた。

ｎｅａｔ　　　−＋。

［Ｒｖ　　　　　ａｍ　　、　　３４５０，３０２０，
１７８０，１７５５，１７２０゜ａｘ １４３０．１３５０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱｓ＞δｐｐｍ　：　１．
５１（９Ｈ，ｓ）＋　ｉ、　９０−１．６０（３Ｈ，ｍ
）、　２．９０−３．２０（ＩＨ，ｍ）、　３．７７（
１，５Ｈ，ｓ）、　３．７９（１゜５８、　ｓ）、　４
．５９（ＩＨ，ｍ）、　６．３５（２１１，ｍ）、　？
、　：Ｌ９（ｌ）Ｉ、　ｍ）。

窒素気流中−６０℃でジクロロメタン（３０巌）にオキ
ザリルクロリド（１，Ｍ）とジメチルスルホキシド（１
，９ｄ）のジクロロメタン（３ｄ）溶液を滴下し、２分
間撹拌した。反応液に（Ｓ　）−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−４−（α−ヒドロキシ−２−フリルメ
チル）ピログルタミン酸　メチルエステル（４，２３ｇ
）のジクロロメタン（１０増）溶液を５分間で滴下し、
−６０°Ｃで１５分間撹拌した。反応液にトリエチルア
ミン（８，７ｄ）を加え、５分間撹拌後、室温で１時間
撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分取し、水層を
ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩
水で洗浄後、乾燥（硫酸す）　ＩＪウム）し、減圧留去
した。残留物をシリカゲルを用いるカラム（２，５Ｘ６
０　ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
＝ｌ：２→ｌ：ｌ）に付すと、化合物１６３（２゜７１
ｇ、６５％）が無色油状物質として得られた。

ｎｅａｔ　　　　　−重　。

Ｉ　Ｒｖ　　　ａｍ　　、　２９８０，１８００，１７
６０，１７３０，１６７０゜ａｘ １４８０、１３７０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ２３）６９９ｍ　：　１
．５２（９１（、ｓ）、　２．１０−３．００（２１１
，ｍ）、　３．４８（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　
３．４Ｈｚ）、　３．８１（３１１，ｓ）。

４、６８（ＩＨ，ｍ）、　６．６０（１Ｂ、　ｄｄ、　
Ｊ＝３．２Ｈｚ、　１．　ＧＨｚ）、　７．６８（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１．　ＧＨｚ）、　７．９０（Ｉｌｌ、　
ｄ、　Ｊ＝３．２Ｈｚ）。

製造例８０−８７ 製造例３７と同様にして化合物９，７１，７４゜ＬＬｒ
　ｌ　７　Ｄまたは１５４とアミノ酸誘導体もしくはア
ミン類とを縮合させ、必要に応じて脱保護反応を行うと
、第１３表に示す化合物１６５−上ヱ１．上空３−１８
８が得られた。

第１３表 つづく つづく つづく 製造例８８ 窒素気流中−７８°Ｃで、 （Ｓ　）−Ｎ ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルピログルタミン酸メチルエステル（２，
４３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｄ）溶液にリチウ
ムジイソプロピルアミド　ヘキサン溶ｉ夜（３０，８％
；５．３ｍ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌した。反
応溶液にシクロプロパンカルバルデヒド（１，５０ｇ）
を滴下し、−７８°Ｃで１０分間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液が室温となる
まで撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出して、有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム
）した。

溶媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５ｃｍ
Ｘ　６０　ｃｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−へ
牛サン＝ｌ：３→ｌ：２→ｌ：１）に付すと（Ｓ）−Ｎ
　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（α−ヒドロ
キシシクロプロピルメチル）ピログルタミン酸　メチル
エステル（３，１１ｇ、９９％）が無色油状物質として
得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎ８ａｔａｍ−’：　３５０Ｑ、　３０００
．　１７８０．　１７５０．１７４０゜１７１０、　１
４７０．　１４４０．　１３７０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｎ３）δｐｐｍ：　０．２−０．８（５０，ｍ）。

１．５１（９Ｈ，ｓ）、　　１．９５−ａ、１Ｑ（４Ｈ
，耐、　　３．７９（３Ｈ，ｓ）。

４、６４（ｉｌｌ、　ｍ） 窒素気流中−６０℃でジクロロメタン（１５ｄ）にオキ
ザリルクロリド（０，６３ｖ１２）とジメチルスルホキ
シド（１，１ｄ）のジクロロメタン（２ｍ）溶液を加え
、２分間撹拌した。反応液に（Ｓ　’）−Ｎｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−（α−ヒドロキシシクロプロ
ピルメチル）ピログルタミン酸　メチルエステル（１，
８８ｇ）のジクロロメタン（６ｍ１２）溶液を５分間で
加え、−６０’Ｃで１５分間撹拌した。反応液にトリエ
チルアミン（４，１８ｄ）を加え、５分間撹拌後、室温
で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分取し
、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、
飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶
媒を留去し、シリカゲルを用いるカラム（２，５ｃｍＸ
４０ａｍ）クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
＝ｌ：３→ｌ：２）に付すと、化合物土旦４（０，９２
７ｇ、５０％）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒシｎｅａｔ、、、−＋：３０１０．　２９９０．
　１８００．　１７６０．　１７３０゜ａＸ １７１０、　１４８０．　１３７０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δｐｐｍ：　　１．０−
１．３（４Ｂ、　ｍ）。

１、４７（ＬＨ，ｍ）、　　１．４９（９Ｈ，ｓ）、　
　２．２−２．８（３Ｈ，ｍ）、　　３゜７５（３８，
ｓ）、　　４．６５（ＩＨ，ｍ）化合物１６４　（０，
６４１ｇ）とヒドロキシアミン塩酸塩（０，１６１ｇ）
をジオキサン（４巌）−水（０゜５ｄ）の混液に溶解し
、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８とした後、
室温で２４時間撹拌した。反応を戊をＩＮ塩酸でｐＨ２
，５に調節し、食塩を加えて塩析した後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧留
去し、残留物をシリカゲルを用いるカラム（２，５ｃｍ
Ｘ６０ｃｎ＋）クロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸
エチルーメタノール＝９　：　１）に付すと、化合物１
７上（０，０８９ｇ、　１３％）が淡黄色油状物質とし
て得られた。

Ｉ　Ｒν””ｔｃｍ−’：　３４００．３０１０．、２
９９０．１７４０＋　１７１０゜ａｘ １６９０、　１６１０．　１５１０．　１４４０’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）δｐｐｍ：　　０．８−１．２
（４ｔ（、ｍ）。

１．４３（９１１，ｓ）、　　１．８５（ｌｔｌ、　ｍ
）、　　２．７−２．９（２１１，ｍ）、　　３゜７５
（３Ｈ，ｓ）、　　４．７８（ＩＨ，ｍ）、　　５．８
２（ＩＨ，ｍ）化合物１７１（０，０８９ｇ）に０．５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１，６ｄ）を加え、室温で
２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を
分取し、ｌＮ塩酸で酸性（ｐＨ２，７）とし、塩析後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を留去すると化合物
１７２（０，０６６ｇ、７８％）が淡黄色泡状物質とし
て得られた。

Ｉ　Ｒｖ　””’ｃｍ−’：　３３００．２９９０．１
７４０．　１７２０．１６９０゜ａＸ １６６０、　１５１０．　１３９０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）δｐｐｍ：　　０．８−１．
２（４Ｈ，ｍ）。

１、４４（９Ｈ，ｓ）、　　１．９０（ＩＨ，ｍ）、　
　２．８３（２１１，ｍ）、　　４．４５（１１１、ｍ
）、　　６．１６（ＨＬｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ）化合物１
７呈（０，０６６ｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液
（２ｄ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し
、残留物にエチルエーテルを加え、デカンテーションし
て上澄液を除いた（３回）。

残留物を乾燥させると目的とする化合物１７３（塩酸塩
）（０，０５４ｇ）が無色粉末として得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４５０．２９５０．１７
４０．１６８０．１５７０ａＸ １５１０、　１４４０ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｘ　Ｏ）δｐｐｍ：　　０．８
５−１．１０（４Ｈ，ｍ）、　　２゜０１（ＩＨ，ｍ）
、　　３．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２１１ｚ）、　　
４．２７（ｌｉｔ、ｔ、Ｊ＝　６．２Ｈｚ） Ｓ　ＴＭＳ（ｍ／ｚ）：　２１３（Ｍ＋）（）”製造例
８９ 窒素気構中−７８℃で（Ｓ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアスパラギン酸ジメチルエステル（３
、９２ｇ、　１．５　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（７０艷）を容：夜にリチウムジイソプロピルアミドヘ
キサン溶液（３０，８％）（１５，８ｍｆ２，３３ｍｍ
ｏｌ）を加え、−７８°Ｃで１０分間撹拌した。ついで
反応液を４０’Ｃで２０分間撹拌した後、再び一７８°
Ｃに冷却し、７−ｔｒチルイミダゾール（３、３ｇ、　
３０　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｄ）溶液
を滴下した。

反応液を１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、室温で撹拌した。水、酢酸エチルを加えて抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（２，５ｃｍｘ４０ｃｍ；酢酸エチル
：ヘキサン＝１：３）で精製すると、目的とする（Ｓ　
）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセ
チルアスパラギン酸ジメチルエステル（３，６８ｇ、８
１％）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｅａｔａｍ−’：　３３９０．２９８０．
１７６０−１７２０．１５００ａｘ １４２０、　１３９０．　１３７０ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２ｉ）δＰＰｍ：　　１
．４３（９１１，ｓ）、　　２．３１（１，５ｔｌ、　
ｓ）、　　２．３３（１，５ｔｌ、　ｓ）、　　３．７
５．３．７６（６１，ｓ）、　　４゜２７（ｌｉｔ、　
ｍ）、　　４．９７（Ｈｌ、　ｍ）、　　５．６１（Ｉ
Ｈ，ｍ）水晶（３，０５ｇ、　ｌ　Ｏｍｍｏｌ）の１．
４−ジオキサン（２０ｄ）−水（５ｄ）溶液にヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０，７６４ｇ＋　ｌ　１　ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にＱ　、　、
）　Ｎ水酸化ナトリウム水を加えてｐＨ４，５とし、１
時間撹拌した。反応液をｌＮ塩酸で酸性（ｐＨ〜２．０
）とし、食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウ°ム）し、
減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（２，５ｃｍＸ　４０ｃｍ；酢酸エチル→酢酸エチ
ル：メタノール−９：１）に付すと、化合物１７４　（
０゜８５５ｇ、３０％）が淡黄色泡状物質として得られ
た。

Ｉ　ＲｖｎｅａＬｃｍ−’：　３４００．２９８０．　
１７５０．　１７＋０．　１６４０ａｘ １５２０、　１４３０ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（！３）δｐｐｍ：　　１
．３９（９ｔｌ、　ｓ）、　　１．９８（３１１，ｓ）
、　　３．６５（３１１，ｓ）、　　４．８７（ｉｌｌ
、　ｍ）、　　６．３０（ＩＩＩ、　ｍ）化合物１７４
（０，２９１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に０゜５Ｎ水酸化
ナトリウム水（６，１ｍ２）を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ｌ
Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ〜２．７）とし、食塩で飽ｆ口した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和ｔｊ塩水で洗
浄後、乾８（硫酸ナトリウム）し、減圧留去すると化合
物１７５（０，２３１ｇ。

８３％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　”ａｔａｍ−’：　３３４０．３２００．１
７５０．１６８０．１６５０゜ａＸ １５８０、１５１０．１４５０ ’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　１．４０
（９Ｈ，ｓ）。

２、１２（３１１，ｓ）、　４．７９（［１，ｄ、　Ｊ
＝　７．２Ｈｚ）、　７．１５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　７．２１１ｚ） 化合物１７５（０，９１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に４Ｎ
塩化水素−ジオキサン（４ｄ）溶液を加え、室温で１時
間撹拌した。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを
加え、デカンテーションした（３回）。沈澱物を乾燥さ
せると、目的とした化合物上ユ多塩ＱＪＩ（０，０８４
ｇ、９３％）が無色粉末として得られた。

Ｉ　ＲＬＩＫＢｒ（！ｌ１１−’：　３４３０．２９０
０．１７４Ｇ、　１７１０．１５８０゜ａｘ ５００ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　＊　Ｏ）δｐｐｍ：　　２．３
２（３８，ｓ）、　　４．８９（１８゜Ｓ） Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　　１７３　（Ｍ＋Ｈ）
”製造例９０ （ＲＳ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
スパラギン酸ジメチルエステルを出発原料として、製造
例８９と同様に反応を行うと、化合物１７７（塩酸塩）
が得られる。

Ｓ　ＩＭＳ（Ｉ＋＋／ｚ）：　１７３（Ｍ＋Ｈ）”製造
例９１ 窒素気流中−７８°Ｃでリチウムジイソプロピルアミド
溶液〔ジイソプロピルアミン４．６２．ｄ（３３ｍｍｏ
ｌ）とブチルリチウムへ牛サン溶液２１ｐＪ２（３３ｍ
ｍｏｌ）からテトラヒドロフラン（３０ｄ）中で調製〕
に（Ｒ）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアス
パラギン酸ジメチルエステル（２，６１ｇ、　１０ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｄ）溶液を滴下し、
−７８°Ｃで１０分間撹拌した。反応液にプロピオニル
イミダゾール（２，４８ｇ、　２０　ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１５ｄ）溶液を滴下した。反応液を一
７８°Ｃで１０分間撹拌した後、−４０’Ｃのドライア
イス−アセトン浴中で撹拌した。徐々に温度を上昇させ
一２０°Ｃになるまで撹拌し、飽和塩化アンモモラム溶
液を加え、室温で撹拌した。

水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２，５ｃ
＋ｎＸ４０ｃ＋＋＋；酢酸エチル：ヘキサン＝１＝３→
１：２）で精製すると、目的とする（Ｒ）Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−３−プロピオニルアスパラギ
ン酸ジメチルエステル（２，９３ｇ。

９２％）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　””ｔｃｍ−’：　３３７０．２９８０．１
７６０−１７２０．１５００゜ＩＩａＸ １４３０、　１３７０ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２＋）δｐｐｍ：　　ｌ、　
０８（１，５Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　１．０
９（１，５Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　　１．４５（
９■、Ｓ）。

２、６５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝　７．２１（ｚ）、　　２
．６６（ＩＩＩ、　ｑ、　Ｊ＝　７．２Ｈｚ）。

３．７６（３ｔｌ、ｓ）、　　３．７７（３Ｈ，ｓ）、
　　４．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　　４．
９５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，２，４，６Ｈｚ）、　　５
．６−５．７（ＩＨ，ｍ）氷晶（２，３４ｇ、７．３７
ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（１５ｍ）−水（５、
ｄ）溶液にヒドロキシアミン塩酸塩（０，５１２ｇ、７
．３７ｎｖ＋ｏｌ）を加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ５に調整し、室温で３０分間撹拌した。反
応液をＩＮ塩酸で酸性（ｐＨ２，０）とし、食塩で飽和
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２，５ｃｍＸ
４０ｃｍ；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：
ｌ）に付すと、化合物上１８（０，２５６ｇ、１２％）
が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　Ｒ１８ａｔｃｍ−’：　３３２０．２９８０．１？
４０．１７２０．１７１０゜ａｘ ｉ６２０．１５００．１４３０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）　δｐｐｍ：　　１．　
１２（３１１，ｔ、　Ｊ＝　７．２１１ｚ）、　１．３
８（９１１，ｓ）＝　２．３８（２１１，ｑｊ＝７．２
Ｈｚ）、　３．７８（３Ｈ，ｓ）、　４．８８（ＩＨ，
ｍ）、　６．１５（ＩＨ，ｂｒ）化合物Ｌヱ８　（０，
２５ｇｔ　ｏ、　８３　ｍｍｏｌ）に０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム水（５，０噌）を加え、室温で２時間撹拌した
。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を分取し、ＩＮ塩
酸で酸性（ｐＨ２，７）とし、食塩で飽和した後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、減圧留去すると化合物１７９（
０，２０２ｇ。

８５％）が淡黄色泡状物質として得られた。

Ｉ　ＲＩ７ｎｅａｔｃｍ−’：　３３００．３０００．
１７４０．１７２０．１６８０゜ａＸ １６６０、　１５９０．　１５１０ Ｈ−ＮＭＲ（ｄｌｌ−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：　　１．１
４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　７．２１１ｚ）、　　ｌ、　４
３（９ｔ（、ｓ）、　　２．２１（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝　
７．２Ｈｚ）。

５．１２（［１，ｄ、Ｊ＝７．４１１ｚ）、　　６．１
３（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝　７．４Ｈｚ）化合物上７９
（０，２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素−ジ
オキサン（４Ｒ１）溶液を加え、室温で１時間撹拌した
。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加え、デカ
ンテーション゛した（３回）。枕澱物を乾燥させると、
目的とした化合物１８０塩酸塩（０，０８７ｇ、　４２
％）が無色粉末として得られた。

＋　ＲνＫＢ’　ｃｍ−’：　３４００．３０００．１
７４０．１？２０．１７００゜ａＸ １５８０、　１５００ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δｐｐｍ：　　１．２
４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

２、７４（２ｔＬ　ｑ、　Ｊ＝　７．６Ｈｚ）、　　４
．９０（ｌｔｌ、　ｓ）Ｓ　Ｉ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：
　１８７　（Ｍ十Ｈ）”製造例９２ 窒素気流中−７８°Ｃでリチウムジイソプロピルアミド
溶液〔ジイソプロピルアミン４６２ｕ（３３ｍｍｏｌ）
とブチルリチウムヘキサン溶液２１が（３３ｍｍｏｌ）
からテトラヒドロフラン（３０ｍ）中で調製〕に（Ｒ）
　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアスパラギン
酸ジメチルエステル（２，６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１０１！１）溶γ夜を滴下し、−７
８°Ｃで１０分間、撹拌した。反応液にイソブチリルイ
ミダゾール（２，７６ｇ、　２０　ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１５ｄ）溶液を滴下した。反応液を一７
８℃で１０分間撹拌した後、−４０’Ｃのドライアイス
−アセトン浴中で撹拌した。徐々に温度を」二昇させ一
２０’Ｃになるまで撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、室温で撹拌した。

水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、乾燥（硫酸す）　ＩＪウム）し、減圧留去した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２，５
ｃｍＸ４０ｃｍ＋酢酸エチル：へキサン＝ｌ：３−１：
２）で精製すると、目的とする（Ｒ）Ｎ　−Ｌｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−イソブチリルアスパラギン酸
ジメチルエステル（２，０７ｇ。

６２％）が無色油状物質として得られた。

Ｉ　Ｒｖ　ｎｏａｔｃｍ−’：　３３９０．２９９０．
２９５０．１７６０−１７２０゜ａＸ １５００、　１４４０．　１３７０ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）δｐｐｍ：　　ｌ、
１１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）１．１３（３Ｌｄ、Ｊ＝
７１１ｚ）、　　１．４３（４，５Ｈ，ｓ）、　　１．
４４（４゜５Ｈ，ｓ）、　　２．８４（ｉｌｌ、　ｍ）
、　　３．７２（１，５１！、　ｓ）、　　３．７５（
３Ｈ，ｓ）３．７６（１，５１１，ｓ）、　　４．４９
（０，５Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　　４．５１（
０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　３．４１１ｚ）、　　４．９２
（ＩＨ，ｍ）、　　５．５７（０，５１１゜ｄ、Ｊ＝８
．８Ｈｚ）、　　５．７０（０，５ｔｌ、ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）水晶（１，４４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の１．
４−ジオキサン（８，５１１ｆｌ）−水（３ｄ）溶ｌ戊
にヒドロキシアミン塩酸塩（０，３０２ｇ、４．３５ｍ
ｍｏｌ）を加え、０５Ｎ水酸化ナトリウム水でｐＨ８と
し、室温で３８時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で酸性
（ｐＨ２，０）とし、食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧留去した。残留物をシリカケルカラムク
ロマトグラフィー（２，５ｃｍＸ４０ｃｍ酢酸エチル→
酢酸エチル：メタノール＝９：１→８：１）に付すと、
化合物上且ユ（Ｏ用１５ｇ、９％）が淡黄色泡状物質と
して得られた。

ＩＲｖ”°ａｔａｍ−’：　３３２０．２９８０．１７
４０．１７２０　１７１０ａＸ １６２０、　１５００．　１４３０ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）δｐｐｍ：　　１．Ｌ６
（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６１１２）、　　ＩＪ８（９１１
，ｓ）、　　２．７９（ｉｌｌ、ｍ）、　　４．５７（
ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７．６ｔ（ｚ）、　　６．８０（ＩＨ
，ｍ）化合物１８１（０，０９８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ
）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン（２城）を加え、室温で
１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテ
ルを加え、デカンチージョンした（３回）。比澱物を乾
燥させると、目的とした化合物上置１堝酸塩（０，０９
３ｇ）が無色粉末として得られた。

Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４５０．３０００．１７
００．１６３０．　ｌ５８０゜ａｘ ５００ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、○）δｐｐｍ：　　１．２８（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝　７１１ｚ）１．３０（ａｌｌ、ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　　３．１７（１８，ｍ）、　　４．９０（Ｌ
Ｈ，ｓ）Ｓ　ｒ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２０１　（Ｍ
＋Ｈ）”製造例９３ （ｃｉｓ）−２−アミノシクロベンクンカルボン酸メチ
ル−塩酸塩（５３４ｎ＋ｇ）及びＮ、Ｎ’−ジＢｏｃＴ
ＡＮ−９５０Ａ（化合物２０）（１，１５ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（１７，８ｍ）に溶解し、室温にてトリ
エチルアミン（０，５３ｄ）、ｌ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（４１８ｍｇ）及びｌ−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−塩酸塩（
５９２ｍｇ）を順に加え１６時間撹拌した。反応液から
減圧下ジメチルホルムアミドを除去し、酢酸エチル（２
５ｄ）で希釈し、水（２５ｄ）で洗浄した。水洗液を酢
酸エチル（２０ｄ）及ヒ酢酸エチル−へ牛サン混合液（
２：　１，２０ｔｆ２）でそれぞれ抽出し、得られた有
機層を合わせて水（２！Ｍ）で２回、飽和食塩水（２０
ｄ）で１回それぞれ洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリ
ウムのカラムを通じて乾燥し、減圧下濃縮して無色の油
状物（１，３４ｇ）を得た。これをシリカゲル６０（メ
ルク社、２８ｇ）の酢酸エチル−ヘキサン系によるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、目的物の単一スポ
ットを示す画分を集めて濃縮乾固して、化合物上８９が
白色粉末（５６８ｍｇ）として得られた。

元素分析　Ｃｚ、ＨｓｓＮ　ｓｏ　１０−５　Ｈｔ。

計算値　Ｃ；　５４．５４　　Ｈ；　７．１６　　Ｎ；
　８゜２９実測値　Ｃ；５４．４６　　Ｈ，６，９３Ｎ
：８．２５ＩＨ−ＮＭＲ（３００Ｍ）！２．ＣＤＣ＆３
）δ（ｐｐｍ）１．４４（９Ｈ，ｓ）、　　１．５８（
９Ｈ，ｓ）、　　１．６０（ＩＨ，ｍ）、　　１．８０
（１１１、ｍ）、　　２．００（４Ｈ，ｍ）、　　２．
７５（２Ｈ，ｍ）、　　２．９６（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝７
．２１１ｚ）、　　ａ＝、６７（：（Ｈ，ｓ）、　　４
．３０（ＩＨ，ｂｒｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

４、４１（ｉｌｌ、　ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝　７．５Ｈｚ
）、　　５．６０（ＩＨ，ｂｒｄ）、　　７゜００（Ｉ
Ｈ，ｂｒｄ）、　８．１４（ＩＨ，ｓ）目Ｃ−ＮＭＲ（
７５ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３）δ（ｐｐｍ）２２．０７（
ｔ）、　　２５．７４（ｔ）、　　２７．９７（ｔ）、
　　２８．０２（ｑ）。

２８．２７（ｑ）、　　３１．８５（ｔ）、　　４６．
２９（ｄ）、　　５１．８６（ｑ）。

５２．１９（ｄ）、　　５３．８３（ｄ）、　　７７．
２６（ｓ）、　　８０．３３（ｓ）。

８６．８６（ｓ）、　　１０３．２６（ｓ）、　　１４
２．７０（ｄ）　　１４４．２４（ｓ）。

１５５．５６（ｓ）、　　１７０．０９（８）、　　１
７４．．６０（ｓ）ＳｒＭＳ　　　　Ｍ＋８　　４９８ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、　ｃｍ−’） ３３２０．２９８０．　１７６０．　１７４０．　１６
６０．　１５１０．　１３９０゜１３７Ｇ、　　１３２
０．　１２６０．　１２１０．　１１５０．　１１００
．　１０２０゜８３０、　　７４０ 製造例９４ 化合物−り旦」−の粉末（３８０ｍｇ）をメタノール（
７ｄ）に溶解し、水酸化カリウム（純度８５％、５０４
　ｍｇ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応液から
メタノールを留去し、水（１５ｍ）で希釈し、ｐＨ７，
２に調整し、酢酸エチル（１５ｄ）で２回洗浄した。水
層を塩酸によりｐＨ２，７に調整し、酢酸エチル（１！
Ｍ）で２回抽出し、水層はさらに食塩で飽和後、再び酢
酸エチル（１（Ｍりで抽出した。

得られた抽出層を合わせて、飽和塩化アンモニウム水（
ｌｏｄ）で２回・飽和食塩水（１０ｔ１２）でそれぞれ
洗浄し、無水硫酸ナトリウムのカラムを通じて乾燥し、
減圧下濃縮して化合物−１９０−が白色粉末（２５９ｍ
ｇ）として得られた。

元素分析　ＣＩ？Ｈ＊ｓＮ　３０　？　”　Ｈｔ。

計算値　Ｃ；　５０．８７　　Ｈ；　６．７８　　Ｎ；
　ｌＧ、４７実測値　Ｃ；　５０．８１　　Ｈ，６，７
５Ｎ；　１０．１８ＳＩＭＳ　　Ｍ＋Ｈ３８４Ｍ十Ｎ、
ａ４０６’Ｈ−ＮＭＲ（３Ｑ　ＱＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎ
ｅ−ｄｏ）δ（ｐｐｍ）１、４０（９Ｂ、　ｓ）、　　
１．８７（２１１，ｍ）、　　１．９５（４■、　ｍ）
、　　２．６０（ＩＩＩ、ｄｄｄ、　Ｊ＝　１５．７．
５．３１１ｚ）、　　２．７１（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　
１５．５．５Ｈｚ）、　　２．７８と２．９９（ＩＨ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．２７（ＩＨ，ｍ）。

４、４８（ｂｒ）、　　６．２７（［１，ｍ）、　　７
．４８と７．８７（ｌｌＬｍ）、　　８１９と８．２４
（ＬＨ，ｂｒｓ） １３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（７５Ｍ　Ｈｚ、　ａｃｅｔｏｎｅ
−ｄａ）δ（ｐｐｍ）２４、４９（ＣＨ２）、　　２７
．８０／２７．８４（ＣＨＩ、）、　　２８．２２（Ｃ
ＨＩ３）２８．９１（ＣＨｆｆｉ）、　　３２．９８／
３３．０３（ＣＨＩ）、　　４７．０３／４７．２２（
ＣＨ）、　　５１．６６１５２．６８（Ｃｔｌ）、　　
５５．２８１５５．４０（Ｃ１＋）。

７８、８２／７９．３０（ｑ）、　　１５０．６６／１
５２．７５（Ｃ１１）、　　１５５．９３（ｑ）、　　
１７２．３３（ｑ）、　　１７２．９６／１７３．１４
（ｑ）、　　１７５．０３／１７５、１３（ｑ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、　ｃｍ”−’） ３３００、　３０９０．　２９ｇ０．　１７００．　１
５１０．　１３９０．　１３７０゜１２７０、　１２５
０．　１１６０．　１０４０．　１０２０．　　８６０
．　　７６０製造例９５ 化合物１９仝の白色粉末（２２５ｍｇ）をトリフルオロ
酢酸（０，５ｒｒｒＧに溶解し、室温で３０分間放置し
た。反応液から減圧下トリフルオロ酢酸を除去し、ジエ
チルエーテル（］　５ｔｅ）を加え、得られた粉末を１
戸取し、ジエチルエーテルで洗浄した。

これを水（１５０ｄ）に溶解し、このうち１００ｄをｐ
Ｈ６，７に調整し、ＱＡＥ−セファデックス（Ａ２５、
Ｃ１２型、１２巌）のカラムを通過させた。このカラム
を水及びＯ，ＩＭ、０．２Ｍ、０．３Ｍ食塩水（各５０
ｔ１２）で順次溶出し、１２ｍｅづつに分画した。各画
分をＨＰＬＣ（ＹＭＣＡ−３１２，４％アセトニトリル
１０．０１Ｍリン酸緩ｆｆ１ｉ＆、　ｐＨ３０）にて分
析し、目的物の単一ピークを示す両分を集めて１５ｄに
まで濃縮し、マイクロアシライザーアシブレックスＧ−
１（旭化戊社製）によりアシブレックスカートリッジ　
ＡＣ−１１０−１０（同社製）を用いて脱塩し、濃縮凍
結乾燥して、化合物１９１が白色粉末（１１５ｍｇ）と
して得られた。

元素分析　ｃ、、Ｈ，７Ｎ３０ｓ−３，２Ｈ，。

計算値　Ｃ；　４２．２８　　Ｈ；　６．９２　　Ｎ；
　１２．３３実測値　Ｃ；　４２．２０　　Ｈ；　５．
６９　　Ｎ；　１１．７１Ｓ　ＩＭＳ　　Ｍ十Ｈ２８４
，Ｍ＋Ｎａ　３０６Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、　ｃｍ”−’
） ３２４０、　３０’８０．　２９６０．　２ｇ７０．　
１６７０．　１５７０．　１５２０゜１４００、　１３
２０　１２９０．　１２００．　１１８０．　１１３０
．　１．０８０９２０、　　８３０．　　８００．　　
７４０．　　７２０’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　１４
　Ｒ、Ｄ　２０　）δ（ｐｐｍ）１、５１〜２．０（４
）１．　ｍ）、　　２．０４（２Ｈ，ｍ）、　　２．５
４（ＩＨ，ｍ）２．７３（ＩＨ，ｍ）、　　２．８６（
ｉｌｌ、ｍ）、　　３．９８（１／２１１．ｄｄ、Ｊ＝
７６．５Ｈｚ）、　　４．０６（１／２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
８．５．４Ｈｚ）、　　４ＪＩ（２１１゜ｍ）、　　６
．９０．７．４８．７．４９．７．５０（ｉｌｌ　ＳＸ
　４）、　　７．９７と８００（ＩＨ，５Ｘ２）、　　
（平衡ｌ昆合物）”ＣＮＨＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ２０）δ
（ｐｐｍ）２４、８０／２５．０３（Ｃｌｌ、）、　　
２５．７５／２５．９６（Ｃ１１２）、　　２７．５６
／２７、７０（ＣＨ，）、　　３０．５３／３０．８５
（Ｃ１ｌｔ）、　　３２．１５／３２．４０（Ｃ）ｌ、
）、　　３２．７３／３２．８４（ＣＨ２）、　　３４
．５５／３４．８０（ＣＩ０３４、９３（ＣＨ，）、　
　５２．７２１５２．９５（Ｃｌｌ）、　　５５．５５
１５５．８２（ＣＨ）、　　５６．００１５６．１３（
ＣＨ）、　　５６．５９１５６．８０（Ｃ１ｌ）。

５７．９８（ＣＨ）、　　５８．４２（ＣＨ）、　　８
２．００（ｑ）、　　１５１．１９（ｑ）。

１５２．５９／１５２．７３（ｑ）、　　１５８．５３
（Ｑ）、　　１７１．４７（ｑ）。

１７６．３３／１７６．５６（Ｑ）、　　１８０．３２
（Ｑ）、　　１８５．９８／１８６．１５（ｑ） 製剤例１ カプセル剤 （１）化合物７２（ナトリウム塩）　　　　　１００ｍ
ｇ（２）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　２８ｍｇ（３）コーンスターチ　　　　　　　　　５
８ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　　１２ｍ
ｇ（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　２ｍｇ１
カプセルあたり　２００ｍｇ 上記の成分（１）、　（２）、　（３）および（４）を
混和した後、常法に従って顆粒化する。これに成分（５
）を加え、常法に従ってセラチンカプセルに封入し、カ
プセル剤とする。

製剤例２ 虞坦勿 化合物７２（ナトリウム塩）１００ｇを蒸留水１Ｑに溶
かし、これにマンニトール１００ｇを加えて溶かし、滅
菌ろ過して、アンプルに０．ＦＭずつ・分注する。これ
を凍結乾燥機に入れて乾燥後封をすると使用時溶解用の
アンプルが得られる。使用に際しては、該アンプルを開
封し、１ｄの生理食塩水に溶解し、皮下、静脈内または
筋肉内投与用注射剤とする。

発明の効果 本発明の化合物またはその塩は脳代能改善作用を有し、
臨床用医薬品たとえば痴呆症の治療剤として有用である
。

【図面の簡単な説明】

第１図はＴＡＮ−９５０各成分のＨＰＬＣパターン、第
２図はＴＡＮ−９５０各戊分の水溶液中における変換を
示すＨＰ　Ｌ　Ｃパターン、第３図は製造例２で得られ
たＴＡＮ−９５０Ａ（モノナトリウム塩）の紫外部吸収
スペクトル（水中）、第４図は赤外部吸収スペクトル（
ＫＢｒｉ’ｌｌ）、第５図はＨ核磁気共鳴スペクトル（
４００ＭＨ２、重水中）、第６図は１３Ｃ核磁気共鳴ス
ペクトル（］ＯＯＭＨｚ。 重水中）をそれぞれ示す。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ′）または（II′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） ［式中、Ｒ＾１は水素または炭素原子を介して結合する
   有機残基を、Ｒ＾２は水素またはＮ−保護基を、−ＣＯ
   −Ｒ＾３はエステル化またはアミド化されていてもよい
   カルボキシルを、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水素、
   アシルまたは置換基としてアリール基を有していてもよ
   い鎖状または脂環状の炭化水素残基を、Ｒ＾６はＮＯＨ
   またはＯを、ｎ′は０〜３の整数をそれぞれ示し、Ｒ＾
   ４およびＲ＾５は隣り合う窒素原子を介して環を形成す
   るかまたはＲ＾４とＲ＾５は一緒になって、置換基を有
   していてもよいベンジリデンアミノを形成してもよい。 ただし、Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾４およびＲ＾５が水素で
   、−ＣＯ−Ｒ＾３がカルボキシルであり、かつα−アミ
   ノ基の結合した不斉炭素の立体配置がＳである時ｎ′は
   ０，２又は３である。］で表される化合物またはその塩
   。
2. （２）Ｒ＾３が水酸基で、Ｒ＾１及びＲ＾４が水素で、
   Ｒ＾６がＮＯＨで、ｎ′が１である請求項（１）記載の
   式（II′）の化合物またはその塩。
3. （３）ストレプトミセス属に属し、請求項（２）記載の
   化合物を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、
   培養物中に該化合物を生成蓄積せしめ、これを採取する
   ことを特徴とする該化合物またはその塩の製造法。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＣＯＲ＾３およびｎ′は請求項（１）の記載
   と同意義を有し、Ｒ＾４＾＾ａはアシルを示し、−ＣＯ
   ＯＲ＾１＾＾ａはエステル化されたカルボキシルを示す
   。］で表される化合物または、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＣＯＲ＾３，Ｒ＾４＾＾ａおよびｎ′は前記
   と同意義を有する。］で表される化合物をアシル化し、
   必要に応じてオキシム化し、所望により脱保護すること
   を特徴とする請求項（１）記載の式（II′）においてＲ
   ＾４がアシル又は水素の化合物またはその塩の製造法。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１，−ＣＯＲ＾３，Ｒ＾４＾＾ａおよびｎ
   ′は請求項（１）および（４）の記載と同意義を有する
   。］で表される化合物および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＣＯＯＲ＾１＾＾ａは請求項（４）の記載と
   同意義を有し、Ｒ＾１，−ＣＯＲ＾３，Ｒ＾４＾＾ａお
   よびｎ′は前記と同意義を有する。］で表される化合物
   をオキシム化し、請求項（１）記載の式（II′）におい
   てＲ＾４がアシルでＲ＾６がＮＯＨであるオキシム体を
   得、該オキシム体をアルカリ処理するかまたは該オキシ
   ム体を単離せず、オキシム化の反応液を直接アルカリ処
   理し、所望により脱保護することを特徴とする請求項（
   １）記載の式（ I ′）においてＲ＾２，Ｒ＾５が水素
   でＲ＾４がアシル又は水素である化合物またはその塩の
   製造法。
6. （６）下記式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は水素または炭素原子を介して結合する
   有機残基を、Ｒ＾２は水素またはＮ−保護基を、−ＣＯ
   −Ｒ＾３はエステル化またはアミド化されてもよいカル
   ボキシルを、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水素、アシ
   ルまたは置換基としてアリール基を有していてもよい鎖
   状または脂環状の炭化水素残基を、Ｒ＾６はＮＯＨまた
   はＯを、ｎは０〜３の整数をそれぞれ示し、Ｒ＾４およ
   びＲ＾５は隣り合う窒素原子を介して環を形成するかま
   たはＲ＾４とＲ＾５が一緒になって、置換されていても
   よいベンジリデンアミノを形成してもよい。］で表され
   る化合物またはその塩を含有してなる脳機能改善剤。