JPH02204499A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

」ＪＪ、び医薬として許容許れるその塩に関するもので
ある。さらに具体的にはＰ物質拮抗作用、ニューｔ：Ｉ
キニンＡ（Ｋ物質）拮抗作用などの薬理活性をもつ新規
ペプチド誘導体および医薬とじて許容されるその塩、そ
れらの製造法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関φ
一る。 すなわちこの発明のー・つの目的は、喘息などの治療お
よび：′Ｆ防ζζ南用なペプチド誘導体および医薬とし
て許容されるイの塩を提供することにある。 この発明のいま一つの目的は、ペプチド誘導体および医
薬として許容されるその塩の製造法煮・提供することに
ある。 この発明のさらにいま一つの目的は、ペプチド誘導体ま
たは医薬として許容されるその塩を有効成分として含有
する医薬組成物を提供することにある。 この発明のさらに他の目的は、ペプチド誘導体および医
薬として許容されるその塩を喘息などの治療および予防
に用いることである。 この発明の目的化泊・物であるペプチド誘導体は次の一
般式（Ｉ）で表わすことができる。 （式中、Ｒ１は水素・またはアシル基であり、Ｒ２は水
酸基、Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基であるか、またはＲ２とＲ３とが互［合成による製造
法］ 水酸基または保護きれた水酸基、Ｒ５は水酸基まＪ＼は
保護された水酸基、Ｒ６は水酸基、保護された水酸基ま
たは低級アルコキシ基、、−　　＝は彫結合または一重
結合である） この発ＢＪｉ４こおいて、新規ペプチド誘導体（Ｉ）は
さまざまな方法で製造することかできる。 またはその塩 またはその塩 またはその塩 ぼたは七の】 る反応性誘導体またはその 塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 土 エステル化 またはその塩 またはその塩 （式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ”　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および；＝＝
＝はそれぞれ前と同じ、Ｒ１はアシル基、Ｒはアシルオ
キシ基、Ｒ３はエステル化されたａ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ａカルボキン基、Ｒ
ｂは低級アルケニル基で置換されたアリール・３低級）
ア＋ｌ、ケノイル基、Ｒ１は低級アルキル基で置換され
たアリール（低級）アルカ／”イル基、Ｒｂは低級アル
：、、Ｉキシ基である）出発化合物（Ｉ［）および（Ｉ
ＩＩ）は新規化合物であり、次の方法で製造側ることが
できる。 梨ａｔ友Δ またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 に適法Ｂ またはその塩 またはその塩 （、＆中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および＝に＝はそれ
ぞれ前と同じ　Ｒ７は保Ｎ許れたカルボキシ基、Ｒ８は
保護されたアミノ基、Ｒ９は保護されたアミ７基、Ｒ１
０は保Ｈされたアミノ基、Ｒ１１は保護きれたカルボキ
シ基、Ｒ１２は保護されたアミ７基、Ｒは保Ｈされたア
ミン基、Ｒ１４は保護すれたアミノ基） この発明の出発化合物および目的化合物の製造法を次に
説明する。 ｔｔｉ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を環化反応に付すことにより製造することができ
る。 この反応は、通常の環状ペプチド合成法、たとえば混合
酸無水物法、活性エステル法、カルボジイミド法などに
よって実施することができる。 反応は、通常、アルコール、テト・ラヒドロフラン、酢
酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、クロロホルムのような慣用の溶媒をはじめとして
反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定きれず、通常冷却下ないし加温下の
範囲で、反応は行われる。 梨】１（主 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物ＣＩ＋［）また
はその塩を環化反応に付すことにより製造することがで
きる。 この反応は、通常の環状ベブグド合成法、たとえば混合
酸無水物法、活性エステル法、カルボジイミド法などに
よって実施することができる。 反応は、通常、アルコール、テトラヒドロフラン、酢酸
エテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、クロロホルムのような慣用の溶媒をはじめとして反
応に悪影響をＰぼ許ないその他の溶媒中で行われる６ 反吃ａ度は特に限定諮れず、通常冷却ないし加温下の範
囲で、反応は行われる。 １菫迭１ 化合物（ＩＣ）ｆたはその塩は、化合物（Ｉｔ：＋）ま
たはその塩を説アシル化反応に付すことにより製造する
ことができる。 この反応の適当な方法と１．では、加水分解、還元等の
慣用の方法が含まれる。 （ｉ）加水分解の場合 加水分解は好ましくは塩基または酸（ルイス酸も含む）
の存在下に行なわれる。 適当な塩基としては、無機および有機の塩基、たとえば
アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土
金属（マグネシウム、カルシウム等）、それらの水酸化
物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン（ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１
．５−ジアザビシクロ［４３，０コノン−５−エン、１
．４−ジアザビシフ０［２，２，２］オクタン、１．８
−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等
を挙げることができるや 適当な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ

【？酢酸等）お
よび無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水
素、臭化水素等）を挙げることができる。トリハロ酢酸
（例えば、トリクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等）などの
ルイス酸を用いる脱離は、好ましくはカチオン捕捉剤（
例えば、アニソール、フェノール等）の存在下に行われ
る。 反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール等）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
その混合物のような溶媒をはじめとして反応に悪影響を
及ぼ妨ないその他の溶媒中で行われる。液状の塩基また
は酸も溶媒と（２て用いることができる０反応温度は特
に限定されず、通常冷却下ないし、加温下の範囲で、反
応は行われる。 （ｉ）還元の場合 還元は化学還元および接触還元を含む慣用の方法で行わ
れる。 化学還元に用いられる適当な還元剤としでは、金属（例
えば、スズ、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば、
塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機！！！（
例えば、ギ酸、酢酸、プロピオンａ、ト＋）フルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）の
組合わせである。 接触還元仁用いられる適当な触媒としては、白金触媒（
例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニツウ′ル触媒（
例えば、還元ニッケル、酸化、ニッケル、ラネーニッケ
ル等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネー
コバルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）
、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）
などの慣用の触媒を挙げることができる。還元は、通常
、水、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそ
の混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒
中で行われる。さらに、化学還元で用いられる上記の酸
が液状の場合、それらを溶媒としても用いることができ
る。 この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加温下の範囲で、反応は行われる。 製造法東 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ｃ）また
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩をア
シル化反応に付すことにより製造することができる。 化合物（Ｉｃ）のアミノ基における適当な反応性誘導体
としては、化合物（Ｘｃ）とアルデヒド、ケトンのよう
なカルボニル化合物との反応によって生成した〉ラフ塩
基型のイミノ化合物またはそのエナミン型互変異性体；
化合物（Ｉｅ）とビス（トノメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（ト
リメチルジノル）尿素のようなシリル化合物との反応に
よって生成したシリル誘導体；化合物（Ｉｅ）と三塩化
燐、ホスゲンなどとの反応によって生成した誘導体など
が挙げられる。 このアシル化反応に用いられる適当なアシル化剤として
は、慣用のアシル化剤を挙げることかでき、：１ｎｔｔ
ｌｔ式Ｒ−ＯＨ（ＸＩＶ）　　（式中、ＲＺｔＭとａ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａ同じ
）で示される化合物またはその反応性誘導体またはその
塩などである。 化合物＜ｘｙ＞の適当な反応性誘導体は、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性化アミド、活性化ニスデル等が挙げ
られる。その適当な例としては、酸塩化物；酸アンド；
置換きれたリン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロ
ゲン化リン酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、ＦｔＬ酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン
酸等）、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えハ、ヒ
バリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪
酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸・；例
えば、安息香酸等）；対称酸無水物；イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ルまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステ
ル（例えばシアンメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルイミノメチル［（ｃＨ３）２Ｗ　−ＣＭ
−］エステル、ビニ、ルエステル、プロパルキルエステ
ルｐ−ニトロフェニルＬステノ呟　３，４−ジニト口フ
ェニルニスデル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルノエニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシル−オニ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルニスデル、８−キ
ノリルグーｊエステル等）またはＮ−ヒドロキシ化合物
（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等）
とのゴ４ステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導
体は使用すべき化合物（ＸＩＶ）の種類によって、これ
らの中から適宜選択することができる。 反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用の
溶媒をはじめとして反応に悪影Ｗｔ及ぼさないその他の
溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水との混合物
の形で使用するごともできる。 化合物（ＸＩＶ）を遊離酸の形またはその塩の形でこの
反応に使用する場合、反応は、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′　
−モルホリノエチルカルボジイミドＮ−シクロへキシル
−Ｎ′−ｃ４〜ジエチルアミノシクロヘキンル）カルボ
ジイミド、Ｎ．Ｎ’ジエチルカルボジイミド、Ｎ．Ｎ’
　−ジイソプロピルカルボジイミド ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ。 Ｎ′　−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）
；ベンタメデレンケテンーＮーシクロヘキシルイミン；
ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキ
シアセチレン；１−アルフキシー１−クロロエチレン；
亜リン酸ｌ・リアルキル；ポリリン酸エチル：ポリリン
酸インプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；
三塩化リン；塩化デオ二ル；塩化オキサリル；トリフェ
ニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイ
ソキナゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルポノエ
ニル）インキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（
ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ’／　）　−　６　
−　’）ロローＩＨーベンゾトリアソール；Ｎ．Ｎ−ツ
メチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ
ギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によ
って調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などのような
慣用の縮合剤の存在下に行なうことが好ましい。 反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低ｉ　）−、’ルキル
モルホリン、Ｎ．Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン等の無機塩基または有機塩基の存在下に行なってもよ
い．反応温度は特に限定されず、通常冷却ないし常温下
の範囲で、反応は行われる。 １Ａ羞」 化合物（ｍｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩をアシル化反応に例ｔことにより製造することが
できる。 この反応については後述の実施例２、４、５、７、８、
１７および１８の反応を参照することができる。 Ｕ迭玉 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩を加水分解反応に付すことにより製造することが
でき名。 この加水分解反応については前出の製造法３の反応を参
照することができる。 １１距η 化合物（　Ｉ　ｇＬｔたはその塩は、化合物（　Ｉ　ｆ
）またはその塩をゴースチル化反応に付すことにより製
造することができる．この反応に使用きれるニスデル化
剤としては、アルコールまたはその反応性等価物（例え
ば、ハロゲン化物、スルホン酸エステル、硫酸エステル
、ジアゾ化合物等）のような慣用のものが挙げられる。 反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アルコール、塩
化メチトン、塩化エチレン、ｎ−ヘキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼ妨ないそ
の他の溶媒中口行われる。 反応温度は特に限定きれぐ、通常冷却下ないし加温下の
範囲で、反応は行われる。 Ｌ遺羞」− 化合物（Ｉｉ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）または
その塩を還元に付すことにより製造することができる。 この反応に適用できる還元方法としては、接触還元が挙
げられる。 接触還元に使用される適当な触媒としては、白金触媒（
例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウムＩ４）、ニッケル触媒（
例えば、還元二ンケル、酸化ニッケル、ラネー―・シケ
ル等）、：Ｉハルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネ
ー”コバＩ７　！ｐ等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラ
ネー鉄等）、銅触媒（例えば、還元鋼、ラネー銅、ウル
マン鋼等）などの慣用の触媒を挙げることができる。 反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アルコール、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ。 Ｎ−’、；メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
のＪうな慣用の溶媒または反応に悪影響を及ぼさないそ
の他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下の
範囲で、反応は行われる。 聚童黄ユ 化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ｄ）また
はその塩をアルキル化反応に付すことにより製造するこ
とができる。 この反応に一ついては後述の実施例１９の反応を参照す
ることができる。 型Ｗ友Ａ 化合物（ｆｆ＞またはその塩は、化合物（ＩＶ’）また
はその塩を製造法Ａの合成チャートに従って反応させる
ことにより製造することができる。 この合成チャートの各々の反応は、ペプチド合成の分野
における常法により行われる。 出発化合物＜ＩＶ）またはその塩は、後述の製造例に記
載の方法または同様の方法で製造することができる。 駕ｊＩ【且 化合物（ＩＩＩ）士たはその塩は、化合物＜ＩＸ）また
はその塩を製造法Ｂの合成チャートに従って反応させる
ことにより製造することができる。 この合成チャー１・中の各々の反応は、ペプチド合成の
分野における常法により行われる。 出発化合物（ＥＸ）またはその塩は、後述の製造例に記
載の方法または同様の方法により製造することができる
。 ［発酵による製造法］ コノ発Ｅ’１ｌ（７）Ｉｔ＋５−９３２６ＡおよびＷＳ
−９３２６Ｂは、スト暑−ブトミセス・ビオラ七才二ガ
ー（５ｔｒｅ　ｔｏｗ　ｅｅｓ曵剋土ｒｅｉｎ組ｅｒ　
）　ＮＱ　９３２６のごときストレプトミセス属に属す
る蕗−９３２６Ａおよび／または賢Ｓ−９３２６Ｂ生産
菌株を培地中で培養させることによって製造できる。 （以下余白） 讐Ｓ−９３２６Ａおよび酊う−９：う２６ＢのノＪ、産
に使用ｊる微生物の詳細を以下に説明する。 聚土萼 讐Ｓ−９３２６Ａおよび讐Ｓ−９３２６Ｂの生産に使用
できる微生物は、スト１−ブトミセス属に属する１ＪＳ
−９３２６Ａおよび／またはＷＳ　−９３２６Ｂ生産菌
株であり、なかでもストレプトミセス・ビＡラセオニガ
−ｆｆｉ９３２６は、日本国長野県諏訪市で採集された
土壌試料から新規に分離妨れたものである。 その新たに分離されたストレプトミセス・ビオラセオニ
ガーＮａ　９３２６の凍結乾燥標本が工業技術院微生物
工業技御研究所（日本国茨城系つくば市電１下目１−３
）に微工研条寄第１６６７号として、１９８８年１月２
０日付で寄託され−でいる。 新規な黙−９３２６Ａおよび蕗−９３２６８の生産は、
単に説明のためにのみ挙げた水門ｍ書記較の特定の微生
物に限定されるものではないことを、理解されたい。こ
の発明は、自然突然変異株ならびにＸ線照射、紫外線照
射、Ｎ−メゾルーＮ′−二トローＮ・−ニトロゾグアニ
ジン、２−アミノプリンなどによる処理のごとき慣用手
段によっで記＠微生物から産生ぜしめうる人工突然変異
株を含めて、ＷＳ　−９３２６ＡおよびＷＳ−９３２６
Ｂｔ生産テキるあらゆる変異株の使用をも包含するもの
であるユストレブトミセス・ビオラセオニガ−Ｎｃ９３
２６は次の形態上、培養上、生物学Ｅおよび生理学にの
特性を有するい ［１］形態学的特＠： この分類学的研究には、シャーリングとゴツトリーブが
記載１．ている方法 「イー　・ビー　・ジャーリングおよびデイ−・ゴソト
リーブ：メソッズ・フォー・キャラクテリゼーシッン・
オブ僕ストレプトミセス・スバーシーズ、インターナシ
５ナル・ジル−チル・才ブ・システマチック・バクテリ
オロジー （Ｓｈｉｒｌｉｎｇ、　Ｅ、Ｂ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｇｏ
ｔ、ｔｌｉｅｂ　：　Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒ　ｃｈａｒ
ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｇｅｅｓｓｐｅｃ
ｉｅｓ、　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　、Ｔｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＢａｃｔａｒｉｏｌ
ｏＢｙ）、　１６．３１３−３４０．１９６６Ｊを採用
した。 形態Ｒ泉を、オートミール寒天、酵母−麦芽エキス寒天
および無機塩類−でんぷん寒天を用いて３０゛Ｃで１４
日間生育させた培養物について光学顕微鏡および電子顕
微鏡を用い−Ｃ行った。 栄養菌糸は、断片化することなく、よく発育した。気菌
糸は単軸型に分岐し、らせん状の胞子鎖を形成した。１
鎖当りの胞Ｔ−数は１０・・−３０であった。胞子の表
面は滑らかで、形は卵形で、大きさは０６〜Ｏ，８Ｘ　
Ｏ，８〜１．３Ｐであった。菌核顆粒、胞了糞および鞭
毛胞子は観察されなか−）だ。 ［２］培養特性： 上述のシル−リングとゴツトリーブが記載している、お
よびワクスマン 「ニス・ＪＱ　−ｅワクスマン：ジ・アクチノミセーテ
イス、第２巻：クラシフィケーシ３ン・アイデンテイフ
イケーシヨン・アンド・デスクリブシコン・オブ會ジェ
ネラ・アンド・スペシーズ、ザ・ウィリアムスΦアンド
ーウィルキンス酋カンパニー、パルプモア、　１９６１
年（Ｗａｋｓｍａｎ、　Ｓ、　Ａ、　　’τｈｅ　ａｅ
ｔｉｉｏｍｙｃｅｔｅ！３．　Ｖｏｌ、　２　：　Ｃ１
ａｓｓｉ、ｆｉｅａｔｙｔｏｒｘ。 １ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｒｉ　ｄｅｓｃｒ
ｉｐｔｉｏｎ　ｏｒ：　ｇｅｎｅｒａ　ａｎｄｓｐｅｅ
ｉａ”ｓ、Ｔｈｅ　ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌ
ｋｉｎｓ　Ｃｏ、。 Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、　１９６１）　Ｊが記載している
培地針１０種について培養特性を観察した。 ３０℃で２．１日間培養を行った。この研究で用いた色
名は、メス−エン・ハンドブック・才ブ・カラー１ニー
・コーネラップおよびジエー・エイチ・ワンシ〜・−二
メスーエン・ハンドブック・才プ・カラー、メス−エン
、ロンドン、　１９７８年（Ｋｏｒｎｅｒｕｐ、　　Ａ
、　　　ａｎｄ　　Ｊ、＋（、Ｗａｎｓｅｈｅｒ　　：
　　ＭｅｔｂｕｅｒｉＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏ１
ｏｕｒ、　Ｍｅｔｈｕｅｎ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９７
８）　Ｊからとった。 ＩＦｓ果を第１表に示す。 第１表　菌株ＮＱ　９３２６の培養性状略号二Ｇ−生育
、Ａ−気菌糸、Ｒ−生育裏面の色、Ｓ−可溶性色素 気菌糸は灰色ないしは茶色がかった灰色であった。コロ
ニーの一部は黒く、湿潤した状態となり、たいていの寒
天培地上で吸湿性を示した０発育の裏側は黄色がか・っ
た茶色、茶色および暗い茶色であった。裏側の菌糸体色
素はｐＨ感受性ではなかった。メラノイド色素、その他
の可溶性色素は生産′Ｃチれなかった。 べγカーらの方法１ピー・ベツカー、エム・ビー・レシ
ヴアリエル、アール・イー会ゴートンおよびエイチ・コ
ーー〜・レシヴアリエル：ラビッド・ディファ１−ンシ
エーシＪン・ビトウィーン・ノカルジア・アンド・ヌ、
トレブトミセス・パイ・ベーパー・クロマトグラフィー
・オブ争ホール・セル・ヒドロリゼーツ：アプライド・
マイ１７０バイオロジー（Ｂｅａｋｅｒ、　Ｂ、、　Ｍ
、　Ｐ、　Ｌｅｅｈｅｖａｌｔｅｒ、　Ｒ。 Ｅ、　Ｇｏｒｄｏｎ　ａｎｄ　Ｈ，Ａ、　Ｌｅｅｈｅｖ
ａｌ、ｉｅｒ　：　Ｒａｐｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｔｉｏｎ　　ｂｅｔｗｅｅｎ　　Ｎｏｅａｒｄｉ、ａ　
　ａｃｉｄ兆コツト硬ｙ９拍ｂｙ　ｐａｐｅｒ　ｅｈｒ
ｏｍａｔｏＢｒａｐｈｙ　ｏｆｖｈｏｌｅ　ｃｅｌｌ　
ｈｙｄｒｏｌｙｓａｔ、＊ｓ　：　Ａｐｐｌ、　Ｍｔｃ
ｒｏｂｉｏＬ　）。 １２、４２１−４２３．１９６４）　Ｊおよび山口の方
法「山口：コンＡ　ＩＪソン・才ブ・ザ・セル・ウオー
ル・コ〉ポジション・才ズ・モルホロジヵリー　・ディ
スティンクト・アクチノミセーデス：ジ〜−−ナル・オ
ブ・バクテリオロジー（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、丁、。 Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｔｌｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｗａ
ｌｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔ−ｉｏｎ　ｏｆｍｏｒｐｈｏｌ
ｏｇｉｃａｌ、１ｙ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ａｃｔｉｎ＊
ｍｙｃｅｔｅｓ　：　Ｊ。 Ｂａｅｔｅｒｉｏｌ、　）　、　８９゜４４４−４５３
．１９Ｇ５）　Ｊによって細胞壁分析を行った。菌株Ｎ
ｏ、９３２６の全細胞加水分解物の分析位より、ＬＬ−
ジアミノピメリン酸の存在が示拌れた。従って、この株
のＭ胸壁はタイプ！であると考えられる。 ［３］生物学的および生理学帆１８、質二生理学的性質
および炭素源の利用をそれぞれ第２表および第３表に示
す。 炭素源の利用は、ブリドハムおよびボッ１〜リー・−ブ
の方法１テイー・ジ・−・ブリドハムおよびデイ−・ボ
ッｔ・リーブ：ザ・ユーティリゼーシ５ン・才ブ・カー
ボン・コンバウンズ・パイ・ザム・アクチノマイセッテ
ールズ・アズ・ア〕／・エイド・フォー・スバーシー　
ズ・デターミネーション：ジャーナル・オブ・バタデリ
オロジー（Ｐｒｉｄｈａｍ、　Ｔ、　Ｇ、　ａｎｄ　Ｄ
、　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ　：　Ｔｈｅｕｔｉｌｉｚａｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　ｅａｒｂｏｌｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｂｙ
　ｓｏｍｅＡｅｔｉ、ｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ　ａｓ　
ｉｎ　ａｉｄ　ｆｏｖ　５ｐｅｃｉｅｓｄｅｔｅｒ＋ｎ
１ｎａｔｉｏｎ　　：　　Ｊ、　　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ
、）、　　５６．　１０７−ｉ１４　。 １９４８　Ｊに従って調べた。 第２表　菌株隘９３２６の生理学的性質条件 特性 生育温度＊囲 生育至適温度範囲 １１℃〜４７℃ ２９℃〜３１℃ ゼラグーン液化 ミルク凝固 ミルクペプトン化 でんぷん加水分解 メラノイド色素の産生 セルロースの分解 陽性 陰性 陽性 陽性 陰性 陰性 第３表　菌株嵐９３２６の炭素利用 化合物 Ｄ−グルコース スクロース Ｄ−キシロース Ｄ−フルクトース し−ラムノース ラフィノース し−アラビノース イノシトール マンニトール ＋：利用 菌株隆９３２６の形態および化学的特徴から、該微生物
をスト・レブトミセス漠に明瞭に帰属させることができ
た。 菌株ＮＱ９３２６を、バージ−のマニュ゛アル第Ｂ版「
アール・イー・ブチャナンおよびエヌ・イー・ギボンズ
：バージーズやマニュアルＳオブ瞭ディターミネイディ
プ・バクテリオロジー、第８版。 ザ・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス・カンバ；−
、バルフ゛モア、　１９７４年（Ｂｕｅｈａｎａｎ、　
Ｒ，Ｅａｎｄ　Ｎ、　Ｅ、　Ｇｉｂｂｏｎｓ　：　Ｂｅ
ｒＨｅｙ’ｓ　ｎ＋ａｎｕａ１．　ｏｆｄｅｔｃｍｉｎ
ａｔｉｖｅ　ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、　ｅｉｇｈｔ
　ｅｄｉｔｉｏｎ。 Ｔｈｅ　Ｗｉｌｔｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ　
Ｃｏ、、　Ｂａｌｔｉｍｏｒａ。 １９７４）　。 中に記載されているストレプトミセス種、シャ・−リン
グのＩＳＰレポート［「イー・ビー・シャーリングおよ
びデイ−・ゴツトリープ：コーオべｌ、　−ティグ・デ
ィスクリブジョン・才プ・タイプ・カルチャー・才ブ・
ストレブ（・ミセス、２．スビー９−ズ・ディスクリブ
レ５ン・フロム・ファース）・・スタデイ−、インター
ナショナル・ジャーナル・才ブ・システマディク・バク
・ノーリ第１フジ−（Ｓｈｉｒｌｉｒｖｇ、　　Ｅ、　
　Ｒ，ａｎｄ　Ｄ、　　Ｇｏｔｔｌｉ、ｅｂ　：Ｃｏｏ
ｐｅｒａｔｉｖｅ　ｃｌｃｓｃｒｉｐｔ、ｉｏｎ　ｏｆ
　ｔｙｐｅ　ｅｕｌ、ｔｕｒｅ　ｏｆ３二テ恕町弱４．
２゜５ｐｅｃｉｅｓ　ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ　ｆｒ
ｏｍｆｉｒｓｔ　５ｔｕｄｙ、　　Ｉｎｔｅｒｎ、　　
Ｊ、　　５ｙｓｔ、　　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　）　１
８ｉ　６９−１８９．　１９６８」、「イー・ビー　・
シル−リングおよびデイ−・ゴットリープ：コーオベラ
ティプ・ディスクリブジョン・オプ・タイプ・カルチャ
ー・才ブ・ストレプトミセス、３．アディシヨナル・ス
ピーシーズ・ディスクリブジョンズ・フロム・ファース
ト・アンド・セカンド・スタディーズ、インターナショ
ナル・ジャーナル・才ブ・システマティク・バクテリオ
ロジー（ＳＭｒｌｉｎｇ、　Ｅ、　Ｂ、　ａｎｄ　Ｄ、
　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ　：Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｄｅ
９ｃｒｉｐｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　ｃｕｌｔｕｒ
ｅ　ｏｆ８二１臼公萱止、３．Ａｄｄｉｔｉ、ｏｎａ）
　５ｐｅｃｉｅｓｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ　ｆｒｏｍ
　ｆｔｒｚｔ　ａｒｉｄ　５ｅｃｏｎｄ　５ｔｕｄｉｅ
ｓ。 Ｉｔｘｔ；ｅｒｎ、　Ｊ、　５ｙｑｔ、　Ｂａｅｔｅｒ
ｉｏｌ、　）　１８　：　２７９−３９２゜１９６８Ｊ
および １イー・ビー・ジャーリングおよびデイ−・ゴットリー
プ：コーオペラティプ・ディスクリブション・才ブ・タ
イプ・カルチャー・才プ・ス］・レブトミセス、４．ス
ピーシーズ・ディスクリブションズ・フロム・ザ・セカ
ンド・勺−ド・アンド・フォース・スタディーズ、イン
ターナシ３ナルめジャーナル・才ブ・システマティク・
バクテリオロジー（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ、　Ｅ、　Ｂ、　
ａｎｄ　Ｄ、　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ　：Ｃｏｏｐｅｒａｔ
ｉｖｅ　ｄｅＳｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　ｃ
ｕｌｔｕｒｅ　ｏｆＳｔｒｅ　ｔｏｗ　ｅｅｓ、４．５
ｐｅｃｉｅ３ｄｅｓｅｒｉ、ｐｔｉｏｎｓ　ｆｒｏｍｔ
ｈｅ　５ｅｅｏａｄ、　ｔｈｔｒｄ　ａｎｄｆｏｕｒｔ
ｈ　５ｔｕｄｉｅｓ。 Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｊ、　５ｙｓｔ、　Ｂａｃｔａｒｉｏ
ｌ、　）　１９　：　３９１−５１２゜ｘ９ｓ９ｒｌに
記載さねているストレプトミセ１種、“アブルーブト◆
リスト・オブ・バクチリアル・ネームズ １ブイ・ビー・デイ−・スケルマン；ブイ・マックゴー
ワンおよびピー・エイチ・ニー・スネース：アプルーブ
ド・リスト・オブ・バクチリアル・ネームズ、インター
ナショナル・ジャーナル・才プ・システマティク・バク
テリオロジー（５ｋｅｒ＋ｎａｎ、　　Ｖ、Ｂ、Ｄ、　
　；Ｖ、　　ＭｃＧｏｗａｎ　　＆　　Ｐ、Ｈ，Ａ、　
　５ｎｅａｔｈ：　Ａｐｐｒｏｖｅｃ！　１ｉｓｔ　ｏ
ｆ　ｂａｅｔｅｒｉａｌ　ｒａａ＋ｎｅｓ、　Ｉｎｔｅ
ｒｎ。 Ｊ、　　５ｙｓｔ、　　Ｂａｅｔｅｒｉｏｌ、　）　３
０　：　２２５−４２０．　１９８０Ｊにリストされて
いる種ならびに他の参考文献［１ニス傘テイーやウィリ
アムスＹ、Ｊ−ム轡りッドフェロー、ジー・アルダーン
ン、イーｅエム番エイチ・ウェリントン、ビー・エイチ
・ニー・スネースおよびエム・ジエイ・サッキイン：ニ
ューメリカル・タラシフィケーション・オブ・ストレプ
ト・ミセス・アンド・リレーティド・ジェネラ。 ジャーナル・才ブ・ジェネラル・マイクロバイオロジー
（％ｌＨＩｉａｍｓ、　Ｓ、丁、　　８　Ｍ、　ＧｏＱ
ｄｆｅｌｌｏｗ、　ＧＡｌｄｅｒｓｏｎ、　Ｅ、Ｍ、Ｈ
，Ｗｅｌｌｉ、ｎｇｔｏｎ、　Ｐ、　Ｈ，Ａ、　５ｎｅ
ａｔｈａｎｄ　ＭＪ、　５ａｅｋ、ｉ、ｎ　：　ｔｂｘ
ｍｃｒｉｅａｌ　ｃ）ａａｓｉｆｉ、ｃａｔｉｏｎｏｆ
　Ｓｔｒａｐｔｏｍｙｅｅｓ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ
　７ｚａｎｅｒａ、　Ｊ、　Ｇｅｎ。 Ｍｉｅｒｏｂｉｏｌ、　）　１２９　：　１７４３−１
８１３．１９８３」および「ニー・ディーツ：クリテリ
ア・フォア・キャラクタリゼーション・オブ・ヒゲロス
：】ビカス・ストレインズ（Ｄｉｅｔｚ、　Ａ、　：　
Ｃｒ１ｔｅｒｉａ　ｆｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｙｇｒｏ９ｅｏｐｉｃｕｓ　５ｔｒａ
ｉｎｓ）　。 新井編“アクチノミセーティス；ザ・バウンダ１ノー９
マイクロオーガニズム（Ａｅｔｉｎｏｍｙｅｅｔａｓ：
Ｔｈｅ　Ｂｏｕｎｄａｒｙ　ＭｉｃｒｏｏｒＨａｎｉｉ
ｓｍｓ　）　”　ＰＰ　１８３−１９１゜１９７６、］
に記載されている糧と比較したやその結果、菌株ＮＱ　
９３２６は、ストレプトミセス・ビオラ七才二ガ−（こ
極めて似ていることが判明した。従って、菌株Ｎｎ　９
３２６をストレプトミセス・ビオラ七オニガーと同定し
、ストレプトミセス・ビオラ七オニガー＆　９３２６と
命名した。 ＷＳ　−９３２６ＡおよびＷＳ−９３２６Ｂ（７）生産
コノ発明の新規ＷＳ−９３２６ＡおよびＷＳ−９３２６
Ｂは、ストレプトミセス属に属するＭＳ−９３２６Ａお
よび／または’ｔｊＳ−９３２６Ｂ生産菌株（たとえば
ストレプトミセス・ビオラセオニガーＮｌ１９３２６、
微工研条寄第１６６７号）を培地中で培養することによ
って生産できる。 −ぼシ１ご、讐Ｓ−９３２６Ａおよび蕗−９３２６Ｂは
、同化性の炭素、＆およびＶ素源を含有する水性栄養培
地中で、賀Ｓ−９３２６Ａおよび／または蕗−９３２６
Ｂ生産菌株を、好まし、くは好気性条件下で（たとえば
振盪培養、郡部培Ｍ　、と）、培養することによって生
産できる。 該栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、キシロ
ース、ガラクトース、グリセリン、でんぷん、デキスト
・リンなどの炭水化物である。包含されうる他の炭素源
は、マルト−ス、ラムノース、ラフィノース、アラビノ
ース、マンノース、サリシン、フハグ酸ナトリウムなど
である。 好ましい窒素源は、酵母エキス、ペプトン、グルテン粉
、綿実粉、大豆粉、コーンス１−プリカー、乾燥酵Ｎ１
小麦胚芽、ブＪザー　ミール、落花生粉など、ならびに
、アン千ニウム塩頓（たと犬ば硝酸アン（−ニウム、硫
酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなど）、尿素、ア
ミノ酸などの無機および有機窒素化合物である。 炭素源および窒素源は好ましくはそれらの組合わせで使
用されるが、微量の生育囚″ｉ′−および相当鼠の無機
栄養素を含有していれば純度の低い物質も使Ｊ１′！で
き、必ずしも純粋な杉で使用する・必要はない。所望に
より培地に炭酸ナトリウムまたは炭酸カフセシウム、Ｊ
青酸ナトリウムまたは１岑酸カリ・；・ム、塩化″ナト
リウノ・または塩１：−力Ｆ　’、”ノ４、σ）”ｌ−
すトリウム士たは沃化カリウム、マグネシウム塩、銅塩
、コバルト塩等の無機塩を添加１．でもよい。 特に培養培地が著しく発泡する場合には、必要により液
状パラフィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリコンの
ような消泡剤を添加してもよい。 ＷＳ−９３２６Ａおよび讐Ｓ−９３２６Ｂを大量生産す
る条件としては、深部好気培養が好ましい。少量生産に
はフラスコまたはびん中で振とう培養または表面培養が
行われる。さらにまた、大型タンク内で生育を実施する
場合には、％ＪＳ−９３２６ΔおよびＷＳ−９３２６Ｂ
の生産工程における生育遅延を回避するために、微生物
の前＠養を用いて生産タンク中に菌を接種するのが好ま
しい。すなわち、比較的少量の培養培地に微生物の胞子
または菌糸を接種し、その接種培地を培養して微生物の
前培養接種物をまず生産し、次いで培養した眞バＳ養接
種物を無菌的に大型タンクに移すのが望ましい。この面
培養接種物を生産する培地は、ＭＳ−９３２６Ａおよび
ＳＪ５−９３２６Ｂの生産に使用される培地と実質的に
同じであってもよく、また異なってもよい。 培養混合物の攪Ｉ↑および通気は種々の方法で行うこと
ができる。攪拌はグロベラまたはこれに準する攪拌装置
吃・用いるか、醗酵器を回転させるかまたは振とうする
か、種々のポンプ襞間を用いるか、または培地中に滅菌
空気を通すことによっても行うことができる１通気は滅
菌空気を醗酵混合物中を通過させることにより行っても
よい。 醗酵は通常、約２０℃−４０℃の温度範囲、好ましくは
２５〜３５℃で、約５０〜１５０時間行われるが、醗酵
条件および醗酵規模によって適宜変化許せればよい。 このようにして生産された１Ｊ５−９３２６ＡおよびＷ
Ｓ−９３２６Ｂは、他の既知の生物学的活性物質の回収
に通常便用される慣用の方法で＠養培地から回収するこ
とができる、生産された讐Ｓ−９３２６ＡおよびＷＳ−
９３２６Ｂは、培養菌糸中および濾液中に見出され、従
ってＷＳ−９３２６ＡおよびＷＳ−９３２６Ｂは、培養
ブロスのａ過または遠心分離によって得られる菌糸およ
び濾液から、減圧ａ縮、凍結乾燥、常用の溶媒による抽
出、ｐＨ調整、例えば陰イオン交換樹脂または陽イオン
交換樹脂、非イオン性吸着樹脂等の常用の樹脂による処
理、例えば活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セルロース、
アルミナ等の常用の吸着剤による処理、結晶化、再結晶
化等の慣用の方法によって分離、精製することができる
。 上記のプロセスに従って生産きれた譬Ｓ−９３２６Ａは
、次の物理化学的性質を有する。 （１）形状および色調： 無色の粉末 （２）呈色反応 陽性：硫酸セリウム反応、 沃素蒸気反応、 塩化第二鉄−フェリシアン化 カリウム反応 陰性：ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、塩化第二
鉄反応、エールリッヒ 反応、パウリ反応 （３）溶解性： 可ｍ：メタノール、エタノール 難溶：アセトン、酢酸エチル 不溶：水、クロロホルム （４）融点：１８７〜１９０℃ （５）比旋光度： ［αコ２３　　、　−８４°　ｃｃ＝ｉ、ｏ、　Ｍｅａ
ｌ）（６）紫外線吸収スペクトル： バｅＯＨ λ　　２８０　ｎｍ　（Ｅ　＝３４．７００）ａＸ （７）赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢｒ＝　３３００．３０５０．２９５０．２９２０
゜ａＸ ２Ｂ６０．　１７３０゜ １５３０゜　１５１０゜ １２４０゜　１１７０． ９７０、　９２０゜ １６５０、　１６１０．　１５６０、１５４０゜１４４
０、　１３８０．　１３４０．　１２８０゜１１１０、
　１ｏ８０．　１０６０．　１０４０゜８８０、８６０
．８３０　ａｍ−１ 上記スペクトルのチャートを図１に示す。 （８）元素分析： 実験値：Ｃ６０，１８、Ｈ６，６１，Ｎ　１０．３２Ｃ
５４Ｈ６８Ｎ８０１３・２Ｈ２０としての計算値：Ｃ６
０，４３，Ｈ６゜７６、　　Ｎ　　１０．４４（９）薄
層クロマト・グラフィーニ ー」１定４１１−−−７−−−−派ｙＩｎＫ　、−、、
，１、−一　肛填シリカゲル　　クロロホルム−メタノ
ール　０．３８プレート　　　　　　（５：１゜ （メルク　アー）５７１５） ｖ／ｖ　） 只Ｐ−１８プレート　　メタノール−水（メルク）　　
　　　　（８：２．ｖ／ｖ）（１０）分子式”５４Ｈ６
８Ｎ８０１３（１１）分子量： ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１０３７　（Ｍ＋Ｈビ（１
２）物質の性質： 酸性物質 （１３）　１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：（１００ＭＨ
ｚ、ＣＤ５ＯＤ　）δ １７５．６９　（ｓ）。 １７３．７３　（ｓ）。 １７２．８９　（ｓ）。 １７０．４５　（ｓ）。 １６７．１５　（ｓ）。 １４０．０５　（ｄ）。 １３８．７１　（Ｓ）。 １３４．８５　（ｓ）。 １３２．０３　（ｓ）。 １７４．７０　（Ｓ）。 １７３．３８　（ｓ）、 １７１０４　　（ｓ）。 １６７．７９　（ｓ）。 １５９．２０　（ｓ）。 １３９．１２　（ｓ）。 １３５．２７　（ｄ）。 １３２．１１　　（ｄ）。 １３１．６９　　（ｄ）　　ｘ　２゜ ０．４６ １３０．７０　（ｄ）、　　　　　　１２９．９０１２
９．６１　　（ｄ）　ｘ　２．　　　１２９．２２１２
８．５５　（ｄ）、　　　　　　　１２８．０４１２７
．９９　（ｄ）、　　　　　　１２７．３８１２６．０
９　（ｓ）、　　　　　　１２３．７ＯＬ１５．６３　
（ｄ）　ｘ　２、　　７３．４６７１．３４　　（ｄ＞
、　　　　　　　６２．８０５９．５３　（ｄ）、　　
　　　　　５６．９１５６．７６　　（ｄ）、　　　　
　　　５５．５５５３．６４　（ｄ）、　　　　　　　
５２．１０３９．８５　（ｔ）、　　　　　　　３７．
１８３７．０９　（ｔ）、　　　　　　　３４．５８３
１．３７　（ｔ）、　　　　　　　２４．５６２３．６
３　（ｔ）、　　　　　２２．７１２２．５２　　（ｑ
）、　　　　　　　　　　　　２１．ｉ、７１７．１９
　（ｑ）。　　　　　　１４．　ｉ３上記スペクトルの
チ〜−）・を図２ ＜１４）　１Ｈ核磁気共鳴スペクトル＝（４００ＭＨｚ
、ＣＤ３０Ｄ　）δ ７、８０　　　　　（ｌ）［、ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）。 （ｄ）。 （ｄ）　ｘ　２゜ （ｄ）。 （ｄ）。 （ｄ）。 （ｄ）。 （ｔ）。 （ｄ）。 （ｄ）。 （ｄ）。 （ｔ）。 （ｑ）。 （ｄ）。 （ｑ）。 （ｑ）。 （ｑ）。 に示す。 ７．６７ ７．４５−７．１４ ７．０６ ６．８３ ６．６５ ６．５９ ５．８８ ５．５５ ５．３５ ５．１０ ４．６８ ４．５５ ４．４８ ３．９２ ３．７０ ３．６２ ３．４６ ２．９４ ２．８９ ２．７４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。 （９Ｌｍ）。 （２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ＜ＬＨ，ｓ）。 （２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ＞。 （ＩＨ，ｄＪ−１２Ｈｚ＞。 ＜ＩＨ，ｄｔＪ＝１２および７Ｈｚ）。 （１Ｍ、　ｍ）。 （ＩＨ，ブロードシグナル　（ｂｒｏａｄ　　ｓｉｇｎ
ａｌ））。 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３および９．５Ｈｚ）。 （ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ　＞。 （ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ、３および１２Ｈｚ）。 （２）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞。 （ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 （ｉＨ，ｍ）。 （１４（、ｄｄ、　Ｊ＝３および１４Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３および１６Ｈｚ＞。 （３Ｈ，ｓ）。 ＜ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９．５および１６Ｈｚ）。 ２．６９　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２および１４Ｈ
ｚ　）。 ２、１４　　　　　（２Ｂ、　ｍ）。 １．５−１．４　　　（２Ｈ，ａ＋）。 １．２０　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０
８　　　　　（３１Ｌｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 １．０−０．８　　　（２Ｈ，ｍ）。 ０．９１　　　　　（３Ｈ，ｔｊ＝７Ｈｚ）。 ０．６　　　　　　（ＩＨ，ｆｆ１）。 ０、５３　　　　　（３１，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）。 ０、５１　　　　　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。 上記スペクトルのチャートを図３に示すゆ（１５）アミ
ノ酸分析； 賢Ｓ　−９３２６Ａ　（５ｍｇ　）を、封管中、塩酸（
１ｍａ）により１１０′″Ｃで２０時間加水分解した。 混合物を蒸発乾固して加水分解産物を得て、これを日立
８３５自動アミノ酸分析装置により分析した。 アミノ酸分析結果ニ ドｔ・オニン（２）、ロイシン（１＞、フェニルアラニ
ン（１）、アスパラギン酸（１）、セリン（１）、メチ
ルアミン（１）およびアンモニア（１） 図２および３に示された１３Ｃおよび　Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトルは、讐Ｓ−９３２６ＡがＣＤ３０１）溶液中で
少なくども２つの安定なフンフォメーション（ｃｏｎｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎ　）をとっていることを示している。 そして、上記（１３）および（］４）に記載きれた化学
シフトは冒Ｓ　−９３２６Ａの主要なフンフォーマ−（
ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ　）の化学シフトである。 上記のプロセスに従って生産されたＭＳ−９３２６Ｂは
、次の物理化学的性質を有する。 り１）形状および色１１： 無色の粉末 （２）呈色反応； 陽性：硫酸セリウム反応、沃素蒸気反応陰性：ニンヒド
リン反応 （３）溶解性： 可溶：メタノール 難溶：エタノール 不溶工水、アセトン、酢酸エチノ呟クロロホルム （４）融点：１６５〜１７０″Ｃ（分解）（５）比旋光
度： ［α］ｏ３ニー６４”　（ｃ＝ｉ、ｏ、　ＭｅＯＨ）（
６）紫外線吸収スペクトル： ＭｅＯＨ λ　　　＝２８３　ｎｆｆ１（ε＝２７．０００）ａｘ 〈７）分子式： ％式％ ： Ｃ５４’７ＯＮ８０１３”Ｓ２０としての計算値：Ｃ６
０，３２，Ｈ６，９４，Ｎ　１０．４２（９）分子量： ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１０６１．６　（Ｍ＋Ｎａ
ビ（１０）薄層クロマトグラフィー： 固定相　　　　　　展開溶媒 シリカゲル　　クロロホルム−メタノールプレート　　
　　　　（５：　１．　ｖ／ｖ）（メルク　アー）５７
１５） ＲＰ−１８ルート　　メタノール−水 （８：　２．　ｖ／ｖ） ０．３８ ０．２５ （１１）赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢ’　＝　３３００．３０５０．２９５０．　＋７
３５．１６６０゜ａｘ １５１０、１４５０．１４００．１３８０．１３４０゜
Ｘ２２０．１ｏ８０．９８０．９２０　ｃｍ−’＜１２
）　　　　　　　　　　　　　　　トル：１３Ｃ核磁気
共鳴スベク （１００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ　）　５ １７４．９９　（ｓ）。 １．７３．６０　（ｓ）。 １７３．３０　（ｓ）。 １７０．７４　（９＞。 １６８．６９　（ｓ＞ １４０．５３　（ｃｌ）。 １３９．１８　（ｓ）。 Ｘ３４．１７　＜ｓ）。 １３０．９３　（ｄ）。 １２９．８８　（ｄ）　ｘ　２゜ １２８．７０　（ｄ）。 １２８．１３　（ｄ）。 Ｘ２７．５３　（ａ）。 ＩＬ６．４５　（ｄ）　ｘ　２゜ １７４．５４　（ｓ）。 ！７３．４１　　＜ｓ）、 １７１．２７　ｈ）。 １７０．１９　（ｓ）。 １５７．５９　（ｓ）。 ！３９．３５　（ｓ）。 １３５．７６　（ｄ）。 １３１．１５　（ｄ）　ｘ　２ １３０．３５　（ｄ）。 １２９．３９　ｃｃｉ＞　ｘ　２゜ Ｘ２８．５ｇ　（９）。 １２７．６４　（ｄ）。 １２１．９９　（ｄ）。 ７２．７６　（ｄ）。 １５３０゜ １２６０゜ ７０．８２　（ｃｌ）。 ６２．６７　　（ｄ）。 ５６．３３　（ｄ） ５３．３６　（ｄ）。 ４０．２４　　（ｔ）。 ３７、０Ｓ　仕）。 ３１．５７　（ｔ）。 ２４．６１　　（ｄ）。 ２３．５９　（ｔ）。 ２１．３６　（ｑ）。 １４．２３　（ｑ） ＪニーＸ己スペクトルのチャートを図６に示す。 （１３）１Ｈ核磁気共鳴スペクト・ル：（４００ＭＨｚ
、ＣＤ３０Ｄ　）　Ｓ ７、８６　　　　　＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６）ｔｚ）。 ７．８０　　　　　（ｉＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ４Ｈｚ＞。 ７．１２〜７．４２　　＜１１８゜丑）。 ６．７７　　　　　　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
。 ６．６１　　　　　（ＩＨ，４ＪＪ１．５Ｈｚ）。 ５．８８　　　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝７．５　＃よび５
Ｈｚ）。 ６２．７３　（ｔ）、 ５９．３５　（ｄ）。 ５６．１９　（ｄ）。 ５２．２４　（ｄ）。 ３７．５５　（ｔ）。 ３３．６９　（ｔ）。 ２９．９３　（Ｑ）。 ２３．７０　＜Ｑ）。 ２２．１６　（ｑ）。 １７．１２　（ｑ）。 ｘ　　２゜ ５．０８ ５，０４ ４゜６６ ４．６５ ４．５６ ４．４８ ４．４６ ３．８８ ３．６４ ３．５１ ３．１７ ３．０１ ２．９４ ２．７１ ２．７１ ２．６４ ２．０４ １゜４３ １．２８ １゜２０ （ＩＬｄｄ、Ｊ＝３．５および （ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 （ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．５および （ＬＨ，ｄＪ＝１１．５Ｈｚ）。 ＜ＩＬｄｄ、　Ｊ＝２．５および７ｔ（ｚ、）。 （ＩＬ　ｄｄ、Ｊ＝４．５およびＩＩＨｚ）。 （ＬＨ，ｓ）。 （２Ｎ（、＋１１）。 （２Ｌｍ）。 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．５および （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．５および （１１（、ｄｄ、Ｊ＝１１および （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．５および （３Ｈ，ｓ）。 （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０および１６Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３および１４Ｈｚ）。 （２Ｈ，＋ｎ）。 （２Ｈ，ｍ）。 （２Ｈ，ｍ）、 ＜３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。 ］、０Ｈｚ）。 １３Ｈｚ）。 １４Ｈｚ）。 １４Ｈｚ）。 １４Ｈｚ）。 １６）（Ｚ　）　。 ０、９５　　　　＜　３Ｈ，ｄ、　Ｊ′：６．５Ｈｚ　
＞。 ０．８７　　　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５１（ｚ）。 ０．５３　　　　　（ＩＨ，ｌ１１）、０．５２　　　
　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。 上記スペクトルの１・〜−−トを図７に示す。 図６および７に示された　Ｃおよび１Ｈ核磁気共鳴スペ
クトルは、ＭＳ−９３２６ＢがＣＤ３０Ｄｍ液中で少な
くとも２つの安定なコンフォーメーションをとっている
ことを示している。そして、上記（１２）および（１３
）に記載された化学シフトはＷＳ−９３２６Ｂの主要な
コンフォーマ−の化学シフトでアル。 上記の物理化学的性質ならびに化学構造決定を目的とす
る諸研究の結果として、前記讐Ｓ−９３２６ＡおよびＷ
Ｓ−９３２６Ｂの各化学構造を以下の如く決定した。 ＷＳ−９３２６Ａ ＭＳ−９３２６Ｂ ｅ Ｒ−：　（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペン−１−
＝ル）　７　、　二＞ｂコブロベノイル 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容きれる適当な塩の１
ｉ類としては、慣用の無要性の塩、すなわち各種塩基と
の塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体
的には、アルカリ金属塩（Ｏｌｌえば、リチウム塩１．
ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（
例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニ
ウム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロへ
キシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等）のような″ＪＲ機塩基塩基塩、無機酸付加塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫醸塩、燐酸塩＊）
、有機カルボン１ａ付加塩または有機スルホン酸付加塩
（例Ａば、ギ酸塩、酢酸塩、トリノルオロ酢酸塩、マｌ
−イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、塩基性
アミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギー
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）などが挙げられ
る。 化合物（Ｉ　ａ）＝（Ｉ　ｊ）、　＜　ｎ　）および（
ＩＩ［）の適当な塩としては、化合物（１）で例示ｊま
たものと同じものが挙げられる。 本明細書における以との記載ならびに以下の記載におい
て、本発明のａ囲に包含きれる諸定義の適当な具体例な
いし説明は、以下の通りである。 ’　ｌｆ：級、とは、特記なき限り炭素原子１〜６個の
ａ囲を意味する。 「高級、とは、特記なき限り炭素原子７〜２０個の範囲
を意味する。 「アシル基、および１アシルオキシ基」中の１アシルＪ
部分の適当な例としては、カルバモイル基、脂肪族アシ
ル基、芳香環をもつアシル基（以下、芳香族アシル基と
称する）または複素環をもつアシル基（以下、複素環ア
シル基と称する）ｔ−挙げることができる。 上記アシル基の適当な具体例としては、低級または高級
アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、ブａバ
ノイル、ブタノイル、２−メチルブロバノイル、ペンタ
ノイル、２．２−ジメテルグロバノイル、ヘキサノイル
、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、アイコサノイル等）、低級亥たは高級アルコキシ
カルボニル基（例えば、メトキう・カルボニル ブトキシカルボニル、（−ペンチルオキシカルボニル、
ヘプチルオキシカルボニル等）、低級または高級アルカ
ンスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、エタンス
ルホニル等）、低級または高級アルコキシスルホニル（
例えば、メトキシスルボニル、エトキシスルホニル等）
などのような脂肪族アシル基 アロイル基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等）、アリール（低級）アルカノイル基（例えば、
ソエニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブ
タノイル、）覧ニルイソブチリル、フェニルペンタノイ
ル、フェニルブタノイル等のフェニル（低級）フルカッ
イル、ナフチルアセチル、ナフチルグロバ，ノイル、ｔ
フルカッイル等のナフチル（低級）アルカノイル等）、
アリール（低級）アルケノイル基（例えば、フェニルブ
タノイル、プエニルブテノイル、フェニルメタクリロイ
ル、フェニルベンゾノイル、フェニルヘキセノイル等の
フェニル（低級）アルケノイノ呟ナフチルプロペノイル
、ナフテルノテノイル、ナフチルベンテノイル等のナフ
チル（低級）アルケノイル等）、アリール（低級）アル
コギシ力ルボニル基（例えば、ベンジルオキレ力ルボニ
ル等のフェニル（低級）アルフキジカルボニル等）、ア
リールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボ
ニル、ナフチルオキシカルボニル等）、アリールオキシ
（低級）アルカノイル基（例えば、フェノキシアセチル
、フェノキンプロピオニル等）、アリールグリオキシロ
イル基（例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフラル
グリオキシロイル等）、アレーンスルホニル基（　例え
ば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）
などのような芳香族アシル基、複素環カルボニル基（例
えば、テノイル、フロイル、ニコチノイル等）、複素環
（低級）ブルカノイＪｔ−基（Ｎえば、チエニルアセチ
ル、チエニルプロパノ１′ル、デエニルプタノイル、チ
エニルペンタ、！イ゛ル、チエニルへ千ザノイル、チア
シリルア七プル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリ
ルアセグル等）、複素環グリオキシロイル基（例えば、
チアゾリルグリオギシロイル、チエニルグリオキシロイ
ル等）などのような複素環アシル基が挙げられ、上記ｒ
複素環カル・ド．：ｌ−　／ｌ基」「複素環（低級）ア
ルカノイル基，およびｒ復素環グリオキシロイル基、中
の複素環部分の適当なへ体例としては、酸素、硫黄、窒
素その他の少なくとも１つのへテロ原子をもつ飽和また
は不飽和の、単環または多環状の複素環基、が挙げられ
る。 特に好ましい複素環基としては、１〜４の窒素原子を含
む不飽和の３〜８ＩＡ環、望ましくは５〜６員環の複素
単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル
、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシト、ジヒ
ドロピリジル、ピリミジル、ビラジ、−ル、ピリダジニ
ル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−ｉ−リ
アゾリル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１
，２，３−）−ノアゾリル等）、テトラゾリル（例えば
、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）など、
１〜４の窒素原子を含む飽和の３〜８員環、さらに望ま
しくは５〜６員環の複素単環基、たとえばピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど、
１〜４の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえ
ばインドリル、イソインドリル、イントリジニル、ベン
ズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾールなど、１〜２の酸素原子および
１＃３の窒素原子を含む不飽和の３〜・８員環、坊らに
望ましくは５〜６員環の複ｌ！：単環基、たとえばオキ
サゾリル、インキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば
、１，２．４−オキサジアゾリル、１，３゜４−オキサ
ンアゾリル、１．２．５−オキサジアゾリル等）など、
１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む飽和の
３〜８員環、より望ましくは５〜６Ｒ環の複素単環基、
たとえばモルホリニル、シトノニルなど、１〜２の酸素
原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環
基、たとえばベンズオキサシリル、ペンズオキザジアゾ
リルなど、１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を
含む不飽和の３〜Ｂ員環、より望ましくは５〜６員環の
複素単環基、たとえばデアゾリル、インチアゾリル、チ
アジアゾリル（例えば、１゜２．３−チアジアゾリル、
１，２．４−チアジアゾリル、１．３．４−チアジアゾ
リル、１．２．５−チアジアゾリル等）、ジヒドロチア
ジニルなど、１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子
を含む飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の
複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど、１〜２の硫
黄原子を含む不飽和の３〜８員環、より望ましくは５〜
６員環の複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロチア
ニル、ジヒドロジブオニルなど、１〜２の硫黄原子およ
び１〜３の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たと
えばベンゾチアゾリル、ヘンジチアジアゾリルなど、１
つの酸素原子を含む不飽和の３〜８員環、より望ましく
は５〜６員環の複’ｓｇｓ環基、たとえばフリルなど、
１つの酸素原子および１−２の硫黄原子を含む不飽和の
３〜８員環、より望ましくは５〜６員環の複素単環基、
たとえばジヒドロオキサチイニルなど、１〜２の硫黄原
子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベンゾチエニ
ル、ペンゾジチイニルなど、１つの酸素原子および１〜
２の硫黄原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベ
ンズオキサシリルなどのような複素環基が挙げられる。 前記のアシ九部分は工ないし１０の同種または相異なる
適当な置換基をもっていてもよく、このような置換基の
例としては、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級アルケニル基（
例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、ｌ−２−ま
たは３−ブテニル、１−５２−３−または４−ペンテニ
ル、１−　２−　３−　４−または５−へキセニル等）
、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等）、低級アルキルチオ基（例えば、エチルチ
オ、エチルチオ等）、低級アルキルアミノ基（例えば、
メチルアミノ等）、シクロ（低級）アルキル基（例えば
、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、シクロ（低級
）アルケニル基（例えば、シクロヘキセ；ル等）、ハロ
ゲン、アミ７基、保護されたアミン基、水酸基、保護さ
れた水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、保護
されたカルボキシ基、スルホ基、スルファモイル基、イ
ミノ基、オキソ基、アミノ（低級）アルキル基（例えば
、アミンメチル、アミノエチル等）、カルバモイルオキ
シ基、ヒドロキシ（低級）アルキル基（例えば、ヒドロ
キシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−．
２−または３−ヒドロキシプロピル等）、シアン（低級
）アルケニルチオ（例えば、シアンビニルチオ等）など
を挙げることができる。 １保護された水酸基」における「水酸基保護基」の適当
な例としては、フェニル（低級）アルキル基（例えば、
ベンジル等）、上記のアシル基などが挙げられる。 適当な「保護されたカルボキシ基」としてはエステル化
きれたカルボキシ基が含まれる。 エステル化されたカルボキシ基のエステル部分としての
適当な例としては、少なくとも一つの適当な置換基をも
っていてもよいメチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル
、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチル
エステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル
、たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエ
ステル（例えば、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、プチリルオキシメグールエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１−または２−アセトキシエチルエステル、１−．
２−または３−アセトキシプロピルエステル、１−５２
−１３−または４−アセトキシブチルエステル、１−ま
たは２−プロピオ、−ルオキシエチルエステル、１−２
−または３−プロピオニルオキシプロビルエステル、１
−・または２−ブチリルオキシエチルエステル、１−ま
たは２−インブチルオキシエチルエステル、１−または
２−とバレリルオキシメチルエステル、１−または２−
へギサノイルオキシエチルエステル、インブチリルオキ
シメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエ
ステル、３．３−ジメチルブチリルオキシメチルエステ
ル、１−または２−ペンタノイルオキシエチルエステル
等）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステ
ル（例えば、２−メシルエチル等）、七ノー　ジーまた
はトリーハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２−
ヨードエチルニス７−ル、２．２．２−トリクロロエチ
ルエステル等）、低級アルフキジカルボニルオキシ（低
級）アルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル
エステル、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１
−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）
、フタリジリデン（低級）アルキルエステルまたは（５
−低級アルキル２−オキソー１．３−ジオキソ−ルー４
−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メ
チル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）
メチルエステル、（５−エチル−２−才キソー１．３−
ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−プロ
ピル−２−オキソ−１，３−シオキソール−４−イル）
エチニルエステル等］など、低級アルケニルエステル（
例えば、ビニルエステル、アリルエステル等）、低級ア
ルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、プロピ
ニルエステル等）、少なくとも一つの適当な置換基をも
つでいてもよいアリール（低級）アルキルエステル、た
とえば非置換また置換モノ、ジまたはトリフェニル（低
級）アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、ト・リチルエステル、ベン
ズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチル
エステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル
等）など、少なくとも一つの適当な置換基をもっていて
もよいアリールエステル（例えハ、フェニルエステル、
４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブ
チルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルＪステル等）フタリジルエステルなど
を挙げることができる。 適当な１低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどが挙げられる。 「保護されたアミノ基」における「アミノ基保護基」の
適当な例としては、上記のアシル基などが挙げられる。 ｒ低級アルケニル基で置換諮れたアリール（低級）アル
ケノイル基」における「アリール（低級）アルケノイル
基」の適当な例としては、フェニル（低級）アルケノイ
ル基（例えば、ブエニルブロペノイル、ブエニルブテノ
イル、フェニルメタクリロイル、フェニルベンテノイル
、フェニルヘキセノイル等）、ナフチル（低級）アルケ
ノイル基（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブ
テノイル、ナフチルベンテノイル等）などが挙げられる
。 「低級アルケニル基で置換きれたアリール（低級）アル
ケノイル基」における１低級アルケニル基、の適当な例
としては、ビニル、アリノ呟　１−プロベニル、１−２
−または３−ブテニル、１２−１３−または４−ペンテ
ニル、１−１２３−４−または５−へキセニルなどが挙
げられる。 １低級アルキル基で置換きれたアリール（低級）アルカ
ノイル基」における「アリール（低級）アルカノイル基
」の適当な例としては、フェニル（低級）アルカノイル
基（例えば、フェニルアセデル、フェニルプロパノイル
、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニ
ルペンタノイル、フェニルブタノイル等）、ナフチル（
低級）アルカノイル基（例えば、ナフチルアセデル、ナ
フチルプロパノイル、ナフチルブタノイル等）などが挙
げられる。 ｒ低級アルキル基でｒＩ！：、換きれたアリール（低級
）アルカノイル基」におけるｒ低級アルキル基」の適当
な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、１−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどが挙げられる。 目的化合物（Ｉ）の望ましい具体例は次の通りである。 Ｒ１は水素、アリール（低級）アルコキシカルボニル基
（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコキシカル
ボニル基）、低級アルカノイル基、高級アルカノイル基
（さらに望ましくはＣ１５’２０アルカノイル基）、ア
ロイル基（きらに望ましくは、ベンゾイル基）、複素環
（低級）アルカノイル基（きらに望ましくは、チエニル
（低級）アルカノイル基）、低級アルケニル基で置換さ
れたアリール（低級）アルケノイル基（坊らに望ましく
は、低級アルケニル基で置換されたフェニル（低級）ア
ルケノイル基）または低級アルキル基で置換きれたアリ
ール（低級）アルカノイル基（さらに望ましくは、低級
アルキル基で置換されたフェニル（低級）アルカノイル
基）であり、Ｒ２は水酸基、Ｒ３はカルボキシ基または
エステル化されたカルボキシ基（妨らに望ましくは、低
級アルフキジカルボニル基）であるか、またはυ を表わし、Ｒ４は水酸基、アリール（低級）アルコキシ
基（さらに望ましくは、フェニル（低級）アルコキシ基
）またはアシルオキシ基（きらに望ましくは低級アルカ
ノイルオキシ基）、Ｒ５は水酸基、アリール（低級）ア
ルコキシ基（さらに望ましくは、フェニル（低級）アル
コキシ基）またはアシルオキシ基（さらに望ましくは、
低級アルカノイルオキシ基）、Ｒ６は水酸基、低級アル
コキシ基、アリール（低級）アルコキシ基（さらに望ま
しくは、゛フェニル（低級）アルフキ’７Ｍ）またはア
シルオキシ基（きらに望ましくは低級アルカノイルオキ
ン基）、＝＝＝は単結合または二重結合である。 ペプチド誘導　の生　学 ペプチド誘導体（Ｉ）は、Ｐ物質拮抗作用、ニューロキ
ニンＡ（Ｋ物質）拮抗作用などの薬理活性を有し、それ
ゆえ喘息などの治療および予防に有用である。 かかる薬理活性を示す例として、若干の薬理試験データ
を以下に示す。 （１）ラジオリガンド結合アッセイ （ａ）粗製膜画分受容体の調製 脳 雌性ウィスター（讐１ｓｔｅｒ　）ラット（２００ｇ）
を用いた。試薬は全てシグマ・ケミカル社から購入した
。全脳（４ｇ）を細かく切って小片とし、容積重で８倍
の水冷緩衝液Ｉ　（５０ｍＭ　トリス−）ＩＣＩ　ｐｉ
（７，５，５ｍＭ　ＭｎＣ１ｚ　、Ｏ−０２％ＢＳＡ、
　　ｚｓｔ／ｍキモスタチン、４＜／ｄロイペプチンお
よび４０（／−バシトラシン）中でウルトラ−ジスパー
ザ−（ヤマトＬＫ−２１型）を用いてホモジナイズした
。このホモジネートを一２０℃で保存するかまたは直ち
に結合実験に用いた。 勤 ハートし一系雄性アルビノモルモット（６００ｇ）を断
頭層殺した。気管および肺を摘出し、使用時まで一８０
℃で保存した。これらの組織（１５０ｇ）を解凍し、ｓ
ｏｏｍの緩衝液（０，２５Ｍスクロース、５０ｃａｓト
リス−ＨＣｌ　ｐＨ７，５，０，ｉｏＩＭ　ＥＤ’ｒＡ
）中でコンパクトミキサー（松ｔＭＪ−７６１）を用い
てホモジナイズした。該組織を、ウルトラ−ジスパーザ
−（ヤマトＬＫ−２１型）を用い、最大レンジにセット
して、ホモジナイゼーション操作の間に１０秒間の冷却
時間をはさんで１０秒間づつホモジナイズした（合計ホ
モジナイゼーシＪン時間：６０秒間）。 ホモジネートを遠心分離（９００Ｘ　ｇ　、　１０分間
）して、組織のかたまりを除去し、上澄みを１４０００
　Ｘｇで２０分間遠心分離して、ベレットを得た。これ
を粗製膜画分と呼ぶ。ベレットを緩衝液Ｉに懸濁し、テ
フロンホモジナイザーを用いてホモジナイズし、１４０
０ＯＸ　＆で２０分間遠心分離した。ベレットを一２０
℃で保存した。 （ｂ）膜画分受容体への３Ｈ−Ｐ物質の結合３Ｈ−Ｐ　
ｉｆｆ　（１ｎＭ、ニューイングランド・二ニークリア
ー）を緩衝液■中で５０縛の膜画分と共に、最終体積２
５０縛で、４℃にて３０分間インキ１、ベートした。イ
ンキュベージ５ン期間が終ると、内容物ヲ、ワットマン
ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（使用曲に０１％ポリエ
チレンイミンにより３時間前処理したもの）によりセル
ハーベスタ−（ブランデルＭ　−２４５）を用いてすば
やく濾過した。つぎにフィルターを、０℃で、洗浄用緩
衝液（５０ｍＭ　トノスーＨＣＬ、　ｐＨ７，５”）で
１０回（合計３１１１１１）洗った。 バラカードシンチレーションカウンター（バーカード・
トライ−カーブ４５３０　）を用い、３１のアクアゾー
ル−２中で放射能をカウントした。 第４表　ラット脳およびモルモット肺の膜への［３Ｈ］
Ｐ物ｆｆ　（７）　特Ａ　的Ｍ　合（７）　ＭＳ−９３
２６Ａ、ＭＳ−９３２６Ｂ、　　）−＋）　７　セチル
−ＭＳ−９３２６Ａ＊たはテトラヒドロ−ＭＳ−９３２
６＾による置換 （２）モルモ／トの気管に対するＭＳ−９３２６Ａまた
はテトラヒドロ−賢Ｓ−９３２６Ａの作用 標準的手法に従って、八−トレー系雄性成熟アルピノモ
ルモット（６００ｇ）から気管のらせん状条片（ストリ
７ブ）を調製し、ジャケットつきの３ＱｍＱガラス製器
官バス（浴容器）内に懸垂した。 気管条片の張力を、ポリグラフ（バイオピシオグラフ１
８０シスデム、三栄）に接続したトランスデユーザーに
よって、定量的に測定した。気管条片（幅２ｆｆｌ１１
１１長さ５０ｍｍ）は、次の組成の酸素付加（９５％０
□：５％ＣＯ□）温（３７℃）タイロード液を入れた３
９ａｌｌの器官バス内に５００ｍｇの静止張力下に懸垂
した：　ＮａＣ１１３７＋ｎＭ（８Ｋ　／　ｌ　）、Ｋ
ＣＩ　２．７＋ｎＭ（０，２ｇ＃り、ＣＪＩＣ１２・２
Ｈ２０１，８ｍＭ（ｏ、　２６４　ｇ　／　ｊ！　）、
ＭｇＣｌ２−６Ｈ２０１，０２ｍＭ（０，２０８ｇ／ｉ
り、ＮａＨＣＯ３１１，９ｍＭ（ｌｃ／ｒ）、ＮａＨ２
ＰＯ４４Ｈ２００，４２ａ＋Ｍ　（０，０６６ｇ／２）
およびグルコース５．５１（１ｇ／ｊ！　）、組織を９
０分間平衡化させ、つぎに各種の気管支収縮剤（Ｐ物質
１０’Ｍおよび二ヘミロキニンＡＩＯ−９Ｍ）に対して
ＷＳ−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−ＷＳ−９３２６
Ａを試験した。三栄レクチグラフー８５レコーダー（三
栄）により張力を記録した。 第５表　二ヘミロキニンＡ（ＮＷＡ）およびＰ物質（Ｓ
Ｐ）により誘発きれたモルモット気管の収縮反応に対す
る祁−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−ＷＳ−９３２ａ
Ａの影響（３）ニューロキニンＡおよびカブサイシンに
より誘発された気管支収縮に対するＭＳ−９３２６Ａま
たはテトラドロー讐Ｓ−９３２６Ａの影響体ｆｉ３００
〜５００ｇのハートレー系雄性モルモットをベントパル
ビタールナトリウム（１０ｍｇ／動物を腹腔内投与）に
より麻酔下に固定した。ニューロキニンＡ（またはカブ
サイシン）および薬物投与のため、頚動脈にカニユーレ
を挿入した０人工換気のため、カテーテルを気管に挿入
した。小型呼吸ポンプ（バーバードＢ−３４，５鶴／行
程、６０行程／分）により動物に呼吸させた。肺の膨張
に対する抵抗をフンゼットーレスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ
−Ｒ６ｓｓｌｅｒ　）のオーバーフロー法の変法によっ
て測定した。 作用物質を静脈内投与し、拮抗物質（０，１％メチルセ
ルロース−食塩水中に調製）を下記のように静脈内投与
した。 １５分 １５分 １５分 １５分 １５分 １５分 １５分 ｔ　： １： ［１１にューロキニンＡま たはカブサイシン） 拮抗物質（ＭＳ−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−ＭＳ
−９３２６Ａ　） （４）モルモットでのニューロキニンＡ誘発％ｌＥ収縮
に対する讐Ｓ−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−νＳ−
９３２８Ａの気管内投与の影響 気管支収縮に対する讐Ｓ−９３２６Ａまたはテｉ・ラヒ
ドローＷＳ−９３２６Ａ吸入の効果を試験するため、Ｗ
ｓ−９３２６Ａまたはテトラヒドロ−％ＪＳ−９３２６
ＡをＤＭＳＯに溶解し、気管内に投与した。方法は上記
とほとんど同じである。 第８および９表に示詐れているように、ｗ５−９３２６
Ａおよびテトラヒドロ−讐Ｓ−９３２６Ａは広範囲に有
効であった。 第８表　ニューロキニンＡ誘発気管支収縮のる一９３２
６Ａ気管内投与による阻止 率　Ｓ／Ｓ−９３２６ＡをＤＭＳＯに溶解した。 傘申　　１　ｎｅａｏｌ／　ｋｇ、　１ｖ（５）急性毒
性 試験化合物を用量を変えて５匹のマウスに単回腹腔内注
射することにより、ｄｄＹマウス（５退会、雄）におけ
るＷＳ−９３２ａＡの急性毒性を求めた。 ＷＳ−９３２６ＡのＬＤ　ｓ　ｏ値は２５０ｍｇ／ｋｇ
より大きく、５００１Ｉ１ｇ／ｋｇより小さかった（　
５００ｍｇ／　’！＝　＞　ＬＤｓｏ　＞　２５０ｍＢ
／−）。 この発明の医薬組成物は、外用、腸管内または非経口適
用に適した有機または無機の担体または賦形剤と混合し
た形でペプチド誘導体（Ｘ）を活性成分として含有する
医薬製剤の形で、たとえば固体、半固体または液体の形
で使用できる。該活性成分は、たとえば、錠剤、ベレッ
ト、カプセル、溶液、乳濁液、懸濁液、その他使用に適
した任意の形態とするための通常の、製薬上Ｆｆ容しう
る無毒性の担体と混合しうる。使用

【、うる担体は、水
、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、
マンニト−ル、でんぷんのり、三ケイ酸マグネシウム、
タルク、とうもろこしでんぷん、ケラチン、コロイド性
シリカ、ばれいしょでんぶん、尿素、その他、固体、半
固体また液体の形の製剤の製造に当って使用するに適し
た担体であり、ひらに、助剤、安定剤、増粘剤、着色剤
および香料も使用できる。活性目的化合物は、疾患の過
程または状態に所望の効果を及ぼすのに十分な量だけ、
該医薬組成物に含有させる。 ペプチド誘導体（Ｎ）の治療に有効な用量は、処置すべ
き各個の患者の年令および状態により異なり、またそれ
らに依存するが、１日量とし１約０、０１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは０
．５〜１００ｍｇの有効成分を疾患治療のために与える
のが一般的であり、平均−回用量としては通常的Ｏ，５
ｍｇ、１　ｍｇ、　５　ｍｇ、　ｌＯｍＢ、５０ｍＢ、
　ｌＱＯｍｇ。 ２５０ｍｇまたは５００ｍｇを投与する、本明細書にお
いて、アミノ酸、ペプチド、保護基などを、当該分野で
慣用きれるＴ、ＵＰＡＣ−ＩＬＩＢ　（生化学命名委員
会）の略語で示すことがある。 但、以下の実施例および製造例においては、ＩＵＰＡＣ
−ＩｔＪＢの採択する略語以外の他の略語もまた用いる
。 本明細書において用いる略語は以下のとおりである。 Ｔｈｒ：Ｌ−トレオニン Ｓｉｒ　　　：　ｌ、−セリン Ｔｙｒ　　　：　Ｘ、−チロシン Ａｓｎ　　　　：　Ｌ−アスパラギン ａｌｌｏ−工ｈｒ：Ｌ−アロト・し才二ンＤ−Ｐｈｅ　
　：　Ｄ−フェニルアラニン：Ｌ−ロイシン ｅｕ ａｅ ｚｌ ｏａ ：ベンジルオキシカルボニル ：フェナシル ：ベンジル ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｈｅ：メチル Ｔｅ＠：２．２．２−トリクロロエチルＭｍｐ　　　　
：４−メトキシメトキシフェニルＳｉ’　　　　：ｔ−
ブチルジメチルシリルＡｃニアセチル Ｅｔ：エチル ｎ−Ｗａｘ　　　：　ｎ−ヘキサン 以下に実施例および製造例をあげて、本発明の詳細な説
明する。 Ｋ轟廻ユ 晩！ 可溶性でんぷん（１％）、スクロースく１％）、グルツ
ース（１％）、Ｍｌ実粉（１％）、ペプトン（Ｏ、５％
）、脱脂大豆粉（０．５％）および炭酸カルシウム（０
．２％）を含有する種培地（　１６０ｍ！　）　（　ｘ
；Ａ１は６Ｎ水酸化ナトリウムテア、ｏにｌｌｌ整）を
５ＱＱｍｌ）容の三角フラスコ２０本の各々に注入し、
１２０”Ｃで３０分間濾薗した。 ストレプトミセス・ビオラ七オニガー＆　９３２６の斜
面培養１白金耳を培地の各々に接種し、ロータリーシェ
ーカー（　２ＺＯｒｐｍ，行程５．１ｃｍ）上、３０°
Ｃで３日間培養した。得られた種培養を、グリセリン（
３％）、脱脂大豆粉（０．５％）、きな粉（１．５％）
、炭酸カルシウム（０．２％）および沃化ナトノウム（
　ＮａＩ）　（　０．００１％）を含有する２００　ｊ
２ステンレス製ジャーファーメンタ−中のあらかじめ滅
菌した生産培地１６０Ｐに接種した．通気量１．６ＯＮ
／分および回転数２００ｒｐｍ、３０℃で３日間、培養
した。 醗酵液中の”ｄｓ　−　９３２６Ａの量を、日立６５５
型ポンプを用いての高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によって定量した。Ｒ−ＯＤＳ−５充填スチール
カラム（内径４．６市、長さ２５０ｍｍ）　（ＹＭＣ−
充填力ラム）を流速１．０ｍ／分で使用した。 使用した移動相は、メタノールと水との混合物（８：２
）であった、　ＨＰＬＣアッセイ用の試料は次のように
して縛製した二部体積のアセトンを醗酵液にはげしく攪
拌しながら加え、１時間放置し、つぎに遠心分離した。 上澄みの５４を日立６５５型ザンブルインジェクターに
注入した。 但」 培養液（１５０ｅ）に攪拌下に等体積のアセトンを加え
た。混合物を室温で１時間放置したのち、濾過した。濾
液を減圧下に８０夕まで濃縮し、ＩＮ塩酸でｐＨを７．
０に調整し、ついで酢酸エチル８ＯＮで抽出した。抽出
液を減圧下に濃縮範囲し、シリカゲルカラム（キーゼＪ
レゲル６０．７０〜２３０メツシユ、メルク、３１２）
にかけた。カラムをｎ−ヘキサン（１０１）、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル［１：１］（１０ｊり、酢酸エチル（
２Ｏｉで洗い、アセトン（６ρ）により活性物質をカラ
ムから溶出許せた。活性画分を減圧下に乾燥し、シリカ
ゲル（キーゼルゲル６０．７０〜２３０メツシユ、メル
ク、１．２Ｎ　）カラムクロ１トゲラフイーに付した。 カラムをクロロホルム−メタノール［２０：ｉコ（５ｆ
りで洗い、クロロホルム−メタノール［１０：１］溶液
（６２）で目的物質を溶出した。この画分を減圧下に乾
燥して粉末を得た。この粉末を少量のメタノールに溶解
し、ＮＳゲル（日本精密、ｓｏｏｍｎ　＞のカラムにか
けた。目的物質をメタノール−水［８：２］（２りで溶
出し、減圧下に３００１０Ｑに濃縮し、つぎに酢酸エチ
ル５００１１１１１で抽出Ｉまた。抽出液を減圧下に濃
縮乾固して、粉末（５ｇ）を得た。この粉末（５ｇ）を
メタノール１０！ＬＩＩに溶解し、Ｄ−ＯＣ６−５充填
スチールカラム（内径２０ｍ＋ｎ、長き２５０ｆｆｉｍ
）（ＹＭＣ充填カラム）を用いてのＨＰＬＣにかけ、メ
タノールと水との混合物［８：２］により、流速９．９
１１Ｑ／分で溶出したいこうして得た活性画分を減圧下
に濃縮し、つぎに酢酸エチルで抽出した。 抽出液を減圧下に濃縮乾固して、νＳ−９３２６Ａの純
粋な白色粉末（１５０ｍｇ）を得た。 １轟勇１ ＭＳ　−９３２６Ａ　（３００＋ｎｇ　）のピリジン（
４，５１１１Ｑ）溶液に、無水酢酸（１，５ｍ１１　’
）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍ＆）を加え
、反応混合物を一夜室温で放置した。反応混合物を蒸発
乾固して油状物を得て、これを！ｌ　＃　ＴＬＣ（クロ
ロホルム−メタノール（１０：１））により精製した。 得られた生成物をジエチルエーテルで粉末化して、トリ
アセチル−νＳ　−９３２６Ａ　（３３２ｍｇ　）を無
色の粉末として得た。トリアセチル−ＭＳ−９３２６Ａ
の物理化学的性質は次の通りである。 （１）形状および色調：無色の粉末 ＜２）呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、 沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応 （３）溶解性： 可溶：メタノール、ジメチルスルホキシド 難溶：クロロホルム、ジエチルエーテル不溶：ｎ−ヘキ
サン （４）　ｊｌ！ＩＩ点：１４１〜１４３℃〈５）比旋光
度＝［αコ２３ニー１２２°（ＣＪ、０．　ＭｅＯＨ）
（６）紫外線吸収スペクトル： 入　　　　　　　２８３　　ｎｍ　　（　ε　＝３２．
０００）ａｒ （７）分子式”６０Ｈ７４Ｎ８０１６ （８）元素分析： Ｃ６０Ｈ７４Ｎ８０１６”Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ　
　６０．０９．）ｔ　　６、５６．　　Ｎ　　９．３４
〈９）分子量： ＦＡＢ−ＭＳ　：　Ｉ１１／２：　１１６３．６　（Ｍ
＋Ｈ）”（１０）薄層クロマトグラフィーニ ー髪友扛−一，ーー〜−．．．Ｑ直牒−一−−−　ドｆ
値シリカゲル　　クロロホルム−メタノールプレート　
　　　　（１０：ｔ、ｖ／ｖ　）（メルク　アート　５
７１５） 酢酸エチル　　　　　　　　０．１２ （１１）赤外線吸収スペクトル： シユ工＝　３３５０．　３０２０，　２９５０．　２９
２０．　２８５０。 １７３０、　１６５０．　１５２０、１４４０．　１３
６０。 １２３０、　１２００．　１１６０．　１１００．　１
０６０。 １０４０、　９１０　ｃＩｌｌ−’ （１２）物質の性質： 中性物質 （１３）　１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：＜１００　Ｍ
Ｈｚ．　ＣＤＣｌ２−ＣＤ３０Ｈ　（１０：１））ｓ１
７４、２０　（５）、　　　　　１７３．２３　（ｓ）
。 実験値：Ｃ６０、１９．　Ｈ　６．４２，　Ｎ　９．２
７１７３．０６　　（ｓ）。 ｘ７ｘ、ｏｚ　（ｓ）、 １６９．７９　　（ａ）。 １６９．５５　（ｓ）。 １６７．０３　（Ｓ）。 １５１．０２　＜８）。 １３８．８２　（ｓ）、 １３７．１２　（ｓ）。 １３３．７５　（ｓ）。 ｔ３０．２０　　（ｄ）。 １２９．３４　　（ｄ）。 １２８．５６　（ｄ）　ｘ　２゜ １２６．９５　（ｄ）。 １２６．６３　　（ｄ）。 １２２．１０　　（ａ）　ｘ　２゜ ７０．９９　（ｄ）。 ６３．７３　（ｔ）。 ５６．１０　（ｄ）。 ５２．６６　（ｄ）。 ４９．９３　　（ｄ）。 １７ｉ、３２　（ｓ）。 １７０．８４　　（ｓ）。 １６９．５９　（ｓ）。 １８８．５２　（ｓ）。 １６６．３６　（！Ｉ）。 １４０．７４　　（ｄ）。 １３８．７４　（ｓ）。 １３５゜２３　（ｄ）。 １３１．３１　　（ｓ）。 １２９．９６　（ｄ）　Ｘ　２゜ １２９．２１　　（ｄ）　　ｘ　２゜ １２７．２４　　（ｄ）。 １２６．７４　　（ｄ）。 １２６．５０　　（ｄ）。 １２１．２９　　（ｄ）。 ６９．２２　（ｄ）。 ５８．１３　　（ｄ）、 ５３．２２　（ｄ）。 ５２．１８　　（ｄ）。 ３９゜７５　（ｔ）。 ３９．３９　（ｑ）、　　　　　３９．０６　（ｔ）。 ３５．５７　（ｔ）、　　　　　３０．６５　（ｔ）。 ２４．２６　　（ｄ）、　　　　　　　　　　２３．１
５　　（Ｑ）。 ２２．７９　（ｔ）、　　　　　２１．４２　（ｑ）。 ２１．２１　（ｑ＞、　　　　　２０．９９　（ｑ）。 ２０．８３　（ｑ）、　　　　　１７．０５　（ｑ）。 １６．１８　（（１）、　　　　　１３．８２　（ｑ）
。 上記スペクトルのチャート・を図４に示す。 （１４）　ＩＨ核磁気共鳴スペクトル：（４００ＭＨｚ
、　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３０Ｈ（１０ｍ）、Ｓ”８．２５
　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８．０２　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。 ７、８８　　　　　（ｌＨ，ｄ、、Ｃ１６）１ｚ）。 ７．８６　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。 ７．７０　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 ７、６１　　　　　＜ＩＨ，ｄＪ＝８Ｈｚ＞。 ７．４５　　　　　　　（ＩＬｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。 ７．３２−７．１５　（６Ｈ，＋ｎ）。 ７．０３　　　　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。 ７．００−６．９４　（３Ｈ，ｍ）。 ６．８８−６．７９ ６．７０ ６．４９ ５．５４ ５、５０−５．４５ ４．９３ ４．７５ ４゜６５−４．５６ ４．４６ ４．３１ ４．２２ ４．１８ ３．５６ ２．９０ ２．８５−２．８０ ２．５６ ２．２６ ２．００ １．９６−１．８９ （４Ｈ，ｍ）。 （ＩＨ，ｓ）。 （ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ＞。 （ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１２および７．５Ｈｚ）。 （ＩＨ，ブロード　（ｂｒｏａｄ）　　ｓ）。 （２Ｈ，ｍ）。 （ＩＨ，ｍ）。 （ＩＨ，ｍ）。 （２Ｈ，＋ｎ）。 （ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６および１１Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｔ、、Ｊ＋：６Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｍ）。 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３およびＩＩＨ２）。 （３Ｈ，ｓ）。 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６および１６Ｈｚ　＞　。 （２Ｈ，ｍ）。 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４および１６Ｈｚ）。 （３Ｈ，ｓ）。 （３Ｈ，ｓ）。 （２Ｈ，ｍ）。 １．８５　　　　　（３Ｈ，ｓ）。 １．５８　　　　　（ＩＨ，ｍ）。 １．３５　　　　　（３Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ）。 １．３２−１．２０　（３Ｈ，ｍ）。 １０７　　　　　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　＞。 ０、８４　　　　　（ＩＨ，ｍ）。 ０、７２　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞。 ０．７１　　　　　　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＞
。 ０、６５　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）上記スペ
クトルのチャートを図５に示す。 衷盈亘ｌ 数量 可溶性でんぷん（１％）、スクロース（１％）、グルコ
ース（１％）、綿実粉（１％）、ペプトン（０，５％）
、脱脂大豆粉（０，５％）および炭酸カルシウム（０，
２％）を含有する種培地（１６０ｍＱ　）を、５００−
三角フラスコ１０本の各々に注入し、１２０℃で３０分
間滅菌した。 ストレプトミセス・ビオラセオニガーＮａ　９３２６の
斜面培養の１白金耳をそれら培地の各々に接種し、ロー
タリーシェーカー上で（２２０ｒｐｍ、行程ｊ、　ｌａ
ｍ　）　３０℃にて３日間培養した。 得られた種培養を、５ｏａｐステンレス製ジャーファー
メンタ−中の、可溶性でんぷん（１％）、スクロース（
１％）、グルツース（１％）、ｆｉ実粉（１％）、ペプ
トン（０，５％）、脱脂大豆粉（０，５％）、炭酸カル
シウム（０，２％）、アデヵノールＬＧ−１０９（消泡
剤、商標：旭寛化）（０，０７％）およびシリコーンＫ
Ｍ−７０（消泡剤、商標：信越化学）（０，０５％）を
含有する、前もッテ１２０’Ｃ’ｔ’　３０分間滅菌し
た種培地（１６０ｐ、）に接種した。培養は、通気量１
６ＯＮ／分および回転数２０Ｏｒｐｍ、　３０℃で１日
間実施した。 得られた種培養プロス（６０ｆりを、グリセリン（３４
０％）、脱脂大豆粉（１，０％）、鶏肉青粉（１，０％
）、炭酸カルシウム（０７２％）、沃化ナトリウム（０
，００１％）、アデカノ−ルＬＧ−１０９（０，０７％
）およびシリコーンＫＭ−７Ｏ（Ｏ，０５％）を含有す
る、前もって１２０℃で３０分間滅菌した、４．００Ｏ
Ｎステンレス製ジャーファーメンタ−中の生産培地に接
種し、通気量３．０００ｆｆｉ／分および回転数１１０
０ｒｐのもとに３０℃で４日間培養した。 醗酵の経過を、日立６５５型ポンプを用いての高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりモニターした。 逆相シリカゲルｌ″ＹＭＣ−充填力ラムＲ−ＯＤＳ５Ｊ
（商標、山村化学研究所）を、流速１、．０１１１１１
７分で用いた。使用した移動相は、４５％アセト２；ト
リル水溶液であった。　ＨＰＬＣ検定用サンプルは次の
ようにして調製したニブロスを激しく攪拌しながら、こ
れに等体積のアセトンを加え、混合物を１時間放置した
のち、遠心分離した。」二澄みの５縛を日立６５５型Ｈ
ＰＬＣのインジェクターに注入した。 立夏上１旦１１ こうして得た培養ブロスを、濾過助剤として珪藻±（パ
ーライト・トブフ＃３４、商標、昭和化学産業）（ｔｓ
ｋｇ）を使用して濾過した。菌体ケーキを酢酸エチル（
１６０ＯＮ　）で抽出し、抽出液を濾過した。濾液（１
４００ｆｆｉ）を活性炭（白鷺ＫＬ、商標、武田薬品工
業）Ｃ２００ｉのカラムにかけた。カラムを酢酸エチル
（ｔｚｏｉで洗ったのち、酢酸エチル−メタノール［５
：１］により溶出を行った。活性画分（５０２から１０
３０１までの画分）を合せ、減圧下に４５１２まで濃縮
した。得られた溶液に、攪拌下に、ｎ−ヘキサン（１２
０ｆｆｉ）を加えた。混合物を室温で１時間放置したの
ち、シリカ＃　６００　（中央シリカ）（３ｋｇ）を濾
過助剤として濾過した。こうして得たケーキをｎ−ヘキ
サン（１５１で洗い、目的物質をメタノール（２０ｍり
で溶離させた。 溶出液を減圧下に濃縮乾固した。残渣（５００ｇ）をメ
タノール−酢酸−ジクロロメタン［：１：１：２］（４
１）で溶解し、シリカゲル（キーゼルゲル６０．７０〜
２３０メツシユ、７０ｆｆｉ　）のカラムにか１すた。 カラムをメタノール−酢酸−ジクロロメタン［１：　１
　：　２］（０，５ｉおよびジクロロメタン（２５ｉで
展開した。目的物質をジクロロメタン−メタノール［Ｌ
Ｏ：１コおよびジクロロメタン−メタノール［８８１］
で溶出した。活性画分を合せ、減圧下で濃縮した。残渣
をメタノール（１ｒ）で溶解した。得られた溶液に攪拌
下にアセトニドノル（９１）を加えた。混合物を室温で
１時間放置し、生じた沈殿を濾取した。この沈殿工程を
３回反復した。こうして得た沈殿をアセトニトリル（１
ｉ）で洗い、乾燥して、讐Ｓ−９３２６Ａの白色粉末（
１９０ｇ）を得た。これらの沈殿工程から得た濾液を合
せて、減圧下に濃縮乾固した。残渣（１１，７ｇ）を８
０％メタノール水溶液で溶解し、得られた溶液を活性炭
（３００ｆｆｌｌりのカラムに通した。カラムを８０％
メタノール水溶液（１ｋ）で洗い、メタノール（６り）
で溶出を行った。活性画分を合せ、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣（３，４ｇ）をメタノール（１２１１１ｍ　）
で溶解した。得られた溶液を、５０％含水アセトニトリ
ルで平衡化した逆相シリカゲルカラム（ＹＭＣ充填カラ
ムＲ−３５４３−１５／　３０（ＯＤＳ）、φ５０Ｘ　
ｌ　３００ｍｍ＋Ｘ　２　；メーカー、山村化学研究所
）にかけた、カラムを、ウォーターズＨＰＬＣくシステ
ム５００）を用いて、５０％含水アセトニトリルで展開
した。ＭＳ−９３２６Ｂを含有する溶出液（３Ｐから３
．５ｉ！までの両分）を合せ、濃縮乾固して、ＭＳ−９
３２６Ｂの白色粉末（７９０ｍｇ）を得た。 惠」己１土 ＭＳ　−９３２６Ａ　（１００＋ｎｇ　）のピリジン（
１−）溶液に無水酢酸（０，０Ｌｌｄ　）を加え、混合
物を一夜室温で放置した０反応混合物を蒸発乾固して油
状物を得、これを調製ＴＬＣ（クロロホルム−メタノー
ル（９：１））により精製した。 得られた生成物をジエチルエーテルで粉末化して、モノ
アセチル−ＭＳ　−９３２６Ａ　（５５ｍｇ　）を無色
の粉末として得た。 モノアセチル−ＭＳ−９３２６Ａの物理化学的性質は次
の通りである。 （１）形状および色調： 無色の粉末 （２）分子式： ％式％ ）： （４）薄層りＤマドグラフィーニ 一個１１先−、、、−，１，Ａ度崖□−−リシリカケル
　　クロロホノトムーメタノール　０．１７プレート　
　　　　　（１０：　１　、ｖ／ｖ）くメルク　アー）
　　５７１５） （５）赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢ’　＝　３３００．２９２０．１７３０．１６５
０．１５００゜ａｘ １３６０、１１９０．１１７０．９１０　ｃｍ−１（６
）物質の性質： 中性物質 （７）　’Ｈ核磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３０Ｄ　（５：１
））上記スペクトルのチャートを図８に示す。 ＷＳ　−９３２６Ａ（１００ｍｇ）のピリジン（１−）
溶液に無水酢酸（ｒ）、　ｏ３ｎｅ　）を加え、混合物
を一夜室温で放置した。混合物を蒸発乾固して油状物を
得、これを調製工ＬＣ（クロロホルム−メタノール（９
：１））で精製してジアセチル−ＷＳ　−９３２６Ａ（
７２ｍｇ）を無色粉末として得た。 ジアセチル−ＭＳ−９３２６Ａの物理化学的性質は次の
通りである。 （１）形状および色！！１８ 無色の粉末 （２）分子式： ％式％ ）： （４）薄層クロマトグラフィーニ −１】Ｊ引−、、ｌ！、−、、、、、−−〜　Ｂシリカ
ゲル　　クロロホルム−メタノール　０．３５プレート
　　　　　　（１０：１、ｖ／ｖ　）（メルク　アー）
　　５７１５） （５）赤外線吸収スペクトル： ｖＫＢｒ＝　３３００．３０２０．２９５０．１７３０
．１６５０゜ａＸ １５２０、１５００゜１３６０．１２００．１１７０゜
１１００、１０４０．９８０．９１０　ａｍ−１（６）
物質の性質： 中性物質 （７）　　Ｈ核磁気共鳴スペクトル： （４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３０Ｄ　（５：１
）　）上記スペクトルのチャートを図９に示す。 東１■Ｉ ＭＳ−９３２６Ａ　Ｃ１００ｍｇ　）をメタノール（２
−）に溶解し、１気圧の水素の存在下、パラジウム黒（
２５ｍｇ）を用い室温で４時間水素添加する。混合物を
濾過し、濾液を減圧乾固する。得られた生成物をジエチ
ルエーテルで粉末化して、テトラヒドロ−讐Ｓ−９３２
６Ａ　（９２＋ｎｇ　）を無色粉末として得る。テトラ
ヒドロ−ＷＳ−９３２６Ａの物理化学的性質は下記の通
りである。 （１）形状および色調：無色粉末 （２）紫外線吸収スペクトル： Ｍ＠ＯＨ λ　　２８７　ｎｍ　（ε＝１３．０ＯＯ）ａｘ （３）分子式”５４Ｈ７２Ｎ８０□３ （４）分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１０４１
．６　（Ｍ＋Ｈ）”（５）　１３Ｃ核磁気共鳴スペクト
ル（１００ＭＨｚ、ＣＤａＯＤ）’上記スペクトルのチ
ャートを図１０に示す。 （６）　”１（核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、
　ＣＤａＯＤ）　’上記スペクトルのチ〜−Ｉ・を図１
１に示す。 Ｘ轟遭ユ テトラヒド口−ＭＳ−９３２６Ａ　（１１００ｍｇ　）
のピリジン（１０１ｄ　）溶液に無水酢酸（３ｍｇ）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加え、反
応混合物を室温で一夜装置する。溶液を蒸発乾固して油
状物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール（２０：１））で精製す
る。得られた精製物をジエチルエーテルで粉末化して、
テトラヒドロ−トリアセチル一応−９３２６Ａ　（９９
８ｍｇ　）を無色粉末として得る。テトラヒドロ−トリ
アセチル−ＭＳ−９３２６Ａの物理化学的性質は下記の
通りである。 （１）形状および色ｖＲ：無色粉末 （２）紫外線吸収スペクトル： ａＯＨ λ　　　　　２８０　　ｎｍ　　（ε＝１３．０００）
ａｘ （３）分子式”６０Ｈ７８Ｎ８０１６ 元素分析： 実験値：　Ｃ６１，０３，Ｈ６，７０，Ｎ　９．４１計
算値（Ｃ６０Ｈ７１’８０１６”２’としての）：Ｃ６
Ｏ１３０，Ｈ６，８０，Ｎ　９．４５（５）分子量：　
ｖａ／ｚ　１１６７．６　（Ｈ＋Ｈ）”（６）　１３Ｃ
核磁気共鳴スペクトル：（１００ＭＨｚ、ｃｏｃｉ３） １７３．３０　　（ｓ）。 １７２．９６　　（ｓ）。 １７２．９０　　（！Ｉ）、 １７２．８１　　（ｓ）。 １７０゜８７　　（ｓ）。 １７０．５６　　（ｓ）。 １７０．５０　　（ｓ）。 １６９．４６　（ｓ）。 １６９．１６　（ｓ）。 １６８．４８　（ｓ）。 １６７．９９　（！ｌ）。 １６５．５２　（ｓ）。 １２９．２３　　（ｄ）。 １２８．９５　　（ｄ）　ｘ　２゜ １２８．６１　　（ｄ）　　ｘ　２゜ １２８．５２　（ｄ）。 １２６．８０　（ｄ）。 １２６．０７　　（ｄ）。 １２６．０１　　（ｄ）。 １２５．８５　　（ｄ）’。 １．２１．８７　　＜ｄ）　　ｘ　　２゜７０．４６　
（ｄ）。 ６９．１０　（ｄ）。 ６３．３２　（ｔ）。 １５０．７０　（ｓ）。 １４０．８４　　（ｓ）。 １３８．９３　　（ｓ）。 １３８．５８　（ｓ）。 １３６．８３　　（ｓ）。 １３１．０４　　（８）。 １２９．７１　　（ｄ） ３９．１７　（ｑ）。 ３８．３１　　（ｔ）。 ３６．５２　（ｔ）。 ３５．２２　（ｔ）。 ３２．６０　　（ｔ）。 ３１．７７　　（をン。 ３０．７４　　（ｔ）。 ２７．６６　　（ｔ）。 ２４．０８　　（ｄ）。 ２２．８２　　（ｑ）。 １Ｈ核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　　８ ８、１８　　　　　（１８，ｄＪ−８Ｈｚ）。 ５８．２８　＜ｄ）。 ５６．１９　　（ｄ）。 ５２．６３　（ｄ）。 ５２．０７　（ｄ）。 ５１．６３　（ｄ）。 ４９．２３　　（ｄ）。 ｘ　２．　３９．３０　（ｔ）。 ２２．５０　　（ｔ）。 ２１．４６　（ｑ）。 ２１．００　（ｑ）。 ２０．７４　（ｑ）。 ２０．６３　（（１）。 １６．７７　（Ｑ）。 １６．２２　（（１）。 １３．９７　（ｑ）。 ７．６６ ７．６５ ７．２ｇ ７．２２ ７．１５−７．０２ ６．９６ ６．６７ ６．２１ ５．５１ ５．４３ ５．３６ ４．８５−４．７５ ４．６６−４．５８ ４．４０ ４．３４ ４．２３ ４．０７ ３．５３ ３、０４−２．８４ ２、７５−２．５０ （ＺＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 （２８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 （１２Ｈ，ｍ）− （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。 （ＩＨ，ｓ）。 （ＩＨ，ブロード　ｓ）。 （ＩＨ，ブロード　ｓ）。 （ＩＨ，ｍ）。 （ＩＨ，ブロード　ｄ　　Ｊ＝８Ｈｚ＞。 （２１！、ｍ）。 （２Ｍ、！１１）。 （ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１および （ＬＨ，ｓｍ）。 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１および （ＩＨ，ｍ）。 （３８１り１ （ＳＨ，ｍ）。 （４Ｈ，ｍ）。 ６Ｈｚ）。 ９Ｈｚ）。 ２．４６　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１ｆ５および５Ｈ
ｚ＞。 ２．２８　　　　　（３Ｈ，ｓ）。 １．９９　　　　　（３Ｌｓ）。 １．８７　　　　　（３Ｈ，ｓ）。 １．６６−１５０　（３Ｌ＋ｎ）。 １．３７−１．２７　　（４Ｈ，ｍ）。 １．２７　　　　　（３）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。 １．１９　　　　　（ＩＨ，ａ＋）。 １．０３　　　　　（３Ｈ，ｄ、に７Ｈｚ）。 ０、８８　　　　　（ＩＨ，ｌ！１）。 ０．８６　　　　　（３Ｈ，ｔ、に６Ｈｚ＞。 ０、７２　　　　　（３Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ）。 ０．６５　　　　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 叉１１互 トリアセデル−讐Ｓ−９３２６Ａ（ＬＱＯｍｇ）をメタ
ノール（３戚）に溶解し、１気圧の水素の存在下、パラ
ジウム黒（３５ｍｇ）を用い室温で３時間水素添加する
。 混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固する。 残渣をジエチルエーテルで粉末化して、無色粉末（９０
ｍｇｇ）を得る。 この化合物は実施例７で得られたテトラｈドロートリア
セチル−Ｗ５−９３２６Ａと全く同一である。 」−記の物理化学的性質ならびに化学構造決定を目的と
する諸研究の結果として、前記ト１）アセチル−譬Ｓ−
９３２６Ａ、モノアセチルー讐５−９３２６Ａ、ジアセ
チル−讐Ｓ−９３２６Ａ、テトラヒドロー讐Ｓ−９３２
６Ａおよびテトラヒドロ−トリアセチル−ＭＳ−９３２
６Ａの各イヒ学構造を以下の如く決定した。 トリアセデル−讐Ｓ−９３２６Ａ Ｒ−：（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）
フェニル］ブロベノイ誹り モ／　７　セ−ｙ−ルー　ＷＳ−９３２６Ａテトラヒト
ａ　−ＭＳ−９３２６Ａ Ｒ−：（Ｅ）−３４２−（（Ｚ）−１−ペンチニル）ブ
エニル］プロペノイル ［３−（２−ペンチルフェニル）プロパノイル］Ｒ−：
　（Ｅ）−３−Ｃ２−（（Ｚ）−１−ペン７−ニル）プ
エニルコブロベノイル Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）プロバノイル 大】ｄ乱立 出発化合物（ａ） ↓ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（３，２４ｇ　）のジクロロメタン（
１０００１１１）　？＃液にトリエｆ　ルアミン（３５
０ｍ　）および１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン（ａ、ｔ７ｇ）を室温で加
える。混合物を室温で２４時間攪拌後、溶媒を留去する
。残渣にクロロホルムを加え、混合物を水、ＩＮ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する
。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過後、溶媒を留
去する。残渣を１０バーカラムノ（サイズＣ）クロマト
グラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムで溶
出する。 目的化合物を含む両分を蒸発して、目的化合物（１）（
１，０６ｇ　）を得る。 ［α貼８：　＝９５．３０°（Ｃ：０゜３３．　ＣＨＣ
ｌ３）１Ｒ（Ｃ）ＩｃＩ３）　：　１６６０゜１６００
．１５１０　ａｎＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ｌ；　）　’　
０．８８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　Ｏ−９３（３
Ｈ，ｄＪ＝６Ｈｚ）、　　１．０９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、　　１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、　　２．８２　（３Ｈ，ｓ）、　　４．８７　（
２Ｈ。 ｓ）、　　６．９３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）叉１１
ＩＩ Ｈ＠ 出発化合物（ａ） 出発化合物（ａ）　（４２ｍｇ　）をジクロロメタン（
４鍼）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１＋
ｎｕ）に溶解し、これにＮ−ヒドロキシサクシンイミド
（２０，４ｍｇ　）および水溶性カルボジイミド塩酸塩
（８，２ｍｇ）を加える。室温で１５時間攪拌後、この
混合物に水溶性カルボジイミド塩酸塩（４ｍｇ）を１．
５時間間隔で出発化合物（ａ）が消失するまで加える。 減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（ｌ０ＩＱ　
）に溶解後、希塩酸および水で洗浄する。 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残
渣をトリフルオロ酢酸（１ｍＥＩ）およびアニソール（
０，１１Ｑ）に溶解する。室温で３０分間攪拌後、溶媒
を減圧下に留去する。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２１１１１）に溶解し、混合物をピリジン（４０
ＩＱ　）に加える０、室温で１６時間攪拌後、溶媒を減
圧下に留去する。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（
Ｍｅｒｃｋ　５７４４　）に付し、クロロホルム−メタ
ノール（１０：１）で展開して、目的化合物（１’）　
（１５，２ｍｇ　）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６３５．１５１０　ｃｍ−ＩＮ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、ε）　：　６．２４　（ｓ、ＩＨ）
［α］”　：　１８．０”　（Ｃ＝０．１．　ＭｅＯＨ
）に五例月 大１目１μ 出発化合物（ａ） 土 出発化合物（ａ） 静 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）　（２４０ｍｇ　）をギ酸およびメタ
ノール（１：２４．１０誠）の混液中でパラジウム（２
００ｆｆ１ｇ）を用い４　ｐｓｉで７時間水素添加する
。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、目的化合物（１
）（１４０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７３０．１６５０．１５１０　
ｃｍ−１［αＵＰ　’　−２１０４＠（Ｃ＝０．１．　
ＭｅＯＨ）出発化合物（ａ）　（２２ａ＋ｇ　）をフッ
化水素−ビリン（０，８１１１１１）およびアニソール
（０，２１ｄ）の溶液に窒素ガスバッグ中で溶解する。 室温で１時間攪拌後、氷を数個この混合物に加え、溶液
を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８にａｌｌ！！する
。混合物をダイヤイオンＨＰ−２０（１０ｍＱ　）カラ
ムにのせ、水洗する。生成物をメタノールで溶出し、薄
層クロマトグラフィー（Ｍａｒｅｋ　５７１５、クロロ
ホルム−メタノール−水（３：　１　：０．１　ｖ／ｖ
）　）で精製して、目的化合物（１）（１３，０ｍｇ）
を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１６３５．　１５１０　　ｃ
ｍ”ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　７．０５　（ｓ、
ＩＨ）［α１ｇ　０　：　　−９０，６″　（Ｃ；０．
１．　　ＭｅＯＨ）丁ＬＣ：　　Ｒｆ＝０．３５　　［
：Ｍａｒｅｋ　　Ａｒｔ　　５７１５．　　ＣｕＣｌ２
−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：０．１）コ ＡＪ目１０ 出発化合物（ａ） Ｒ−：（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ベンチニル）
フェニル］プロペノイル 出発化合物（ａ）　（６，ＯＬ！１ｇ　）をジクロロメ
タン（１ｏ５靜）、ビス（ジメチルシリル）アセトアミ
ド（３０縛）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０
，３ｍＱ　）に溶解し、これに出発化合物（ｂ）の０．
０２Ｍ溶液（０，４猷）を加える。室温で１時間撹拌後
、この混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０，ｉｎ
＋ｇ）を加える。この混合物に出発化合物（ｂ）を３０
分間間隔で出発化合物（ａ）が消失するまで加える。こ
れに希塩酸を加え、有機層を水洗する。減圧蒸留後、残
渣を分取薄層クロマトグラフィー（Ｍａｒｃｋ５７１５
　）に付し、クロロポルム−メタノール−水（６５：　
２５：　４ｖ／ｖ）で展開して、目的化合物（」、〉を
得る。この化合物は実施例１で得られた讐Ｓ−９３２６
Ａと同一である。 大ｌ烈、シ４ 出発化合物（ａ） Ｒ−ニステアロイル（オクタデカノイル）出発化合物（
ａ）　（１１ｍｇ　）のピリジン（１社）溶液に出発化
合物（ｂ）のジクロロメタン（０，６１Ｑ）中０．０２
Ｍ溶液を加える。室温で１時間攪拌後、この化合物に出
発化合物（ｂ）を１時間間隔で出発化合物（ａ）が消失
するまで加える。この混合物にメタノール（２−）を加
え、溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル（，１０１
１１１りに溶解し、希塩酸および水で洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を分取
薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ　５７１５　）に
付し、クロロホルム−メタ、ノール−水（３：　１　：
０．１　ｖ／ｖ）で展開して、目的化合物（１）（２，
０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６４０．１５１０　ｃｍ−’１
星且ゼ ａ 目的化合物（１） Ｒ−：　（Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル
）フェニルコプロベノイル 出発化合物（ａ）　（４９，７ｍｇ　）のピリジン（１
−）溶液に出発化合物（ｂ）のジクロロメタン（１，２
０１１１）中０．１Ｍ溶液を窒素雰囲気中で加え、混合
物を室温で３．５時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチ
ルを加え、混合物を水、７％酢酸、水および飽和食塩水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒
を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（０，５
ｍｍＸ　２　）に付し、２０％メタノール−クロロボル
ムで展開して、目的化合物（１）（２０，６ｍｇ）を得
る。この化合物は実施例３で得られた讐シ９３２６Ｂと
同一である。 出発化合物（ａ） 大１１件（９ 実施例１５と同様にして下記化合物を得る。 ｅ Ｔ１．Ｃ：Ｒｆ＝０．４１　［Ｍｅｒｅｋ　Ａｒｔ　５
７１５．　ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ（５：１）］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　川７２０　（シ津−ルダー）、　　
１６５０　　ｃｍ’因】８件げ （１）Ｒ−：ベンゾイル ［α　Ｅ”　　：　　−４５，８”　　＜Ｃ＝０．７４
．　　ＭａＯＨ）ｍｐ　Ｈ１７６−１７８℃ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．４８　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５
７１．５．　ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ（５：１）１ １Ｒ（ＫＢｒ）　　：　　１７２０　　（シ非ルダー）
、　　１６５５．　１６４０　　ｃｍ−’（２）Ｒ−：
　２−（２−チエニル）アセチル［αコ２３　：　　−
１６，８’　　ｃｃ＝ｏ、７ａ、　　ＭｅＯＨ）ｍｐ　
ｉ　Ｌ６０−１６３℃ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２４　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５
７１５、ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ（５：１）コ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７２０　　（シクールグー
）、　　１６５０　　ａｍ−’（３）Ｒ−：アセデル ［αｌｏ’　ニー３７．４”　（Ｃ：０．７２１ＭｅＯ
Ｈ＞ｍｐ　’　２３１−２３３℃ 出発化合物（ａ） 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（１００ｍｇ）のピリジン（１鶴）溶
液に無水酢酸（１１４）を加え、混合物を室温で一夜静
置する。 混合物を蒸発乾固して油状物を得る。これを分取薄層り
ｏ’−ｚトグラクイ−（ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ（９二１
　））で絹製して、目的化合物（１）（５２ｍｇ）を得
る。 丁ＬＣ：　　Ｒｆ−０，１７［Ｍｅｒｃｋ　　Ａｒｔ　
　５７１５．　　ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ（１０：１）］ ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３３００゜　１７６０．
　１７３０．　１６５０．　１５３０゜１５１０、　１
２００．　１１６０．　１０７０．９１０　ａｍ−１ 大１１１す 出発化合物（ａ） Ｒ−：　３−（２−−ペンチルフェニル）プロパノイル 出発化合物（ａ）　（１００ｍｇ　）のピリジン（１−
）溶液に無水酢酸（２５４）を加え、混合物を室温で１
夜靜置する。 混合物を蒸発乾燥して油状物を得る。これを分取薄層り
ｒｌ［７トグラ７４−（ＣＨＣＬ３−ＭｅＯＨ（９：　
１　））に付して、目的化合物（１）（７８ｍｇ）を得
る。 工ＬＣ：　Ｒｆ＝０．３６　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５
７］、５．　ＣＨＣＬ３−ＭＧＯＨ＜１（Ｉｔ）］ ＩＲ（スジー−４）　　：　　３３００．　１７６０．
　１７４０．　１６５０．　１５４０゜犬１ｊｕ】 ｔｓｉｏ。 ｔｏｓｏ。 １３００、　１２２０゜ ９２０　ｃｍ−１ 出発化合物（ａ） 土 １２００゜ １１７０゜ Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）プロパ／イル 出発化合物（ａ）（０，２１ｇ　）のメタノール（３醋
）溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（３誠）
を加λ４る。５分間攪拌後、溶媒を減圧下に留去する。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ　５７
４４　）に何し、２０％メタノール−クロロホルムで展
開して、目的化合物（１）（４５ｍｇ）を得る。 ＩＲ（＊ジ曽−ル）　　：　３３００゜　１７３０．　
１６４５．　１５３０゜１５１０　ｃｍ−１ ！」１１弧 目的化合物（１） 出発化合物（ａ） ＩＲ（ＸＳＦＩ−ｚ）　　二　３３００．　１７１０１
５１０　ｃｍ−１ 夾蓋五」 （シ違−ルダー）。 Ｒ−：３−（２−ペンチルフェニル）プロパノイル 出発化合物（ａ）（１，Ｏｇ　）のメタノール（１５絨
）溶液にＩＮ−水酸化ナトリウム（５戚’）　Ｉ　Ｏ”
Ｃで加える。１時間攪拌後、これにＩＮ−塩酸（５ｍｆ
ｌ　）を加える。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エ
チル（２０ｉｕ　）および希塩ｍ　（３０ｍＱ　ンの混
合物に溶解する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。得られた固形物
を酢酸エチルで洗浄して、目的化合物（１）（０，９５
ｇ　）を得る。 Ｒ−： ３−（２−ペンチルフェニル）ブロバノイル 出発化合物（ａ）（１，０ｇ　）をメタノール（２１１
１ｆｌ）および酢酸エチル（２０ｍｍ　）に溶解し、こ
れに１０％トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキザ
ン溶液（２１１１Ｑ）を加える。５分間攪拌後、溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７
７３４　）（２０ｇ）カラムにのせ、クロロホルム−メ
タノール（１０：　１　、ｖ／ｖ）で溶出して、目的化
合物（１）（０，５５ｇ）を固形物として得る。 ＩＲ（Ｘジ＋１−４）　　Ｈ３３００，１７３５、１６
４５，１５３０゜１５１０　ｃｍ−１ 鳳ｊＩ艷Ｉ Ｚ−Ｔｈｒ　　　−〉　　ｚ−丁ｈｒ−ＯＰａｃ出発化
合物（ａ、）　　　　　　目的化合物（１〉出発化合物
（ａ）（２，５３ｇ　）、メタノール（ＩＯＩＩＩＱ　
）および水（３＋１１１１）の溶液に炭酸セシウム（１
，６３ｇ）を加える。溶媒を除去後、残渣をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに溶解し、混合物を臭化フェナシル
（１，９２ｇ）に加える。混合物を室温で３０分間攪拌
する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗
する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶
媒を留去して、目的化合物（１）（３，７ｇ）の結晶を
得る。 ［αコク０　：　　−２０，３°　（Ｃ＝１．　　ＣＨ
Ｃｌ　　）ＩＲ（ｘ９黴−４＞　’　１７４５．１６７
０．１５４５　ａｍ−１ｆｉＬ１舊ユ ｚｌ Ｚ−Ｔｈｒ−ＯＰａｃ　　　　＋　　　　　　Ｂｏｃ−
５ｅｒ出発化合物（ａ）　　　　　　出発化合物（ｂ）
目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（１，４８ｇ　）および出発化合物（
ｂ）（２，５ｇ）をジクロロメタン（８０ｆｆｌｊ！　
）に溶解し、これに１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，７６４ｇ）
および４−ジメチルアミノピリジン（０，４８８ｇ　）
を０℃で加える。６時間撹拌後、溶媒を留入する。ａ渣
を酢酸エグールに溶解し、混合物を水、ｉ　Ｎ塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去して、目的
化合物＜１）（２，５８ｇ）を得る。 ［α　↓、：Ｏｎ　　＋９．７６°　　（Ｃ＝０．３．
　　Ｃ）ＩｃＩ３）ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　：　１７５５
．１７２０．１７０５．１５０５　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３゜δ）　：　１．３７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ＞、　１．４５（９）！、ｓ）、　３．７０　（ＩＨ
，ｍ）、　３．８８　（ＩＨ，＋ｙ＋）、　４．５２（
２Ｈ，ｍ）、　４．２３　（ＩＨ，ｍ）、　５．１７　
（２Ｈ，ｓ）、　５．３７（２Ｈ，Ｓ） 出発化合物（ａ）　　　　　　　目的化合物（１）出発
化合物（ａ）を９０％酢酸水溶液（ｔｏｏＩＩｌｌ）に
溶解し、これに亜鉛粉末（ｌｕｇ）を攪拌下に加え、混
合物を水冷下に２時間、室温で１時間撹拌する。混合物
を濾過後、濾液を濃縮し、クエン酸でｐＨ２に！Ｉｌ整
後、酢酸ニゲルで抽出するや抽出物を硫酸マグネシウム
乾燥し、濾過後、溶媒を留去する。残渣を石油エーテル
で洗浄して、目的化合物（１）（５，４ｉｃ　）を得る
。 ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ３．Ｓ　）　’　ｉ、ｓｏ　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４０（９Ｈ，ｓ）、　３、ｓ
ｏ　（ＩＨ，ｌ１１）。３．８２　（ＩＨ，ｍ）！Ｌｍ
−例１ 出発化合物（ａ）　　　　　　　目的化合物（１）出発
化合物（ａ）（７，７，）のジクｏｐメタ／（６０ｍｍ
）溶液に２．２．２−）−リクロＩ」エタノール（２，
１０５ｍＱ）、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（４，２ｇ）および４
−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ）を攪拌下０゛
Ｃで加え、艙合物を同温で１時間攪拌後、蒸発させる。 残渣を酢酸エテルに溶解し、水、ＩＮ塩酸、水および飽
和炭酸水素サトリウム水溶涜で洗浄する。混合物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を蒸発きせて、目
的化合物（１）（９，３７ｇ）を得る。 １９　。 ［ａｌＤ−２９，８４°（Ｃ＝０．４．　ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　：　１７５５゜１６９０．１６１
０．１５１０　ａｍ−’口凰、６− 出発化合物（ａ） 出発化合物（ｂ） 出発化合物（ａ）　　　　　　　目的化合物（１）出発
化合物（ａ）（９，３ｇ　）をｏ’ｃに冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（１５ｍ　）に加える。混合物を０℃で３０
分間攪拌し、蒸発させる。残渣を酢酸ニゲルに溶解し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する
や硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去して
、目的化合物（６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３．８　）　：　２．４５　（３Ｈ，
ｓ）、　３．０３　（２Ｈ，ｍ）。 ３．６２　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．７５　
（２Ｈ，＋＋＞、　５．０６（２Ｌｓ）、　６．９４　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７．１５　（２Ｈ，ｃｌ
。 Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．３−７．５　（５Ｈ，ｓａ）目
的化合物 出発化合物（ａ）（４，０７ｇ　）および出発化合物（
ｂ）（４，７０ｇ）のジグ００フ１タン（４ＱｍＱ　）
溶液に１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン（２，８ｇ）を加え、混合物を室温
で２４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶解後、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過後、溶媒を留去して、目的化合物（１）（４，３５ｇ
　）を得る。 ［α　コｇ’　　：　　−２７，８８°　　（Ｃ＝０．
１２．　　ＣＨＣｌ３）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　：　１７
５０．１７１０．１６５５゜１５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３，８）　’　１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、　１．３６＜９Ｈ，ｓ）、　　２．９２　（
３Ｈ，ｓ）、　　４．６９　（２Ｈ，ｓ）、　　４．９
１（２Ｈ，ｓ）、　　５．０１　（２Ｈ，ｓ）、　　６
．８０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。 ７．０２　（２Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ） 出発化合物（ａ） 土 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（４，３５ｇ　）を０″Ｃに冷却し、
トリフルオロ酢酸（２０ｍＮ　）に加える。混合物をＯ
”Ｃ−Ｃ４５分間攪拌後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、溶媒を留去する。残渣をジクｏｎメタンｃ　ｔｏｏ
ｍｉ　）に溶解する。この溶液にＢｏａ−Ａｓｎ（１２
ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（９９０ｍｇ　）およびｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（７００ｍｇ）を加える。 混合物をＯｌＣで４時間攪拌し、ＩＮ塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、溶媒を留去
して、目的化合物（１）（４，７５ｇ）を得る。 ２０　。 ［α］、−１５．７°（Ｃ＝０．１．　ＣＨＣｌ３）Ｌ
Ｒ（ＫＢｒ）　’　１７４０．　ｔ６９０．１６４５．
１５１０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＣＨＣｌ３．　Ｓ　）　：
　１．２５　（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４３（
９Ｈ，ｓ）、　３．００　（３Ｈ，ｓ）、　２．５５　
（ＩＨ，ｍ）、　２．８０（ＩＨ，ｍ）。３．０５　（
ＩＨ，ｍ）、　３．３７　（ＩＨ，ｒ＋ｉ）、　３．６
２（１）１．ｍ）、　３．８２　（ＩＨ，ｍ）、　６．
８８　（２）１．ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）、　７．０Ｑ　
（２Ｈ，ｄ、に８．５Ｈｚ　）釈」り１色 １！！ＪＬ氾 出発化合物（ａ） 土 出発化合物部） 土 目的化合物（１） 製造例７と同様にして出発化合物（ａａ）を反応きせて
目的化合物（１）を得る。 ２２゜ ［α　コＤ　　、　　−１３，０４’　　（Ｃ＝０．１
１．　　ＣＩ（Ｃ１３）ＩＲ＜ＫＢｒ）　：　ｔ７４０
．１７００．１６５５．１５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．ε）　：　１．１８．１．２７　（それぞれ
３Ｈ９ｄＪ＝６Ｈｚ＞、　１．４３　（９Ｈ，ｓ）、　
２．５２　（ＩＨ，ｍ）。 ２．８０　（ＩＨ，ｍ）、　３．００　（３Ｈ，ｓ）、
　３．３６　（ＩＨ，ｎ＋）。 ４．９９　（２Ｈ，ｓ）、　６．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、　７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 目的化合物（１） 製造例７と同様にして出発化合物（ａ）を反応浮せて目
的化合物（１）を得る。 ［α　コニ’　　Ｈ−１５，１９’　　（Ｃ＝０．１．
　　Ｃ）ＩｃＩ３）ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１７４０．１
６５０．１６３５．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ
１３，Ｓ　　）　　’　　１．１１　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ＞、　　１．２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　１．３３　（９Ｈ，ｓ）、　３．０１　＜３Ｈ，ｓ＞
。 ４．７２　（２Ｈ，ｓ）、　４．９８　（２Ｈ，ｓ）、
　６．８７　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８）［ｚ）、　７．１０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）１遣１ ［ｊ亀諮Ｊ１ 出発化合物（ａ） ↓ 出発化合物（ａ） 土 目的化合物（１） 製造例７と同様にして出発化合物（りを反応させて目的
化合物（１）を得る。 ＣｃｘＥ’ｊ’　ｓ　−ｕ。０７’　（Ｃ＝０．１．　
ＣＨＣｌ　）ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｈ１７４０，１６３５，
１５１０ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　０．
８１　（６Ｈ−ｍ）、１．１３゜１．２８（それぞれ３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４０　（９Ｍ、ｓ）。 ３．０２　（３Ｈ，ｓ）、　４．９６　（２Ｈ，ｓ）、
６．８７．７．０９（それぞれ２）１．　ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ　）目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（４，２ｇ　）を９０％酢酸水溶液Ｃ
ＳＯ緘）に溶解し、これに亜鉛粉末（９ｇ）を０℃で加
え、混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌する。混
合物を濾過後、濾液をａ縮する。残渣にクロロホルムを
加え、混合物をＩＮ塩酸および水で洗浄する。混合物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマト・グラフ
ィーに付し、２％メタノール−クロロホルム、次いで８
％メタノール−クロロホルムで溶出する。目的化合物を
含む画分を蒸発させて、目的化合物（１）（３，４ｇ　
）を得る。 ［α］：１ニー２３．４２°（Ｃ＝０．１゜ＭａＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）　＋１６３５．１５１０　ａｍ−’出発
化合物（ａ） 土 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（３，４＆）を０℃に冷却後、トリフ
ルオロ酢酸（２０社）に加える。混合物を０°Ｃで１時
間攪拌後、溶媒を留去するＳ残渣を塩化水素のジオキサ
ン溶液に溶解し、ついで蒸発させる。 残渣をクロ「１ホルムに溶解し、水洗する。溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去して、目的
化合物（１）（３，２７ｇ　）を得る。 ［α　コ、ｉ’　　　：　　−１８，８７°　　（Ｃ□
０．１２．　　　ＭｅＯＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６
５０．１５１０　ａｍ−’製ｍ 水酸化カリウム（２６，８ｇ）のエタノール（５００誦
）溶液にグリシン（１４，６ｇ　）および４−メトキシ
メトキシベンズアルデヒド（４８，５ｇ）を室温で加え
る。　１９時間攪拌後、溶媒を減圧下に留去する。残渣
を水に溶解し、塩酸で酸性にする。溶液を酢酸エチルで
洗浄し、炭酸水素ナトリウムでｐｔｔ６．０にｕ４ｖｉ
する。析出する白色固形物を集めて、Ｏ−メトキシメチ
ル−β−ヒドロキシチロシン（９２息）を得る。 閏ｐ　：　１６４−１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　　’　　１６１０　　ａｍ−１１Ｌ
［ｉ聾 Ｏ−メトキシメチル−β−ヒドロキシチロシン（２１，
０ｇ）のＩＮ７に酸化ナトリウム（２５０吊Ｑ）溶液に
硫酸ジメチル（１６，５ｇ）を加える。　９０℃テ２０
分間攪拌後、溶液を水浴中希塩酸で酸性にする。 この酸性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ＩＮ水酸化
ナトリウムでｐＨ６，０に調整する。蒸発後、固形物を
濾取して、０−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ヒド
ロキシプロジン（５，２ｇ）を得る。 ＩＩｐ　　：　　Ｌ７７−１７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３１００．１６００　ｃｍ−’１
１ｊ４ｊ［ｌ Ｏ−メトキシメゾルーＮ−メチル−β−ヒドロキシチロ
シン（１５□１ｇ）およびビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド（２ｇｍａ　）のジクロロメタン（１５０１
１Ｑ　）溶液に塩化２−ニトロフェニルスルフェニル（
１１，２ｇ　）のジクロロメタン（５０ｄ　）　溶液を
加える。０℃で２時間攪拌後、この溶液にビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド（ｌ０ＩＩＩＱ　）および塩
化２−二トロフェニルスルフェニル（５，６ｇ）を加え
る。混合物を室温で３時間攪拌後、ＩＮ−水酸化ナトリ
ウム（２００Ｍ　）に加える。有機層を水（３０ａｍ　
）洗し、水溶液を合わせる。水溶液を希塩酸で酸性にし
、酢酸エチル（３００順）で抽出する。抽出物を水（１
０ＯｄＸ３）洗し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下に留去して、Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ）−β−ヒドロキ
シチロシン（２０，５ｇ）を得る。 ｍｐ　Ｘ　５９−６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００．１７００　ｃｒｎ−’
１巌輿長 Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−二トロフ
ェニルチオ）−β−ヒドロキシチロシン（２０，Ｏｇ）
の酢酸エチル（１００ＩＬＱ　’）溶液にジアゾメタン
−ジエチルニーアルｃ　ｓｏｗｎ　）を加える。１０分
間攪拌後、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル
カラム（Ｍｅｒｅｋ　７７３４　：　５０ｈｃ　）にの
せ、クロロホルムで溶出して、０−メトキシメチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ）−β−ヒド
ロキシチロシンメナルエステル［スレオ（ｔｈｒｅｏ　
）体：８−８２ｇｂエリスｏ　（ａｒｙｔｈｒｏ　）体
：６、［５３ｇ］を得る。 Δ］≦（体 ＩＲ（液膜）　’　３５００．２９５０．１７３５　ａ
ｍ−’ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．４０　（Ｍａｒｅｋ　Ａｒ
ｔ−５７１５，ＡｅＯＥｔ−ｎＨｅｘ（１：１）］ エリ１０体 ＩＲ（液膜）　：　３５００．２９５０．１７３５　ｃ
ｍ−’τＬＣ：　Ｒｆ＝０．３１　［Ｍｅｒｃｋ　Ａｒ
ｔ　５７１５．　ＡｅＯＥｔ−ｎＨｅｘ（１：１）］ 聚１斑■ Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−二トロフ
ェニルチオ）−β−ヒドロキシチロシンメチルエステル
（エリ１０体）（３，ｓ５ｇ）ノジクロロメタン（３０
ｆｌｌ１１　）溶液にトリエチルアミン（１，３８ｇ　
）、４−ジメチルアミノピリジン（０，４５ｇ）および
塩化ベンゾイル（１，９２ｇ）を加える。 室温で１６時間攪拌後、この混合物に３−ジメブルアミ
ノブロビルアミン（３，３ｇ）を加え、溶媒を減圧下に
留去する。残渣を酢酸エチル（３０１１１９）に溶解し
、希塩酸、Ｒ酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄す
る。蒸発後、残渣をシリカゲル（Ｍｅｒｅｋ　７７３４
．１５０ｇ　）のカラムにのせ、Ｑ　　”ｙキサン−酢
酸エチル（５：２ｖ／ｖ）で溶出して、０−メトキシメ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ）−
β−ペンゾイルオキシチロシ〉・メチルエステル（エリ
１０体）　（４，４９ｇ　）を得る。 ＩＲ（液膜）　！　２９５０．　！７４０　ｃｍ−’Ｉ
ＬＣ：　Ｒｆ＝０．２３　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５７
１５．酢酸エチル二〇−ヘキサン＝１：２） Ｌ」胆、些 製造例】７と同様にして下記化合物を得る。ｏ−メトキ
シメゾルーＮ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ
）−β−ベンゾイルオキシチロシンメチルエステル（ス
レオ体） ＠ｐ　Ｈ４−１１５℃ ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　’　２９５０．１７４０　ａｍ’
丁ＬＣ：　Ｒｆ＝０．２６　（Ｍｅｒｅｋ　Ａｒｔ、　
５７１５．酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１　＋　２） Ｉ麿Ｉ」 ０−メトキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフ
ェニルチオ）−β−ベンゾイルオキシチロシンメチルエ
ステル（スレオ体）　（４，９４ｇ　）　（７）ジクロ
ロメタン（５０！！１９　）溶液にチオフェノール（４
，８１１１１１）オヨびトリフルオロ酢酸（２，５ｍｆ
ｌ　）を０℃で加える。３０分間攪拌後、この混合物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。蒸発後、残
渣をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．１００ｇ　）
　ｃ７）カラムにのせ、５％メタノール−クロロホルム
で溶出して、Ｏ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ベ
ンゾイルオキシチロシンメチルエステル（スレオ体）（
０，３２ｇ）を得る。 ｒＬｃ　：　Ｒｆ＝０．３１　（Ｍｅｒｅｋ　Ａｒｔ、
　５７１５．　ＡｅＯＥｔ　：ｎ　−Ｈｅｘ＝：１：１
） 鉦亘璽迎 製造例１９と同様にして下記化合物を得る。 ０−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ベンゾイルオキ
シチロシンメチルエステル（エリ１０体）ＴＬＣ：　　
Ｒｆ：０．２５　　（Ｍｅｒｅｋ　Ａｒｔ　　５７１５
．Ａｃ０Ｅｔ　　：ｎ　−Ｈ＠ｘＪ　：　１　） 製Ｊ１艷旦 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニン（３，
７ｇ）およびＯ−メトキシメチル−Ｎ−メチル−β−ベ
ンゾイルオキシチロシンメチルエステル（スレオ体）（
３，１１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍ１１）溶液に１
．２−ジヒドロ−２−エトキシ−１−キノリンカルポン
酸エチル（２，９ｇ＞を加える。 室温で２０時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去する。 残渣を酢酸エチル（５０ｍ１１　）に溶解し２、希塩酸
、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。蒸発
後、残渣をシリカゲル（Ｍｅｒｅｋ　７７３４．１００
ｇ　）カラムにのせ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
１　　ｖ／ｖ）で溶出して、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−トレ才二ル）−〇−メトキシメチルー
Ｎ−メチルーβ−ベンゾイルオキシチロシンメグ〜ルエ
ステル（スレオ体）　（２，０４＠　）を得る。 ＩＲ（液膜）　　：　　３４００．　２９５０．　１７
４０　　（シ５−Ｌｆ−）。 ！７２０　ａｍ−１ τＬＣ：　Ｒｆ−０，３６（Ｍａｒｃｋ　Ａｒｔ　５７
１５．　Ｍｅｎｕ　：　ＣＫＩ。 ＝３：９７） 艶」已４競 製造例２１と同様にして下記化合物を得る。Ｎ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−１−レオニル）−〇−
メトキシメチルーＮ−メグルーβ−ベンゾイルオキシチ
ロシンメチルエステル（１９１８体） ＩＲ（液膜）　　８　２９５０．　１７４０．　１７３
０　　（シｐ−ルダー）　　ｅｎａ−１τＬＣ：　Ｒｆ
＝０．２３　（Ｍａｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１５．　Ａｅ
ＯＥｔ　：ｎ　−Ｈｅｘ＝１　：　２） １１」避 目的化合物（１） β−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−トレ才二ル）−〇−メトキシメチルーＮ−
メチルチロシンメチルエステル（スレオ体）（１，２０
［）のトルエン（２０１１１Ｅｌ　）溶液に１．８−ジ
アザビシクロ［：５．４．Ｏ］ラウンク−７−エン（０
，３０ｇ）を加える。室温で０．５時間攪（↑後、これ
に７％塩酸（１０ｍρ）を加える。有機層を水および炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧ドに留去して、目的化合
物（１）（０，９５ｇ　）を得る。 ＩＲ塙側：　３４００．２９５０．１７２０　ｃｍ−１
［α　コ２２　　、　−７．７’　　（Ｃ＝０．６４゜
　ＭｅＯＨ）また、β−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレ才二ル）−０−メ
トキラメチル−Ｎ−メチルプロジンメチルエステル（ス
レオ体）を用いる代わりにβ−ペンゾイルンキジーＮ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−トレオニル）−
０−メトキシメチル−Ｎ−メチルチロシンメチルエステ
ル（１９１８体）ヲ反応させても目的化合物（１）を得
る。 誓１１乳ダ 出発化合物（Ｊり ↓ ゲル（Ｍａｒｅｋ　７７３４．３０ｇ　）のカラムにの
仕、クロｏ：ｉ；ルムで溶出して、目的化合物（１）（
１，２１ｇ　）を得る。 ＩＲ（液膜）　：　２９５０．１７２０　ｃｆｆｉ−１
［αｌｏ２ニー５５．９”　（Ｃ＝０．５６０ＭｅＯＨ
）目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（１，０ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ｔｏｌｄ　）溶液に塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（０，７５ｇ）およびイミダゾール（０，３４
ｇ　＞を加える。室温で１６時間攪拌後、これに酢酸エ
チル（３Ｑ−）および氷（５０ｇ）を加える。有機層を
希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する
。溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリｊ）出発化合物
（ａ） ↓ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（０，９５ｇ　）溶液にＩＮ水酸化十
トリウム水溶液（４，８１ｄ）を加える。３０℃で２日
間撹拌後、溶媒を減圧下に留去する。残渣に酢酸エチル
（２０ｍＱ　）に溶解し、希塩酸および水で洗浄する。 蒸発させて、目的化合物＜ｉ＞ｃｏ、８１ｇ）を得る。 ＩＲ（液膜）　：　３３００．２９５Ｏ，１７２０゜１
７００　（バー４ダー）　ｅｌｉｌｌ［α］２２！−８
２，９°（（：＝１．０６．　ＭｅＯＨ）口区舒 出発化合物（ａ）　　　　出発化合物（ｂ）ｅ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（１，６０ｇ　）および出発化合物（
ｂ）（５，！５０＠）ノジクロロメタン（５９ｍＱ　）
中温合物ニトリエチルアミン（１，２５ｇ）および１．
２−ジヒドロ−２−エトキシ−１−キノリンカルボン酸
エチル（３，０４［）を加える。室温で１５時間攪拌後
、白色固形物を濾去し、濾液に出発化合物（ｂ）（２，
２３息）、トリエチルアミン（０，５０ｇ）および１，
２−ジヒドロ−２−エトキシ−１−キノリンカルボン酸
Ｊ−ナル（１，，２４ｇ）を加える。混合物を１８時間
攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル（
５ＱｍＲ）に溶解し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で洗浄する。減圧下に蒸発後、残渣をシリカ
ゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．１００ｓｃ　）のカラム
にのぜ、ｎ−ヘヤサンー酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ　）
で溶出して、目的化合物（１）（０，８７ｇ　）を得る
。 ＩＲ（液膜）　　８　２９５０．　１７６０．　１７４
０　　（シ習−ルダー）。 １７２０．１６６０　ｃｍ−１ ［ａ］”　：　−３１，５”　（ＣＪ、０７．１ｉｅｏ
ｌｆ）艮Ａ」片１ 翻 出発化合物（ａ） ↓ ａ 目的化合物（１） 出発化合物（ａ）（０，８５ｇ）ヲトルーン（１００ｍ
ｆｆｉ）および７セトン（１０ｍＱ）に溶解し、これに
紫外線ランプ（１ｏｏｖ　）を用いｒ　ｏ　’ｃで１．
５時間照射する。蒸発後、残渣ｐ□　＞　’）　ｔ　’
ｙ’　ル（Ｍｅｒｃｋ　７７３４．５０ｇ）のカラムに
のせ、ｎ−ヘキサン−酢酸工１ル（２：１ｖ／ｖ）で溶
出して、目的化合物（１）（０，ｔｓｇ）を得る。 ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．２２　（Ｍｅｒｅｋ　Ａｒｔ　
５７１５．　　ｎ−Ｈｅｘ　　：Ａｃ０Ｅｔ＝２　Ｚ　
１　） ＬＲ（ＫＢｒ）　　：　　３３００．　１７４０　　（
シ９−Ａ、グー）、　　１６４０　　ｃｒｔ＋−’製」
自１輩 出発化合物（ａ’ 土 ｅ 目的化合物（１〉 出発化合物（ａ）（０，１７ｇ）を６７％酢酸水溶液（
１０ｍ１１）に溶解する。２５°Ｃで２８時間攪拌後、
溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル（２０ｍ１
ｌ　）に溶解し、炭酸水素すトリウム水溶液および水で
洗浄する。ａ縮後、残渣をｎ＝・ヘキ（ナンで洗浄し、
溶媒を減圧下に留去して、目的化合物（１）（０，１５
ｇ　＞を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　　’　　３２５０．　１７４０　　（
シ？−ルダー）。　１６３５　　ｃｍ−’ＴＬＣ：　Ｒ
ｆ＝０．１８　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　５７１５．　ｎ
−Ｈｅｘ　：Ａｃ０Ｅｔ＝１７１　） 出発化合物（ａ）　　　　　　　出発化合物（ｂ＞出発
化合物（ａ）（０，１４ｇ）のジクロロメタン（５−）
溶液に出発化合物（ｂ）　（０，１０ｇ　）、水溶性カ
ルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ）および４−ジメチルア
ミノピリジン（４ｍｇ）を加える。室温で１２時間攪拌
後、この混合物にＮ、Ｎ−ジメチルアミンプロピルアミ
ン（５０ｍｇ）を加え、減圧下に溶媒を留去する。残渣
を酢酸エチル（２０１！ＩＱ　）に溶解し、希塩酸およ
び水で洗浄する。蒸発後、残渣をシリカゲ４　（Ｍｅｒ
ｃｋ　７７３４．１０１　）カラムにのせ、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（ｉ：１ｖ／ｖ）で溶出して、目的化合
物（１）　（０，１６ｇ　）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３００゜１７００゜１６４０．
１４９５　ｃｍ”工ＬＣ：Ｒｆ＝０．３８　（Ｍｅｒｃ
ｋ　Ａｒｔ　５７１５゜ｎ−Ｈｅｘ　：Ａｃ０Ｅｔ＝１
　：　１　） 裂】！腫９ ｈ　目的化合物（１） 出発化合物（６） 洗する。蒸発後、残渣を分取薄層クロマトグラフ　＜　
−（Ｍｅｒｅｋ　５７４４）に付し、６％メタノール−
クロロホルムで展開して、目的化合物（１）（１１０ｍ
ｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　’　３３００゜１６５０．１５０５　
ｃｍ−１工ＬＣ：　Ｒｆ＝０゜４４　（Ｍｅｒｃｋ　Ａ
ｒｔ　５７１５．　ＣＨＣｌ３：　ＭｅＯＨ＝１０：１
） 聚】１１■ 出発化合物（ａ）　（１４５ｍｇ　）をジオキづン（３
−）とアニソール＜０．１１１１１１　）の混液に溶解
した４Ｎ塩化水素溶液に溶解する。室温で３０分間攪拌
後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン（
３ｍ立）に溶解する。この溶液にＮ−１−ブトキシカル
ボニル−し−アスパラギン（３５ｍｇ）、　　ドリエナ
ルアミン（１３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（１８ｍｇ）および水溶性カルボジイミド塩酸塩（
２９ｒ４）を加える。室温で１時間攪拌後、この混合物
に７％塩＃！（５が）を加える。有機層を水出全化合物
（ａ） 土 出発化合物（ａ）　（１０５ｍｇ　）をジオキサン（３
−）とアニソール（Ｑ、ＬＩＩＩＩｌ）の混液（こ溶解
した４Ｎ塩化水素溶液に溶解する。室温で３０分間攪拌
後、減圧下に溶媒を留去する。ＩＡ渣をジクロロメタン
（３１）に溶解する。この溶液番こＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−し−７０トレオニン（２２＋ｍｇ）、トノエ
チルアミン（９＋ｒ＋ｇ）、１−ヒ１ｚ口キシベンゾト
リアゾール（１２ｍｇ）および水溶性カル」Ｚジイミド
塩酸塩（１９ｍｇ）を加える。室温で８時間攬すｆ後、
この混合物に７％塩酸（５ｍＱ　）を加える。有機層を
水洗する。蒸発後、残渣を分取薄層グロマトグラフイ−
（Ｍｅｒｅｋ　５７４４）　＆こ付し、６％メタノール
−クロロホルムで展開して、目的イヒｌ’Ｊ（１）を得
る。 丁ＬＣ：　　Ｒｆ＝Ｏ０７３（Ｍｅｒｅｋ　　Ａｒｔ　
　５７１５．　　ＣＨＣｌ３’ＭｓＯＨ”５：１） ＬＲ（ＫＢｒ）　　：　　３３００．　　Ｌ７４Ｏ（シ
ｍ−Ａダー）、　　１６５０゜ｔｓｏｏ　ｃｍ−１ 魁（ｂル移 出発化合物（ａ） 土 出発化合物（ａ）　（５８，５ｍｙ、　）を９０％酢酸
水溶液（１ｍＱ）に溶解し、これに亜鉛粉末（３０ｍｇ
）を加える。室温で９時間攪拌後、この混合物に亜鉛粉
末（３０ｍｇ）を１時間々隔で出発化合物（ａ）が消失
するまで加λる。濾過後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチル（１０ωｇ）に溶解し、水洗後、減圧下
に蒸発させる。残渣を分取薄層クロマトグラフ・−（Ｍ
ｅｒｃｋ　５７４４　）に付し、酢酸ゴチルーアセトン
ー酢酸−本（６：３：１：ｌｖ／ｖ）で展開して、目的
化合物（Ｌ）（４３，５弓）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　　　：　　３３３Ｇ、　　　１６５０
．　　１５０５　　ａｍ−’ｒｌ−Ｃ’　　旧〉・Ｏ，
，１６１Ｍ＋＝ｒｅｋ　　Ａｒｔ　　５７１５、　ＣＨ
Ｃｌ、３−ＭｅＯＨ＝ＡｃＯＨ（１０８１：０．１）コ 贅ｎ陳 フタルアルデヒド（６，７Ｋ）のジクロロメタン（３０
ｍｇ　）溶液にユｌ−キシカＪＬ、ボニＪレメチレント
１）フェニルホスホラン（１７，ａｚｇ　）を加え、混
合物を室温で３０分間攪拌する。溶媒を惚去し、残渣を
ジエデルエーテルに溶解する。混合物を濾過”、濾液を
蒸発きせる。残渣を減圧蒸留（１２５’Ｃ１０，６ｆｆ
１ｍＨｇ　）に付して、（Ｅ）−３−（２−ホＪＬ−ミ
ルフェニル）プロペン酸エチルエステル 得る。 ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　　ｌ；　）　：　１．２４　（３
１（、ｔ．Ｊ＝６．Ｓｔｌｚ）、　４、１９３゛ ＜２Ｌｑ．Ｊ＝６．５Ｈｚ）。　６．２８　　（ＩＨ。 ｄＪＳＩＦ５Ｈｚ）、７、５　　＜３Ｎ．ｍ＞、　　７
．７７　　（ｔｌ（、ｍＬ　　８．４３　　（１１（、
ｄ。 Ｊ＝１５）１ｚ）、　）、０．１８　（ＩＨ．ｓ）ｋ産
週，丑 ブチルトリ７エ、；ルホスホ，゛ニウムープロミド（３
．２ｇ）のテトラヒドロフンン（ｓｏｗ）＃液１こ？　
ッ素雰Ｈ　気’Ｔ　１．１′：力’）　ラムｔ　＝　ツ
ｋ・”；　シト（９０ｆ：ｆｆ１ｇ）ｔ，Ｎ，ｔ、ａ合
物’？：　室ｍ　ＣＳＯ−１３憫）＄，１ｖ゛ｘ；ｊ，
、（Ｅ）−３−（２−ホルミルノエニル）プロペン酸ニ
ブルエステル（２，０ｇ）のテトラヒドロツク・／（３
０ｍＱ、　）溶液をこの混合物に加え、１時間撹拌する
。溶媒を留去後、残渣をジ、ス゛４チルニー・チルに溶
解（７、食塩水および水で洗浄する。溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後、蒸発啓上る。残渣をシリカゲ
ル（１、ｏｏｇ）カラムクロマ１−グラフィーに付し、
ｎ−・ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）で溶
出する。目的化合物を含１１画分を蒸発浮せて、（Ｅ）
−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）フェニル］プ
ロペン酸エチルエステル（２，００ｇ）を得るや ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．５）　ｊ　Ｏ，８ｇ　（３Ｈ４，
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５＋（
スン、　　１．４２　　（２Ｈ，ｍ）、　２．０５　　
（２Ｈ。 ｍ）、　４．２７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　
５．８５　（ｌＨ，ｄ、ｔ。 に７、１１＋（ｚ）、　６．３９　（ＩＬｄ、Ｊ＝１６
）１ｚ）、　６．５６（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　
７．３　（３Ｈ，ｍ）、　７．６１　（１８，＋ｎ）。 ７．９２　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ＞髪」１１塁 （Ｅ）−３−［２−（（Ｚ）−１−ペンテニル）フ、ニ
ルコブＵペン酸、−チルエステル（２Ｋ）を２０％メタ
ノール水溶液に溶解し、これに水酸化カリウム（２，３
ｇ）を加える。混合物を６０°Ｃ℃２時間攪拌し、塩酸
でｐＨ１に調整後、酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、ａ過後、溶媒を留去する。残
渣をｎ　−／＼キサンと酢酸エチルの混合物（４：１）
に溶解する。 溶液をジシクロヘキシルアミン（１，６３１１Ｑ　”）
に加工て結晶を得る。これを酢酸エチルに溶解し、ＩＮ
硫酸で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過後、蒸発させて、（Ｅ）−３−［２−（Ｚ）−１−ペ
ンテニル）プエニル］プロペン酸（０，９２［）を得る
。 ＩＲ（スジタール）　　二　１８９０、１６８０．　１
６２０　　ｃｍ−’口ｍ３６ （Ｅ）−３−（：　１−（（Ｚ）−１−ペンテニル）フ
ェニル］プロペンａ　（１，０８ｇ　）　ヲジクロロメ
タン（１０誠）、塩化オキサリル（０，５４１１１１）
およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，０５鵬）の
混合物に溶解する。チッ素雰囲気下室温で１時間攪拌後
、溶媒を留去する。残渣をｎ”−ヘキづンに溶解し、混
合物を濾過する。濾液を蒸発させて、（Ｅ）−３−［２
−（（Ｚ）−１−ペンテニル）フヱニル］プロペノイル
ークロリド（Ｌ、１５ｇ）を得る。 ＩＲ（＝−））　　：　　１７５０゜　　１７３０．　
　１６０５．　１５８５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ
２．　ｌ；　）　：　０１８８　（３Ｈ山Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、　１．４５（２Ｈ，ｍ）、　２．０６　（２Ｈ，
ｍ）、　５．９５　（ＩＨ，ｄｔＪ＝１１７Ｈｚ＞、　
６．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１１Ｈｚ）、　６．６６　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．４　（３Ｈ，ｍ）
、　７．６９　（）、Ｈ，ｎ）。８．１２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ） す」μ 実施例１４と同様にして下記化合物′＠得る。 Ｒ−：３−（２−ベンチルノエニル）プロパノ分−１Ｔ
ｌｋ　：　ＦＡＢ＝ＭＳ　：　Ｉｌｌ／Ｚ　１０４１．
６　（Ｍ＋Ｈ）”

【図面の簡単な説明】

図１は讐Ｓ−９３２６Ａの赤外線吸収スペクトルを表わ
す。 図２は昭−９３２６Ａの１３Ｃ核ざ気共鳴スペクトルを
表わす。 図３は同一９３２６Ａの１１（核磁気共鳴スペクトルを
表わす。 図４はトリアセチル−ＷＳ　−９３２６Ａｏ）　”Ｃ核
磁気共鳴スペクトルを表わす。 図５はトリアセチル−ＭＳ−９３２ＯＡのＩＨ核磁気共
鳴スペクトルを表わす。 図６は讐Ｓ−９３２６Ｂの１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル
をλわ′４″。 図７はＷＳ−９３２６８のＩＨ核庫気共鳴スペクトルを
表わす。 図８はモノアセチル−讐Ｓ−９３２６ＡのＩＨ核磁気共
鳴スペクトルを表わす。 図９はジグセチル−％１ｌＳ−９３２６ＡのＩＨ核磁気
共鳴スイル ペクト・ルを表わす。 図１０はテトラヒドロ−ＷＳ−９３２６Ａの１３Ｃ核磁
気共鳴スペクトルを表わす。 図１１はテトラヒドロ−ＷＳ−９３２６Ａの１！（核磁
気共鳴スペクトルを表わす。 図 ＰＭ 図５ ４・５ ３゜Ｏ ２，０ １・５ １・０ ・５ ０・０ 図７

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基であり、Ｒは水酸
   基、Ｒ＾３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
   基であるか、またはＲ＾２とＲ＾３とが互いに結合して
   式▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わし、 Ｒ＾４は水酸基または保護された水酸基、Ｒ＾５は水酸
   基または保護された水酸基、Ｒ＾６は水酸基、保護され
   た水酸基または低級アルコキシ基、▲数式、化学式、表
   等があります▼は単結合または二重結合である）で示さ
   れる化合物および医薬として許容されるその塩。
2. （２）、Ｒ＾１が水素、アリール（低級）アルコキシカ
   ルボニル基、低級アルカノイル基、高級アルカノイル基
   、アロイル基、複素環（低級）アルカノイル基、低級ア
   ルケニル基で置換されたアリール（低級）アルケノイル
   基、または低級アルキル基で置換されたアリール（低級
   ）アルカノイル基である請求項（１）記載の化合物
3. （３）、Ｒ＾１が水素、フェニル（低級）アルコキシカ
   ルボニル基、低級アルカノイル基、Ｃ＿１＿５−Ｃ＿２
   ＿０アルカノイル基、ベンゾイル基、チエニル（低級）
   アルカノイル基、低級アルケニル基で置換されたフェニ
   ル（低級）アルケノイル基、または低級アルキル基で置
   換されたフェニル（低級）アルカノイル基である請求項
   （２）記載の化合物。
4. （４）、Ｒ＾１が低級アルキル基で置換されたフェニル
   （低級）アルカノイル基、Ｒ＾２とＲ＾３とが互いに結
   合して式▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わ
   し、Ｒ＾４が水酸基、Ｒ＾５が水酸基、Ｒ＾６が水酸基
   、▲数式、化学式、表等があります▼が二重結合である
   請求項（３）記載の化合物。
5. （５）、Ｒ＾１が３−（２−ペンチルフェニル）プロパ
   ノイル基である請求項（４）記載の化合物。
6. （６）、下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は請求項（５）と同じ）で示される請求
   項（５）記載の化合物。
7. （７）、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基であり、Ｒ＾２は
   水酸基、Ｒ＾３はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基であるか、またはＲ＾２とＲ＾３とが互いに結合
   して式▲数式、化学式、表等があります▼の基を表わし
   、 Ｒ＾４は水酸基または保護された水酸基、Ｒ＾５は水酸
   基または保護された水酸基、Ｒ＾６は水酸基、保護され
   た水酸基または低級アルコキシ基、■は単結合または二
   重結合である）で 示される化合物あるいはその塩を製造する方法であって
   、 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および■はそ
   れぞれ前と同じ）で示される化合物またはその塩を環化
   反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および■はそ
   れぞれ前と同じ）で示される化合物またはその塩を得る
   か、または ２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および▲数式
   、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同じ）で示
   される化合物またはその塩を環化反応に付して、一般式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および▲数式
   、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同じ）で示
   される化合物またはその塩を得るか、または ３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ、Ｒ＾１＿ａはアシル基である）で示される化合物ま
   たはその塩を脱アシル化反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ）で示される化合物またはその塩を得るか、または ４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ）で示される化合物またはそのアミノ基における反応
   性誘導体またはその塩をアシル化反応に付して、一般式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
   、Ｒ＾６および▲数式、化学式、表等があります▼はそ
   れぞれ前と同じ）で示される化合物またはその塩を得る
   か、または ５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ）で示される化合物またはその塩をアシル化反応に付
   して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ、Ｒ＾６＿ａアシルオキシ基である）で示される化合
   物またはその塩を得るか、または ６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および▲数式
   、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同じ）で示
   される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および▲数式
   、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同じ）で示
   される化合物またはその塩を得るか、または ７）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾、Ｒ＾５、Ｒ＾６および▲数式、
   化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同じ）で示さ
   れる化合物またはその塩をエステル化反応に付して、一
   般式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６および▲数式
   、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同じ、Ｒ＾
   ３＿ａエステル化されたカルボキシ基である）で示され
   る化合物またはその塩を得るか、または ８）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ、Ｒ＾１＿ｂは低級アルケニル基で置換されたアリー
   ル（低級）アルケノイル基である）で示される化合物お
   よびその塩を還元反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ、Ｒ＾１＿ｃは低級アルキル基で置換されたアリール
   （低級）アルカノイル基である）で示される化合物また
   はその塩を得るか、または ９）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ）で示される化合物またはその塩をアルキル化反応に
   付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   び▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ前と同
   じ、Ｒ＾６＿ｂは低級アルコキシ基である）で示される
   化合物またはその塩を得るか、または １０）ストレプトミセス属に属するＷＳ−９３２６Ａお
   よび／またはＷＳ−９３２６Ｂ生産菌株を培地に培養し
   、得られる培養物から、ＷＳ−９３２６ＡおよびＷＳ−
   ９３２６Ｂから選ばれた化合物またはその塩を分離採取
   することを特徴とする方法。
8. （８）、請求項（１）記載の化合物または医薬として許
   容されるその塩を有効成分とする喘息の予防・治療剤。
9. （９）、微生物ストレプトミセス・ビオラセオニガーＮ
   ｏ．９３２６の生物学的純粋培養物。