JPH03176448A - 光学活性２―メチレンペンタン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロスタグランジンを製造するための原料と
なる光学活性２−メチレンペンタン誘導体及びその製法
に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） 従来プロスタグランジンの製造に関しては、コーリーラ
クトンや４−ヒドロキシシクロベンテノンより出発する
方法が主流になっているが、この原料の光学活性体を得
るためには光学分割や微生物による不斉氷解等の工程を
経る必要がありそのため収率が低下するなどの問題があ
った。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは４−ヒドロキシシクロベンテノンに代るプ
ロスタグランジン中間体の製造方法について鋭意検討を
行った結果、後記するように１位炭素にハロゲンやアル
キルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ
基の置換した光学活性２，３−エポキシプロパン（Ｖｌ
＞を原料とする方法によりプロスタグランジンの中間体
として知られる後記一般式（Ｘｌ〉で示される光学活性
シクロベンテノン誘導体を合成する方法を見出したもの
であり、本発明は、これら一連の合成反応によって得ら
れる中間体としての光学活性化合物及びその製法を提供
するものである。

本発明は、下記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性２−
メチレンペンタン誘導体 （上記一般式（Ｖ）において、Ｒ１は水素原子又はアル
ケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１
−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状ア
ルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保
護基、Ｒ３はハロゲン置換基を有していてもよいアルキ
ル基及びアラルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保
護基であり、２個のＲ３は互に異なっていてもよく、ま
たこの２個のＲ３が結合して環状アセタールを形成して
いてもよい。Ｘはハロゲン原子又はＲ’３０３基、Ｒ４
はアルキル基又はアリール基、＊の符号は不斉炭素原子
をそれぞれ表わ′″ｇ） 及びそれを製造する方法に関する。

本発明において式（Ｖ）における水素原子以外のＲ１の
具体例は、アルケニル基としてはアリル、アラルキル基
としてはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、アルキルオキシメチル基としてはメ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメ
チル、　　２，２．２−トリクロロエトキシメチル、２
−メトキシエトキシメチル、１−アルキルオキシエチル
基としては１−エトキシエチル、１−メチル−１−メト
キシエチル、１−イソプロポキシエチル、ヘテロ原子を
有する環状アルキル基としてはテトラヒドロピラニル、
テトラヒドロフラニル、シリル基としてはトリメチルシ
リル、トリメチルシリル、　ｔ−ブチルジメチルシリル
、　ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチルジ−ｔ−ブチ
ルシリル、トリフェニルシリル、フエニルジメチルシリ
ル、トリフェニルメチルジメチルシリルなどが挙げられ
る。Ｒ３の具体例としては、メチル、エチル、　　２，
２．２−トリクロロエチルなどのアルキル基、ベンジル
などのアラルキル基、２個のＲ３が結合した例としてＲ
３−０−Ｃ−ＯＲ３が で示される環状アセタールなどが挙げられる。またＸの
具体例としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ。

ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｍ−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基など
が挙げられる。

本発明の一般式（Ｖ）で表わされる化合物は下記反応経
路１で示されるような方法によって合或することができ
る。得られた式（Ｖ）化合物は、これより光学活性２−
メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ＞を合或し、引き
続き、後記反応経路２に従ってプロスタグランジンの中
間体である光学活性シクロベンテノン誘導体（ＸＩ）に
導かれる。

下記式において、Ｒ２は１−アルキルオキシエチル基、
ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基から選
ばれた容易に脱離可能な保護基、×１はハロゲン原子、
＊の符号は不斉炭素原子をそれぞれ表わす。

反応経路１ （ｖ−１） （ＩＶ） （ＩＩＩ−３） （ＩＩＩ−２＞ （１−１） （ＩＩ） （Ｉ） 上記反応を説明すると、それ自体公知の２−ハロゲノア
クリルアルデヒドのアセタール誘導体（ＶＴ）をテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル。

エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類、
またはヘキサン等の炭化水素類を溶媒とし、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム等の強塩基の当量以上を作用さ
せて生成するビニールアニオンを式（ＶＩ　）で表わさ
れる光学活性エポキシ化合物とルイス酸、例えばトリフ
ルオロボロン・エーテラートの存在下で反応させると本
発明化合物である式（Ｖ−２＞で示される４−ヒドロキ
シ−２−メチレンペンタン誘導体が得られる。この反応
は−３０〜−１００℃の低温で行うことが望ましい。こ
の反応は触媒なしでも進行するが、上記の如きルイス酸
を添加すると反応が加速される。次に、上記反応で得ら
れた式（Ｖ−２＞化合物の水酸基に保護基を導入して式
（Ｖ−１＞化合物に変換する。

保護基Ｒ１の導入は各々公知の方法により行う。

例えばアルケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメ
チル基及びシリル基の場合は、各々相当するＲＩ　Ｙ　
（Ｙは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表わす
。）当モル以上と塩基、例えばトリエチルアミン、エチ
ルジインプロピルアミン。

ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール
などの有＠塩基や水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基等モル以上の存在下で反応させることに
より行うことができる。Ｒ１が１−アルキルオキシエチ
ル基やヘテロ原子を有する環状アルキル基の場合の導入
は、各々相当するビニールエーテル等量以上と酸触媒、
例えば塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、ごリジン−
ｐ−トルエンスルホン酸塩、酸性イオン交換樹脂（アン
バーリストーロ１５等）を用いて反応すれば良い。

上記得られた本発明式（Ｖ−１＞化合物は、これのアセ
タール部分を弱いルイス酸の存在下で加水分解すると２
−メチレンペンタナール誘導体（１ｖ）が得られる。こ
の反応は含水溶媒、例えば水−エタノール混合溶媒など
の中で硫酸銅、臭化亜鉛、シリカゲルなどの弱いルイス
酸触媒と反応させることにより達成できる。

次に、式（ＩＶ）化合物のカルボニル基をシアノヒドリ
ン化して式（ｍ−２）化合物に変換する。

シアノヒドリン化は常法通りシアン化水素を用いて達成
することができる。またシアノヒドリン化の簡便な方法
としては、１８−クラウンエーテル−６触媒の存在下で
トリメチルシリルシアナイドと反応させてトリメチルシ
リル化されたシアノヒドリン式（Ｉ［Ｉ−３＞を得、こ
れを加水分解して式（Ｉ［ｌ−２）化合物に導くことも
できる。またこのトリメチルシリル化された式（ＩＩＩ
−３＞化合物は、これをそのまま式（ＩＩ）に導くこと
もできる。

上記得られた光学活性１−シアノ−１−ペンタノール（
ＩＩＩ−２）はこのものの水酸基に保護基Ｒ２を導入し
て式（ＩＩＩ−１）化合物に変換する。

保護基としては前記した１−アルキルオキシエチル基、
ヘテロ原子を有する環状アルキル基及びシリル基の中か
ら適宜選択することができる。この際Ｒ２はＲ１と同一
でも、また異なっていても良い。保護基Ｒ２の導入は式
（Ｖ−２＞化合物を式（Ｖ−１）化合物に変換する際と
同様な条件を用いて行うことができる。

式（ＩＩＩ−１＞化合物はこれを強塩基と反応させて環
化した式（ｎ）化合物に変換する。強塩基としては、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リ
チウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、ナトリウムへキサメチル
ジシラザン、リチウムへキサメチルジシラザン、カリウ
ムへキサメチルジシラザンなどが用いられ、強塩基の種
類により反応温度、溶媒が適宜選ばれる。例えばリチウ
ムジイソプロピルアミドの場合、＋６０〜−１００℃で
ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行うこと
が好ましく、ナトリウムへキサメチルジシラザンを用い
る場合はテトラヒドロフラン。

ジオキサン、ベンゼンやトルエン中室温〜１１０℃の温
度範囲で反応させることができる。強塩基の量は式（Ｉ
［Ｉ−１＞化合物に対して１〜１０倍当量、好ましくは
１〜５倍当量の範囲で用いられる。

上記式（Ｉ［＞化合物はこれの一０Ｒ２基を加水分解し
、次いで塩基で脱シアノ水素化して式（Ｉ）化合物を得
ることができる。−〇Ｒ２の加水分解は公知の方法を用
いることができる。例えば塩酸。

ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などの酸、酸性イオン交
換樹脂、あるいはトリフルオロボロン・エーテラート、
臭化亜鉛、塩化アルミニュームなどのルイス酸又はピリ
ジン・　ｐ−トルエンスルホン酸塩などの弱酸性物質を
用いて含水溶媒中で０〜１００℃の温度範囲で行うこと
ができる。Ｒ２がシリル基の場合、テトラｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライドなどの四級フッ化アンモニウム
塩で脱保護することも可能である。アラルキル基のとき
はパラジウムを用いる水素化分解も有効な手段である。

脱シアン水素化は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
重炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、
アンモニア、トリエチルアミン。

ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基
当量卓上と反応させて達成することができる。

上記反応式においてＲ２の具体例としては、前記Ｒ１で
挙げた１−アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有す
る環状アルキル基及びシリル基と同様な基を挙げること
ができ、Ｘｌとしては塩素。

臭素、ヨウ素を挙げることができる。

上記得られた一般式（Ｉ）で表わされる光学活性２−メ
チレンシクロペンタノン誘導体は、下記反応経路２で示
される方法によってプロスタグランジンの中間体として
公知の一般式（ＸＩ）で表わされる光学活性シクロベン
テノン誘導体に導くことができる。下記式においてＲ５
は酸素、イオウ又はケイ素を含んでいても良い直鎖状も
しくは分岐状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アルキル置換フェニル基を表わし、この中にはアルコ
キシ、アルキルオキジアルコキシ、環状もしくは非環状
アセタール基、シリル基、アルキルチオ基が含まれてい
ても良い、炭素数５〜２２の基を意味する。Ｍは有機亜
鉛化合物、例えば（ＣＨ３）２　ＺｎＬｉなど又は有機
銅化合物、例えばＣｕ　（ＣＮ）Ｌｉ、Ｃｕ　（ＯＮ）
ＭｇＢｒ。

Ｃｕ　（ＣＮ）Ｍｑ（Ｊ、Ｃｕ　（ＣＮ）ＭＱＩ。

（ＣｕＬ　ｉ　）ｖ２．　　（２−チエニル）Ｃｕ（Ｃ
Ｎ）Ｌ　１２．　ＣＬＪ　（ＰＢＬＪ３　）　ｎ　（ｎ
＝　２〜３．３ｕはブチル基）などを意味する。Ｒ６Ｚ
ＹＩのＲ６はメチル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−クロ
ロフェニル、２−ピリジル基を表わし、Ｚはセレン又は
硫黄を表わし、Ｙｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲ
ン原子又はＺＲ６を表わす。

反応経路２ （Ｉ＞ ２）Ｒ６ＺＹｌ （ＩＸ） （Ｘ） （ＸＩ） 式（Ｉ）で表わされる２−メチレンシクロペンタノン誘
導体を別途調製した式（■）で表わされる有機金属化合
物と反応させてα鎖を導入し、生じたエルレートを一般
式（ＩＸ）で表わされる有機セレン化合物又は有機イオ
ウ化合物で置換し、式（Ｘ）化合物とし、これを過酸化
水素、有機過酸などの酸化剤を用いて酸化し、次いで０
〜１５０℃の温度で脱離反応を行ってシクロベンテノン
誘導体（ＸＩ）を得ることができる。

上記用いられる式（■）で表わされる有機金属化合物Ｒ
５Ｍは次の様にして調製する。有機銅化合物はＲ５Ｘ１
　　（ＸＩは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子）
をメチルリチウム、　　５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、金属リチウ
ムなどでリチオ化するか、金属マグネシウムでグリニヤ
ール試剤とした後、シアン化第−銅、ヨウ化第−銅ある
いは別途調製した（２−チエニル）Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ
で処理して作ることができる。また有機亜鉛化合物は別
途塩化亜鉛のテトラメチルエチレンジアミン錯体を２当
量のメチルリチウムと反応させてジメチル亜鉛とし、こ
れに上記Ｒ５Ｘｉをリチオ化した反応液を加えて得るこ
とができる。Ｒ５Ｍの調製は不活性溶媒、例゛えばｎ−
ヘキサン、トルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル又は
これらの混合溶媒中でＯ〜−１００℃の温度で行うこと
ができる。

上記Ｒ５の具体例としては −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３０Ｈ（ＯＣ２Ｈｓ　＞２　。

０口３ 一〇目＝Ｃ日（０口２　）４００ＨＯ０２０５゜−Ｃ口
＝Ｃ口（０口２）ａＯ３ｉ （Ｃ６０５）２ｔ−Ｃ４０９゜ −＜０口２）ｓＯ３ｉ （０日３〉３゜ −（０口２）３０ロ−ＣＨＣ口（００口３）２゜−（Ｃ
Ｈ２）　２５ＣＨ２ＣＨ（ＯＣ２Ｈｓ　ン２などが挙げ
られる。

上記得られた一般式（ＸＩ）で表わされる光学に性シク
ロベンテノン誘導体はＲ５のアセタール。

シリル、アルキルオキシアルキル基を前述の分列の方向
で脱保護するとアルデヒドやアルコールに変換すること
ができる。式（ＸＩ）の化合物からＣプロスタグランジ
ン誘導体の合成は公知の手段によって行うことができる
。

（実施例〉 実施例１ く式（Ｖ−２）化合物の合成〉 一７８℃に冷却した２−ブロモ−３，３−ジェトキシプ
ロペン９．３５ＣＩ　（４４，９ｍｍｏｆ）の無水テト
ラヒドロフラン８０ｍ１溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌
しながら、ｎ−ブチルリチウムを２０分間かけて滴下し
、更に一７８℃で４０分間撹拌してビニルリチウム溶液
を調製した。

一方、−７８℃に冷却した光学活性（Ｓ）−エピクロロ
ヒドリン（化学純度９８．５％以上、光学純度９９％以
上＞　　３．４６（Ｊ　（３７，４ｍ　ｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン７０−溶液に、アルゴン雰囲気下撹
拌しながらトリフルオロボロンエーテラート５．３１ｇ
（３７，４ｍ　ｍｏｌ）を滴下し、更に１０分間撹拌し
た。

前に得たビニルリチウム溶液を上記エピクロロヒドリン
溶液中に一７８℃で３５分間かけて滴下し、更に２０分
間撹拌した。この反応混合物を予め冷却した塩化アンモ
ニウム飽和水溶液中に激しく撹拌しながら注ぎ込み、水
層をエーテルで６回抽出しエーテル抽出液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して
下記化学式で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−メ
チレンペンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）６．９７（１（収
率８４％〉を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３〉 δ：１．２３　　　　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　７．ＯＨ
２，ＣＨ３）２．３４〜２．５２　（２Ｎ、　　ｍ、　
ＣＨ２）３．２５〜４．１７　（９Ｈ，ｍ、　ＣＨ２０
、Ｃｔ１２Ｃｆｌ、　ＣＩ。

０Ｈ） ４．７０　　　　（ＩＮ、　　Ｓ、　　ＯＣＩ＋−０）
５．１４〜５．５０　（２Ｎ、　　ｍ、　＝Ｃｈ　）上
記合成において、光学活性（Ｓ）−エピクロロヒドリン
の代りに光学活性（Ｓ）−エピ７０モヒドリンを用いた
以外は上記同様にして上記化学式で示される光学活性４
−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘導体（Ｖ−２−
ｂ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３〉 δ：１．２３　　　　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　７．ＯＨ
ｚ、　ＣＨ３）２．３４〜２．５５　（２ｔｌ、　　ｍ
、　Ｃ）１２　）３．２９〜３．８０　（８ｔ−１，ｒ
ｎ、　Ｃ１−１２０、Ｃｌ−１２８ｒ、　Ｃｔｌ）３．
８０〜４．１４　（１Ｍ、　　ｍ、　０Ｈ）４．７１　
　　゛（ｉｆ−１，ｓ、　　０ＣＨ−０）５．１４〜５
．３２　（２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）く式（Ｖ−１＞化合
物の合成〉 上記得られた光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−２−ａ）　　６．９６ｇのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｄ溶液に、撹拌下Ｏ℃でイミ
ダゾール６．４３（］　（９９４，５ｍｍｏｌ　）を滴
下し、次いでｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１４
、（）７（＋　（５１，３ｍ　ｍｏｆ＞を滴下して水浴
上で一昼夜撹拌した後、３Ｎ塩酸で中和し、水層をエー
テルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水で２回、次いで
飽和食塩水で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去して下記化学式で示され
るごドロキシル基が保護された光学活性２−メチレンペ
ンタン誘導体（Ｖ−１−ａ１９．９６（Ｊを得た。

Ｘ＝Ｃ１（Ｖ−１−ａ） Ｘ＝８ｒ　（Ｖ−１−ｂ　） ＪＲ（ｎｅａｔ） ３４００、１Ｂ４０．１０５１０５０Ｃ上記合成におい
て、光学活性４−ヒドロキシ−２−メチレンペンタン誘
導体（Ｖ−２−ａ＞の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（
ｖ−２〜ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学
式で示される光学活性（Ｖ−１−ｂ）化合物を得た。

上記得られた本発明化合物（Ｖ−１）を用いて、以下に
おいて光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ
Ｙ、光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（■）、光学活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒ
ドリン誘導体（ｎ）を経由して光学活性２−メチレンシ
クロペンタノン誘導体（Ｉ）を合或し、これよりプロス
タグランジンの中間体として知られる光学活性シクロペ
ンタノン誘導体（ＸＩ）を台底した。

く式（ＩＶ）化合物の台底〉 上記光学活性２−メチレンペンタン誘導体（Ｖｌ−ａ）
１９．８γｑを８０％メタノール水溶液１２０ｒ１１１
に溶かし、Ｗｔ酸銅１０．０９ｇを加えて１時間加熱撹
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液に
ベンゼン３００ｍ１を加えて共沸下にメタノールと水を
留去し、残液をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を飽
和重曹水で洗浄した。水層はエーテルで６回抽出した後
、抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去して下記化学式で示される光学
活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ　−ａ　）
　１８．６６ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３〉 δ：１．０７　　　　（９Ｈ。

２．４９〜２．７１　（２Ｈ。

３．３４　　　　　（２Ｈ。

３．９４〜４．２６　（ＩＨ。

５．９９　　　　　（ＩＮ。

６．２４　　　　　（１Ｈ。

Ｘ＝Ｃ１（ＩＶ−ａ） Ｘ＝Ｂｒ　（ＩＶ　−ｂ　） ＣＨ３） Ｃ）１２） Ｊ＝　５．ＯＨ２，ＣＨ２） ＣＨ） ＝ＣＨ） ＝ＣＨ） γ、２９〜７．９１　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃｓ　　Ｉｓ
　＞９．９４　　　　　（１）１．　　Ｓ、　ＣＨＤ　
＞ＪＲ（ｎｅａｔ） １６８５、１４８０．１１００．　７００ｃｍ−１上記
合或において、光学活性２−メチレンペンタン誘導体（
Ｖ−１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（Ｖ−１
−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式で示
される光学活性（１ｖ−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３） δ：１．０７　　　　（９Ｎ、　　Ｓ、　ＣＨ３）２．
４３〜２．８３　（２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２）３．２１
　　　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　５．０Ｈ２，ＣＨ２）
３．８６〜４．２３　（ＩＨ，ＩＴＩ、　Ｃ１）５．９
９　　　　（ＩＮ、　ｂｒ　ｓ、　＝Ｃ１１）６．２６
　　　　（１）１．　ｂｒ　ｓ、　＝Ｃｌ１）７．２９
〜７．９１　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃ６１１ｓ　＞９．９
４　　　　（ＩＨ，ｓ、　ＣＨＯ）ＩＲ（ｎｅａｔ） １６８５、１５８０．１１００．　　ｙｏｏｃｍ−’く
式（ＩＩＩ−２）化合物の台底〉 上記光学活性２−メチレンペンタナール誘導体（ＩＶ　
−ａ　＞　１８．６６ａにアルゴン雰囲気下１８−クラ
ウンエーテルのシアン化カリ錯体を触媒量加えて撹拌下
にトリメチルシリルシアナイド３．６５ｇ（３６，８ｍ
　ｍｏｆ＞を滴下した。反応混合物を更に１時間水浴上
で撹拌した後、テトラヒドロフラン１００ｍ１で稀釈し
、１Ｎ塩酸３０−を加えて２０分間撹拌した。水層をエ
ーテルで６回抽出し、食塩水で抽出液を洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して
下記化学式で示される光学活性１−シアノ−２−メチレ
ンペンタン誘導体（ＩＩＩ−２−８）の粗生成物を得た
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて
ｎ−へキサン：エーテル＝８：１で処理し精製物６、１
４（］を得た。式（Ｖ−２−ａ）からの収率は４７．４
％であった。なお、この際原料の（ＩＶ−ａ）化合物２
．８０！Ｊを回収した。

Ｘ＝α（ＩＩＩ−２−ａ） Ｘ＝Ｂｒ（ＩＩＩ−２−ｂ） ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ！３） δ：１．０〜１．１７　（９Ｍ、　　ｄ、　ＣＨ３＞２
．５１〜２．８６　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３、ＯＯ〜
３゜５７　（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ）３．９１〜４
．２３（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）４．７１〜４．９６　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　０Ｈ）５．２１〜５．６３　（２Ｈ，ｍ、　
＝ＣＨ２）７．２５〜７．９１　（１Ｈ，ｍ、　ＣＩ＞
上記合成において、光学活性２−メチレンペンタナール
誘導体（ＩＶ−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活性（
ＩＶ−ｂ）化合物を用いた以外は同様にして上記化学式
で示される光学活性（Ｉｌ−２−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．０〜１．３２　（９Ｈ，ＩＩ、　ＣＨ３）２．
５５〜３．６７　５Ｍ、　　ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ）３．
９０〜４．２１　１Ｈ，ｍ、　ＣＩ）４．８４　　　　
１Ｍ、　　ｓ、　０ｔｌ）５．１８〜５．６７　２Ｈ，
ｍ、　＝ＣＨ２）７．２８〜７．８５　１０Ｈ，ｍ、　
　Ｃａ　　Ｈｓ　）く式（ＩＩ−１）化合物の合成〉 上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導体
（ＩＩＩ−２−ａ）　　６．１４！ＩＩ　（１４，８ｍ
　ｍｏｌ）の無水ベンゼン９０ｍｅ溶液に、アルゴン雰
囲気下触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、水浴上
で撹拌下エチルビニルエーテル１．１８ｇ（１６，３ｍ
　ｍｏｌ＞を滴下した。更に４０分間撹拌した後、予め
冷却した飽和重曹水で中和し、水層をエーテルで４回抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して下記化学式で示
される光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘導
体（ＩＩＩ−１−ａ＞　　６．６８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．９３〜１．４３　（１５Ｈ，ｍ、　ＣＨ３）２
．３５〜２．７４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．２３〜
３．７７　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．８９〜４．１１
　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）４．３４〜５．０３（２Ｎ、　
　ｍ、　ＣＨ）５．１９　　　　　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、
　＝ＣＨ）５．４３〜５．６３（ＩＮ、　　ｍ、　＝Ｃ
Ｈ）７．２９〜７．９１　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃｏ　　
１１ｓ　＞上記合成において、光学活性１−シアノ−２
−メチレンペンタン誘導体（ＩＩＩ−２−ａ）の代りに
Ｘ＝Ｂｒである光学活性（ＩＩＩ−２−ｂ）を用いた以
外は同様にして上記化学式で示される光学活性（Ｉ［ｌ
−１−ｂ）化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３〉 δ：０．９３〜１．４３　（１５Ｈ，ｍ、　ＣＨ３）２
．３７〜２．７４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．０９〜
３．７７　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＣＭ）３．８９〜４
．２３（１）１．　　ｍ、　Ｃ）ｌ）４．６０〜５．１
４　（２Ｈ，ＩＩＩ、　ＣＩ）５．１４〜５．７１　（
２Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ２）７．３１〜７．９１　（１ＯＮ
、　　ｍ、　　Ｃａ　　Ｉｓ　）ＩＲ（ｎｅａｔ） １７００（ｃ＝ｃ）、　１１１０．１０５０．　９４０
．　８３０゜γ４０．　７００ｃｍ−１ く式（Ｉｌｒ）化合物の合成〉 ナトリウムへキサメチルジシラザンのベンゼン溶液（２
１度０．６６Ｎ　＞　１０．３ｒｒｉ１を無水テトラヒ
ドロフラン５０−にアルゴン雰囲気下で加え、撹拌しな
がら上記光学活性１−シアノ−２−メチレンペンタン誘
導体（ＩＩＩ−１−ａ）　　１．２３ｇの無水テトラヒ
ドロフラン２０ｒＩＩｌ溶液を５０℃で７０分間かけて
滴下した。

予め冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中に上記反応
液を激しく撹拌しながら注ぎ、次いでニーデルで５回抽
出し、抽出液を１Ｎ塩酸、食塩水の順で洗浄した。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン
：エーテル＝２０：１）で精製して下記化学式で示され
る光学活性２−メチレンシクロペンタンシアノヒドリン
誘導体（ＩＩ）７５６ｍｏ　（式（■〜２−ａ）化合物
からの収率６１．６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．９３〜１．５７　（１５１１゜２．０６〜２．
７１　（４Ｈ。

３．２３〜３．８６（１Ｍ。

４．１４〜４．６０　（１）１゜ ４．６９〜５．１１　（ＩＮ。

５．１１〜５．３７　（ＩＨ。

ｍ、　ＣＨ３） ｍ、　ＣＨ２） ｍ、　ＣＦｌ） ＩＩＩ、　Ｃｌ） ！ＩＩ、　ＣＨ） ＩＩ、　ＣＨ） ５．３７〜５．６６　（１Ｎ、　　ｒｔｒ、　ＣＨ）７
．３１〜７．９０（１ＯＮ、　　ｍ、　　Ｃ６Ｈ５）上
記合成において、光学活性１−シアノ−２−メチレン誘
導体（Ｉ［ｌ−１−ａ）の代りにＸ＝Ｂｒである光学活
性（ＩＩＩ−１−ｂ）化合物を用いた場合も上記と同様
な収率で光学活性（ｎ）化合物が得られた。

く式（Ｉ）化合物の合成〉 上記得られた光学活性２−メチレンシクロペンタンシア
ノヒドリン誘導体（ＩＩ）　　７５６ｍＱ　（１，６８
ｍｍｏｌ）の無水メタノール３０−溶液に、アルゴン雰
囲気下ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩を触媒量加え
て、１．２時間還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に無
水テトラヒドロフラン２５ｍ及び飽和重曹水１０ｒｒｄ
ｔを室温で加えて１．５時間撹拌した。反応混合物にエ
ーテルを加えて抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した。水
層を更にエーテルで５回抽出し、これら抽出液を合せて
１Ｎ塩酸及び食塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を減
圧留去し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：エーテル−４０：１）で精製して下記
化学式で示される光学活性２−メチレンシクロペンタノ
ン誘導体（Ｉ＞　　３０７．５ｍｇ（収率５２．２％）
を得た。

ｆ） ＩＲ（ｎｅａｔ） １７３０、１６４５．１１００．　７３０ｃｍ−１１０
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．０４　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）２．４
２　　　　（２Ｍ、　　ｄ、　　Ｊ＝　５．０Ｈ２，Ｃ
Ｈ２）２．７２　　　　（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ、　　２．
４Ｈｚ、　ＣＨ２）４．４７　　　　（１０，ｑｕｉｎ
ｔ、５．０１（ｚ、ＣＨ）５．２９　　　　（ｉＨ，ｄ
ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１．５ｆｌｚ。

＝ＣＨ） ６．０３　　　　（ＩＮ、ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈ２，１，
５Ｈ２゜＝ＣＨ） ７．３１〜７．９１　（ＩＯＨ，ｍ。

Ｈｓ　） Ｂ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ３） δ：　　１９．０６．　２６．７９．　４０．０２．　
４８．２６．　６８．５１゜１１８．０３．１２７．７
０．１２７．７６、１２９．８２．１２９．８６゜１３
３．５０．１３３．７３．１３５．６４．１４３．２２
．２０４．４０〈式（Ｘ）化合物の合成〉 アルゴン気流下で下記式（ＸＩ［＞で表わされるヨウ化
ビニル誘導体 ２４７、８ｍｇ（０，８３１ｍ　ｍｏｌ　）のｎ−ヘキ
サン７ｒｒ１１溶液を一７８℃に冷却し、これに撹拌し
なからｔ−ブチルリチウムをシリンジを用いて５分間で
滴下し、引き続き９０分間同温度で撹拌して下記化学式
で示されるビニルリチウム化合物を得た。

一方、三つロフラスコにアルゴン気流下塩化亜鉛のテト
ラメチルエチレンジアミン錯体２３０．８ｍｇ（０，９
１４ｍ　ｍｏｌ＞を入れ、無水テトラヒドロフラン７蔵
を加え、−２０℃に冷却撹拌し、これにメチルリチウム
の１．７Ｎ　ｎ−ヘキサン溶液１　、０７ｍ１（１，８
２８ｍ　ｍｏｌ＞をシリンジを用いて３分間で滴下し、
さらに１０分間撹拌した後−８０℃に冷却した。

この溶液に上記ビニルリチウム化合物の溶液をブリッジ
を用いて一７８℃で５分間かけ撹拌下に滴下し、更に一
７８℃〜−６０℃で１時間撹拌した。これに上記得られ
た光学活性２−メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｉ　
＞　　２２３．５ｍｇ（０，６３７６ｍ　ｍｏｌ　）の
無水テトラヒドロフラン溶液７−を−７８℃でよく撹拌
しながら４０分間かけて滴下した。更にこの容器を２ｒ
１１１の無水テトラヒドロフランで洗い、反応液に撹拌
下１０分間かけて加え、更に一７８℃で３０分間撹拌し
た。

この反応液にジフェニルジセレニド９９６、Ｏｍｇ（３
，１９７ｍ　ｍｏｌ　）の無水テトラヒドロフラン溶液
７ｄをシリンジを用いて一７８℃で激しく撹拌しながら
加えた。引き続き一５０℃で３０分間撹拌した後、激し
く撹拌しながら冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液中
に上記反応液を注ぎ、分解した後エーテルで６回水層を
抽出し、エーテル溶液を合せて飽和食塩水で２回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し
て濾液の溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−へキサン：エーテル−５＝１）
で精製して下記化学式で示される光学活性２−フェニル
セレノシクロペンタノン誘導体（Ｘ）　　２２０．１ｍ
ｇ（収率５０．９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．０４　　　　　（９Ｈ。

１．０４〜１．７４　（１２Ｈ。

１．８２〜２．８６（６Ｎ。

３．３０〜３．８２（４Ｍ。

４．３４〜４．７８（２Ｈ。

Ｓ、　ＣＨ３） ｍ、　ＣＨ３、ＣＨ２） ｍ、　ＣＨ２Ｃｏ、　ＣＨ２Ｃ＝Ｃ） ｍ、　ＣＨ２０） ｍ、　０ＣＩＩ　） ５．１５〜５．５０（２Ｎ、　　ｍ、　＝ＣＨ）７．１
０〜７．７０（１５Ｈ，ｍ、　　Ｃｓ　　ｕｓ　）ＩＲ
（ｎｅａｔ＞ １７３０、１１０５．　７４０．　７００ｃｍ−１〈式
（Ｘｌ）化合物の合成〉 上記得られた光学活性２−フェニルセレノシクロペンタ
ノン誘導体（Ｘ）　　１１５．７ｍｇ（０，１７０ｍｍ
ｏｌ＞をテトラヒドロフラン１５−に溶かし、０℃に冷
却して撹拌下３０％過酸化水素、０．１４ｄ　（１５６
，１ｍｇ。

１．８０ｍ　ｍｏｌ　）を−度に加えた。反応液を徐々
に室温まで戻し、更に室温で３時間撹拌した。反応液を
エーテルで稀釈し、エーテル層を分離して飽和食塩水で
洗浄した。水層は更にエーテルで５回抽出し、エーテル
層を合せて再度飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣の油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：
エーテル＝５＝１）で精製し、更に高速液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル「３１−１６０Ｊ、７．６φＸ３
０ｃｍ、　　ｎ−へキサン：酢酸エチル＝　１：４　）
で精製して下記化学式で示される光学活性シクロベンテ
ノン誘導体（ＸＩ−１＞　４０．６ｎ＋ｇ　（収率４５
．９％〉と構造未定の副生成物２５．８ｍｑ８得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（ｌｆｆ１３） δ：　１．０７　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）１．０
７〜１．７９　（１２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＣＨ３１，８
γ〜２．２６　（２Ｎ、　　ｍ、　ＣＨ２）２．３４〜
２．５４　（２１１，ｍ、　ＣＨ２＞２．７０〜２．９
４　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．１８〜３．８２　（４
Ｍ、　　ｍ、　ＣＨ２）４．６６　　　　　（ＩＨ，ｑ
、Ｊ＝５．５Ｈｚ。

４．７５〜４．９８（ＩＨ，ｍ、　ＣＩ＞５．４４　　
　　（ＩＨ，ｍ、＝Ｃｔｉ）６．８８〜７．０２（ｌｔ
ｌ、　　ｍ、　＝ＣＨ）７．２６〜７．７８（１００，
ｍ、　　Ｃｓ　　Ｈｓ　）〉 ＣＨ） ＩＲ（ｎｅａｔ） １７１５、１１０５．　７００ｃｍ−１上記得られた光
学活性シクロベンテノン誘導体（ＸＩ−１＞　３１．９
ｍ（１（０，０６ｍ　ｍｏｌ　）の無水メタノール２ｄ
溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を水冷下アルゴ
ン気流中で加え、１時間２０分水冷下撹拌した後、更に
室温で１時間撹拌した。この反応液を予め冷却した飽和
重曹水で中和し、水層をジクロロメタンで５回抽出し、
抽出液を合せて飽和食塩水で２回洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後残渣
の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：エーテル＝　１：１　）で精製して下記化学
式で示される光学活性シクロベンテノン誘導体（Ｘｌ−
２＞　２４．８ｍ（Ｉｔ　（収率９０．２％）を得た。

＼Ｃ６日。

（ＸＩ−２＞ ［αコ管＝＋３１．８５°　（ｃ＝　０．４９６．メタ
ノール〉１日ＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３） δ：１．Ｏｒ　　　　（９Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）１．１５
〜１．７９　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、ＤＨ＞１．８７〜
２．２７　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）２．０６　　　　　
（２Ｈ，ｂｒ　ｑ、　　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

ＣＨ２） （２Ｈ，ｂｒ　ｄ、　　Ｊ＝　６．０Ｈｚ。

ＣＨ２） ３．６２　　　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝　６．４ＮＺ、
　ＣＨ２）４．７５〜４．９６（１）１．　　ｍ、　Ｃ
Ｍ）５．３０〜５．５５（２Ｎ、　　ｍ、　＝ＣＨ）６
．９３〜６．９８（１Ｈ，ｍ、　＝ＣＨ）７．２７〜７
．７５　（ＩＯＨ，ｍ、　　Ｃｅ　　Ｈｓ　）盲’ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣＵ３） δ：　　１９．７２．　２３．２４．　２Ｂ、２２．　
２７．４７．　３２．８９゜４３．９４．　４６．００
．　６３．３４．　７０．５４．１２５．３８゜１２８
．４１．１３０．５８．１３２．６４．１３４．２６．
１３６．２６゜１４６．５１．１５７．２３．１７７．
８７１Ｒ（ｎｅａｔ） ２．８７ ３４００、１７１０．１１１０．１０７０．　７８０．
　７００Ｃｍ−１（発明の効果） 本発明の化合物は、プロスタグランジンを製造するため
の原料として有用であり、従来の合成中間体であるコー
リーラクトンや４−ヒドロキシシクロベンテノンを用い
る方法に較べて繁雑な工程を大幅に省略でき、極めて短
工程で得られる利点がある。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性２−メチ
   レンペンタン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 上記一般式（Ｖ）において、Ｒ＾１は水素原子又はアル
   ケニル基、アラルキル基、アルキルオキシメチル基、１
   −アルキルオキシエチル基、ヘテロ原子を有する環状ア
   ルキル基及びシリル基から選ばれた容易に脱離可能な保
   護基、Ｒ＾３はハロゲン置換基を有していてもよいアル
   キル基及びアラルキル基から選ばれた容易に脱離可能な
   保護基であり、２個のＲ＾３は互に異なつていてもよく
   、またこの２個のＲ＾３が結合して環状アセタールを形
   成していてもよい。Ｘはハロゲン原子又はＲ＾４ＳＯ＿
   ３基、Ｒ＾４はアルキル基又はアリール基、＊の符号は
   不斉炭素原子をそれぞれ表わす。
2. （２）請求項１記載の一般式（Ｖ）のＲ＾１が水素原子
   である光学活性２−メチレンペンタン誘導体。
3. （３）下記一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （一般式（VI）において、Ｒ＾３はハロゲン置換基を有
   していてもよいアルキル基及びアラルキル基から選ばれ
   た容易に脱離可能な保護基であり、２個のＲ＾３は互に
   異なつていてもよく、またこの２個のＲ＾３が結合して
   環状アセタールを形成していてもよい。Ｘ＾１はハロゲ
   ン原子をそれぞれ表わす） で表わされる化合物を塩基の存在下で一般式（VII）▲
   数式、化学式、表等があります▼（VII） （一般式（VII）において、Ｘはハロゲン原子又はＲ＾
   ４ＳＯ＿３基、Ｒ＾４はアルキル基又はアリール基、＊
   の符号は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物と反応させることを特徴と
   する請求項２記載の光学活性２−メチルペンタン誘導体
   の製法。