JPH03176490A - １―アルキル置換―および１，１―ジアルキル置換―カルバセファロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、１〜カルバ（デチア）−セファロスポリン抗
生物質、その製造のための中間体、該抗生物質を含有し
てなる医薬製剤、およびヒトおよび動物の感染症の処置
方法に関する。

従来の技術 ｌ−カルバセファロスポリン類、およびそのＣ−３置換
メチル誘導体の製造に関しては、クリステンセン（Ｃｈ
ｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）らによって幅広く教示されている
（米国特許第４２２６８６６号）、ヒラメ（Ｈｉｒａｔ
ａ）ら（英国特許出願第２０４１９２３号）は３−Ｈ−
および３−ハロゲン化−１−カルバセファロスポリン類
の製造方法を教示し、またハタナカ（ｌａｔａｎａｋａ
）らは３−ヒドロキシ−（±）−１−カルバセファロス
ポリンの製造方法を教示している［テトラヘドロン・レ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、
２４．４８３７〜４８３８（Ｉ９８３＞］　、また多数
の３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリン類がヨ
ーロッパ特許出願公開第２０９３５２号に提供されてお
り、一方、それらの３−トリフレート（３−１−リフル
オロメタンスルホン酸）エステル類がヨーロッパ特許出
願公開第２１１５４０号に開示されている。

ウエオ（Ｕｙｅｏ）ら［ケミカル・ファーマシューチカ
ル・ビュレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、）、　２旦、１５７８〜１５８３（Ｉ９８０）］　は
］１−フェニルチオー１−力ルバセファロスボリンを開
示しており、プレムナ−（Ｂｒｅｍｎｅｒ）ら［テトラ
ヘドロン・レターズ、２４．３７８３〜３７８６（Ｉ９
８３〉］は］１−ヒドロキシー１−カルバセファロスポ
リンを報告している。ハードウィン（Ｈｅｒｄｅｗｉｊ
ｉｎ）ら［ジャーナル・オプ・メジシナル・ケミストリ
ー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２９．６６１〜６６
４（Ｉ９８６）］は］１−メチレンー１−カルバセファ
ロスポリンを報告している。また単置換およびジ置換カ
ルバペネム類は既知である。シー（Ｓｈｉｈ）ら［テト
ラヘドロン・レターズ、２６．５８７〜５９０（Ｉ９８
５）］は］ｌ−メチルチェナマイシン誘導を報告し、ま
たシブヤ（Ｓｈｉｂｕｙａ）ら［テトラヘドロン・レタ
ーズ、２２．３６１１〜３６１４（Ｉ９８１）］および
シブヤら［テトラヘドロン・レターズ、２１．４００９
〜４０１２（Ｉ９８０）］はいずれも］１．１−ジメチ
ルカルバペネムを報告している。

本発明は、ｌ−アルキル置換−および１．１−シフ′ル
キル置換−カルバ七ファロスボリン類を提供する。多数
の安全で強力なβ−ラクタム系抗生物質が既知であり、
臨床的に使用されているが、特に既知抗生物質に対して
感受性でない、即ち耐性である微生物に対し改善された
効果を示す抗生物質を発見するため、この系統の化合物
に関する研究は積極的に続けられている。

発明の態様 本発明は、新規１−アルキル置換−および１．１−ジア
ルキル置換−カルバセファロスポリン類を提供する。よ
り具体的には、本発明は式（■）：［式中、Ａは水素、
アミノ保護基、またはアシル基： １ Ｃ− （ここで、Ｒは水素、０１〜Ｃ６アルキル：またはシア
ノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシ、Ｃ３〜Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメチルチオによって置換されたＣ５〜
Ｃ６アル牛ル、またはナフチル、または式： （式中、ａおよびａｏは独立して水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、０１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイ
ルオキシ、０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルキルチ
オ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ＋〜Ｃ
４アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイ
ル、ヒドロキシメチル。

アミノメチル、またはカルボキシメチｌしである）で示
される所望により置換されたフェニル基。

または式： （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍはＯまたは１を表Ａす） で示される基、 または式： ％式％ （式中、Ｒ６はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾフリル、インドリＩし、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサシリル、チアゾリル、オ吉サジアゾリル、チ
アジアゾリル；およびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
Ｃｌ５−Ｃ，アルキル、Ｃ〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキルスルホニルアミノで置換されたそのようなヘ
テロアリール基である） で示されるヘテロアリールメチル基、 または式： ％式％ （式中。

７ はシクロヘキサ−１ ジェニル。

または式： （式中、ａおよびａｏは上記と同意義である〉で示され
る所望により置換されたフェニル基、またはＲ？は上記
Ｒ４と同Ｘ義であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
カノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノである） で示される置換メチル基〉、 ＼ Ｒｅ （式中、Ｒ，は上記のＲ６またはＲ６と同意義で、Ｒ９
は水素、 Ｃ１〜Ｃ４アルキル （式中、 −　Ｃ　−　（　Ｃ　Ｈ　ｘ　ｈ「Ｃ　Ｏ　Ｒ　ｌ　＋
１ｂ。

ｂおよび６°は独立して水素、 またはＣ。

〜Ｃ，Ｃｌキル、 またはｂとｂｏがともに炭素と 結合している場合は、ｂおよび、ｂｏは該炭素と一体と
なって３〜６ｊＩの環式炭素環を形成し、ｎはＯ〜３、
Ｒ，。はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ５アミノ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ＋〜Ｃ４アル
キル〉アミノである）で示されるカルボキシ置換アルキ
ルまたはシクロアルキルである） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基、Ｒ，およ
びＲ２は独立して水素、またはＣ，〜Ｃ４第１級アルキ
ルであり、ただしＲ．とＲ２がともに水素とはなり得す
，あるいはＲ．およびＲ，が一体となってシクロプロピ
ルを形成し、Ｒ，は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃもアルキ
ル；またはシアノ、カルボキシ、ハロゲンまたはアミノ
によって置換されたＣ，〜Ｃ６アルキル、フェニル、置
換フェニル、シアノ、または式：（０） ％式％ （式中、２は０、１または２を表わし、Ｒ．はＣ，〜Ｃ
．アルキル：またはシアノ−カルボキシ−ハロゲンまた
はアミノによってｙｔ　ＷｓれたｃＩ〜Ｃ＆アルキル、
フェニル、置換フェニルである）で示される基。

または式： （） ％式％ （式中、Ｒ，、はメチルまたはトリフルオロメチルであ
る） で示される基。

または式： ％式％ （式中，ＲｌｍはＣ１〜Ｃ４アルキルまたは０７〜ＣＩ
２アリールアルキルである〉 で示される基、 または式： ％式％ （式中、Ｒ．は水素、Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたは０７〜
Ｃ１２アリールアルキルである）で示される基、 Ｒ４は水素、生物学的に活性な基，またはカルボ番２ノ
偉填其 Ｒ５は水素、Ｃ８〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルチオ、またはホルムアミド基である］で示され、る化
合物、または薬学的に許容し得るその塩を提供する。

式（Ｉ）（式中、Ａはアシル基（ＲＣＯ）、Ｒ４は水素
または生物学的に活性な基〉で示される化合物および薬
学的に許容し得るその塩は、ヒトおよび動物に対する病
原性微生物の発育を阻止する。

保護基を有する化合物（Ａはアミノ保護基）、脱ｇｉ、
護された化合物（Ａは水素〉、または保護形態の化合物
（Ｒ４はカルボキシ保護基）は、以下説明するように中
間体と゛して有用である。

本発明はまた、上記、式（Ｉ）で示される生物学的活性
化合物と、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体
、希釈剤または賦形剤とを含有する製剤、およびそのよ
うな製剤を調製する方法を提供する。

また本発明は、そのような生物学的活性化合物の医薬品
としての利用、およびカルボキシ保護基Ｒ４を除去し、
所望により生物学的に活性なＲ４を、式中、Ｒ４が水素
である化合物に付加するか、これを塩化することにより
、式Ｉで示される生物学的に活性な化合物を製造する方
法を提供するものである。

上記の式■の化合物の定義中ｒｃ、−ｃ、アルキル」と
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
３−メチルペンチル、その他のアルキル基等の直鎖また
は分枝鎖状アルキル基をいい、「シアノで置換されたＣ
３〜Ｃ６アルキル」とはシアノメチル、シアノエチル、
４−シアノブチル等をいい、「カルボキシで置換された
Ｃ１〜Ｃ，アルキル」とは、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４−カルボ
キシブチル、５−カルボキシペンチル等をいい、「ハロ
ゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、クロロメ
チル、ブロモメチル、２−クロロエチル、ｌ−プロ名工
チル、４−クロロブチル、４−ブロモペンチル、６−ク
ロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−フルオロプロ
ピル、フルオロメチル等をいい、「アミノによって置換
されたＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、２−アミノエチル。

アミノメチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル
のような基をいう、ｒ（、〜Ｃ４アルコキシによって置
換されたＣ３〜Ｃ６アルキル」とは、メトキシメチル、
２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、エトキシメ
チル、３−プロポキシプロビル、３−エトキシブチル、
４−ｔ−ブトキシブチル、３−メトキシペンチル、６−
メドキシヘキシルおよびこれに類する基をいい　ｒＣ，
〜Ｃ４アルキルチオによって置換されたＣ３〜Ｃ６アル
キル」とは、例えばメチルチオメチル、２−メチルチオ
エチル、２−エチルチオプロピル、４−メチルチオブチ
ル、５−エチルチオヘキシル、３−ｔ−ブチルチオプロ
ピルおよびこれに類する基をいう、「トリフルオロメチ
ルによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル」としては、
２．２．２−トリフルオロエチル、３，３．３−トリフ
ルオロプロピル、４．４゜４−トリフルオロブチル、６
，６．ロートリフルオロヘキシル等があげられ、「トリ
フルオロメチルチオによってｆ換されたＣＩ〜Ｃ６″ア
ルキル」としては１例えばトリフルオロメチルチオメチ
ル、２−トリフルオロメチルチオエチル、２−トリフル
オロメチルチオプロピル、４−トリフルオロメチルチオ
ブチル、５−トリフルオロメチルチオヘキシルのような
Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基をいう。

「ハロゲン化」および「ハロゲン」の語は、フルオロ、
クロロ、ブロモ、またはヨウド群を表わす。

式（Ｉ）において、Ｒが置換フェニル基（ここで、置換
基をａおよびａｏで示す）である場合、そのような基の
例として、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、
２−フルオロフェニル、２−ヨウドフェニル、２．４−
ジクロロフェニル、３゜５−ジクロロフェニルのような
ハロゲン化フェニル；２−ヒドロキシフェニル、３−ヒ
ドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２．４−
ジヒドロキシフェニル、３．４−ジヒドロキシフェニル
のようなヒドロキシフェニル：２．６−シメトキシフエ
ニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフエニル、
３．４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキミフェニ
ル、４−メトキシ−３−エトキシフェニル、４−ｎ−プ
ロポキシフェニルのようなアルコキシ；エニル；２−ア
セトキシフェニル、４−プロビオノオキシフェニル、４
−ホルミルオキシフェニル、４−アセトキシフェニル、
３−ブチリルオキシフにル、３−アセトキシフェニルの
ようなアルカノイルオキシフェニル；４−メチルフェニ
ル、２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、
３−七−ブチルフェニル、４−エチルフェニル、４−エ
チル−３−メチルフェニル、３．５−ジメチルフェニル
のようなアルキルフェニル、４−メチルチオフェニル、
３−ｎ−ブチルチオフェニル、２−エチルチオフェニル
、３．４−ジメチルチオフェニル、３−ｎ〜プロピルチ
オフェニルのようなアルキルチオフェニル：２−アミノ
フェニル、４−アミノフェニル、３．５−ジアミノフェ
ニル、３−アミノフェニルのようなアミノフェニル；２
−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニ
ル、３−プロピオニルアミノフェニル、４−ブチリルア
ミノフェニルのようなアルカノイルアミノフェニル°３
−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホ
ニルアミノフェニル、３．５−ジ（メチルスルホニルア
ミノ〉フェニル、４−ｎ−ブチルスルホニルアミノフェ
ニル、３−エチルスルホニルアミノフェニルのようなア
ルキルスルホニルアミノフェニル、２−１３−または４
−カルボキシフェニル、３４−ジカルボキシフェニル、
２．４−ジカルボキシフェニルのようなカルボキシフェ
ニル、２−カルバモイルフェニル、２．４−ジカルバモ
イルフェニル、４−カルバモイルフェニルのようなカル
バモイルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニル、２
−ヒドロキシメチルフェニルのようなヒドロキシメチル
フェニル：２−アミノメチルフェニル、３−アミノメチ
ルフェニルのようなアミノメチルフェニル：２−力Ｉレ
ボキシメチルフェニルルボキシメチルフェニル，３，４
−ジ（カルボキシメチル）フェニルのようなカルボキシ
メチルフェニル：４−クロロ−３−メチルフェニル、４
−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３．５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ク
ロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、
４−エチル−３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−
３−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルオキシ−２−
ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノ−３−メトキ
シフェニル、３−アミノ−４−エチルフェニル、２−ア
ミノメチル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−４
−フルオロフェニル、２〜アセトキシ−４−アミノフェ
ニル、４−７セトキシー３−メトキシフェニル、３−イ
ンプロピルチオ−４−クロロフェニル、２−メチルチオ
−４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキシ−３
−ヒドロキシフェニル、４−エトキシ−３−ヒドロキシ
フェニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カルボキ
シフェニルチルチル−４−ヒドロキシフェニルのような
さまざまな置換基を有する置換フェニル群があげられる
。

式（Ｉ）のＦＬＣＯ−基（ここで、Ｒは式：で示される
基である） を例示すれば、ｍがＯである場合は、フェニルアセチル
、４−ヒドロキシフェニルアセチル、４−りｃ７０フェ
ニルアセチル、３，４−ジクロロフェニルアセチル、４
−メトキシフェニルアセチル、３−エトキシフェニルア
セナル、２−アミノメチルフェニルアセチル ４−アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニル
アセチル、４−アセチルアミノフェニルアセチル：ｍが
１で、Ｚが０である場合は、フェノキシアセチル、４−
クロロフェノキシアセチル、４〜フルオロフエノキシア
セチル、３−アミノフェノキシアセチル、３−ヒドロキ
シフェノキシアセチル５２−メトキシフェノキシアセチ
ル、２−メチルチオフェノキシアセチル、４−アセチル
アミ７フエノキシアセチル、３．４−ジメチルフェノキ
シア七チル、３−ヒドロキシメチルフエノキシアセチチ
ル：ｍが１で、ＺがＳである場合は、フェニルチオアセ
チル、４−クロロフェニルチオアセチル、３．４−ジク
ロロフェニルチオアセチル、２−フルオロフェニルチオ
アセチル、３−ヒドロキシフェニルチオアセチル、４−
エトキシフェニルチオアセチルがあげられる。

式（Ｉ）のＲ４−ＣＨ，ＣＯ−基（ここで、Ｒ，はヘテ
ロアリール基である）を例示すれば、２−チエニルアセ
チル、３−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２
−ベンゾチエニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチル
、インドール−２−イルアセチル、１Ｈ−テトラゾール
−１−イルアセチル、オキサゾール−２−イルアセチル
、オキサゾール−４−イルアセチル、チアゾール−４−
イルアセチル、２−アミノチアゾール−４−イルアセチ
ル、１，３．４−オキサジアゾール−２−イルアセチル
、１．３．４−チアジアゾール−２−イルアセチル、５
−エチル−１゜３．４−チアジアゾール−２−イルアセ
チル、およびこれに類するアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ０〜Ｃ４
アルキル、またはＣ８〜Ｃ４アルコキシ基によって置換
されたヘテロアリールがあげられる。

式（Ｉ）の化合物のＲＣＯ−基（ここで、Ｒは弐Ｒ、−
ｃ　Ｈ（Ｑ　）−によって表わされる置換メチル基であ
って、Ｑはアミノ、カルボキシ、ヒドロキシまたはスル
ホである〉を例示すれば、２−カルボキシ−２−フェニ
ルアセチル、２−アミノ−２−（２−ナフタレニル）ア
セチル、２−カルボキシ−２−（４ヒドロキシフエニル
〉アセチル、２−アミノ−２−フェニルアセチル、２−
アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル〉アセチル、２
−アミノ−２−（３−クロロ４−ヒドロキシフェニル）
アセチル、２−アミノ−２−（シクロヘキサ−１，４−
ジエン−１−イル）アセチル、２−アミノ−２−（３−
メチルスルホンアミドフェニル）アセチル、２−アミノ
−２−（３−エチルスルホンアミノフェニル〉アセチル
、２−ヒドロキシ−２−）ｌ；ルアセチル、２−ホルミ
ルオキシ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−フ
ェニルアセチル、２−スルホ−２−（４−メチルフェニ
ル）アセチル、および２−アセトキシ−２−（３−ヒド
ロキシフェニル〉アセチル、２−アミノ−２−（２−チ
エニル〉アセチル、２−アミノ−２−（３−ベンゾチエ
ニル）アセチル、２−アミノ−２−（ＩＨ−テトラゾー
ル−１−イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（Ｉ，
３，４−チアジアゾール−２−イル〉アセチル、２−ア
ミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−カルボキシ−２−（２−チエニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（ペンブチエン−２−イル）アセ
チル、２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフルー２−イル）
アセチル等があげられる。

式（Ｉ）によって示される化合物のＲＣＯアシル基（こ
こで、Ｒは式： によって表わされるケト基またはオキシイミノ置換基で
ある）を例示すれば、ケト基の場合、２−オキソ−２−
フェニルアセチル、２−オキソ−２−（２−チエニル）
アセチル、２−オキソ−２−〈２−アミノチアゾール−
４−イル）アセチルがあげられ、オキシイミノ置換基の
場合、２−フェニル−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２−チエニル〉−２−エトキシイミノアセチル、２
−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（２−ベンゾチエニル）−２−力ルポキシメトキシイミ
ノアセチル、２−（２−チエニル）−２−（２−カルボ
キシエトキシ〉イミノアセチル、２−（２−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−クロロ
チアゾール−４−イル〉−２−メトキシイミノアセチル
、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−カルボキシプロパー２−イル〉オキシイミノアセチル
、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２
−カルバモイルプロパー２イル）オキシイミノアセチル
、２−（５−アミノ−１３，４−チアジアゾール−２−
イル）−２−メトキシイミノアセチルがあげらる。

Ｃ１〜Ｃ４第１級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチルである。

「Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキルＪの語は、フェニル環
によって任意の位置を置換されたＣ３〜Ｃ６アルキル基
−を表わす、そのような基の例としては、フェニルメチ
ル（ベンジル〉、２−フェニルエチル、３−フェニル−
（ｎ−プロピル〉、４−フェニルヘキシル、３−フェニ
ル−（ｎ−アミル）、３−フェニル−（ｓｅｃ−ブチル
）等があげられる。好ましい基はベンジル基である。

ｒ（Ｈ，〜ＣＩ２置換アリールアルキルＪの語は、Ｃ３
〜Ｃ６アルキル部分をハロゲン、ヒドロキシ。

保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、Ｃ１〜Ｃ７アシ
ルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カル
バモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホ
ニルアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシから選ばれた１
または２個の基によって置換され、モして／またはフェ
ニル基をハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ニト
ロ、ＣＩ〜Ｃ６アルキル、Ｃ８〜Ｃ４アルコキシ、カル
ボキシ。

保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメ
チル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミ
ノメチル、保護アミノメチルまたはメチルスルホニルア
ミノ基から選ばれた１または２個の基によって置換され
得る０７〜ＣＩ２置換アルキルアリール基を表わす、前
述のように、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分またはフェニル部
分のいずれか、またはその双方をジを換した場合、その
置換基は同一または異なることができる。

ｒＣ，〜ＣＩ２置換アルキルアリール」の例としては、
２−フェニル−１−クロロエチル、２−〈４−メトキシ
フェニル）エチル、２，６−ジヒドロキシ−４フエニル
（ｎ−ヘキシル）、５−シアノ−３−メトキシ−２−フ
ェニル（ｎ−ペンチル）、３−（２、６−ジイチルフエ
ニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル
、６−（４−メトキシフェニル〉−３−カルボキシ（ｎ
−ヘキシル）、５−（４−アミノメチルフェニル）−３
−（アミノメチル）（ｎ−ペンチル）等があげられる。

「ペルフルオロ０２〜Ｃ４アルキル」の例としては、ペ
ルフルオロエチル、ペルフルオロ−ｎ−７０ビル、ペル
フルオロイソプロピル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、ペ
ルフルオロ−９ｅｃ−ブチル等があげられる。

「有機または無機カチオン」の語は、カルボン酸保護基
のカルボン酸アニオンに対する対イオンを表わす、対イ
オンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、
カルシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属、
アンモニウム、およびジベンジルアンモニウム、ベンジ
ルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、
ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニル
エチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジア
ンモニウム等のカチオン類のような有機カチオンから選
ばれる。上記の用語に包含されるその他のカチオンとし
ては、プロ力イン、キニン、Ｎ−メチルグルコサミンの
プロトン化形態、およびグリシン、オルニチン、ヒスチ
ジン、フェニルグリシン、リシン、アルギニンのような
塩基性アミノ酸のプロトン化形態があげられる。カルボ
ン酸アニオンに対する好ましいカチオンはナトリウムカ
チオンである。

本明細書で使用するｒカルボキシ保護基」の話は、β−
ラクタム技術において、化合物の他の官能基に反応を実
施する間、カルボン酸基を遮断し、または保護するため
一般に使用される通常の基を表わす、そのようなカルボ
ン酸保護基の例としては、ベンジル、４−ニトロベンジ
ル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメトキシベンジ
ル、２．４−ジメトキシベンジル、２．４．６−ドリメ
トキシベンジル、２．４．６−）リメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３．４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４゛−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２°、４．４　’−テトラメトキシベンズヒ
ドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
キシトリチル、４．４゛−ジメトキシトリチル、４．４
　’、４　”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプ
ロパー２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、フェナシル、２，２．２−）リクロロエチル
、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（ジ（ｎ−ブ
チル〉メチルシリル）エチル、２−〈Ｐトルエンスルホ
ニル）エチル、２−（４−ニトロベンジルスルホニル〉
エチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリル
メチル〉プロパー１−エン−３−イル等のような基であ
る。使用するカルボキシ保護基の種類は、誘導体化した
カルボン酸が分子の他の位置に対するその後の反応（反
応群）の条件に安定であり、分子の残りの部分を損なう
ことなく好適な時点に脱離できる限り、特に厳密である
ことを要しない、ことにカルボキシを保護した１−カル
バセファロスポリン分子を強い求核塩基で処理しないこ
とが重要である。後述するように、そのような苛酷な脱
離条件は、アミン保護基およびヒドロキシ保護基を脱離
する際も避けるべきである。好ましいカルボキシ保護基
は、ベンズヒドリル、アリルおよびｐ−ニトロベンジル
基である。

またセファロスポリン、ペニシリン、およびペプチド技
術で使用される類似のカルボキシ保護基も、本発明で提
供する化合物のカルボキシ置換基を保護するのに使用で
きる。これらの基に関するさらに多数の例は、Ｅ、ハス
ラム（）Ｉａｓｌａｍ）、「プロテクティプ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリー（有機化学にお
ける保護基）Ｊ　、Ｊ、Ｇ。

Ｗ、７コーミー（ＭｃＯｍｉｅ＞　ｔＬ！Ａ（プレナム
・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク
、ＮＹ）（Ｉ９７３年）、第５章、およびＴ、Ｗ、グリ
ーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、「アロテクティブ・グループス
・イン・オーガニック・シンセシス（有機合成における
保護基〉」。

〈ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、ＮＹ（Ｉ９
８１年〉、第５章に示されている。

本明細書で使用する「アミノ保護基」の語は、化合物の
他の官能基に反応を実施する間、アミノ官能基を遮断し
、または保護するのに一般に使用されるアミノ基の置換
基を表わす、そのようなアミノ保護基の例としては、ホ
ルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロア
セチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨウ
ドアセチル基、およびベンジルオキシカルボニル、４−
フェニルベンジルオキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル シカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、
３−クロロベンジルオキシカルボニル、２ークロロペン
ジルオキシ力ルボニル、２．４−ジクロロベンジルオキ
シカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、
３〜ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカル
ボニル、１．１−ジフェニルエフ−１−イルオキシカル
ボニル、１。

１−ジフェニルプロパー１−イルオキシカルボニル、２
−フェニルプロパー２−イルオキシカルボニル、２−（
ｐ−トルイル〉プロパー２−イルオキシカルボニル、シ
クロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペ
ンタニルオキシカルボニル、シクロへキサニルオキシカ
ルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
−（４−トルイルスルホニル〉エトキシカルボニル、２
−（メチルスルホニル ルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニル
メトキシカルボニル（ｒＦＭＯＣ」）、２−（トリメチ
ルシリル キシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）−１
０パーｌ−エン−３−イルオキシカルボニル、４−アセ
トキシベンジルオキシカルボニル トリクロロエトキシカｌレボニル、２−エチニル−２−
プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボ
ニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル
、１−ピペリジルオキシカルボニル等のようなウレタン
型保護基、ベンゾイルメチルスルホニル基、２−にトロ
〉フェニルスルホニル基、ジフェニルホスフィンオキシ
ト基等のようなアミノ保護基があげられる．使用するア
ミノ保護基の種類は、誘導体化したアミノ基が分子の他
の位置に対するその後の反応（反応群〉の条件に安定で
あり、分子の残りの部分を損なうことなく好適な時点に
脱離できる限り、特に厳密であることを要しない．好ま
しいアミノ保護基は、１．２−ビス−（ジメチルシリル
）エチレン（例えば、米国特許第４５５８１２４号参照
）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、およびトリチル基である．またセファロ
スポリン、ペニシリン、およびペプチド技術で使用され
る類似のアミノ保護基も、上記の用語に包含される。こ
れらの基に関するさらに多数の例は、Ｊ　、Ｗ、バート
ン（Ｂａｒｔｏｎ）、「プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・ケミストリー」、Ｊ、Ｇ、Ｗ、マ
コー□−編（プレナム・プレス、ニューヨーク、ＮＹ＞
（Ｉ９７３年）、第２章、およびＴ、Ｗ、グリーン、「
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シ
ンセシスＪ、（ジョン・ウィリー・アンド・す〉・ズ、
ニューヨーク。

Ｎ’ｌ’＞（Ｉ９８１年）、第７章に示されている。

「薬学的に許容し得る塩」の語は、カルボキシ基、また
はカルボキシまたはスルホ置換基のような分子内のその
他の酸性部分の塩を表わし、有機アミン類および無機塩
基によって生成される塩である。そのようなアミンおよ
び塩基は、その対イオンが、アルカリおよびアルカリ土
類金属（＠えばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリ
ウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機カチオン類
（例えばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウ
ム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジ
ルアンモニウム チレンジアンモニウム、およびこれに類するカチオン等
〉から選ばれたものからなる．カルボン酸アニオンに対
する好ましいカチオンはナトリウムカチオンである。

さらにこの用語は、本発明の化合物の塩基性基（例えば
アミノ基〉と有ＦＲ酸または無ａ！酸との標準的な酸−
塩基反応によって生成する塩を包含する．そのような酸
は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、
乳酸、マレイン酸、フマル酸、バルミチン酸、コール酸
、粘液酸，Ｄ−グルタミン酸，ｄ−ショウノウ酸、グル
タル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸，ステアリン酸
、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、クイ皮酸等の酸
である。

本発明で提供する１−アルキル置換−および１。

１−ジアルキル置換−力ルバセファロスボリン類は、生
体内で遊′Ｎ酸形の抗生物質を生成するエステルを作成
するため、生物学的活性基でエステル化することができ
る．生物学的活性基は、 式 ％式％） で示されるアシルオキシメチル基、 式： ％式％） で示されるアシルオキシアルキル基、 式： ％式％ で示されるジアルキルエーテル基、 フタリジル、インダニル、または式： で示される５−メチル−２−オキソ−１．３−ジオキソ
レン−４−メチル−４°−イルシクロカルボン酸エステ
ル基である。

アシルオキシメチル基Ｒ４は、アセトキシメチル、プロ
ビオノオキシメチル、ピバロイルオキシメチルである．
アシルオキシアルキル基を例示すれば，１−アセトキシ
エチル、ｌ−アセ１〜キシ１０ビル、１−プロビオノオ
キシブチルである．ジアルキルニーデル基の例は、β−
メトキシエトキシメチル、β−エトキシエトキシメチル
、β−１−ブチルオキジエトキシメチルである。

１−アルキル置換−および１．１−ジアルキル置換−力
ルバセファロスボリンの生物学的活性エステル類は、プ
ロドラッグとして使用でき、抗生物質の製剤化および投
与Ｒ様を簡易化することができる。

以上、説明した１−アルキル置換−および１．１−ジア
ルキル置換−カルバセファロスポリ〉′類の例を下記の
第１表に示す．第１表において各欄の姑出しは、式（＋
）に対応している。

１−アルキル置換−および１．１−ジアルキル置換−力
ルバセファロスボリン類の好ましい化合物群は、式（り
（式中、Ｒは Ｒ？−Ｃ）ｌ− で示される置換メチル基である） によって表わされ、待にＱがアミノで、Ｒ７がフェニル
、ヒドロキシフェニル、チエニル、またはベンゾチエニ
ルである化合物である。そのような置換基の例を、それ
らが結合している００部分とともに示せば、Ｄ−フェニ
ルグリシル、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシル、Ｄ
−２−チエニルグリシル、Ｄ−ペンブチエン−３−イル
グリシル等の官能基があげられる。

さらに好ましい化合物群は、式（■〉（式中、Ｒは Ｒ、−Ｃ− １ ＼ ＯＲ。

で示されるシン形の基である） によって表わされる。

特に好ましい化合物は、Ｒ９がＣ＋〜Ｃ４アルキル、ま
たはカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カ
ルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−１０ビｌしの
ようなカルボキシ置換アルキルで、Ｒ．が５員または６
員の複素環式環Ｒ６基、ことにアミン置換複素環式環の
場合である．特に好ましい複素環は、２−アミノチアゾ
ール環または２−アミノオキサゾール環である．そのよ
うな好ましいＲＣＯ基の例として、（２−アミノチアゾ
ール−４−イル〉（メトキシイミノ）アセチル、（２−
アミツオキサゾールー４−イル）（メトキシイミノ）ア
セチル等があげられる。

特に好ましい化合物群は、式（Ｉ）（式中、Ｒは＼ Ｏ匈 で示される基である〉 によって表わされる。

１、１−ジアルキル置換−カルバセファロスポリン類の
さらに好ましい化合物群は、式（り（式中、Ｒ．および
Ｒ２は独立してＣ，〜Ｃ２第１級アルキルである）によ
って表わされる。

ｌ−アルキル置換−カルバセファロスポリン類のさらに
好ましい化合物群は、式（Ｉ）（式中，Ｒ１またはＲ２
は、一方が水素で、他方がＣ，〜Ｃ２第１級アルキルで
ある）によって表わされる。

特に好ましい化合物は、Ｒ，およびＲ，がメチルまたは
シクロプロピルである場合である。

１−アルキル置換−および１．１−ジアルキル置換−力
ルバセファロスボリン類のさらに好ましい化合物群は，
式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、メチル、ビニ
ル、メトキシ、メチルチオ、シアノ、メチルスルホニル
、またはメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチル
スルホニル、またはトリフルオロメチルスルホニルオキ
シである）によって表わされる。

特に好ましい化合物は，Ｒ，がクロロ、メチルまたはメ
トキシである場合である。

１−アルキル置換−および１．１−ジアルキル置換−力
ルバセファロスポリン類のさらに好ましい化合物群は、
式〈Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である〉によって表わされ
る。

ｌ−アルキル置換−および１．１−ジアルキル置換−力
ルバセファロスボリン類のさらに好ましい化合物群は、
式（Ｉ）（式中，Ｒ，は水素，メトキシ、メチルチオ、
またはホルムアミドである〉によって表わされる。

特に好ましい化合物は、Ｒ９が水素である場合である。

式（Ｉ）によって表わされる好ましい化合物は、Ａ．Ｒ
１、ＲＩ　Ｒ３．Ｒ４およびＲｓに対する置換基を上記
の好ましい基から選び出すことによって作成されたもの
である。

式（Ｉ）によって表わされる化合物は、概略を反応式ｌ
に示した経路によって製造することができる．反応式Ｉ
において，Ａ．Ｒ１．Ｒ２、Ｒ，。

Ｒ４およびＲ，は、式（＋）で示した意義と同意義であ
る。

Ｒ３がＣ１〜Ｃ４第１級アルキルで、Ｒ２が水素または
Ｃ１〜Ｃ４第１級アルキルである場合、反応式ｌの出発
物質（Ｉ）は、サロモン（Ｓａ　ｌｏ＋ｎｏｎ　）およ
びゴーシュ（Ｇｈｏｓｈ）の既知の方法（オーガニック
・シ〉セシス（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、）、　６２．１２５
（Ｉ９８４））により、ジ置換−アルデヒドをアリルア
ルコールと反応させるか、あるいはモンゴメリー（Ｍｏ
ｎｔｇｏｍｅｒｙ）ら（ジャーナル・オプ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ，ｈ
ｅｍ。

Ｓａｃ、）、８９．９２３（Ｉ９６７））の既知の方法
により、７０ベニルエーテルをアリルアルコールと反応
させることによって製造する。Ｒ１およびＲ２がシクロ
プロピルの場合は、モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）ら（ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
ー、９２．４３４９（Ｉ９７０））が教示した光鋭カル
ボニル反応によって１反応式１の出発物質（＋）を製造
する。

反応式■のイミン（２）は、非反応性芳香族溶媒中で脱
水条件下に、置１１に−４−ペンテナール（Ｉ）をベン
ジルアミンと反応することによって製造する。ディーン
・スターク装置で還流するか、または無水！酸マグネシ
ウムのような脱水剤を使用することによって水を除去す
ることができる。ベンゼンまたはトルエンのような溶媒
中、０〜１００℃の温度で反応を実施することができる
。

反応式Ｉのβ−ラクタム（４〉は、［２＋２］付加環化
によって、キラル・オキサゾリドンアセチルクロリド（
３）をイミン（２）と反応させるエバンス（Ｅｖａｎｓ
）およびシラグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）の一般的な方法
（テトラヘドロン・レターズ、２６，３７８３（Ｉ９８
５））によって製造する。

ヨーロッパ特許第２０９３５２号に教示されている既知
の脱保護条件下でキラル活性補助剤およびベンジル基を
除去して、（５）を提供する。

ついで得られた反応式Ｉのアミン（５〉の７−位を、既
知のセファロスポリンまたはカルバセファロスポリン化
学による任意の特定の側鎖でアシル化することができる
。

オレフィン（６）から、アセトン−水−酢酸溶媒中、過
マンガン酸カリウムにより、またはベンゼン溶媒中、過
マンガン酸カリウムおよび１８−クラウン−６により、
あるいは塩化メチレン−メタノール溶媒中、オゾン／過
酸化水素によるような各種のオレフィン酸化条件下に、
反応式■のカルボン酸（７）を製造することができる。

プルックス（Ｂ＋−ｏａｋｓ）らが教示した方法（アン
ゲバンテ・ヒエミー・インターナシラナル・エデイジョ
ン（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、　Ｅｄ、）、１
８．７２（Ｉ９７９））により、テトラヒドロフラン中
で、反応式ｌの酸（７〉にカルボニルジイミダゾールを
０〜１００℃で１−１０Ｆｔ！間使用し、ついでマサミ
ューン（Ｍａｓａｍｕｎｅ　）試薬を混合物へ添加して
、さらに１２〜２４時間撹拌することにより、これを対
応するβ−ケトエステル（８）へ変換する。

（８）をｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド（ハ
ニッヒ（）ｌｕｎｉｇ）の塩基〉およびアセトニトリル
と１２〜２４時間反応することにより、（８）をジアゾ
誘導体（９）へ変換し、反応式Ｉおよび田の置換−カル
バセフェム誘導体（Ｉ０）を製造する。さらにクリステ
ンセンら（テトラヘドロン・レターズ、２１．３１（Ｉ
９８０，）ｌが教示したように、ロジウム触媒によるジ
アゾ導入反応によって３−ヒドロキシ化合物（Ｉ０）が
提供される。

３−エノール体く１０〉はメシレートエステルまたはト
リフレートエステルとして単離できる。米国特許第４６
７３７３７号には、Ｏ−アシル化による３−ヒドロキシ
体く１０）からの３−トリフレートの製造方法が教示さ
れている。これらのエステルは、式（Ｉ）に示したその
他のＲ３置換−化合物を製造する中間体として使用でき
る。

Ｒ３がハロゲンであるカルバセフェム化合物は。

３−トリフレート中間体をハロゲン化リチウムと反応さ
せる米国特許第４６７３７３７号によって製造する。

米国特許第４８５５４１８号によれば、不活性溶媒中、
アルカリ金属ハロゲン化物の存在でスズ転位試薬と３−
トリフレート中間体を反応することによって、Ｒ１がＣ
１〜Ｃ６アルキル、およびシアノ、カルボキシ、ハロゲ
ンまたはアミノによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
、フェニルまたは置換フェニルである化合物を製造する
ことができる。

３−シアノ置換化合物は、３−メシレート中間体をシア
ン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのようなシアン
化アルカリ金属誘導体と反応させるヨーロッパ特許第１
５４２５３号によって、製造することができる。

３−チオ、スルフィニルおよびスルホニル置換化合物は
、３−トリフレート中間体をスルフィン酸塩、Ｒ３５Ｏ
２−Ａ”（ここで、Ａ＋はリチウム、ナトリウムまたは
カリウムのようなアルカリ金属カチオンを表わす）と反
応させる米国特許出願第０７／１４３７９３号（Ｉ９８
８年１月１４日出願）の方法によって製造される。

３−エステル化合物は、３−トリフレート中間体を、不
活性溶媒中、パラジウム（０）の存在で、−酸化炭素お
よび式Ｒ＋ｓＯＨによって表わされるアルコールと反応
させるヨーロッパ特許第２９９７２８号によって製造す
る。

３−エーテル化合物は、３−ヒドロキシ中間体を３価の
リンおよびアゾジカルボキシレートと反応させるミツノ
ブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）によ
るスプライ（Ｓｐｒｙ）らの教示した既知の方法［ヘテ
ロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２４．１
６５３（Ｉ９８６）］によって製造する。

式（Ｉ）で示される７α−Ｗ換−１−カルバセファロス
ポリン類（Ｉ１〉は既知の化学によって製造される。７
α−アルコキシ置換化合物は米国特許第３９９４８８５
号によって製造する。７α−アルキルチオ置換化合物は
、ゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ）およびサイゲス（Ｓｙｋｅ
ｓ）の方法［セファマイシン・アンチバイオティック（
Ｃｅｐｈａｍｙｃｉｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、Ｃｈ
、３、（ケミストリー・アンド・バイオロジー・オブ・
β−ラクタム・アンチバイオティックス（β−ラクタム
抗生物質の化学および生物学）〉、第１巻、モリン（Ｍ
ａｒｉｎ）およびゴーマン編、（Ｉ９８２）、２８０頁
］によって製造する。７α−ホルムアミド置換化合物は
、米国特許第４５３９１５９号によって製造する。

反応式Ｉ 以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する
。実施例は単に発明を説明するためのものであって１発
明の範囲を限定する目的のものではない。

以下の実施例において、核磁気共鳴スペクトル、質量ス
ペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペクトル、高速
液体クロマトグラフィーの語は、それぞれＮＭＲ，ＭＳ
、ＩＲ，ＵＶおよびＨＰＬＣの略称を用いた。またＩＲ
スペクトルで列挙した吸収極大は興味あるものだけにと
どめ、ｆｌｌ察したすべての極大を示したものではない
。

実施例では下記の略称を用いる。ＤＭＦ　ニジメチルホ
ルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｄ　Ｉ　Ｐ
ＥＡ　ニジインプロピルエチルアミン、ｔＢＯＣ：　ｔ
−ブチルオキシカルボニル。

ＮＭＲスペクトルにおいて、”ｓｌｏは一重線、”ｄ”
は二重線、”ｄｄ“は複数二重線の二重線。

”ｂｒ、ｓ”は幅広い一重線、”ｂｒ、ｄ”は幅広い二
重線、”ｔ”は三重線、　ｑ”は四重線、ｍは多重線、
”ｄｍ”は多重線の二重線を表わす。

また°゛Ｊ°゛は結合定数をヘルツで示したものである
。”ＤＭＳ○／ｄ６”はすべてのプロトンを重水素で置
換したジメチルスルホキシドを表わす。

ＮＭＲスベク１−ルは、ベリアン・アソシェーツ（Ｖａ
ｒｉａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）　Ｅ　Ｍ−３９０９
０Ｍ　ＨｚまたはＴ−６０６０ＭＨｚ装置、ジェオル（
Ｊｅｏｌ）ＦＸ−９０Ｑ９０　ＭＨｚ装置またはＱＥ−
３００ＭＨｚ装置で測定した。１ヒ字シフトはδ値（テ
トラメチルシランから低磁場へのｐｐｍ単位〉で表わし
た。電界脱離質量スペクトルは樹枝状結晶炭素エミッタ
ーを使用したパリアン−ＭＡＴ７３１スペクトロメータ
ーで測定した。質量スペクトルは、ＣＥＣ２１−１１０
装置またはパリアンＭＡＴ−７３１スペクトロメーター
で測定した。

実施例１５．５−ジメチル−３−［（メチルスルホニル
トンオキシ］−８−オキソ−７−［（フェノキシアセチ
ル）−アミノコ−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸 Ａ、２．２−ジメチル−４−ペンテナール２．２−ジメ
チル−４−ペンテナールはサロモンおよびゴーシュの方
法（オーガニック・シンセシス、６２．１２５（Ｉ９８
４））によって製造した。イソブチルアルデヒド２１６
ｇ（３，０モル）、アリルアルコール１１６ｇ（２，０
モル〉、ｐ−）ルエンスルホｙｎｏ、ｓｇ（０，００４
モル〉およびｐ−シメン４６０ｍ１の溶液を加熱還流し
、その間、生成した水をディーン・スターク・トラップ
で捕集した。得られた混合物を、ガラス玉を充填した分
留カラムで蒸留することによって精製した。１２０℃〜
１５０℃で採取した留分を前と同一条件下で再蒸留し、
９０℃〜１３５℃で採取した３つの留分から純度的９０
％の２．２−ジメチル−４−ペンテナールを含有する透
明な液体１００ｇを得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＩ　３　
）　：δ９．４（ｓ、ＩＨ）、６．０−５．４　（ｍ　
、　Ｉ　Ｈ）　＋　５．２−４．９　（ｍ２Ｈ）、２．
２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５　＜５６
Ｈ）。

Ｂ、Ｎ〜［（２，２−ジメチル）−４−ペンテニリデン
］ベンゼンメタナミン 純度９０％の２．２−ジメチル−４−ペンテナール２．
８ｇ（２０，０ミリモル）、ベンジルアミン２．０ｍ１
（Ｉ８，３ミリモル〉およびベン′ゼン２５ｍ１の懸濁
液をディーン・スターク・トラップを付けて３時間撹拌
還流した。Ｎ−［（２，２−ジメチル）−４−ペンテニ
リデン］ベンゼンメタナミンを含有する混合物を下記の
Ｄ段階の反応に直接使用した。

Ｃ，２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリドンア
セチルクロリド ２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリジン酢酸４
．４２ｇ（２０，０ミリモル〉および塩化オキザリル２
．６２ｍ１（３０，０ミリモル）の塩化メチレン５０ｍ
１溶液へＤＭＦ約１０滴を滴下した。

ガスの発生が完全に終ったｆ＆　（約２．５時間）、混
合物をトルエンとともに真空下に濃縮した。２オキソ−
４−フェニル−３−オキサゾリジンアセチルクロリドを
含有している残留物を次のＤ段階の反応に直接使用した
。

０．３−［２−（Ｉ，１−ジメチル−３−ブテニルトン
−４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−アゼチジ
ニル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノンＣ段階で
作成した２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリジ
ノンアセチルクロリドを含有している残留物に塩化メチ
レン５０　ｍ　ｌを加えた。得られた溶液をドライアイ
ス／アセトン浴で外側から約−７８でに冷却し、トリエ
チルアミン４．２ｍｌを徐々に添加した。得られた混合
物を一７８℃で１５分間撹拌し、Ｂ段階で作成したＮ−
［（２，２−ジメチル）−４−ペンテニリデン］ベンゼ
ンメタナミンのベンゼン溶液を、この混合物へ徐々に滴
下した。得られた混合物を一７８℃で３０分間、０℃で
４時間撹拌し、ｆｉ後に室温で１夜撹拌した。

混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウムｌ
ｌ＆和水溶液、水、ＩＮ塩酸溶液、水および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液の順に、順次これを洗浄した。得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐ遇し、真空
下に濃縮して黄色の油状物質６．５ｇを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに掛けて、３−［２
−（Ｉ，１−ジメチル−３−ブテニル）−４−オキソ−
１−（フェニルメチル）−３−アゼチジニル］−４−フ
ェニル−２−オキサシリジノン５．０ｇを白色の泡状物
質として得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　）（ｚ　、　ＣＤ　ＣＩ３
ン　：　δ　７６−７．２　（ｍ　、　１０　Ｈ）、６
．０−５．４　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　、　５．２２−４
−５（，５Ｈ）、４．３−４．１　（ｍ　、　３　Ｈ）
、３．４　＜ｄＩＨ，、Ｊ＝５Ｈｚ＞、２．１　（ｄ、
２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０　（ｓ　、６　Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（Ｃ）（ＣＩ３）＋　１７７４．１７５３．１４
１９．１４０２１３９０、１３８０．１１２５　ｃ　ｍ
−’ＯＲ＋［α］。＝＋１０３．６（Ｃ＝０．５゜Ｍｅ
ＯＨ）。

ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　４０４　　（ｍ”）元素分析：　
ＣｚｓＨｚｓＮ　ｇｏ　ｓとして計算分析値：　Ｃ７４
，２３，Ｈ６，９８，Ｎ　６．９３゜実測値：　Ｃ７４
，４９：　Ｈ７，１３：　Ｎ　６．７Ｂ。

Ｅ、シス−３−アミノ−４−［１，１−ジメチル−３−
ブテニル］−２−アゼチジノン 約−７８℃に冷却したアンモニア２５０ｍ１に溶解した
リチウム６６４ｍｇ（９４，８ミリモル）溶液へ、３−
［２−（Ｉ，１−ジメチル−３−ブテニル〉−４−オキ
ソ−１−（フェニルメチル〉−３−アゼチジニル］−４
−フェニル−２−オキサゾリジノン３．８３ｇ（９，４
８ミリモル）およびｔ−ブタノール２．６８　ｍ　ｌ　
（２８、４４ミリモル〉のＴＨＦ５０ｍｌ溶液を加えた
。混合物を約−７８℃で１時間撹拌し。

ｌ　２−ジクロロエタンを加えて反応を終結させた。

混合物を真空下に１夜濃縮した。ＴＡ留した白色粉末を
ｌＮＨＣｌ７に溶液に溶解し、水酸化ナトリウムで溶液
のｐ）（を１１に調節した。混合物をクロロホルム／イ
ソブタノールで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ｒ過し、真空下に濃縮して、シス−３
−アミノ−４−（Ｉ，１−ジメチル−３−ブテニル）−
２−アゼチジノン１．５ｇを白色の固体として得た。こ
のものは精製することなく、次の段階に使用した。

Ｆ、シス−３−［（フェノキシアセチル）アミノ］−４
−（Ｉ，１−ジメチル−３−ブテニル〉−２−アゼチジ
ノン シス−３−アミノ−４−（Ｉ、１−ジメチル−３−ブテ
ニル）−２−アゼチジノン１．５ｇ（８，９ミリモル）
、重炭酸ナトリウム３．１９ｇおよびフェノキシアセチ
ルクロリド１．３１ｍ１を水２５ｍ１およびアセトニト
リル２５ｍ１に懸濁した懸濁液を、室温で６時間撹拌し
た。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、塩
化メチレンで抽出した。

有機抽出物をプールして、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ｉ濾過し、真空下に濃縮して、シス−３−［（フェ
ノキシアセチル）アミノ］−４−（Ｉ，１−ジメチル−
３−ブテニル）−２−アゼチジノン２．６ｇを白色の固
体として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ○−ｄ６〉。

δ８．８２　（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、８．３８　
（ｓ　、　　ＬＨ〉、７．４−６．８（ｍ　、　５　Ｈ
）、６．８２−６．６　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．１５
　（ｄｄ、５Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ＞、５．１−４．９　
（ｍ。

２）１）、　　４．６　　（ＡＢ　　ｑ、２）１）、　
　３．５　　（ｄ、Ｉ　　Ｈ，Ｊ＝５）１ｚ）、１．９
　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９２（ｓ３Ｈ）、０
．８９　（ｓ　、　３　Ｈ）。

１１（（ＣＤＣｌ２）二　３４２０．　１７７５．　１
６９０．　１５３０１４８０、１２３０　ｃ　ｍ　−’ Ｍ　Ｓ　：　ｒｎ／ｅ　＝　３０２　（＋ｎ　”）ＬＩ
Ｖ＋（ＥｔＯＨ）λｍａｘ　２］４　（Ｅ＝１３８５４
）、　２６９（Ｅ＝１５８７＞、２７６（Ｅ＝１２８０
）。

ＯＲ：［α］。　＝　　＋６２．５（Ｃ＝０．５、Ｍｅ
ＯＨ）。

元素分析：　ＣｘｔＨｚｘＮ　ｚｏ　３として計算分析
値：　Ｃ６７，５３：　Ｈ７，３３：　Ｎ　９．２６゜
実測値：　Ｃ６７，６５，Ｈ７，２９，Ｎ　９．５４゜
Ｇ、シス−４−オキソ−３−［（フェノキシアセチル）
アミノコ−２−アゼチジン−（Ｂ、Ｂ−ジメチル）プロ
パン酸 シス−３−［（フェノキシアセチル）アミノ］−４（Ｉ
，１−ジメチル−３−ブテニル）−２−アゼチジノン２
．０ｇ（６，６２ミリモル〉、過マンガン酸カリウム４
．１８ｇ（２６，４８ミリモル）、酢酸６ｍｌをア七ト
ン１００ｍ１および水１００ｍ１に溶解した溶液を、約
Ｏ℃で３時間撹拌した。混合物を冷蔵室で１夜貯蔵し、
亜硫酸ナトリウムを加えて反応を終結させた。混合物へ
酢酸エチルおよびＩＮ塩酸を加えて、混合物を塩化ナト
リウムで飽和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物をプールし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ｒ過し、真空下に濃縮してシス−４−オキソ−３−［（
フェノキシアセチル）アミノコ−２−アゼチジン−（３
゜３−ジメチル）プロパンＭ２．４５ｇを白色の固体と
して得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｉ）：δ　１
２．１　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、８．８５　（ｄ、Ｉ　Ｈ
，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４　（ｓ、Ｉ　Ｈ）、　７．４−
６．８　（ｍ、５Ｈ）、５．１５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、４．６（ＡＢｑ。

２Ｈ）、３．６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．１（
ｓ、２Ｈ）、　０．９５　（ｓ　、６　Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩＮ）：　３５００−２９００　（ｂ
　ｒ　＞、　１７７５゜１７１０；　１６９０．１６０
０．１５２５．１２５０　ｃｍ−’ＭＳ：　ｍ／ｅ　３
２１　（ｍ十Ｈ）。

元素分析：Ｃ＋６Ｈｚ。Ｎ　２０　、として計算分析値
：　Ｃ５９，９９；　Ｈ６，２９，Ｎ　８．７４゜実測
値：　Ｃ５９，６９，Ｈ６，１９，Ｎ　８．１３゜Ｈ，
シスーＢ、４−ジオキソ−３−［（フェノキシアセチル
）アミノコ−２−アゼチジン−（Ｄ、Ｄ−ジメチル〉ペ
ンタン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルカルボ
ニルジイミダゾール（２，５８ｇ、０．０１６モル）を
シス−４−オキンー３−［〈フェノキシアセチル〉アミ
ノコ−２−アゼチジン−（３，３−ジメチル）プロパン
酸１．７２１４ｇ（５，３７ミリモル）のＴＨＦ１５０
ｍｌ溶液へ０℃で加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し
、マサミューン試薬５．１６ｇをこれに添加した。混合
物を０℃で８時間撹拌し、ついで室温で１０時間撹拌し
た。ＴＨＦを真空で留去し、生じた残留物を酢酸エチル
に溶解した。有機溶液をＩＮ　　ＨＣＩ、水、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で
順次洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮して所望の化合物を得た。こ
の化合物をさらに、酢酸エチル・トルエン（３ニア、ｖ
：ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に掛けて精製し、シスーＢ、４−ジオキソ−３−［（フ
ェノキシアセチル）アミノコ−２−アゼチジン−（Ｄ、
Ｄ−ジメチル）ペンタン酸（４−ニトロフェニル）メチ
ルエステル５８３　ｍ　ｇを白色の固体として得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
−ｄ　６　）　　・δ　８．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８
Ｈｚ＞、８．３８（ｓ、ＩＨ）、８．２２　　（ｄ、２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ＞、７．３−６．９　　（ｍ　、　５　Ｈ）、５．２
８　（Ａ　Ｂ　ｑ　。

２Ｈ）、５、ｌ　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．　５Ｈｚ）
、４．６（ｓ、２Ｈ）、３．６　　（ｓ　、２）１　）
、３．５（ｄ、１）１．Ｊ＝５Ｈｚ）、２．５　　（Ａ
Ｂｑ、２Ｈ）、０．９５　　（ｓ、６Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩＮ）：　　３４２０．３０２０．１
７７０，１７１９゜１６８８．１６０９，１６０１，１
５２５，１４９６，１４４２゜１３１７．１２９０．１
２６０　　ｃ　ｍ−’ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　４９８　　
（ｍ”）元素分析：　Ｃ２５８２７Ｎ　３０　ｇとして
計算分析値：　Ｃ６０，３６；　Ｈ５，４７，Ｎ　８．
４５゜実測値：　Ｃ６０，４３；　Ｈ５，６１；　Ｎ　
８．６３゜■、シスーＡ−ジアゾーＢ、４−ジオキソ−
３−［（フェノキシアセチル）アミノコ−２−アゼチジ
ン−（Ｄ、Ｄ−ジメチル）ペンタン酸（４−ニトロフェ
ニル〉メチルエステル シス−８，４−ジオキソ−３−［（フェノキシアセチル
〉アミノコ−２−アゼチジン−（Ｄ、Ｄ−ジメチル）ペ
ンタン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル５１７
．９ｇ　（Ｉ，０４２ミリモル）、ＤＩＰＥＡｌ、６ｍ
ｌおよびｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド５２
８ｍｇのアセトニトリル５０ｍ１溶液を室温で１８時間
撹拌した。真空下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル
および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機層を
分取して、無水［酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮して黄色の固体７１３ｍｇを得た。固体を酢
酸エチル：トルエン（３ニア、ｖ：ｖ）で溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに掛けて精製し、シス
ーＡ−ジアゾーＢ、４−ジオキソ−３−［（フェノキシ
アセチル）アミノコ−２−アゼチジン−＜Ｄ。

Ｄ−ジメチル）ペンタン酸（４−ニトロフェニル〉メチ
ルエステル４１０．５ｍｇを白色の固体として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．
７８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）１ｚ）、８．３８（ｓ、Ｌ
Ｈ）、８．２５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５
　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３−６．９　（ｍ　
、　５　Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１５　（ｄ
ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．５８　（Ａ　Ｂ　ｑ
２１−１＞、３．６５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５）１ｚ）、
２．７５（ＡＢｑ、２）１）、０．９８　（ｓ　、３　
Ｈ）、０．９５　（ｓ　、　３　Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｈ）＋　３４００．２９９０．２１４
４．１７７２．１７］６゜１７００．１５６０，１５０
０，１３５０．１２３８　　ｃ　ｍ−’Ｍ　　Ｓ　　：
　　ｔｎ／ｅ　　　５２４　　（ｍ　＋ン元素分析：Ｃ
ハＨ２ｓＮｓ○８として 計算分析値：　Ｃ５７，３６；　Ｈ４，８１：　Ｎ　１
３．３８゜実測値：　Ｃ５７，１４；　Ｈ４，９６；　
Ｎ　１３．１４゜Ｊ　５．５−ジメチル−３−［（メチ
ルスルホニル〉オキシ］−８−オキソ−７−［（フェノ
キシアセチル）−アミノコー１−アザビシクロ［４，２
，０］オクタ２−エン−２−カルボン酸（４−二ｌ・ロ
フェニル）メ、チルエステル シスーＡ−ジアゾーＢ、４−ジオキソ−３−［（フェノ
キシアセチル〉アミノコ−２〜アゼチジン−（Ｄ、Ｄジ
メチル〉ペンタン酸（４−ニトロフェニル）メチルエス
テル３６３．４ｍｇ（０，６９４８ミリモル）および酢
酸ロジウム１０ｍｇのクロロホルム７０ｒｎｌ溶液を３
時間還流し、ついで０℃に冷却した。

この溶液へＤＩＰＥＡ　　０．３６２ｍ１　（２，０８
ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド０．０６ｍ
１　（０，７６４３ミリモル〉を添加して、混合物を０
℃で１６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、が通
し、真空下に濃縮して、所望の化合物を得た。この化合
物をさらに、トルエン／酢酸エチルで溶出するシリカゲ
ルカラムクロマ■・グラフィーに掛けて精製し、５，５
−ジメチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−８
−オキソ−７−［（フェノキ：／アセチル）アミノコ−
１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル２
０９ｍｇを白色の泡状物質として得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
−ｄ　ｂ　）　：δ８．９５　（ｄ、１１−Ｌ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、８．２５　（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、７．７２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．３６．９（ｍ、５Ｈ）、５．５　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ）、５．４　（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．６２
（ｓ、２Ｈ）、３．７　（ｄＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．
４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ＡＢｑ、２Ｈ）、０．９８
（ｓ、３）（）、０．９２　（ｓ　、３　Ｈ＞。

Ｔ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩＮ）：　　３４００．　３０１０．
　１７７７、　１７３７＋６９５．１６１０，１５２５
．１４９５．１２９３　　ｃ　ｍ−’ＭＳ：　　ｍ／ｅ
　　５７４　　（ｍ＋）元素分析：　Ｃ２＆Ｈ２４Ｎ　
ｓｏ　＋−３として計算分析値：　Ｃ５４，４４；　）
ｌ　４．７４；　Ｎ　６．３３゜実測値：　Ｃ５６，６
１，Ｈ５，５２；　Ｎ　６．３５゜Ｋ、５．５−ジメチ
ル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−８−オキン
ー７−［〈フェノキシアセチル）−アミノコ−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクタ２−エン−２−カルボン
酸 ５．５−ジメチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ
］−８−オキソ−７−［（フェノキシアセチル）アミノ
コ−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコオクター２−エン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ルをＤＭＦ　　７ｍｌおよびＩＮ　ＨＣｌ　５ｍｌに溶
解した溶液へ過剰の亜鉛末を加えて、室温で２時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｌＮＨＣｌで５回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾
過し、真空下に濃縮して黄色の固体４０．１ｍｇを得た
。この固体を酸−塩基処理することによってさらに精製
し、５．５−ジメチル−３−Ｃ（メチルスルホニル）オ
キシ〕−８オキソ−７−［（フェノキシアセチル）アミ
ノコ−１アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−２−力ルボン酸を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ○−ｄ、）：δ　１
３．６　（ｂ　ｒ、ｓＪ　Ｈ＞、　８．９２　（ｄ、Ｌ
　Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３−６．９　（ｍ、５Ｈ）
、　５．４２　（ｄ　ｄ、Ｉ　ＨＪ＝５．８Ｈｚ＞、４
．６３　＜ｓ、２Ｈ）、３．６２　（ｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．３８　（ｓ、３Ｈ）、２．
３８　（ＡＢｑ、２）Ｊ）、０．９８　（ｓ、３Ｈ）、
０．９２　（ｓ、３Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）：　３５００−２９００　（ｂ
　ｒ　＞、　１７７７、１７３０１６８９、１３６３．
１２１０　ｃ　ｍ−’ＭＳ：　ｍ／ｅ　４３８　（ｍ＋
）。

実施例２５，５−ジメチル−３−クロロ−８−オキソ７
−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボン・
酸・トリフルオロ酢酸塩 Ａ、５．５−ジメチル−３−ヒドロキシ−８−オキソ７
−［（フェノキシアセチル）アミノ］−１−アザビシフ
１１４．２．０コオクター２−エン−２−カルボン酸（
４−ニトロフェニル）メチルエステルシス−Ａ−ジアゾ
−Ｂ、４−ジオキソ−３−［（フェノキシアセチル）ア
ミノコ−２−アゼチジン−（Ｄ　　Ｄ〜ジメチｌレン＝
ペンタン′Ｐｉ（４−ニトロフェニル）メチルエステｌ
し５２４．０ｍｇ（Ｉ，０ミリモルンおよび酢酸ロジウ
ム１０ｍｇのクロロホルム１００＋ｎｌ溶渣を３時間還
流する。混合物を濃縮すると所望の化合物が得られ、こ
れをクロマトグラフィーによって精製する。

Ｂ、５．５〜ジメチル−３−クロロ−８−オキソ−７−
アミノ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸く４〜ニトロフェニル〉メチルエ
ステル塩酸塩 ハツトフィールド（Ｈａｔｆｉｅｌｄ）らの一般的な方
法［リーセント・アドバンシズ・イン・ザ・ケミストリ
ー・オブ・β−ラクタム・アンチバイオティックス（β
−ラクタム抗生物質化学における最近の進歩）、Ｇ、１
．グレゴリ−（Ｇｒｅｇｏｒｙ）　ｍ、（ザ・ロイヤル
・ソサエティー・オブ　ケミストリー（Ｔｈｅ　Ｒｏｙ
ａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
バーりントン・ハウス（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｏｕ
ｓｅ））　、ロンドン、１９８０年、１０９頁］にした
がい、５．５−ジメチル−３−ヒドロキシ−８−オキソ
−７−［（フェノキシアセチル）アミノコ−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸（４−ニトロフェニル〉メチルエステルをトリフェニ
ルホスフィソトニ塩化物で処理して、表題の化合物を得
る。

Ｃ，５，５−ジメチル−３−クロロ−８−オキソ−７〜
（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸（４−ニトロフェニル〉メチルエステルｔ　
−Ｂ　ＯＣ−Ｄ−α−フェニルグリシン（Ｉ，０ミリモ
ル）、ピリジン（Ｉ５ミリモル）および５．５ジメチル
−３−クロロ−８−オキソ−７−アミノ−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステルの廖化メチレン
２５ｍ１溶液ヘオキシ塩化リン（Ｉ０ミリモル）を０℃
で添加する。混合物を０℃で３時間撹拌し、ついで酢酸
エチルで希釈する。有機層をＩＮ　　ＨＣＩ、水、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の化合物を得る
。

Ｄ、５．５−ジメチル−３−（クロロ）−８−オキソ−
７（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ〉−
１＝アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２
−力ルボン酸 ５．５−ジメチル−３−（クロロ〉−８−オキソ−７−
（Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−１
−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクタ−２−エン−２−
力ルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル（Ｉ
，０ミリモル）のＴＨＦ−ＤＭＦ−ＩＮ　ＨＣＩ（Ｉ／
１／１）７ｔｉ液６液出０へ亜鉛末（Ｉ００，０ミリモ
ル）を室温で添加する。混合物を２時間撹拌し、ついで
酢酸エチルで希釈する８重炭酸ナトリウム飽和水溶液お
よびＩＮ塩酸で処理することによって所望の化合物を得
る。

Ｅ、５．５−ジメチル−３−（クロロ〉−８−オキソ−
７−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カル−ボ
ン酸トリフルオロ酢Ｐｉ塩 ５．５−ジメチル−３−（クロロ）−８−オキンー７（
Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸を純
トリフルオロ酢酸に溶解した溶液を、室温で４時間撹拌
する。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで破砕
することによって表題の化合物を得る。

実施例３５．５−ジメチル−３−［（トリフルオロメチ
ルスルホニル）オキシ］−８−オキソ−７〜［（フェノ
キシアセチル〉アミノコ−１−アザビシクロ［４２，０
］オクタ−２−エン−２−カルボン酸Ａ、５．５−ジメ
チル−３−［（）−リフルオロメチルスルホニル）オキ
シ］−８−オキソ−７−［（フェノキシアセチル）アミ
ノ゛］−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクタ−２−
エン−２−カルボンＲ（４−ニトロフェニル）メチルエ
ステル シスーＡ−ジアゾーＢ、４−ジオキン−３−［（フェノ
キシアセチル）アミノコ−２−アゼチジン（Ｄ、Ｄ−ジ
メチル）ペンタン＃（４〜ニトロフエニル）メチルエス
テル５２４．０　ｍ　ｇ　（Ｉ，０ミリモル）および酢
酸ロジウＡ　１０　ｍ　ｇをクロロホム１００ｍ１に溶
解した溶液を３時間還流し、ついで０℃に冷却する。こ
のンｆｆｉへＤ　Ｉ　ＰＥＡ　　３．６２ｍｌ　＜２．
０８ミリモル）および）・リフルオロメタンスルホン酸
無水物０．１７ｍ１　（Ｉ，０ミリモル）を添加し、得
られた混合物を０℃で１６時間撹拌する１重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液を加えて反応を終結させる０分離した有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ン濾過し、濃縮して
所望の化合物を得て、クロマトグラフィーによって精製
する。

Ｂ、５．５−ジメチル−３−Ｃ＜１−リフルオロメチル
スルホニルンオキシコ−８−オキソ〜７−［（フェノキ
シアセチル）アミノコ−１−アザビシクロ［４，２゜０
〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸５．５−ジメチル
−３−［（）リフルオロメチルスルホニル）オキノコ−
８−オキソ−７−［（フェノキシアセチル）アミノコ−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（４−二トロフェニル）メチルエステルを
実施例１のに段階に記載の方法によって処理し、所望の
化合物を得る。

実施例４５．５−ジメチル−３−クロロ−８−オキソ７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルアミノ］−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸Ａ、５５
−ジメチル−３−クロロ−８−オキソ−７−アミノ−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸 ５．５−ジメチル−３−クロロ−８−オキソ−７−アミ
ノ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ｌし塩酸！！（Ｉ，０ミリモルンのＤＭＦ　　３ｒｎｌ
溶液に濃ＨＣＩ　１．５ｒｎｌおよび水０．５ｍｌの混
合物を０℃で加える。亜鉛末（２００ｍ　ｇ　）を少量
ずつに分けて徐々に添加し、得られた混合物を０℃で４
時間撹拌する。固体重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを
約３．５に調節し、沈殿として生じた生成物を濾過によ
って採取する。

Ｂ、５．５−ジメチル−３−クロロ−８−オキンー７−
［２−＜２−アミノチアゾール−４−イル〉−２−メト
キシイミノアセチルアミノ］−１−アザビシクロ［４゜
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸５．５−ジ
メチル−３−クロロ−８−オキソ−７−アミノ−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン２−カルボ
ン酸く１．０ミリモル〉を、アセトン５ｍｌおよび重炭
酸ナトリウムでｐＨ８に調節した水５ｍｌに溶解した溶
液へ、シン−〈２−アミノ−４チアゾリル〉メトキシイ
ミノ酢酸のヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステル
（Ｉ，０ミリモル）を加える。混合物をｐＨ８で４時間
撹拌する。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで洗浄す
る。水層をｐＨ３の酸性とし、塩化メチレンで抽出する
。

有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して所望の化合物を得る。

実施例５５．５−ジメチル−３−クロロ−８−オキソ−
７−（［２＜Ｒ）−フェニル−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−イｌレカルボニル）アミノコ
アセチルアミノ）−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸 ４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル−
カルボニルクロリド（Ｉ，０ミリモル）、５．５−ジメ
チル−３−（クロロ〉−８〜オキソ−７−［アミノコ１
−アザビシクロ［４，２，０］オクタ〜２−エン−２−
カルボンＭ（Ｉ，０ミリモル）、プロピレンオキシド５
ｍｌおよびビス（トリメチルシリル）アセトアミド２．
５ｍｌの混合物を溶解したアセトニトリルの溶液１５ｍ
ｌを、０℃で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、ついで
残留物をジエチルエーテルで破砕して所望の化合物を得
る。

一＊　ｊ！　（３’１６　５〜α−メチル−３−（クロ
ロ）−８−オキソ７−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミ
ノ）〜１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩および５−β
−メチル−３−（クロロ）−８−オキソ−７−（Ｄ−α
−フェニルグリシルアミノ）−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ２−エン−２−カルボン酸・トリフルオ
ロ酢酸塩Ａ、３−［２−（Ｉ−α−メチル−３−ブテニ
ル）−４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−アゼ
チジニル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノンおよ
び３−［２（Ｉ−β−メチル−３−ブテニル）−４−オ
キンー１−（）ェニルメチル〉−３−アゼチジニル、〕
−〕４−フェニル２−オキサゾリジノ ン−メチル−４−ペンテナール（モンゴメリーら（ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティー
、８９．９２３（Ｉ９６７）の方法によって製造〉を２
．２−ジメチル−４−ペンテナールに置き換えて、実施
例１のＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄの記載と同様に反応させ、クロマ
トグラフィーによって分離して所望の化合物を得る。

８．５−α−メチル−３−（クロロ）−８−オキソ−７
（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオロ酢酸塩および５−β−メチル−３〜（クロロ
）−８−オキソ−７−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミ
ノ〉−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２エン
−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩３４２−（Ｉ−
α−メチル−３−ブテニル）−４−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−アゼチジニル］−４フェニルー２−
オキサゾリジノンおよび３−［２（Ｉ−β−メチル−３
−ブテニル〉−４−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−アゼチジニル］−４−フェニル−２−オキサゾリジ
ノンを実施例１のＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ１工段階、実施例２の
Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ段階の記載と同様に反応させて表題
の化合物を得る。

実施例７．５−スピロシクロプロピル−３−クロロ−８
−オキソ−７−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩 Ａ、３−［２−（Ｉ−スピロシクロプロピル−３−ブテ
ニル）−４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ア
ゼチジニル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン１
−アリルシクロプロパンカルボキシアルデヒドくモート
ンら（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー、９２．４３４９（Ｉ９７０））を２．２
−ジメチル−４−ペンテナールに置き換えて、実施例１
のＡ、Ｂ、ＣおよびＤ段階の記載と同様に反応させ、ク
ロマトグラフィーによって精製することにより所望の化
合物を得る。

Ｂ、５−スピロシクロ１０ビル−３−クロロ−８−オキ
ソ−７−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩 ３−［２−（Ｉ−スピロシクロプロピル−３−ブテニル
）−４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−アゼチ
ジニルコ＝４−フェニル−２−オキサゾリジノンを実施
例１のＥ、Ｆ、Ｇ、）ｌ、■段階、および実施例２のＡ
、Ｂ、Ｃ，ＤおよびＥ段階の記載と同様に反応させて表
題の化合物を得る。

式（りの化合物は、標準的な寒天平板ディスク拡散試験
によって示されるようにある種の病原性微生物の発育を
阻止する。第１表に実施例１の化合物で行なったそのよ
うな試験の成績を示す。

抗微生物活性は、試験化合物によって微生物の発育が阻
止された阻止帯で観察したサイズ（直径、ｍｍ）によっ
て測定する。

第２表寒天平板ディスク拡故試験による細菌および真菌
発育の阻止帯１ 適用量 スタフィロコッカス・アウレウスＸＩ　　　　２４　　
　　１７（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ　ａｕｒｅｕ
ｓ）（第２表つづき） バシラス・サブチリスＸ１２ （Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）バシラス・サ
ブチリスＸ１２！ｉ！２ サルシナ・ルテアＸ１８６ （Ｓａｒｃｊｎａ　Ｉｕｔｅａ） バシラス・ステアロサーモフィラスＣ４５１（Ｂａｃｉ
ｌ　Ｉｕｓ　ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉ　１ｕｓ
）ミコバクテリウム・アビアムＭ５ （Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍ）エシェリ
キア・コリＸ１６１ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）エシェリキア・
コリＸ１６１Ｍ’ ｔｒ’ シュードモナス・ソラナセアラムＸ１８５（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ）エシェリキ
ア・コリＸ５８０ サツカロミセス・バストリアヌスＸ５２（Ｓａｃｃｈａ
ｒｏｍｙｃｅｓ　ｐａｓｔｏｒｉａｎｕｓ）ニューロス
ポラ・クラップ＆４６ （Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ　ｃｒａｓｓａ　）６５７ １４２ １試験微生物名につづく数字および記号は菌株を表わす
。

１）試験化合物を１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し
た。７ｍｍのディスクを懸濁液に浸し、ついで寒天表面
へ載せた。培養を、２５〜３５℃で２４〜４８時間イン
キュベートシた６ ２′最少栄養寒天培地で生育した。

３１「、の記号は阻止帯を認め得ながったことを示す。

４Ｉｒｔｒ」の記号は痕跡の阻止帯を示す。

本発明の抗微生物化合物は、ダラム陽性菌、ダラム陰性
菌および抗酸菌によって温血動物に起こった感染症の治
療または予防処置に有用である。

これらの抗微生物剤は、混血動物の細菌感染症の処置の
ため経口的または非経口的〈例えば静脈内、筋肉内また
は皮下投与）により、または局所用軟膏または液剤とし
て投与することができる。

本発明はさらに、式（＋）で示される抗微生物化合物の
医薬組成物を提供する。特にこれらの医薬組成物は、ダ
ラム陽性およびダラム陰性細菌感染症の管理に有用であ
り、好適な担体と式（Ｉ）の抗微生物化合物の治療的有
効量を含有してなる。

経口投与用組成物（例えば錠剤およびカプセル剤）の場
合、「好適な担体」の語は、例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカントゴム、ポリ
ビニルピロリドン（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎ））　、
メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム。

ヒドロキシ１０ピルメチルセルロース、スクロース、デ
ンプン等のような結合剤、例えばコーンスターチ、ゼラ
チン、乳糖、スクロース、微結晶セルロース、カオリン
、マンニット、りン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、
アルギン酸等のような増量剤および基剤、微結晶セルロ
ース、コーンスターチ、デンプン°・グリコール酸ナト
リウム、アルギン酸等のような崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウムおよびその他のステアリン酸金属塩、ステア
リン酸、流動シリコーン、タルク、ワックス、油、コロ
イド状シリカ等の滑剤のような一般的な賦形剤を表わす
、またペパーミント、ウィンターグリーン油、チエリー
フレーバー等のような香味剤も使用できる。投与剤形を
視覚的に一層美しく見せるため、あるいは製品の識別を
助けるために着色剤を添加することは望ましいことであ
る。また錠剤を、当業者周知の方法によってコーティン
グすることもできる。

また本発明の医薬組成物は、経口用液体刑形にすること
ができ、（ａ＞水性または油性懸濁液、溶液、エマルシ
ョンまたはシロップ剤とするか、あるいは（ｂ）使用前
に、水または好適なその他の担体を加えて液剤とするド
ライバウダー形態で提供することができる。そのような
経口液体製剤に加える場合、「好適な担体」の語は、例
えばソルビット、シロップ、メチルセルロース、グルコ
ース／ショ糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲルのような懸濁化剤、または例えばアー
モンド油、ｔＪ製ヤシ油、油性エステル類、プロピレン
グリコール等のような水素化した食用油、またはエチル
アルコール、およびバラオキシ安息香酸メチルまたはプ
ロピル、またはンルビン酸等の防腐剤のような通常の添
加物を表わす。

またこれらの医Ｘ組成物ば、静脈内投与（ＩＶ）に使用
できる。具体的には抗微生物化合物の水溶性形態を、繁
用される静脈注射用液剤の一つに溶解することができ、
また点滴によって投与することができる。ＩＶ用組成物
と組合わせて使用する場合、「好適な担体」の話は、生
理食塩水、リンガ−液または５％ブドウ糖溶液のような
液剤を意味する。

筋肉注射用製剤には、該抗微生物化合物の好適な塩（例
えば塩酸塩またはナトリウム塩）形態の無菌製剤を「好
適な担体」によって製剤化することができる。そのよう
な無菌製剤を例示すれば、好適な塩形層を医薬用希釈剤
（例えば、注射用精製水、生理食塩水、５％ブドウ糖）
に溶解し、または水性基剤または薬学的に許容し得る油
性基剤（例えばオレイン酸エチルのような長鎖脂肪酸エ
ステル〉に懸濁する。

局所用組成物は、疎水性基剤または親水性基剤のような
「好適な担体」で製剤化することができる。そのような
基剤として、軟膏、クリームまたはローション等があげ
られる。

抗生物質化合物の動物用医薬組成物は家畜の飼料または
飲用水に加えて投与し得る。別法としてこれらの化合物
は、徐放性または速放性基剤のような好適な担体ととも
にＷＬ房円内投与用製剤して製剤化することができる。

式（Ｉ）の抗微生物化合物は表面消毒剤として使用でき
る。抗微生物化合物を０．１重量％程度含有している溶
液は消毒の目的に効果的である。

好ましくはそのような溶液は、また界面活性剤またはそ
の他の洗浄剤を含有することができる。これらの溶液は
、ガラス器具、歯科用および外科用器械、および無菌状
態の維持が重要である例えば病院、食品製造エリア等の
区画の壁面、床、およびテーブルの表面のような対象を
消毒するのに有用である。

また式（＋＞の抗微生物化合物は、無菌バイアル、隔壁
を備えた開口部を有する滅菌プラスチック製容器、また
は無菌キャップを被せて密封したアンプルで単位用量形
態として製剤化することができる。抗微生物化合物（ま
たは対応する薬学的に許容し得る塩〉は、ドライバウダ
ー、または結晶または凍結乾燥形態とすることができる
。単位用量形Ｒ１個当たりの抗微生物化合物量は、約２
５０ｍｇ〜約１０ｇまで変わり得る。

式（ｒ）の抗微生物化合物の「治療的有効ｆｆ１Ｊは体
重１ｋｇ当たり、化合物的３．５ｍｇ〜約５０ｍｇであ
る。この量は、一般にヒト成人１人１日当たり合計約１
ｇ〜約２７ｇに相当する。

本発明はさらに、ダラム陽性およびダラム陰性微生物に
よって温血動物に起こる感染疾患を処置し、またはコン
トロールする方法を提供する。この方法は、本発明の抗
微生物化合物の治療的有効量を動物に投与することがら
成る。この方法におけるヒト或大の代表的な１日投与量
は、約１ｇ〜約１２ｇである。

この方法を実施するに当たっては、抗生物質の１日用量
を１日１回または数回に分割して投与することができる
。治療計画は、例えば数日間または２〜３週間の長期に
わたって投与を要する場合がある。１回当たりの投与量
または投与量合計は感染症の種類およびその重篤度、患
者の年齢および全身状態、および患者およびその感染に
関与している微生物（または微生物群）の双方の該抗微
生物化合物に対する耐性によって異なる。

以下に製剤実施例をあげて、本発明方法に包含される化
合物を使用した具体的な医薬製剤を説明する。これらの
製剤には、式（＋）の任意の化合物、または薬学的に許
容し得るその塩または生物学的に活性なそのエステルを
活性化合物として使用し得る。これらの製剤実施例は、
本発明をさらによく説明するためのものであって、これ
によって本発明の範囲を制約するものではない。

製剤実施例１ 以下の成分からゼラチン硬カプセルを調製する。

含有１＜ｍｇ／カプセル） 実施例１の化合物　　　　　　２５０ 乾燥デンプン　　　　　　　　２００ ステアリン酸マグネシウム　　　１０ 上記の成分を混和し、内容ｉ　４６０　ｍ　ｇをゼラチ
ン硬カプセルに充填する。

製剤実施例２ 以下の成分から錠剤を調製する。

含有量（ｍ　ｇ、／錠） 実施例２の化合物　　　　　　２５０ 微結晶セルロース　　　　　　４００ 溶融した二酸化ケイ素　　　　　１０ ステアリンＰ１５ ステアリン酸マグネシウム　　　１０ 上記の成分を混和して、６７５ｍｇづつの錠剤に打錠す
る。

製剤実施ＩＮ３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。

実施例３の化合物　　　　　　　０．２５エタノール　
　　　　　　　　２９．７５プロペラント２２　　　　
　　７０．００（クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混和し、この混合物をプロペ
ラント２２の１部に加えて一３０℃に冷却し、充填装置
へ移す、ついで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント２２の残分て希釈する。ついでバルブ−式
を容器に取り付ける。

製剤実施例４ 活性成分６０ｍｇを含有する錠剤を下記のように調製す
る。

実施例４の化合物　　　　　　　　６０ｍｇデンプン　
　　　　　　　　　　　４５ｍｇ微結晶セルロース　　
　　　　　３５　ｍ　ｇポリビニルピロリドン （Ｉ０％水溶液として）　　　　　　　４ｍｇカルボキ
シメチルデンプン・ナトリウム４　、５　ｍ　ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．５ｍｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ活性成分、デン
プンおよびセルロースを４５号メツシュのＵ　Ｓふるい
〈アメリカ標準ふるい〉に通して充分混和する。得られ
た粉末とポリビニルピロリドン溶液を混和し、ついで１
４号メツシュのＵ、Ｓ、ふるいに通す、こうして７１ｉ
１製したｙ粒を５０〜６０℃で乾燥し、１８号メツシュ
のＵ。

Ｓ、ふるいに通す、予め６０号メツシュのＵＳふるいに
通しておいたカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加えて、混和し
た後、打錠機にかけて１５０ｍｇづつの錠剤を得る。

製剤実施例５ 薬物８０ｍｇを含有するカプセル剤を下記のようにして
調製する。

実施例５の化合物　　　　　　　　８０ｍｇデンプン　
　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ微結晶セルロース　
　　　　　　　５９ｍｇ流動シリコーン　　　　　　　
　　　２ｍｇ活性成分、セルロース、デンプンおよびス
テアリン酸マグネシウムを混和し、４５号メツシュのＵ
、Ｓ、ふるいに通し、内容ｌＬ２００　ｍ　ｇでゼラチ
ン硬カプセルへ充填する。

製剤実縄例６ 薬ｆ！ｆｆ２２５ｍｇを含有する生薬を下記のようにし
て調製する。

実施例６の化合物　　　　　　　２２５ｍｇ飽和脂肪酸
グリセリンエステル　　　２ｍｇ活性成分を６０号メツ
シュのＵ、Ｓ、ふるいに通し、最小必要限度の加熱によ
り予め溶融させておいた飽和脂肪酸のグリセリンエステ
ル中に懸濁する。ついでこの混合物を公称容量２ｇの生
薬型に注入して、放冷する。

製剤実施例７ 静脈注射用製剤を下記のようにして調製する。

実施例７の化合物　　　　　　　１００ｍｇ生理食塩水
　　　　　　　　　１０１００Ｏ処置を必要とする哺乳
動物へ上記の・成分の溶液を１ｍ１／分の速度で静脈内
投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは水素、アミノ保護基、またはアシル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル；または
   シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、トリフル
   オロメチルまたはトリフルオロメチルチオによって置換
   されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、またはナフチル、また
   は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は独立して水素、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルチオ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノ
   イルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノ
   、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミ
   ノメチル、またはカルボキシメチルである）で示される
   所望により置換されたフェニル基、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１を表わす） で示される基、 または式： Ｒ＿６−ＣＨ＿２− （式中、Ｒ＿６はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、
   ベンゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリ
   ル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チ
   アジアゾリル；およびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノで置換された
   そのようなヘテロアリール基である） で示されるヘテロアリールメチル基、 または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿７はシクロヘキサ−１，４−ジエニル、ま
   たは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は上記と同意義である）で示され
   る所望により置換されたフェニル基、またはＲ＿７は上
   記Ｒ＿６と同意義であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノ
   である） で示される置換メチル基）、 またはＲは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８は上記のＲ＿６またはＲ＿７と同意義で
   、Ｒ＿９は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、または式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｂおよびｂ’は独立して水素、またはＣ＿１〜
   Ｃ＿３アルキル、またはｂとｂ’がともに炭素と結合し
   ている場合は、ｂおよびｂ’は該炭素と一体となって３
   〜６員の環式炭素環を形成し、ｎは０〜３、Ｒ＿１＿０
   はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、アミノ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）アミノである）で示されるカルボキシ置換
   アルキルまたはシクロアルキルである） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基、Ｒ＿１お
   よびＲ＿２は独立して水素、またはＣ＿１〜Ｃ＿４第１
   級アルキルであり、ただしＲ＿１とＲ＿２がともに水素
   とはなり得ず、あるいはＲ＿１およびＲ＿２が一体とな
   ってシクロプロピルを形成し、 Ｒ＿３は水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル；ま
   たはシアノ、カルボキシ、ハロゲンまたはアミノによつ
   て置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、フェニル、置換
   フェニル、シアノ、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｚは０、１または２を表わし、Ｒ＿１＿１はＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル；またはシアノ、カルボキシ、ハ
   ロゲンまたはアミノによって置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル、フェニル、置換フェニルである）で示される
   基、 または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿２はメチルまたはトリフルオロメチル
   である） で示される基、 または式： −ＣＯＯＲ＿１＿３ （式中、Ｒ＿１＿３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたはＣ
   ＿７〜Ｃ＿１＿２アリールアルキルである） で示される基、 または式： −ＯＲ＿１＿４ （式中、Ｒ＿１＿４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルま
   たはＣ＿７〜Ｃ＿１＿２アリールアルキルである）で示
   される基、 Ｒ＿４は水素、生物学的に活性な基、またはカルボキシ
   保護基、 Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキルチオ、またはホルムアミド基である］で示
   される化合物、または薬学的に許容し得るその塩。 ２、請求項１記載の化合物（Ｒ＿４は水素）または薬学
   的に許容し得るその非毒性塩、または生物学的に活性な
   そのエステルの抗生物質有効量と薬学的担体を含有して
   なる医薬製剤。