JPH05504151A - 複素環式カルボン酸エステル、その製造法及び胃腸薬製造の為の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式カルボン酸エステル、その製造法及び胃腸薬製造の為の使用 発明の背景 本発明は、新規の複素環式カルボン酸エステル或いはその誘導体、それらの製造 及び応用に関する。

胃内膜の疾患が広まっている。現行の医薬品は数例の胃腸病（例えば消化性潰瘍 ）の治療に成果をあげるかもしれないが、その病気の原因に効果を示さない為に 、失敗することも多い。胃粘膜中に細菌へりコハクター　ピロリ　（以前はカン 性潰瘍の発現及び消化性潰瘍の再発における主な要因である。これは胃癌の発現 にも関係している。

従って現代の療法はへりコハクター　ピロリの根絶を目ざしているが、ヘリコハ クター　ピロリは胃内部で非常に生命力が強い微生物である為に、それは困難で あるとされている。

たいていの専門家に容認されでいる「根絶」の作業定義は、一連の処理終了１ケ 月後のテストでへりコハクター　ピロリのコロニー形成がないことである（Ｊｏ ｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ＨｅｐａｔｏＩｏｇｙ　１９ ９１年６巻１３１−１３７ページを参照のこと）。

抗微生物物質に基づく現在の医薬品の中で、へりコハクター　ピロリの根絶に確 かな単独療法を提供するものはない。

様々な根絶療法が研究されてきたが、幾多の理由から、大変効果的であることが 明らかにされたものは今までにない。療法には、ビスマス化合物（例えばコロイ ド状次クエン酸ビス７ス）、スクラルフェート或いはＲ３−拮抗体（例えばンメ チジン）のような特定の胃腸薬を随意に合わせて１以上の抗微生物薬が投与され てきた。抗微生物薬には、ベニンジン（例えばペニンジン■及びアモキシシリン ）のようなβ−ラクタム抗生物質、フルオロキノロン（例ｉばオフロキサンン） のようなキノロン類、マクロライド類（例えばエリスロマインン）、ニトロフラ ノ類（例えばフラジリドン及びニトロフラントイン）及びニトロイミダゾール類 （例えばメトロニダゾール及びタイニダゾール）のようなイミダゾール類が含ま れる。

β−ラクタム抗生物質のクラスに属し、中でもアズスレオナムが重要な代表例で あるモノハクタムは、ヘリコハクタ−ｉ　０１Ｊが関与する疾患の治療にはまだ 使用されていない。

２つの抗生剤（例えばβ−ラクタム抗生剤とニトロイミダゾール）を別々に（す なわち、−斉に、同時に、連続的に）投与するいわゆる二重療法の結果は、１つ 以上の以下にのべる理由、低い根絶率、多くの副作用及びヘリコｌくフタ−１６ ページを参照のこと）。

効果を示す三重療法は、１日中様々な時間に異なる投与計画で薬を服用しなけれ ばならない為に、患者にとっては大変な負担になる。このタイプの療法もまた副 作用を併発する。このように、患者の応諾がない為に所望の根治水準はいつも達 成されない。

ＥＰ−Ａ−０２５１３３０は、セファロスポリン部位がエステル結合によって３ ′−メチルの位置でキノロン品位に結合している非経口投与用の化合物を記載し ている。具体的な例は、フレロキサシンの３−デスアセチルセフオタキシムエス テルである。この化合物はインヴイトロ及びインヴイボにおいて広範囲で強力な 抗細菌活性を有し、またｔフオタキシム及びフレロキサシン耐性株にも抗菌活性 を示すと報告されている。低水準の遊離型フレロキサシンも何らかの治療学的意 義を有するかもしれなし）が、動物において静脈投与の後インヴイボで見られる 活性は、主として未変化化合物によると報告されている。セフオタキンムと比較 して若干の活性しか有しない対応する濃度の３−デスアセチルセフオタキンムは 、いかなる治療学的意義も有さない＜Ａｎｔｉｍｉｃｏｒｏｂｉａｌ　ａｇｅｎ ｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ１９９０年３４巻１８９５−１９００ ページ；　Ｔｈｅ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ１９８ ９年６巻６１−６５ページ）。

ＥＰ−Ａ−０１２７２７４は、メトロニダゾールのアミノ酸エステルのく他の化 合物のうち、カルボン酸基を含むスルフォンアミド及びペニンジンとの）様々は 塩を記載しており、高い水溶性を有するため通常の局所、経口、或いは口腔内投 与に加えてこれらの化合物の非経口投与が可能である。該発明の化合物はメトロ ニダゾールと同様に有用であるとされており、この塩のスルホンアミド或いはペ ニンジン部分は活性に寄与しない。

発明の要旨 本発明は、カルボン酸エステルによってイミダゾール部位に結合しているβ−ラ クタム部位を含む、複素環式カルボン酸エステル抗生物質、あるいはその誘導体 の新規なグループを提供する。

本発明はこれらの化合物の製造法及びその応用も提供する。

発明の詳細な記述 該複素環式カルボン酸エステルは式（Ａ）で表わされ：〔β−ラクタム部位］− Ｒ，−ＣＲ２−イミダゾール〕　〈Ａ）ここで、 〔β−ラクタム部位〕はＣ○ＯＨ−基を有しない＊ｉ或いは二環式β−ラクタム 化合物を表わし： Ｒｏは （式中、 ｎは１から８、好ましくは１から４で、更に好ましくは口が１或いは２であり。

Ｒ３は（１−７Ｃ）アルキル、好ましくは（１−３Ｃ）アルキル、更に好ましく はメチルあるいはエチルである：）から選ばれたエステル架橋を表わし： 〔Ｒ２−イミダゾール〕はイミダゾール垣の１位に側鎖Ｒ２を含むイミダゾール 化合物を表わす。

〔β−ラクタム部位〕によって示される式Ａの部分は、β−ラクタム化合物或い は適切なその誘導体から得られる。適切な誘導体は、塩、特にＮａ−或いはに一 塩であってもよく、或いは、水酸基、アミン基、もしくはカルボキシル基のよう な置換基が従来の水酸基、アミノ基、又はカルボキシル基の保護基で保護された 誘導体であってもよい。

β−ラクタム化合物は典型的にはペニンジン、セファロスポリン、セファマイシ ン、或いはカルバペネムであり、それらはすべて既にＣ○○Ｈ−官能基を有して いるβ−ラクタム化合物である。

β−ラクタム化合物はＣ００Ｈ−官能基を含む基によって置換されるモノバクタ ムであってもよい。

上述のβ−ラクタム化合物の例はすべて列挙し尽くされていないということが当 業者によって認められるであろう。また第二のＣ００Ｈ−官能基を有するある種 のβ−ラクタム化合物がジエステルの形成を可能にすることも認められ、またこ のことは本発明の範囲内に含まれる。β−ラクタム化合物の例は以下を含む・（ １）式Ｂのペニンジン 式中、 Ｒ４は保護されたアミノ基であり： Ｒ３は水素或いはメトキン基である。

適切な保護されたアミン基には、アンルアミノ、フェニル（低級）アルキルアミ ノ、　（シクロ）アルキルアミノ、　（シフ町アルキリデンアミノ等の適切な保 護で置換されたアミノ基が含まれる。

適切なアシルアミノ基は、脂肪族、芳香族及び複素環式アシルアミノ基であり、 そのアンル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキ サノイル、メトキンカルボニル、エトキシカルボニル、ターンヤリ−ブトキシカ ルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、 フェノキシカルボニル等であり、そのアルキル、フェニル及び複素環部位は特に アミノ或いはＯＨによって随意に置換される。基本的にこれらの基は米国特許第 ４、３５４．０２２号で述べられている。

好ましくはアンピンリン、アンピンリン及びペニンジンＶが使用される。

（２）式（Ｃ）のセファロスポリン （式中、 Ｒ６は保護されたアミノ基であり； Ｒ７は水素或いはメトキシ基であり； Ｒ６は水素或いはアルキル、アルキリデン、ハロゲ人カルバモイルオキシアルキ ル、アルコキシアルキル、置換された複素環式チオアルキル或いはチオアルキリ デン等の適当な基を含む適切な側鎖である）。

適切ｆｌ保護されたアミノ基には、アンルアミノ、フェニル（低級）アルキルア ミノ、　（シクロ）アルキルアミン、　（シクロ）アルキリデンアミノ等の適切 な保護基で置換されたアミノ基が含まれる。

適切なアンルアミノ基は脂肪族、芳香族、及び複Ｓ環式アシルアミノ基を含み、 そのアンル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキ サノイル、メトキンカルボニル、エトキンカルボニル、ターンヤリ−ブトキンカ ルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、 フェノキンカルボニル等であり、アルキル、フェニル及び複素環部位はアミノ、 置換型アミン或いはＯＨて随意に置換される。基本的に、参照として本出願の開 示に含める米国特許第４．３５４．０２２号に記載のものと同じ基、及びセファ ロスポリン化学の分野の当業者に公知の他の基は本発明の範囲内に含まれる。

好ましくはセファレキンン、セフラジン、セフォチアム、セファクロル、セファ ドロキンル、セフィキンム及びセフロキ／ムが使用される。

（３）式（Ｄ）のセファマイシン （式中、 Ｒ９は保護されたてミノ基であり： Ｒ５゜は水素或いはアルキル、アルキリデン、ハロゲン、カルバモイルオキシア ルキル、置換されたアルコキシアルキル或いはアルケニルオキシアルキル、置換 された複素環式チオアルキル或いはチオアルキリデン等の適切な側鎖である）。

適切な保護されたアミノ基には、アシルアミノ、フェニル（低級）アルキルアミ ノ、　（シクロ）アルキルアミノ、　（シクロ）アルキリデンアミノ等の適当す ｆｊ％護基で置換されたアミノ基が含まれる。

適当なアンルアミノ基は、脂肪族、芳香族及び複素環式アシルアミノ基を含み、 アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘ キサノイル、メトキンカルボニル、エトキンカルボニル、ターシセリーブトキシ 力ルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル 、フェノキンカルボニル等であり、アルキル、フェニル及び複素環部位は、特に アミノ、ＯＨ，Ｃ０ＯＨ，アルキリデン及び置換型アルキリデンによって随意に 置換される。基本的にこれらの基は米国特許第４．３５４．０２２号に記載され ている。

好ましくは、セフォテタンが使用される。

（４）式（Ｅ）のカルバペネム 式中、 Ｒ１１は水素、　（１−１０Ｃ）アルキル、（２−１０ｃ）アルケニル、　（２ −１００）−アルキニル、　（３−６ｃ）シクロアルキル、　（３−６Ｃ）シク ロアルキル−（１−６Ｃ）−アルキルであり、これらはいずれもＯＨ或いはハロ ゲンで随意に置換されてもよく、フェニル、フェニル＝（１−６Ｃ）アルキル、 フェニル−（２−６Ｃ）アルケニル、フェニル−＜２−６Ｃ）アルキニル、ヘテ ロアリール、ヘテロアラルキル、複素環或いは複素環アルキル（これらの複素環 部位は１−４Ｎ、Ｏ或いはＳを含みそれらに結合しているアルキルは１−６０を 含む）であり、いずれも（１−６Ｃ）アルキルで随意に置換されてもよく、アミ ノ、ハロゲン、ＯＨ或いはＣＢ２１６５２４７　Ａｌ：記載の他の基によっても 随意に置換されてもよく：Ｒ１２は水素或いは、ＯＨ（１−３）ハロゲンもしく は（１−２）Ｍｅで随意に置換された低級（１−４Ｃ）アルキルである。好まし くはメチル基が使用される： Ｒ，、、ハ随意に置換された（　１−１．０　Ｃ）　７７Ｌ４ＪＬ、、　（２− １０Ｃ）　ｙルケニル、（２−１０Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキン、 アラルコキシ、Ｔす）Ｉｙ　−（１−６Ｃ）　−アルコキシ、　（３−６Ｃ）　 シフ０フルキル（１−６Ｃ）アルキル、　（１−６Ｃ）フルーｔ−ルー　（３− ６Ｃ）　／り０フルキル、　（３−６０）スビロンクロアルキル、フェニル、フ ェニル＝（１−６Ｃ）アルキル、フェニル−（２−６Ｃ）アルケニル、フェニル −（２−６ｃ）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、復ｓ環基或い は複素環アルキル（複素環部位は１−４Ｎ、０或いはＳを含み、それらに結合し ているアルキル部位は１−６Ｃを含む）であり：１述の基における置換基はＮＨ ２、モノ−、ジー或いはトリアルキルアミノ、○ｌ」、アルコキシ、５ｌ−Ｌア ルキルチオ、フェニルＳ、　５０２ＮＨ２、アミジノ、グアニジノ、Ｎｏ、　、 ハロゲン、ＣＮ或いはＣ０ＯＨである（アルキル部位は１−６０を含む）。好ま しくは、エチル或いはヒドロキシエチル基が使用される。

Ｒ１４は（１−６０）アルキレン、又は（３−７Ｃ）／クロアルキレンであり、 これらは（１−６Ｃ）アルキル、　（１−６Ｃ）アルコキン、　（１−６Ｃ）ア ルキルチオ、ＣＦ３によって随意に置換され、１−４Ｎ、ｏ或いはＳ及び１−６ 　Ｃを含む、３−６員の単環式飽和もしくは不飽和或いは９−１０員の二環式飽 和もしくは不飽和複素涌基で置換され、該複素環基はアミノ、置換されたアミノ 或いはアミド、　（１−６Ｃ）−アルキル、ＯＨ，ハロゲン或いはＧ　Ｂ２１６ ５２５７　Ａに記載の他の基で随意に置換されてもよく：或いはＳＲ，、ｓであ り、式中Ｒ１，はＲ１４の定義と同じである。

好ましくは、イミペネム及びメロベネムが使用される。

（５）式（Ｆ）のモノバクタム 式中、 Ｒ１６はアミノ或いは保護されたアミン基であり：Ｒ１７は水素或いは低級アル キル（＋−４Ｃ）であり：ＲＩｌｌ及びＲ＋ａは水素、アルキル、シクロアルキ ル、フェニルもしくは置換されたフェニルであり、 又はＲ１６或いはＲ１９のいずれか一方が水素である場合、他方の置換基はアル ケニル、スチリル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ或いは それらのアルキルエステル、ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニルメチル 、フェニルスルホニルメチル（メチル或いはハロゲン、ハロゲンメチル、メルカ プトメチル或いはそれらのベンジルないしはトリフェニルメチルチオ誘導体、ア ジドメチル或いはアミノメチルで随意に置換されてもよい）であり： ただし、該置換基の少くとも１つがＣＯＣｌ」−官能基を含む。

適切な保護されたアミノ基には、アンルアミノ、フェニル（低級）アルキルアミ ノ、　（シクロ）アルキルアミノ、　（シクロ）アルキリデンアミノ等の適当な 保護基で置換されたアミノ基が含まれる。

適切なアンルアミノ基には脂肪族、芳香族、複素造式アシルアミノ、〔〔（４− 置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミン〕アリールア セチル、　（置換されたオキ／イミノ）アリールアセチル、　（アンルアミノ） アリールアセチル及び（［（３４換−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕−カ ルボニル〕アミノ）アリールアセチル基が含まれる。

基本的にこれらの基はオランダ特許出願第８１００５７１号で述べられている。

好ましくは、アズスレオナム及びカルモナムが使用される。

［Ｒ２−イミダゾール〕によって示される式（Ａ）の部分はイミダゾール化合物 であるＨＯ−［Ｒ２−イミダゾール〕から誘導される。

イミダゾール焉は好ましくはニトロ基て置換され、また（ｉ７ｃ）アルキル基、 好ましくは（１−４Ｃ）アルキル基、より好ましくはメチル或いはエチルによっ ても随意に置換される。

更に好ましくは２−　［（１−２Ｃ）アルキル〕−５−二トロイミダゾール類が 使用される。

イミダゾール環の１位における側鎖Ｒ２は、好ましくは（１−７Ｃ）アルキル、 （２−７Ｃ）アルケニル或いはフェニル−（１−７Ｃ）アルキルであり、そのア ルキル部位はＯＨ１（１−３）ハロゲン或いは（１−３）メチルで随意に置換さ れ、フェニル部位は（１−３）ハロゲンで随意に置換される。更に好ましくは側 鎖Ｒ２は（１−５Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル或いはフェニル＝（１ −２Ｃ）アルキルであり、アルキル及びフェニル部位は上述の定義と同様に置換 される。

イミダゾール化合物の好ましい例はメトロニダゾール、セクニダゾール及びオル ニダゾールである。

本発明による式（Ａ）を有する化合物は以下のエステル化工程（１）式ＨＯ−［ Ｒ，−イミダゾール〕によって示される前記のイミダノール化合物、或いは Ｒ２Ｏ−０−〔Ｒ２−イミダゾール〕、或し）はＲ２１が式Ｒ２＝Ｏ−［Ｒ２− イミダゾール〕によって示されるイミダゾール化合物の反応誘導体（式中、ｎ及 びＲ３は前述の定義と同じであり；　［Ｈａｌ〕！ｉｃβ或いはＩである）を、 （２）前記のβ−ラクタム化合物−或いはそれらのエステルもしり（マ塩でエス テル化する工程により製造することができる。

式（Ａ）に２けるＲ、が−ＣＯＯ−基であるとき、β−ラクタム化合物を基本的 な条件下で、イミダゾール化合物により直接エステル化することカイできる。

式（Ａ）におけるＲ１が 基であるとき、典型的にはイミダゾール化合物をまず反応誘導体Ｒ２０−〇−〔 Ｒ２＝イミダゾール〕、例えば基本的な条件下においてβ−ラクタム化合物でエ ステル化する前にクロロアセテートクロライドで処理すること（こよってクロロ アセテートに変換することができる。

ず反応誘導体Ｒ，＝Ｃ）−［Ｒ，−イミダゾール〕、例え（ｆ基本的に条件下１ こオＧ）てβ−ラクタム化合物でエステル化される前１こ第一工程でクロロメチ ルりロロホルメート及び第２工程で例えばヨウ化ナトリウムで処理することによ ってヨードメチルカーボネートに変換することができる。

以下の化合物は本発明のエステルの例である：ＧＢＲ２４１５６：２−（２−メ チル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エチル（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−２， ２−ジメチル−６−フェノキ／アセトアミドベナム−３−カルボキシレート（実 施例１を参照のこと）ＧＢＲ２４１５７：　［２−（２−メチル−５−二トロイ ミダゾール−１〜イル）エトキシ〕カルボニルーメチル　（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ） −２，２−ジメチル−６−フエツキンアセトアミドペナムー３−カルボキシレー ト（実施例２を参照のこと） ＧＢＲ２４１５８：　［２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル ）エトキシ〕カルボニルオキシメチル　（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）　−２，２−ジメ チル−６−フエツキシアｔドアミドペナム−３−カルボキシレート　（実施例３ を参照のこと） ＧＢＲ２４１６４：　（２Ｓ、３Ｓ）−１−Ｃ２−（２−アミノ−１，３−チア ゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）ｌ−Ｃ（２−メチル−５−二トロイミダゾー ル−１−イル）エトキシカルボニル）〕〕エトキンーイミノ〕アセトアミド〕２ −メチル−４−オキソアゼチジンスルホン酸（実施例４を参照のこと） ＧＢＲ２４１６５：　（２Ｓ、３Ｓ）−３−［１−（２−アミノ−１，３−チア ゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−１−［（２−メチル−５−二トロイミダゾ ール−１−イル）エトキシカルボニルメトキシカルボニル〕エトキシイミノ〕ア 七ドアミド〕−２−メチル−４−オキソアゼチジンスルホン酸（実施例７を参照 のこと） ＧＢＲ２４１７９ニア−ｆ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル＞１−（カルボ キシレート−メトキシイミノ）アヤトアミド〕−３−ビニルー３−セフェム＝４ −カルボン酸ジー［［（２−メチル−５−二トロイミダゾール−１−イル）エト キン〕カルボニルオキシエチル〕エステル（実施例８を参照のこと）ＧＢＲ２４ １８０：ｌ−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）工チル　（３ Ｓ、５Ｒ１６Ｒ）　−６−Ｃ（Ｒ）＝ｉ　（４−ヒドロキシフェニル）〜２−（ ターンヤリーブチルオキシ力ルポキサミド）アセトアミド］−２，２−ジメチル −ペナム−３−カルボキンレート（実施例５を参照のこと）ＧＢＲ２４２０８： 　Ｃ２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エトキシ］カルボ ニルーメチル（３Ｓ、５Ｒ１６Ｒ）−６−１：　（Ｒ）　−１アミノ−２−（４ −ヒドロキシフェニル）アセトアミド−２，２−ジメチルベナム−３−カルボキ シレート　（実施例６を参照のこと）上述のエステル化合物は抗微生物活性を示 した。

該化合物は、実施例９の表１及び実施例１０に表■に示されるように数種のへり コバフタ−ピロリのインヴイトロでの生育を阻害した。

驚くべきことに、ペニシリンＶのメトロニダゾールエステル（ＧＢＲ２４１５６ ＞は、メトロニダゾール耐性を発現することが知られているへりコバフタ−ピロ ＩＪＮｃＴｃ　１１６３７株のインヴイトロでの生育を阻害できる（実施例１０ を参照のこと）。

メトロニダゾール及びペニシリンＶの組み合わせでは同株に対する活性は示され なかった。

本発明のエステル化合物は抗微生物剤及び好ましくは抗菌剤としての使用に適す る。細菌が関与する、胃腸系の病気の治療特にへりコバフタ−ピロリの根絶に関 する治療にそれらを有効に使用できる。それらは、現在までに使用された１以上 の抗生物質化合物に耐性を獲得したヘリコバフタ−ピロリ株の根絶に特に適する 。本発明のエステルの更に有利な点は、出発物質すべてが、人に投与する場合の 薬物学的及び毒物学檄特性が既知の化合物であるということである。該エステル のカルボン酸エステル架橋は、投与により加水分解されて有効性を示してもよい が、必須ではない。

従って哺乳動物、例えばヒトは、式（Ａ）のエステルの有効量の経口投与を含む 方法により治療されてもよい。

胃腸病の治療のための１日有効投与量は０５〜２５０ｍｇ／ｋｇである。

経口投与の為の適切な医薬組成物は、当分野で周知の製剤上許容される賦形剤を １つ以上用いて当業者により製造することが可能である。適切な投与形態は錠剤 及びカプセルである。

へりコバフタ−旦Ｃ１ＩＪを根絶する為に使用される他の活性化合物は、本発明 のエステル化合物と組み合わせて有効に投与できる。投与は別々に（即ち一斉に 、同時に、或いは連続的に）行なわれてもよく、或いは２つの薬剤が１つの投与 単位に組み合わされてもよい。しかしながらこの組み合わせ療法は、一般に使用 されている三重療法よりも患者の負担がかなり少ない。

新規な“二重療法”の為の好ましい化合物はコロイド状次クエン酸ビスマスであ る。適切な１日投与量は１２０−１２００＋ｎｇである。

実施例 製造例１ ２−（２−メチル−５−二トロイミダゾール−１−イル）エチルクロロアセテー ト Ｌ７１　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）のメトロニダゾールを２０ｍｆのメチレンクロラ イドに懸濁したものに、１．２７ｍ１（１０ｍｍｏｌ）のＮ、　Ｎ−ジメチルア ニリン及び０．７５ｍ１　（１０ｗｏｌ）のクロロアセチルクロライドを５ｍＡ のメチレンクロライドに溶かした溶液を０℃で１５分間に渡って加えた。約２２ ℃で終夜攪拌後、透明な溶液に２５ｔｅｌの水を添加し６０分間攪拌し続けた。

液相を分離した後、有機相を水で徹底的に洗浄し、減圧で乾燥濃縮した。酢酸エ チル及びエーテルで残留物を処理し、０．７５　ｇの標題の結晶化合物を得た。

ＰＭＩＩ−スペクトル（３６０舖Ｈｚ；　ＣＤＣｌ３：　ＰＰ１１でのδ値）： 　δ：　２．５５　（ｓ、　３ｔ（）；　４．０３（ｓ、　３）１）：４５−４ −７　（ｍ、　４Ｈ）及び７．９７　（ｓ、　Ｅ）。

ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク戸３１３０．１？６７、１５３０．１４９ ０．１４６０．１４３０．１４１５゜１３ｇ６．１３５５．１３１２．１２６７ 、１２００．１１７０．１１６０．１０３５．８９０．８５０．８３０．７７５ ．７４５゜６８０、５６２及び４９５　ｃｒ’。

製造例２ Ｃ２−（２−メチル−５−二トロイミダソ゛−ルーＩ−イノリエチル〕オ牛ジカ ルボニルオキシメチルクロライド ６、８　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）のメトロニダゾールを１０　Ｑｍｊ！のメチレン クロライドに懸濁したものに、４ｍＡ　（４４ｍｍｏｌ）のクロロメチルクロロ ホルミエートを２０ｍ１ｌのメチレンクロライドに溶かした溶液を４分以内で添 加した。生成した濃いペーストに、４゜６ｍＡのピリジン及び２０ｍ１のメチレ ンクロライドの混合物を１０分間にわたり滴加した。水、塩水及び５％の硫酸水 素カリウム溶液で洗浄後、反応混合物を乾燥濃縮した。結晶化した固体が濾過さ れた。収１：１０．３ｇＰＭＲ−スペクトル（３６０１１Ｈｚ；　ＣＤＣＡ　ｚ ：　ｌ１１１１ｍでのδ値）：　δ：　２゜５２　（ｓ、　３Ｈ）；　４．６２ （ｍ、　４Ｈ）；　５．７０　（ｓ、２Ｈ）；　７．９ｇ　（ｓ、　１ｆｌ）。

ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク）：　３１３０．２９６０．２９３０．１ ７７８．１７３３．１５２３．１４６２゜１２７０、１２６０．１２５０．１１ ９３．１，１２３．１０３０．９３８．７６８．６９０．５４０及び４９０　ｃ ｍ−’。

製造例３ Ｃ２−＜２−メチル−５−ニトロイミダソ゛−ルー１−イル）エチル〕オキシカ ルボニルオキシメチルアイオダイド １２、６　ｇ　（８４，３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び０．３２ｇの１８ −クラウン−６を、１０．２　ｇ　（３８，８ｍｍｏｌ）の［１（２−メチル− ５−−−：　）　０イミダゾール−１−イル）エチル〕オキシカルポニルオキシ メチルクロライドを１５０ｍ（ｌのベンゼンに溶かした溶液に添加した。この混 合物を還流下で終夜攪拌し、水及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させてから濃縮し、標題の生産物を含む５．７ｇの固形物質を得た。

ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク戸３０５０．１？７０．１６００．１５４ ０．１５００．１４６０．１４０５゜１３６０、１３３０．１２６０．１１２０ ．１０９５．１０３０．９９５．９４５．８８０．８３４及び６７５　ｃｍ−１ ゜製造例４ （５Ｒ，６Ｒ）−７−［（Ｒ）−２−（ターシャリ−ブチルオキ／カルボキサミ ド）−２−（４−ヒドロキシフェニル−アセトアミド）−２，２−ジメチルペナ ム−３−カルボン酸（Ｎ−ターンヤリーブトキシ力ルポニルアモキノシリン）ア モキンンリン３水和物（２，０５ｇ　；　４．　Ｏｍｏ＋ｏｌ）を水（１００ｍ ｌ）に懸濁したものに、ＩＮの水酸化カリウム溶液を添加してｐＨを８．７に調 整した。ター／ヤリ−ブタノール（１，７５＋ａｊ２）及びジ−ターシャリ−ブ チルカルボネート（１３，５ｍ１）を添加後、ＩＮの水酸化カリウム溶液を２ｍ ｌ添加することによってＰＨを８．７に維持した。６９時間攪拌した後、反応混 合物（ｐＨ＝７．５）を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを添加後、ＰＨを１ ，５に調整し、有機相を水で洗浄して硫酸７グ不ノウムでの乾燥及び原発乾固を 行ない、標題の生産物（２，０ｇ）を得た。その生産物はターンヤリ−ブタノー ル及び酢酸エチルを含んでいた。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０ＭＨｚ；　ＤＭＳＤ−６６；　ｐｐｍでのδ値）　 δ：　１．３８　（ｓ、　９Ｈ）＋　１．４８−１．５６　（ｓｓ、　６）１） ＋　４．１９　（ｓ、　ＬＨ）；　５．２３　（ｄ、　Ｉｆｆ；　Ｊ＝８．８　 Ｈｙ、）：５．４０　（ｄ、@ＩＩＩ；　Ｊ＝３．９ Ｈｚ）＋　５．５］　（ｄｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝３．９及び７．８　Ｈｚ）；　６ ．６ｇ−７ｉ９　（ｄ、　２８；　ｄ、　２Ｎ；　Ｊ＝８，W　ｆｌｚ）； ８．７５　（ｄ、　ＩＨ；　Ｊ＝　７゜８　Ｈｚ）。

＋Ｒ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク）：　３４２０．３３２０．２９９０．　 １７５５．　１６７０．　＋６２０．　１５３５゜１４７０、１４２５．１３ｇ ０．　１，３６５．１２６５．１１９０．１１４０．　ＩＣ１５０，９７５，９ ］０．８２５．７４５，７１０K ６４５、５６５　ｃｍ−’　− 製造例５ ［：２−（２−メチル−５−二トロイミダゾール−１−イル）エチル〕オキシカ ルボニルオキシエチルクロライド ６−８　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）のメトロニダゾールを］ＯＯｍＡ’のメチレンク ロライドに攪拌懸濁したものに、４．６ｍＡ　＜４４ｍｍｏｌ）のクロロエチル クロロホルミエートを２０ｍβのメチレンクロライドに溶かした冷却溶液を３℃ で５分内に添加した。

生成した懸濁液に、４．６ｍＡ　（５，６ｍｍｏｌ）のピリジン及び２０＋ｍｆ ｆのメチレンクロライドの混合物を５℃で２０分間にわたり滴加した。水、塩水 及び硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、反応混合物を乾燥濃縮した。

シリカゲル及び溶出液としてトルエン／酢酸エチル／酢酸を５０：５０：１で用 いたフラッシュクロマトグラフィーにより生産物を分離した。得られたシロップ 状の生産物は冷蔵５日後に結晶化した。収量：　４．５　ｇＰＭＲ−スペクトル （３６０ＭＨｚ；　ＣＤＣｊ！　３；　ｐｐｍでのδ値）：６２．５１　＜　ｓ 、　３８　）　；３．６６　（ｔｒ、ｚＦＩ　）；　４．３３　（ｔｒ、２１（ ）；　４−５６　（ｍ、４Ｈ）；　７．９４　（ｓ、　＋１４　）。

製造例６ ［：１−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エチル〕オキシカ ルポニルオキシエチルアイオダイド ０．３０ｇ　（１，１ｍｍｏｌ）のメトｏｘダソ゛−ルクＯＤエチルカーボネー ト、３ｇ（２０ｍｉｎｏ１＞のヨウ化ナトリウム及びｌｏＯｍｇの１８−クラウ ン−６を１．５＋ｅｊ！のアセトニトリルに溶かした混合物を攪拌し、終夜還流 した。混合物を蒸留し、残留物をジクロロメタンを加えて粉末化した。沈殿物を 濾去し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を、水、チオ硫酸ナトリウム 水溶液、水の順に洗浄し、濾過及び蒸留を行なって４００ｍｇ（１，００％）の 標題の油状化合物を得た。油状物は冷却により結晶化した。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０１４）１ｚ；　ＣＤ１ｊ！　３；　ｐｐｍでのδ値 ）：δ２．５３　（ｓ、　３Ｈ）　；３．２８　（ｔｒ、　２Ｈ）；　４．３６ 　（ｔｒ、　２Ｈ）；４．５３　（ｍ、　４ｆｌ　）；　７．９７　（ｓ、　Ｉ Ｈ＞。

実施例１ ２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エチル（３Ｓ、５Ｒ。

６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−フェノキ／アセトアミドペナム−３−カルボキ ンレート ４、２　ｇ　（１２ｍｍｏｌ）の６β−フェノキ／アセトアミドペニシラネート を、１５ｔａｉｌのドライピリジンに溶かした溶液に、１．７１　ｇ　（１０ｍ ｍｏｌ）のメトロニダゾール及ヒ２．６６　ｇ　（１３ｍｍｏｌ＞のジクロロへ キシルカルボジイミドを室温で攪拌しながら添加した。しばらくして透明な溶液 が濁った。３時間攪拌した後、懸濁液を３℃で終夜保持した。その後沈殿物（ジ クロロへキノルウレア）を濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。３０ｍｊ！の 酢酸エチルを加えて攪拌した後、残留物を濾過した。濾液をｎ−ヘキサンにゆっ くりと添加し、生成したシロップ状の残留物をその後くり返し粉砕し、濾過後フ ラソンユクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／酢酸９５：５）により 精製した。適切な両分を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル及びｎ−ヘキサン で処理した後、生成した沈殿物を濾過し乾燥させて１．２３２ｇの標題の化合物 を得た。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０ＭＨｚ；　ＣＤＣｊ！　、；　ｐｐｍでのδ値）： δ１．３６　（ｓ、　３ｆｔ　）　；１５６　（ｓ、　３Ｈ）；　２．５４　（ ｓ、　３Ｈ）；　４．３８　（ｓ、　１Ｎ　）；　４．４−４−７　（ｍ、　６ １−１　）；　５D４９ （ｄ、　Ｊ＝４．４　Ｈｚ、ＬＨ）；　５．７６　＜　ｄｄ、　Ｊ＝４．４及び ９．３　Ｈｚ、　Ｉｆｆ　）；　６．９−７．４　（ｍ、　UＭ）； ７．９７　（ｓ、　ＬＨ）。

１トスベクトル（ＫＢｒ−ディスク）：　３４００．２９８０．１７９０．１７ ５５．１６９５．１６００゜１５３０、１４９５．１４７０．１４３０．１３６ ８．１３００．１２６ｇ、　１２５０．１２１０．１１９０．１１５６．１０ｇ ６゜１０６５、１０４３．８３０．７６０．６９４及び５６０　ｃ＋＋ｒ’。

実施例２ ［１（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エトキン〕カルボニル メチル（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）　−２，２−ジメチル−６−フェノキ／アセトアミ ドペナムー３−カルボキンレート ３、５　ｇ　（ｌ　Ｏｎｍｏｌ）の６β−フェノキシアセトアミドベニンラン酸 ５　Ｑｍｊｉ！のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及び２ｍｊ！　（１５ｍｍｏｌ ）のトリエチルアミンの混合物に、２．５ｇのメトロニダゾールクロロアセテー トを４０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を０℃で１０分間 に渡って添加し、その後室温（約２５℃）で２６時間攪拌し続けた。濾過後、濾 液を４００ａ＋Ａの水及び２００１１１の酢酸エチルで希釈した。塩酸でｐＨを ７に調整した後液層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を 水で洗浄し、乾燥濃縮して無色の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマト グラフィー（ノリ力ゲル：酢酸エチル：トルエン：酢酸８０：１８：２）により 精製した。乾燥後この油状物を酢酸エチル及びｎ−へキサンで処理した後、標題 の化合物が沈殿物として得られ、それを濾過し乾燥させた。収量：　１．１　ｇ 。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０ＭＨｚ；　ＣＤ（：ｊｉ！　、；　ｐｐｍでのδ値 ）：δ１．５７　（ｓ、　３Ｈ）　；１．６３　（ｓ、　３Ｈ）；　２．５１　 （ｓ、　３Ｈ）；　ｔ５０　（ｓ、　ＬＨ）；　４−５−４−８　（ｍ、　８ｔ ｌ　）；　５．５V （ｄ、　Ｊ＝４４　Ｈｚ、　１Ｂ　）；　５．７６　（ｄｄ、　Ｊ＝４．４及び ９．３　）１ｚ、　１）１　）；　６．９−７．４　（ａ、@６８）； ７．９６　（ｓ、　ＬＨ＞。

ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスクＬ　３３９０．２９ｇ０．　１７９０．　 １７８０．１？６０．　１６９０゜１６００、１５３０．１４９０．１４７０． １４３０．１３６７、　１３００．１２６６、１２４０．　１１９０．１１８０ ．１１５０゜１０８２、１０６０．８２５．７６０．７４５．６９３．５６０及 び５０５　ｃｍ六実施例３ １．０５　ｇ　（３ｍｍｏｌ）の６β−フェノキシアセトアミドベニシラニック アンッドを５０ｍｊ！のＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした溶液に、０ ．６６ｍｊ！　（３ｍｍｏｌ）のジクロロヘキシルアミン及び１．２８　ｇ　（ ３，６ｍｍｏｌ＞のメトロニダゾールイオドメチルカーボネートを攪拌しながら １０℃で連続的に添加した。２０℃で６０分間攪拌した後、別のメトロニダゾー ルイオドメチルカーボネート（０，２ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加して３０分 間攪拌し続けた。その後、反応混合物を３００ｍＡの酢酸エチルにあけてろ過し た。０．ＩＮ塩酸、１０％炭酸水素ナトリウム及び５％メタ次亜硫酸すｌ−Ｕラ ム溶液で洗浄した後、濾液を濃縮し、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びｎ−ヘ キサンで処理した。沈殿物を濾過し、乾燥させて０．３５ｇの標題の化合物を得 た。

生産物をフラッシュクロマトグラフィー（ンリカゲル：酢酸エチル／トルエン／ 酢酸８０：１８：２）により精製し、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及 びシクロヘキサンで処理した。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０Ｍｌ（ｚ：　ＣＤＩＪ　、；　ｐｐｍでのδ値）° δ１．４７　（ｓ、　３Ｈ）　；１６０　（ｓ、　３Ｎ　）；　２．５０　（ｓ 、　３Ｈ）＋　４．５０　（ｓ、　Ｉｆｆ　）；　４．５−４．６　（ａ　６Ｈ ）；　５．５■ （ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４−４　Ｈｚ、　）；　５．７６　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４ ．４及び９Ｊ　ｆｌｚ、　）；　５．７７　（ｓ、　２Ｈ）G ６．９−７．４　（ｍ、　６Ｈ）；　７．９７　（ｓ、　ＩＨ）。

＋Ｒ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク）：　３３７０．２９８０．１７９０．　 １７８０．１６９０．　１６００゜１５３０、１４９５．　１４８４．　］、４ ３０．　＋３６２．　１２９２．　１，２６０．１１．９０．１０６６、　１０ ５０．９８５．W２２゜ ７９３、７５５．７４０及び６９３　ｃｍ−’。

実施例４ （２Ｓ、３Ｓ）　−：３−　［２〜（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ ル）−２−Ｃ（Ｚ）ｉ−Ｃ（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル） エトキシカルボニル〕エトキシイミノ〕ア七ドアミド〕−２−メチル−４−オキ ソアゼチジンスルホン酸 ２、１７５　ｇ　（５ｍｍｏｌ＞のアズスレオナム、１．７１　ｇ　（１０ｍｍ ｏｌ）のメトロニダゾール及び０−８ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物を４０＋ｎｊ！のドライピリジンに溶解し、４．５４　ｇ　（２２ｍｍｏｌ ）のジシクロへキシルカルボジイミドを室温で攪拌しながら添加した。２４時間 攪拌した後、沈殿物（ノンクロへキノルウレア）を濾過し濾液を固化するまで濃 縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させて３．４ｇの未精製生産物を得 た。この１ｇをフラツンユクロマトグラフィ−（シリカゲル：１−ブタノール／ 酢酸／水４：１．：１）により更に精製した。

適切な両分を固化するまで減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理した 。

沈殿を濾過し、乾燥させて０．２３ｇの標題の化合物を得た。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０ＭＨｚ；　ＤＭＳＯ；　ｐｐｍでのδ値）：δ１． ３０　（ｓ、　３Ｈ）　；１．３２　（ｓ、　３）１　）：１．４１　＜ｄ、　 Ｊ＝５．９　Ｈｚ、　３Ｈ１１，７７（ｂｒ、　ｓ、　１Ｎ　）；　２．４６　 （ｓ。

３ｆｔ　）；　３．７１　（ｄｑ、　Ｊ＝２．４及び５．９ｔｌｚ、　１ｌ−１ ）；　４．３ｇ　（ｔｒ、　Ｊ＝５．４　）Ｉｚ、　２Ｈ）G　４．６１ （ｔｒ、　Ｊ＝５．４　Ｈｚ、　２）ｌ　）：　４４４　（ｄｄ、　Ｊ＝２．４ 　Ｈｚ及び７．８　Ｈｚ、ＩＨ）；　６．７１　（ｓ。

ＩＨ）；　７．２５　＜ｓ、ＬＨ）：　７．９４　（ｓ、ＩＨ）；　９．１６　 （ｄ、Ｊ＝７．８　Ｈｚ、ＩＨ）。

ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク）：　３４５０．３３２０．３２００．２ ９８０．２９４０．２８８０゜１７６０、１６７０．１５８０．１５４０．１４ ７０．１４３０．１３８５．１３７０．１２９０．１２７０．１１９０．１１５ ０゜１０５５、９８０．８３０．７５５．６５０．６２０及び５７０　ｃｍ六実 施例５ ２　（２−メチル−５−二トロイミダゾール−１−イル）エチル（３Ｓ、５Ｒ。

６Ｒ）−６−［（Ｒ）　−２−（４−ヒドロキシフェニル−２−（ターンヤリ− ブチルオキシカルボキサミド）アセトアミド）−２，２−ジメチルペナム−３− 力ルボキンレート Ｎ−ターシャリーブトキシ力ルポニルアモキシンリン（０−７０ｇ　；　１．５ ｍｍｏｌ）、乾燥したＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３６４ｇ　：　 ２．７ｍｍｏｌ）　、メトロニダゾール＜０．５３ｇ　；３．１ｍｍｏｌ＞　、 ジシクロヘキシルカルボジイミド（１，２ｇ；５．８市ｏｆ）及びピリジン（４ ０ａａｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。短カラム及び溶出液としてアセトン を用いたカラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した。溶出物を固化 するまで蒸留した後、残留物をアセトンで処理した。

濾過後、その濾液を蒸留し、溶出液として酢酸エチル／アセトン（ｖ／ｖ８：１ ）の混合液を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、固体とし て標題の化合物（０，３８ｇ；４１％）を生産した。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０ＭＨｚ：　ＣＤＩ　ｓ：　Ｐ−でのδ値）：δ１− ３０−１．５０　（ｓ、　３１１゜ｓ、　３Ｈ）：１．４３　（ｓ、　９１１） ；　２．５１　（ｓ、　３Ｂ）；　４．２８　（ｓ、　ＬＨ）；　４．４ｇ−４ ，６３（ａ。

２Ｈ，ｍ、　２１（）；　５．０ｇ　（ｄｒｓ、　１ｔｌ）；　５．３７　（ｄ 、　ＩＨ：　Ｊ＝３．９　Ｈｚ）；　５．６３　（＠、　２g； Ｊ＝３．９及び８．８　Ｈｚ）　；　６Ｊ９−７．１２　（ｄ、　２Ｌ　ｄ、　 ２ｆｌ；　Ｊ＝８．３　Ｈｚ　）　；　６．８６　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．８　Ｈｚ）。

ＩＲ−スペクトル（にＢ「−ディスク）：　３３５０．２９７５．２９３０．１ ７８５．１７５０．　１７００゜１．６８０．１６１０．１９９５．１５２５． １５１０．１４７０．１，４２５．１３６０．１２６０．１１８５．１１５０． １０４０゜８９０、８２５．７７０．．７４０．５ｇ０．６６０．５６０　ｃｒ ’実施例６ Ｃ２−＜２−メチル−５−ニトロイミダソ′−ルーｌ−イル）エトキ／〕カルボ ニルメチル＜３３．５Ｒ，６Ｒ）　−６〜［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒ ドロキシフェニル）アセトアミドＬ−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシ レート ０、５４　ｇ　（２，２ｍｍｏｌ）のメトロニダゾールクロロアセテート、０． ３４ｇ（２１！ＩＬＬｌｏ１）のヨウ化カリウム及び５ＩＩｌβのＮ、Ｎ−ジメ チルホルムアミドの攪拌（５分間）混合物に、５ｍｌのＮ、　Ｎ−ジメチルホル ムアミドに０．８３ｇ　（２ｍｍｏｌ＞のアセキンシリン３水和物を溶かした溶 液を、室温で５分間に渡って添加した。

かｌヨり多くの出発物質がまだ存在したが、５０１の水及び２５１Ｔｌｌの酢酸 エチルの混合液に反応混合物を注ぐこ止によって、１８時間後に反応を停止した 。１Ｎ塩酸でｐＨを３．２に調整した後、液層を分離し、酢酸エチル（４Ｘ　１ ５ｍｊｌりで水相を抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍｆｆ）で洗浄した。こ の水相をメチレンクロライド（２Ｘ　２０ｆｆｉ１）で抽出し、このメチレンク ロライド抽出物を得られた有機溶液に添加した。有機溶媒を蒸留した後、残留物 をアセトンに溶解した。

ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを添加し、濾過及び乾燥を行なって０．２３ ３ｇの標題の生産物を得た。

ＰＭＩＩ−スペクトル（３６０Ｍ）Ｉｚ；　ＣＤＣＡ’　３及びＤＭＳＯ−ｄ６ ：　ｐｐｍでのδ値）：δ：１．５６−１．６８　（ｓ、　３Ｈ，ｓ、　３Ｈ） ；２−５２　（３，３８）；　２．９７　（ｓ、　２Ｈ）：　４．４７−４６４ （ｍｍ、　５１（）：５．５１　（ｄ、　１８；　Ｊ＝３．９　Ｈｚ　）；　５ ．６４　（ｄｄ、　ＩＮ；　、Ｊ＝３．９及び８．３Ｈｚ＞F ６．８０−７．２０　（ｄ、　２）１．　ｄ、　２Ｈ；　Ｊ＝８．３　Ｈｚ　） ；　７．９５　（ｓ、　ＩＨ）；　８．２２　＜ｄ、　ＩＨG　Ｊ＝ ９．３　Ｈｚ　＞。

ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク）：　３３００．２９８０．１７７０．　 ］、７５５．１６６５．１６１０゜１５９５、１５１０．１４６５．１４２５． １３６５．１２６０．　＋１９０．１１５０．１０６０．８２５．７４０．６ｇ ０．６６０゜５６０ｃｒ’。

実施例７ （２Ｓ、３Ｓ）　−３−Ｃ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル） −２’−［（Ｚ）−１−［（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル） エトキシカルボニルメトキンカルボニル〕エトキシイミノ〕−アセトアミドツー ２−メチル−４−オキソアゼチジンスルホン酸１、７４　ｇ　（４ｍｍｏｌ＞の アズスレオナムを２５１ＴｌｐのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液 に０．８３ｎｊ！　（６ｍ＋ｎｏｌ）のトリエチルアミン、］、１１８７ｇ４． ８ｍｍｏｌ）のメトロニダゾールクロロアセテート及び０．５７　ｇ　（３，４ ｍｍｏｌ）の入念に粉末化したヨウ化カリウムを続けて添加した。４４時間攪拌 した後、反応混合物を減圧で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて攪拌し、デ カントした（３Ｘ５０ｍｊ７）。固形物質を１５＋ｎ４の水で溶解して、ダイア イオンＨＰ−２０カラム及び溶出液として水／アセトン４・１を用いたカラムク ロマトグラフィーにより精製し、１３５ｇの標題の生産物を得た。少量の試料を 生物学的試験の為に精製（若干のトリエチルアミンの除去）した。

ＰＭＲ−スペクトル（３６０ＭＨｚ；　ＤＭＳＯ−ｄ６；　ｐｐｍでのδ値）： δ：　１．４２　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ）；　１．５２　（ｓ、　６ Ｈ）；　２．５０　（ｓ、　３Ｈ）；　３．７１　（ｍ、　１）１　）；　４． ４９　（＋ｎ、　hＨ）； ４４９−４．６１　（ＭＭ、　４Ｈ）；４７２　（３，２ｆｔ　）：　６，９８ 　（ｓ、　Ｉｆｆ　）；　８．１６　（ｓ、　ＩＨ）：９．３３　（ｄ、　Ｉｌ ｌ；　Ｊ＝８．３　Ｈｚ　＞ＩＲ−スペクトル（ＫＢｒ−ディスク）＋　３４２ ０．３３２０．２９９０．１７５５．　］、６７０．１６２０゜］、５３５．１ ４７０．１４２５．１３ｇ０．１３６５．１，２６５．１１９０．１，１４０． １０５０．９７５．９＋、０．８２５．７４T゜ ７１０、６４５．５６５　ｃｒ’　。

実施例８ ？−［ｉ　（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（カルボキンレート−メトキ シイミノ）アセトアミド〕−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸ジー［ １：（２−メチル−５−二トロイミダゾール−１−イル）エトキシ〕力ルポニル オキシエチル］エステル ９６μβ　（０，４８ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミン及び３００ｍｇ　（ ０，８１，ｍ１ｏｌ）のメトロニダゾールヨードエチルカーボネートを１．ｍＡ のＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かしたものを、１００ｍｇ　（０，２２ ｍｍｏｌ）のセフィキンムを４ａａｌのＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドに加え て攪拌した混合物に、冷却下で添加した。

６０℃で１８時間攪拌した後、その混合物を１００ｍ１のクロロホルムに溶解し た。溶液を酸性水（ＰＨ２）、水、炭酸水素す１−ＩＪウム水溶液及び水で逐次 洗浄し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）濾過し、蒸留した。残留物をカラムク ロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルでメトロニダゾールヨードエチル カーボネートを溶出した後、標題の化合物をメタノールで溶出した。メタノール で溶出された両分を７留し、残留物を４ｍＡのクロロホルムに溶解した。エーテ ル（４０ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾過してエーテルで洗浄し、乾燥さ せて１１０暉の標題化合物（Δ３及びΔ２異性体の１対１混合物）を得た。

Δ３異性体： ＰＭＲ−スペクトル（３６０Ｍ）ｌｚ；　ＣＤＣ！ｓ：ＰＰＩｌｌでのδ値）： δ：　２．４６　（ｓ、　３Ｈ）：３．５５．３．７３　（ＡＢｑ、　２）１　 ）；　４．５　（ｍ、　１６Ｈ）；　４．８３　（ＡＢｑ、　２Ｈ）　４．９ｇ 、　５．１８（２ｘｄ、　２１１　）；５．０３　＜６．１８　）；５．９６　 （ｄｄ、　ＩＨ）；５．９３　（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ）：　７．０８（ｄｄ、　 ｌ）！　）；　７．９３　（ｓ、　３Ｈ）；　８．８０　（ｄ、　１）１　）。

実施例９ インビトロでの活性の測定 阻害アッセイに使用された試験微生物は、一般に入手可能な寄託物由来のＮＣＴ Ｃｌ　１６３７株を除き、十二指腸潰瘍或いは非潰瘍性消化不良を患っている患 者から分離した新鮮なヘリコバクタービロリであった。ＮＣＴＣ１１６３７はメ トロニダゾール耐性株である。株はすべて凍結保存した。各阻害アッセイの為に 新鮮な株を３７℃の恒温槽で解かした。ヘリコバクタービロリ株を牛の胎児の血 清を７％含むプレインハートインフコ−ジョンアガーｌ　Ｑａ＋Ａに入ｔＬＳ　 １０％Ｃ０２，５％０２及び８５％Ｎ２の雰囲気の下で４８時間振盪（１５０ｒ ｐｍ　）培養を行なった。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し遠心分離した後、ベレ ットを再懸濁し、濃度が比濁計濁度単位で１０−２０になるまで希釈し、続いて 血液寒天プレートに塗付した。直径７ｎｍのペーパーディスクをプレートの中央 に置いた。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、その溶液 ２０μｌをディスクに滴下した。微好気性条件下で３７℃で培養３日後に阻害領 域を胴単位で測定した。

表Ｉに実施例１−７において製造された化合物で得られた結果の一部を示す。

表ｒ１本発明による化合物の、へりコバフタ−ピロリに対するインヴイトロでの 活九阻害領域は閣で表わし７ＩＩＩＩＩは活性が無いことを意味する。

実施例１０ びメトロニダゾールを、画濃度０．８５μｇ　７ｍ　１の単一物質ペニシリン■ 及びメトロニダゾールの混合物と比較した。結果を表Ｈに示す。　□表■　ヘリ コバフタ−ピロリに対するペニシリンＶ及びメトロニダゾールの活性と比較した ＧＢＲ２４１５６のインヴイトロでの活性。

阻害領域はｍｍで表わしニアｍｍは活性がないことを意味する。

要約書 抗微生物剤として使用する為の、カルボン酸架橋によってイミダゾール部位に結 合しているβ−ラクタム部位を含む複素環式カルボン酸エステル或いはそれらの 誘導体が提供される。これらのエステルの製造方法も提供される。人体の治療法 における該複素環式カルボン酸エステルの使用、及びこれらのエステルを含む医 薬組成物及びそれらの製造方法も提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．カルボン酸エステル架橋によってイミダゾール部位に結合しているβ−ラク タム部位を含む、複素環式カルボン酸エステル或いはそれらの誘導体。 式（Ａ） 〔β−ラクタム部位〕−Ｒ１−〔Ｒ２−イミダゾール〕（Ａ）で示される請求の 範囲１に記載の複素環式カルボン酸エステル或いはその誘導体。 ２．式中、〔β−ラクタム部位〕はＣＯＯＨ−基を有さない単環或いは二環式β −ラクタム化合物を表わし； Ｒ１は、 （１）▲数式、化学式、表等があります▼（２）▲数式、化学式、表等がありま す▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（３）▲数式、化学式、表等があり ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは１−８、好ましくは １−４、更に好ましくは１或いは２であり；Ｒ３は（１−７Ｃ）アルキル、好ま しくは（１−３Ｃ）アルキル、更に好ましくはメチル或いはエチルである）から 選ばれたエステル架橋を表わし； 〔Ｒ２−イミダゾール〕はイミダゾール環の１位に側鎖Ｒ２を含むイミダゾール 化合物を表わす。 ３．β−ラクタム部位が、ベニシリン、セファロスポリン、セファマイシン、カ ルバベネムであるＣＯＯＨ−官能基を含む基によって置換されたモノバクタムで あるβ−ラクタム化合物から誘導される請求の範囲１或いは２に記載のエステル 。 ４．該β−ラクタム化合物が、 （１）式（Ｂ）のペニシリン ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（式中、Ｒ４は保護されたアミノ基で あり；Ｒ５が水素或いはメトキシ基であり、 好ましくは保護されたアミノ基がアシルアミノ、フェニル（低級）アルキキルミ ノ、（シクロ）アルキルアミノ、（シクロ）アルリデンアミノ等の適切な保護基 で置換されたアミノ基含み、適当なアシルアミノ基が脂肪族、芳香族、複素環式 アシルアミノ基を含み、アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロビオニル、 ブチリル、バレリル、へサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 ターシャリブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセチル、フ ェニルプロビオニル、ブユキシカルボニルであり、アルキル、フェニル及び複素 環部位は特にＯＨ或いはアミノによって随意に置換される）； （２）式（Ｃ）のセファロスポリン ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）（式中、 Ｒ６は保護されたアミノ基であり、 Ｒ７は水素或いはメトキシであり、及びＲ８は水素或いはアルキル、アルキリデ ン、ハロゲン、カルバモイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、置換された 複素環式チオアルキル或いはチオアルキリデン等の適切な基を含む適切な側鎖で あり、 好ましくは保護されたアミノ基が、アシルアミノ、フェニル（低級）アルキルア ミノ、（シクロ）アルキルアミノ、（シクロ）アルキリデンアミノ等の適切な保 護基で置換されたアミノ基を含み、適切なアシルアミノ基は脂肪族、芳香族、複 素環式アシルアミノ基を含み、アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロビオ ニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、夕ーシャリブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルアセ チル、フェニルプロビオニル、フェノキシカルボニルであり、アルキル、フェニ ル、及び複素環部位は特にアミノ、置換されたアミノ、或いはＯＨによって随意 に置換される）：（３）式（Ｄ）のセファマイシン ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）（式中、 Ｒ３は保護されたアミノ基であり、 Ｒ１０は水素或いはアルキル、アルキリデン、ハロゲン、カルバモイルオキシア ルキル、置換されたアルコキシアルキル、或いはアルケニルオキシアルキル、置 換された複素環式チオアルキル或いはチオアルキリデン等の適切な側鎖であり、 好ましくは、保護されたアミノ基はアシルアミノ、フェニル（低級）アルキルア ミノ、（シクロ）アルキルアミノ、（シクロ）アルキリデンアミノ等の適切な保 護基で置換されたアミノ基を含み、適切なアシルアミノ基は脂肪族、芳香族、複 素環式アシルアミノ基を含み、アシル基は例えばホルミル、アセチル、プロピオ ニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、ターシャリーブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイル、フェニルア セチル、フェニルプロピオニル、フェノキシカルボニルであり、アルキル、フェ ニル、複素環部位は特に了ミノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及び（置換された）アルキリ デンで随意に置換される）：（４）式（Ｅ）のカルバベネム ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）（式中、 Ｒ１１は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（２−１０Ｃ）アルケニル、（２−１ ０Ｃ）−アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキ ル−（１−６Ｃ）−アルキルであり、これらはすべてＯＨ或いはハロゲンで随意 に置換されてもよく；フェニル、フェニル（１−６Ｃ）アルキル、フェニル−（ ２−６Ｃ）アルケニル、フェニル−（２−６Ｃ）アルキニル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、複素環或いは複素環アルキル（これらの複素環部位は１−４ Ｎ，Ｏ或いはＳを含みそれらに結合しているアルキルは１−６Ｃを含む）であり 、これらはすべて（１−６Ｃ）アルキルによって随意に置換され、アミノ、ハロ ゲン、ＯＨによって随意に置換されてもよく；Ｒ１２は水素或いは低級（１−４ Ｃ）アルキルであり、ＯＨ（１−３）ハロゲン或いは（１−２）Ｍｅで随意に置 換されてもよく；Ｒ１３は随意に置換された（１−１０Ｃ）アルキル、（２−１ ０Ｃ）アルケニル、（２−１０Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アラ ルコキシ、アリル−（１−６Ｃ）−アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル− （１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）シクロアルキル、 （３−６Ｃ）スピロシクロアルキル、フェニル、フェニル−（１−６Ｃ）アルキ ル、フェニル−（２−６Ｃ）アルケニル、フェニル−（２−６Ｃ）アルキニル、 ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環或いは複素環アルキル（複素環部位 は１−４Ｎ、Ｏ或いはＳを含みそれらに結合しているアルキル部位は１−６Ｃを 含む）であり、上述の基における置換基はＮＨ２、モノ−、ジ−、或いはトリア ルキルアミノ、ＯＨ、アルコキシ、ＳＨ、アルキルチオ、フェニルＳ、ＳＯ２Ｎ Ｈ２、アミジノ、グアニジノ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ或いはＣＯＯＨ（アルキ ル部位は１−６Ｃを含む）であり、Ｒ１４は（１−６Ｃ）アルキレン、又は（３ −７Ｃ）シクロアルキレンであり、これらは（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ＣＦ３により随意に置換されてもよ く、また１−４Ｎ、Ｏ又はＳ及び１−６Ｃを含む３−６員の単環式飽和又は不飽 和或いは９−１０員の二環式飽和もしくは不飽和複素環基で置換され、該複素環 基はアミ人置換されたアミノ或いは了ミド、（１−６Ｃ）−アルキル、ＯＨ、ハ ロゲンにより随意に置換されてもよく； 或いはＲ１５がＲ１４の定義と同様である場合のＳＲ１５である）：（５）式（ Ｆ）のモノバクタム ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）（式中、Ｒ１６はアミノ或いは保護さ れたアミノ基であり；Ｒ１７は水素或いは低級アルキル（１−４Ｃ）であり；Ｒ １６及びＲ１３は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル或いは置換された フェニルであり、 もしくは、Ｒ１８或いはＲ１３のどちらか−方が水素である場合、他方の置換基 はアルケニル、スチリル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ ル或いはそれらのアルキルエステル、ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニ ルメチル、フェニルスルホニルメチル（メチル或いはハロゲン、ハロゲンメチル 、メルカプトメチル或いはそれらのベンジル又はトリフェニルメチルチオ誘導体 、アジトメチル或いはアミノメチルで随意に置換される）であり； ただし置換基の少くとも１つがＣＯＯＨ−官能基を含み、好ましくは保護された アミノ基が、アシルアミノ、フェニル（低級）アルキルアミノ、（シクロ）アル キルアミノ、（シクロ）アルキリデンアミノ等の適切な保護基で置換されたアミ ノ基を含み、適切な了シルアミノ基は脂肪族、芳香族、複素環式アシルアミノ、 〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕 アリールアセチル、（置換されたオキシイミノ）−アリールアセチル、（アシル アミノ）アリールアセチル及び〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ ニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基のような適切な保護基で置換さ れたアミノ基を含む） である請求の範囲１−３のいずれか１項に記載のエステル。 ５．β−ラクタム化合物がアモキシシリン、ペニシリンＶ或いはアズスレオナム である請求の範囲１−４のいずれか１項に記載のエステル。 ６．イミダゾール部位が、ＨＯ−〔Ｒ２−イミダゾール〕によって示されるイミ ダゾール化合物から誘導され、イミダゾール環の５位がニトロ基によって置換さ れた請求の範囲１−５のいずれか１項に記載のエステル。 ７．イミダゾール環の２位が（１−７Ｃ）アルキル基によって更に置換された請 求の範囲６に記載のエステル。 ８．Ｒ２が（１−７Ｃ）−アルキル、（２−７Ｃ）アルケニル或いはフェニル− （１−７Ｃ）アルキルであり、そのアルキル部位がＯＨ、（１−３）ハロゲン或 いは（１−３）メチルによって随意に置換され、フェニル部位が（１−３）−ハ ロゲンによって随意に置換された請求の範囲６或いは７に記載のエステル。 ９．イミダゾール化合物がメトロニダゾールである請求の範囲６−８のいずれか １項に記載のエステル。 １０．（Ｉ）式ＨＯ−〔Ｒ２−イミダゾール〕で示される前記イミダゾール化合 物、或いは Ｒ２０が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま す▼である式Ｒ２０−Ｏ−［Ｒ２−イミダゾール〕によって示され；或いはＲ２ １が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ である式Ｒ２１−Ｏ−〔Ｒ２−イミダゾール〕 （式中、ｎは１−８、好ましくはｎは１−４更に好ましくはｎは１又は２であり 、 Ｒ３は（１−７Ｃ）アルキル、好ましくは（１−３Ｃ）アルキル、更に好ましく はメチル或いはエチルであり；そして〔Ｈａｌ］はＣｌ或いはＩである）で示さ れる該イミダゾール化合物の反応誘導体を、（２）β−ラクタム化合物或いはそ れらのエステル或いは塩によりエステル化する工程を含む請求の範囲１−９のい ずれか１項に記載の複素環式カルボン酸エステルの製造方法。 １１．哺乳類、好ましくはヒトの治療における、請求の範囲１−９のいずれか１ 項に記載の複素環式カルボン酸エステルの使用。 １２．細菌が関与している胃腸管系の疾患の治療の為の請求の範囲１１に記載の エステルの使用。 １３．活性成分として請求の範囲１−９のいずれか１項に記載のエステルの有効 量と、１以上の薬剤学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。 １４．請求の範囲１−９のいずれか１項に記載のエステルを１以上の製薬上許容 される賦形剤と混合し、この混合物を製薬上許容される投与形態に加工する工程 を含む請求の範囲１３に記載の医薬組成物の製造工程。 １５．治療学的に活性な第二の物質と組み合せた請求の範囲１１或いは１２に記 載のエステルの使用。