JPH04321691A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セファロスポリン抗生
物質、該抗生物質を含有する医薬製剤、ならびにヒトお
よび他の動物の感染症を治療するための方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】セファロスポリン抗生物質は、以下の式
で表される二環式の環系を有する。この式において、番
号付与の方法は任意のセファムの命名法において通常用
いられるものである：

【化９】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌治療の分野におい
て、新しい化学治療剤の必要性は決して絶えることのな
いものである。　既存の抗菌剤に耐性の突然変異株に遭
遇することがよくある。特に、Ｓｔａｐｈ．　ａｕｒｅ
ｕｓおよびＳｔａｐｈ．　ｅｐｉの多くの株［いわゆる
、メチシリン耐性のＳｔａｐｈ．（ＭＲＳ）］は、利用
可能な抗菌剤に対して次第に耐性が高くなってきている
［例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，　Ｉ．およびＣｏｏｋｓ
ｏｎ，　Ｂ．，　Ｊ．　Ａｐｐｌ．　Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌｏｇｙ　６７（６）、　１９８９を参照］。 この必要性に応じるために、このような新しい薬剤に焦
点を当てた大きな研究努力が続けられている。本発明は
、広範囲にわたる様々なグラム陽性菌およびグラム陰性
菌に対して有用な抗菌剤を提供する。本発明の化合物は
これらのメチシリン耐性のＳｔａｐｈ．生物に対して特
に有用である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、抗菌剤として
有用な様々な３−チアゾロチオセファロスポリン類を提
供する。特に、本発明は、抗菌剤として有用な７β−（
２−アミノチアゾール−４−イル）オキシイミノ（また
はアルコキシイミノ）アセチルアミノ−３−所望により
置換されたチアゾロチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸を提供する。また本発明は、ヒトおよび他の動物の細
菌感染症の処置において有用な医薬製剤および治療方法
を提供する。

【０００５】本発明は、以下の式（１）で示される化合
物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する：

【化１
０】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ａおよ
びＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、
アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、窒素もしくは硫黄を含
む５〜６員の複素環、またはフェニルであるか；または
ＡおよびＡ’は共に連結して以下の式で示される基を形
成する：

【化１１】 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
、アミノ、ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹ
は窒素または炭素である）］。

【０００６】「薬学的に許容し得る塩」の語は、カルボ
ン酸陰イオンと共に形成される塩を包含し、例えば、ア
ルカリおよびアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム
、カリウム、バリウムおよびカルシウム等）；アンモニ
ウム；および有機陽イオン（ジベンジルアンモニウム、
ベンジルアンモニム、２−ヒドロキシエチルアンモニウ
ム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェ
ニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレン
ジアンモニウム等の陽イオン）から選ばれる対イオンの
ような有機および無機陽イオンと共に形成される塩を含
む。上記の用語に包含される他の陽イオンには、プロト
ン化型のプロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサ
ミンならびにプロトン化型のグリシン、オルニチン、ヒ
スチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニン
等の塩基性アミノ酸が含まれる。さらに、カルボン酸と
アミノ基により形成される、両性イオン型の式（１）で
表される化合物もこの用語で呼称される。カルボン酸陰
イオンのための好ましい陽イオンは、ナトリウム陽イオ
ンである。さらに、この用語には、塩基性基（アミノ基
等）と有機酸または無機酸の通常の酸−塩基反応により
形成される塩が含まれる。このような酸には、塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイ
ン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘
液酸、Ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル
酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソ
ルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸およびその
他の酸が含まれる。

【０００７】上記式（１）において、「Ｃ１〜Ｃ６アル
キル」の語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル等の基を表す
。好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基はメチルである。

【０００８】「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の語は、直鎖式
または分枝鎖式の低級アルケニルを表し、例としてビニ
ル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、また
は１，１−ジメチルアリルが挙げられる。

【０００９】「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の語は、直鎖式
または分枝鎖式の低級アルキニルを表し、例としてエチ
ニル、１−プロピニル、またはプロパルギルが挙げられ
る。

【００１０】「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルまた
はアダマンタイルが挙げられる。

【００１１】「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」の語は、ハロ
ゲン原子１個で置換された上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基
を表す。ここで、「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、
クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを表す。フル
オロＣ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。フルオロエチルは
さらに好ましい「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基である。

【００１２】「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」の語は、メトキ
シ、エトキシ、３−プロポキシ、ブチルオキシ等の基を
意味する。

【００１３】「ハロゲン」には、フルオロ、ブロモ、ク
ロロおよびヨードが含まれる。

【００１４】「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」の語
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、３−プ
ロポキシカルボニル、３−エトキシカルボニル、４−ｔ
−ブチルオキシカルボニル、３−メトキシカルボニル、
６−メトキシカルボニル等の基を表す。

【００１５】「窒素または硫黄を含む５〜６員の複素環
」の語は、ピリジンおよびチオフェンを含み、１以上の
窒素または硫黄およびそれらの組合せを含んでいてもよ
い。他の例としては、本明細書の一部を構成するＦｌｅ
ｔｃｈｅｒ，　Ｄｅｒｍｅｒ　＆　Ｏｔｉｓ，　Ｎｏｍ
ｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ，　ｐｐ．　４９−６４　（１９７４）に記
載されているものが含まれる。

【００１６】以下の反応式１に従い、式（１）の化合物
を製造することができる：

【化１２】

【００１７】出発物質（Ａ）（式中、Ｒはメチル）であ
る２−（トリチル）アミノ−α−（メトキシ−イミノ）
−４−チアゾール酢酸は、対応する遊離アミン（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，　Ｉｎｃ．，　
９４０　Ｗｅｓｔ　Ｓａｉｎｔ　Ｐａｕｌ　Ａｖｅｎｕ
ｅ，　Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　５
３２３３より入手可能）からβ−ラクタムの分野におい
て周知の方法を使用して製造することができる。出発物
質（Ｂ）である７−アミノ−３−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルは、例えば対応する３−エノール−３−セフェ
ムおよびトリフルオロメタンスルホノキシ酢酸無水物か
ら、既知の方法を用いて製造することができる［Ｓｙｎ
．　Ｃｏｍｍｕｎ．　２０（１４），　２１８５−２１
８９（１９９０）］。

【００１８】反応式１において、（Ａ）の酸クロリドは
既知の方法により、例えば塩化ホスホリルとの反応によ
り製造することができ、これを遊離アミン（Ｂ）と反応
させて７−アシル−３−トリフレート（Ｃ）を得る。次
いで、トリフレート（Ｃ）を、以下の式：

【化１３】 で示される化合物とＮａＨ等の塩基の存在下で反応させ
ることにより、チアゾロチオ基を導入することができる
。次いで、アミノおよびカルボキシ保護基を除去するこ
とにより最終生成物（１）を製造することができる。上
記の反応式において、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／（ＣＨ３ＣＨ２
）３ＳｉＨを用いてトリチルおよびベンズヒドリル基を
除去する。他の保護基が意図した効果を生ずることは、
β−ラクタム化学の分野の者には理解されるであろう。 さらに、後記の式（２）で示される有用な中間体を得る
ために、７−アシル官能基の挿入に先立ってチアゾロチ
オ官能基をセフェム核（Ｂ）の３−位に導入してもよい
。

【００１９】別法によれば、本化合物は以下の反応式２
に従って製造することもできる：

【化１４】

【００２０】反応式２において、酢酸（Ａ）をＤＭＦ中
に溶解してＮ−メチルモルホリンおよび塩化オキサリル
で処理する。ＤＭＦに溶解してビス（ジメチルシリル）
尿素（ＢＳＵ）で処理した７β−アミノ−３−クロロ−
セフェムとピリジンの混合物を上記酢酸と混合し、（Ｃ
）を製造する。次いで、化合物（Ｃ）をジフェニルジア
ゾメタンで処理し、ＮａＨ等の塩基の存在下にチアゾロ
チオ基を導入して化合物（Ｄ）を製造する。ベンズヒド
リルおよびトリチル基の除去は、反応式１と同様に行う
ことができる。

【００２１】以下の式：

【化１５】 ［式中、ＡおよびＡ’は共に連結して以下の式：

【化１
６】 で示される基を形成し、Ｙは窒素である］で示される化
合物は、以下の反応式３に従って製造することができる
：

【化１７】

【００２２】反応式３において、３−アミノピリジンを
ジ−ｔ−ブチルジカルボネートでアシル化してｔ−ブト
キシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）保護基を導入する（他の
２つのピリジノチアゾロチオ・メルカプタンは既知の方
法により他のアミノピリジン異性体を用いて製造しうる
ことは理解されるであろう）。次いで、ｔ−ＢＯＣで保
護された３−アミノピリジンをテトラヒドロフラン中の
ｎ−ブチルリチウム、次いで硫黄元素（Ｓ８）で処理し
、続いて飽和塩化アンモニウムで処理する。得られた３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア−ピリジン
を酢酸と塩酸の混合物で処理して３−アミノ−４−メル
カプトピリジン・塩酸塩を得る。次いで、この化合物を
塩基性条件下に二硫化炭素で処理することにより、所望
の５−ピリジノチアゾロチオメルカプタンを製造するこ
とができる。

【００２３】ＡおよびＡ’が共に連結して以下の式：

【
化１８】 で示される基を形成するときには、以下の式：

【化１９
】 で示される所望のチオールを以下の反応式４に示すよう
に製造することができる：

【化２０】

【００２４】上記反応式において、２−クロロ−３−ニ
トロピリジンをイソチオシアン酸カリウムで処理して２
−イソシアナト−３−ニトロピリジンを得、これを次に
加水分解して２−メルカプト−３−ニトロピリジンを得
る。次いで、この３−ニトロ中間体をＳｎＣｌ２／ＨＣ
ｌで処理することにより還元し、２−メルカプト−３−
アミノピリジンを得る。次いで、所望のピリジノチアゾ
ロチオ・メルカプタンを、ＣＳ２との塩基触媒での縮合
（ＫＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＳ２／Ｈ２Ｏ）により製造す
る。

【００２５】式（１）の範囲内にある化合物の例を以下
に示す：

【化２１】 Ｉ群：ＡおよびＡ’がそれぞれＨであり、Ｒが、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、
イソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２
−イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロ
ブタ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロ
ロメチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロ
パ−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチ
ル、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３
−イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロ
ペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン
−５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであ
る化合物； ＩＩ群：ＡがＮＯ２、Ａ’がＨであり、Ｒが、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イ
ソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２−
イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロブ
タ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロ
メチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ
−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル
、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−
イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロペ
ン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−
５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである
化合物； ＩＩＩ群：ＡがＮＨ２、Ａ’がＨであり、Ｒが、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、
イソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２
−イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロ
ブタ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロ
ロメチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロ
パ−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチ
ル、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３
−イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロ
ペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン
−５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであ
る化合物； ＩＶ群：ＡがＣＨ３、Ａ’がＨであり、Ｒが、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イ
ソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２−
イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロブ
タ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロ
メチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ
−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル
、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−
イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロペ
ン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−
５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである
化合物； Ｖ群：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２２】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物；ＶＩ群
：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２３】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物；ＶＩＩ
群：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２４】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物；ならび
に ＶＩＩＩ群：ＡおよびＡ’が共に連結して次式：

【化２
５】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物。

【００２６】上記の式（１）において、Ｒは好ましくは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであ
る。好ましいＣ１〜Ｃ６アルキル基はメチルである。好
ましいＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキルである。さらに好ましいフルオロ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル基は２−フルオロエタ−１−イル基である。

【００２７】上記の式（１）において、ＡおよびＡ’が
共に連結して以下の式：

【化２６】 で示される基を形成する化合物が好ましい。

【００２８】さらに好ましい化合物は、Ｙが窒素であり
、ＡおよびＡ’が共に連結して以下の式：

【化２７】 で示される基を形成する化合物であり、例えば以下の式
：

【化２８】 で示される化合物、またはこれら化合物の薬学的に許容
し得る塩である。さらに好ましい上記式で示される２つ
の化合物は、Ｒがメチルまたは２−フルオロエタ−１−
イルである化合物である。

【００２９】さらに本発明は、ヒトおよび他の動物にお
ける感染症を治療する方法およびその治療法における投
与に適した医薬製剤を提供する。本発明の治療方法は、
式（１）により表される化合物またはその薬学的に許容
し得る塩の抗生物質的に有効な非毒性用量をヒトまたは
他の動物に投与することからなる。

【００３０】抗生物質的に有効な量は約２５ｍｇから約
２ｇの範囲の量である。化合物、塩またはエステルを１
日当たり１回投与または多回投与することができる。治
療は、感染の期間に応じて１週間から１０日間もしくは
それ以上にわたって継続してよい。特定の用量および処
方は、患者の体重および年令、特定の原因生物、感染の
重度、患者の全般的な健康状態、および抗生物質に対す
る個々の耐性等の因子に依存する。

【００３１】セファロスポリンを非経口、皮下または直
腸内に投与することができる。他のβ−ラクタム抗生物
質と同様に、本発明の方法を予防的に、例えば術前に用
いて、暴露後または起こり得る暴露前の感染を防止して
もよい。抗生物質を通常の方法、例えば注射器または静
脈内点滴により投与してもよい。

【００３２】上記に示されている薬学的に許容し得る塩
は、抗生物質製剤を調製するのに有用な抗生物質の型に
することができる。

【００３３】本発明の医薬製剤は、抗生物質として有効
な非毒性量の式（１）で表される化合物またはその薬学
的に許容し得る非毒性の塩、および薬学的に許容し得る
担体からなる。

【００３４】注射用の抗菌剤の非経口用製剤は、注射用
水、リンガー溶液、生理的食塩水またはグルコース溶液
と共に製剤化される。また、抗生物質は点滴法により静
脈注入液で投与してもよい。

【００３５】非経口での使用のために、式（１）の抗菌
物質またはその薬学的に許容し得る塩を好ましくは乾燥
結晶性粉末型でまたは凍結乾燥粉末として調製し、これ
をバイヤルに充填することができる。この様なバイヤル
は、１バイヤル当たり約１００ｍｇから約２ｇの範囲の
抗生物質を含有することができる。

【００３６】本発明のさらに別の態様として、以下の式
（２）で示される新規な中間体が提供される：

【化２９
】 ［式中、Ｒ０はアミノまたは保護されたアミノ基であり
；Ｒ’は水素またはカルボキシ−保護基であり；そして
ＡおよびＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フ
ェニル、ニトロ、アミノ、窒素または硫黄を含む５員も
しくは６員の複素環、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであ
るか；またはＡおよびＡ１は共に連結して以下の式で示
される基を形成する：

【化３０】 （式中、Ｘは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、
ニトロ、またはカルボキシ、そしてＹは窒素または炭素
である）］。

【００３７】式（２）において、「カルボキシ−保護基
」の語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている
際にカルボン酸基をブロックまたは保護するために通常
用いられる、カルボン酸基のエステル誘導体のいずれか
を意味する。このようなカルボン酸保護基の例として、
４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−
ジ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチ
レンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジ
メトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラ
メトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ト
リチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシ
トリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、
２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−ト
リクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β
−［ジ（ｎ−ブチル）メチルジリル］エチル、ｐ−トル
エンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニル
エチル、アリル、シナミル、１−（トリメチルシリルメ
チル）プロパ−１−エン−３−イル等の基が挙げられる
。用いられるカルボキシ保護基の種類は、誘導体化され
たカルボン酸が、分子の他の位置における後の反応の条
件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊するこ
となく、適当な時点で除去される限り限定されない。特
に、強力な求核性塩基またはラネーニッケル等の高度に
活性化された金属触媒を用いる還元条件にカルボキシ保
護分子をさらさないことが重要である（本明細書で記述
されるアミノ保護基を除去する際にもこの様な苛酷な除
去条件を避けるべきである）。好ましいカルボン酸保護
基はアリル、ベンズヒドリル、およびｐ−ニトロベンジ
ル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプ
チドの技術分野で用いられる同様のカルボキシ保護基も
カルボキシ基を保護するために用いることができる。こ
れらの基の例としてはさらに、Ｅ．　Ｈａｓｌａｍ，　
”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，　Ｊ．Ｇ．Ｗ．　Ｍ
ｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９７３，　Ｃｈ
ａｐｔｅｒ　５，　およびＴ．Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　
”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ
ｅｙおよびＳｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．
，　１９８１，　Ｃｈａｐｔｅｒ　５に記載されている
。

【００３８】式（２）で用いられる「保護されたアミノ
基」の語は、化合物上の他の官能基を反応させる際にア
ミノ官能性をブロックまたは保護するために通常用いら
れる基で置換されているアミノ基を意味する。この様な
アミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、フタルイミド基、フェノキシア
セチル、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロ
モアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型のブロ
ック基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニ
ルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル
、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベ
ンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオ
キシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル
、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカ
ルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボ
ニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボ
ニル、１，１−ジフェニル−プロパ−１−イルオキシカ
ルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボ
ニル、２−（Ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシカ
ルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メ
チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサ
ニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオ
キシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカ
ルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（”ＦＭＯＣ
”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチ
ル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズ
イソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベン
ジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニ
ル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシル
オキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキ
シカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル；ベン
ゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルス
ルフェニル基、酸化ジフェニルホスフィン基等のアミノ
保護基が含まれる。誘導体化されたアミノ基が分子の他
の部位における以降の反応の条件に対して安定であって
、分子の残りの部分を破壊させずに適当な時点で除去す
ることができる限りは、用いられるアミノ保護基の種類
は限定されない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキ
シカルボニル、フェノキシアセチル、ｔ−ブトキシカル
ボニルおよびトリチル基である。セファロスポリン、ペ
ニシリンおよびペプチドの技術分野で用いられる同様の
アミノ保護基もまた上記の用語に包含される。上記の用
語により表される基の例はさらにＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ
，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，　Ｊ．Ｇ．Ｗ．
　ＭｃＯｍｉｅ，　Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ
，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９７３，　Ｃ
ｈａｐｔｅｒ　２およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　”Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ
　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．
，１９８１，　Ｃｈａｐｔｅｒ　７に記載されている。

【００３９】式（２）において、ＡおよびＡ’が共に連
結して式：

【化３１】 で示される基を形成するのが好ましい。ＡおよびＡ’が
共に連結して式：

【化３２】 で示される基を形成し、式：

【化３３】 で示される化合物を得るのが特に好ましい。

【００４０】式（２）の化合物は、上記の式（１）で示
される抗菌剤の製造における中間体として有用である。 式（２）の化合物は、上記の反応式１において教示され
た方法により、７−保護アミノ核を使用して、３−トリ
フレート部分を以下の式で示される所望のチオールと置
換することにより製造することができる：

【化３４】

【００４１】次いで、最終生成物（１）を、もし必要な
らば７−アミノ官能基の脱保護、続いて所望のアシル基
によるアシル化、さらにアミノ／カルボキシ保護基の除
去により、式（２）の中間体から製造することができる
。

【００４２】以下に示す実施例は、本発明の様々な態様
の例をさらに提供するものであり、本発明の範囲を限定
するものと解するべきではない。

【００４３】実施例 製造例１　　７β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム
−４−カルボン酸 標記化合物は、本明細書の一部を構成する米国特許番号
４，０６４，３４３におけるＣｈａｕｖｅｔｔｅの方法
により製造することができる。

【００４４】製造例２　　３−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノピリジン ３−アミノピリジンの試料（７６．１３ｇ；０．８１モ
ル）を、水（５００ｍｌ）中にｔ−ブタノール（１５０
ｍｌ）および水酸化ナトリウム（３４ｇ；０．８５モル
）と共に溶解し、氷浴中で冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート（２００ｇ；０．９２モル）で処理した。約
２．５日後、さらにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１
００ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチル／
水混合物中に注いだ。有機相を分離し、残存している水
相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相部分を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュ
・クロマトグラフィーを通して精製して標記化合物（９
７ｇ；８０％）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８
．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ
，１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８１
（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３１６７、２９８６、
１７１６、１５９８、１５４５、１４０７、１５６６、
１２８８、１２３３、１１５４、１０１７。 ＭＳ：　ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１９５（Ｍ＋）。 ＵＶ：　（エタノール）　λ＝２８１ｎｍ（ε＝３３５
０）、λ＝２３５ｎｍ（ε＝１５２００）。

【００４５】製造例３　　３−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ−４−メルカプトピリジン３−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）アミノピリジンの試料（１０ｇ
；５１．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１１０
ｍｌ）中に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。次
いで、ｎ−ブチルリチウムの試料（８０ｍｌ；１２８ミ
リモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を２回で加えた。次いで
、反応混合物をアセトン／氷浴中に置き、得られた固体
を溶解させた。約２時間後、反応混合物を−７８℃に冷
却し、硫黄元素（２ｇ；７．８ミリモル）で処理した。 約０．５時間後に反応混合物を室温まで暖め、飽和塩化
アンモニウム溶液で反応を停止させた。後処理およびフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（５０％ヘキサン／酢酸
エチル）を行って標記化合物（５．２４ｇ；４５％）を
得た。 融点：　１７０〜１７１℃（分解）。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ１２．８８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ
）、８．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ　ｄ
，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３２３９、２９７８、
２８８５、２７４１、１７２１、１６０８、１５３０、
１４９２、１４３６、１３８４、１２１３、１１６１、
１０８５。 ＭＳ：　ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　２２７（Ｍ＋）。 ＵＶ：　（エタノール）　λ＝３４５ｎｍ（ε＝１９６
００）、λ＝２５９ｎｍ（ε＝１０２００）、λ＝２２
４ｎｍ（ε＝１７２００）。

【００４６】製造例４　　３−アミノ−４−メルカプト
−ピリジン・塩酸塩 ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−メル
カプトピリジンの試料（１３．７８ｇ；０．０６モル）
を酢酸（２５０ｍｌ）で溶解し、氷酢酸（１００ｍｌ）
に塩酸（気体）を通すことにより調製した酢酸中の〜３
Ｎ塩酸の氷冷溶液に加えた。約４時間後に、得られた固
体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥
して標記化合物（１０．４ｇ；〜１００％）を得た。 融点：　＞２００℃。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０
−４．００（ｂｒ　４Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３１８４、３０５４、
２８４８、１６３９、１５８６、１４８２、１４４２、
１１３４、１１２３。 ＭＳ：　ＦＤＭＳ　ｍ／ｅ　１２６（Ｍ−３６）。 ＵＶ：　（エタノール）　λ＝３５５ｎｍ（ε＝１３９
００）、λ＝２６４ｎｍ（ε＝６８３０）、λ＝２２３
ｎｍ（ε＝１３１００）。

【００４７】製造例５　　２−メルカプト−５−ピリジ
ノチアゾール 水酸化カリウム（１３ｇ；０．１９８モル）を水（３２
ｍｌ）およびメタノール（１５４ｍｌ）中に溶解した。 次いで、この溶液をＣＳ２（３．８ｍｌ；０．０６３モ
ル）、次いで３−アミノ−４−メルカプトピリジン・塩
酸塩の試料（１０．４ｇ；０．０６モル）で処理した。 還流下に一夜撹拌した後、反応混合物を脱色化炭素で処
理し、ハイフロ・スーパー・セル（Ｈｙｆｌｏ　Ｓｕｐ
ｅｒＣｅｌＴＭ）で濾過した。濾液を酢酸で酸性にする
と固体が生成した。得られた固体を５０℃で約３時間そ
して室温で約２．５日間、真空下で乾燥し、標記化合物
（８．１９ｇ；８１％）を得た。 融点：　＞３１０℃（分解）。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ１４．０３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ
）、８．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３４４０（ｂｒ）、２
６５０（ｂｒ）、２５１０（ｂｒ）、１５２８、１４５
７、１３０５、１２９４、１２６５、１２５６、１０３
９、１０２４、８１５。 ＭＳ：　ＦＩ　ＭＳ　ｍ／ｅ　１６８（Ｍ＋）。

【００４８】製造例６　　２−イソチオシアナト−３−
ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジンの試料（１０ｇ）、イ
ソチオシアン酸カリウムの試料（８ｇ）、および酢酸（
７５ｍｌ）を混合し、２時間還流した。次いで、反応混
合物を冷却し、４００ｍｌの氷／水中に注いだ。得られ
た固体を水で洗浄し、酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄
（４×）した。次いで、酢酸エチル溶液を活性炭で処理
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固さ
せて標記化合物（３．７２ｇ）を得た。 融点：１１５〜１１８℃。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８
．６２（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４６（ｍ，１Ｈ）。

【００４９】製造例７　　２−メルカプト−３−ニトロ
ピリジン エタノール（５０ｍｌ）を、低温（氷浴）で、実質的に
無水の条件下、ナトリウム（６１２ｍｇ）で処理した。 次いで、反応混合物を製造例６の標記化合物の試料（３
．６ｇ；０．０２モル）で処理した（少しづつ）。反応
物を２時間撹拌し、水（２５０ｍｌ）で希釈し、真空下
で蒸発させた。得られた固体を濾去して廃棄した。次い
で、溶液を酢酸でｐＨ＝４．５の酸性にしたところ、黄
色味を帯びた赤色の結晶が生成した。標記化合物を濾過
し、水で洗浄し、真空下に乾燥剤で乾燥して生成物（１
．１ｇ）を得た。 融点：１８５〜７℃（分解）。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８
．０９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，１
Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３１１９、２８７２、
１６１１、１５７７、１５２７、１３４９、１３３０、
１２４０、１１４１。 ＭＳ：　ＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｅ　１２６（Ｍ＋）。

【００５０】製造例８　　２−メルカプト−３−アミノ
ピリジン 濃塩酸（水溶液）（１００ｍｌ）を氷浴中で冷却し、Ｓ
ｎＣｌ２（１００ｇ；０．５３モル）で処理した。次い
で、反応混合物を製造例７で得た標記化合物の試料（１
４ｇ；０．１１モル）を少しづつ用いて処理し、３時間
撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、水（１Ｌ
）中に溶解し、蒸気浴上で加熱しながらＨ２Ｓ（気体）
で３０分間処理した。得られた固体を濾過し、熱水で洗
浄し、廃棄した。 合わせた水溶液の部分を蒸発させて固体を得た。得られ
た固体を熱濃水酸化アンモニウムで温浸（２×）した。 得られた固体を濾過し、廃棄し、水酸化アンモニウム溶
液を蒸発させて湿った固体を得た。この固体を次に水に
移した。得られた黄色／緑色の標記化合物を濾過し、水
で洗浄し、乾燥剤を用いて４０℃の真空下で乾燥した。 収量：　４．２０ｇ（３０％）。 融点：　１２７℃〜１２８℃。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　δ６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０３
（ｓ，２Ｈ）。

【００５１】製造例９　　２−メルカプト−７−ピリジ
ノチアゾール 水酸化カリウム（２．８ｇ；８５％）を水（１６ｍｌ）
およびメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。次いで、
ＣＳ２（２．６ｇ）を加え、メタノール（３０ｍｌ）で
洗浄した。２−メルカプト−３−アミノピリジンの試料
（４ｇ；２３．８ミリモル）を加え、反応混合物を一夜
還流した。冷却後、反応混合物を活性炭で処理し、スー
パー・セル（Ｓｕｐｅｒ　ＣｅｌＴＭ）を通して濾過し
、スーパー・セルのパッドを少量のメタノールで洗浄し
た。次いで、溶液を酢酸でｐＨ＝５．５の酸性にした。 標記化合物はこの溶液から黄色味を帯びた固体として沈
殿し、これを乾燥剤により６０℃で乾燥した。 収量：　３．２９ｇ。 融点：　２８５〜２８７℃（分解）。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
６１（ｄｄ，Ｊ＝４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（
ｄｄ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｂｒ　ｓ，
１Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３０４０、２７００、
２５４０、１５９７、１５２３、１３９９、１３１１、
１３０２、１２７４、１１３２、８７６。 ＭＳ：　ＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｅ　１６９（Ｍ＋１）。

【００５２】製造例１０　　［２−（トリフェニルメチ
ル）−アミノチアゾール−４−イル］−２−ブロモエタ
−１−イル−オキシイミノ酢酸エチル ［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］オキシイミノ酢酸エチルの試料（９．８８ｇ；０
．０２モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）中に溶解し、粉末にした炭酸カリウム（８．２８
ｇ；０．０６モル）で処理した。０．５時間の撹拌の後
、１，２−ジブロモエタン（１７．３ｍｌ）を加え、反
応混合物をアルゴン下で一夜撹拌した。次いで、反応混
合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）／水（２００ｍｌ）
中に注いだ。水層を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わ
せたＣＨ２Ｃｌ２相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて油
状物を得た。液体クロマトグラフィー（２５％ヘキサン
／ＣＨ２Ｃｌ３）を行って標記化合物（７．１６ｇ；６
３．４％）を得た。 融点：５５℃。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７
．３２（ｓ，１５Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．５
５−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ
，２Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３７
（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。 元素分析値：

【００５３】製造例１１　　［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］−２−フルオロエタ
−１−イル−オキシイミノ酢酸エチル 標記化合物は、製造例１０の方法に類似の方法により、
アルキル化剤として１−ブロモ−２−フルオロエタンを
代用して製造した。 収量：　３．３ｇ。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．１２（ｍ，１
５Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４
．２６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、
１．０６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。

【００５４】製造例１２　　［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］−２−フルオロエタ
−１−イル−オキシイミノ酢酸 製造例１１の標記化合物の試料（２．５ｇ；５ミリモル
）をエタノール（２０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５ｍｌ；１０ミリモル）中に溶解した。５０℃で２
時間撹拌すると、この酸のナトリウム塩が結晶化した。 この固体を水／ＣＨＣｌ３中にスラリー化し、１Ｎ塩酸
で酸性にした。水層を再びＣＨＣｌ３で抽出し、合わせ
たＣＨＣｌ３相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 次いで、ＣＨＣｌ３相を真空下で蒸発させて標記化合物
（１．５２ｇ；６３．９％）を泡状物として得た。 融点：　１２５．３３℃（分解）。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ９
．７０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，
１５Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、
４．３７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ
＝３Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ：　（ＣＤＣｌ３，ｃｍ−１）　３０００、１７３
５、１５９２、１５２９、１４４９、１１８６、１０７
０、１０３５。

【００５５】実施例１　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル］
アミノ−３−［２−（５−ピリジノチアゾロチオ）］−
３−セフェム−４−カルボン酸 Ａ．７β−［（２−（トリフェニルメチル）アミノチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル
］アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸
７β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（３９．８ｇ；０．１７モル）をＮ，Ｎ’−ジメチ
ルホルムアミド（８００ｍｌ）中に懸濁し、ビス（ジメ
チルシリル）尿素（１００ｇ；０．４９モル）で処理し
、約１時間、約５０〜６５℃に加熱した。別の反応容器
中で、２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−
４−イル−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（１００ｇ；０
．２１モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（８０
０ｍｌ）中に溶解し、氷／アセトン浴中で冷却した。次
いで、反応混合物をＮ−メチルモルホリン（２３ｍｌ；
０．２１モル）、続いて塩化オキサリル（２５ｇ；０．
２０モル）で処理した。上記の最初の反応容器中で、反
応混合物をピリジン（３２ｍｌ；０．４０モル）で処理
し、第二の反応容器に５０分間でカニューレを通じて移
した。次いで、反応混合物を氷／水（約２．５Ｌ）中に
注ぎ、得られた固体を風乾して標記化合物（Δ３：Δ２
＝３：１の混合物）（１１６ｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ９．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，
１Ｈ×１／４）、８．８０（ｓ，１Ｈ×３／４）、７．
４６−７．１０（ｂｒ　ｍ，１５Ｈ）、６．８３（ｓ，
１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ×１／４）、５．７２−５
．６６（ｍ，１Ｈ×３／４）、５．６０−５．５４（ｍ
，１Ｈ×１／４）、５．２３−５．１７（ｍ，１Ｈ×１
／４）、５．２０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ×３／４）、
４．８３（ｓ，１Ｈ×１／４）、３．８０（ｓ，３Ｈ）
、３．７９（ＡＢｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ×３／４）。

【００５６】Ｂ．　　７β−［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセチル］アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル 上記Ａで得た物質をＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）中に溶解
し、ジフェニルジアゾメタン（１０ｇ（ＸＳ））で処理
し、室温で約２．５日撹拌した。次いで、反応混合物を
酢酸で失活させ、真空下で濃縮した（トルエンを用いて
過剰量の酢酸を共沸させた）。フラッシュ・クロマトグ
ラフィー（２５％および５０％酢酸エチル／ヘキサン）
にて精製し、混合物（Δ２：Δ３＝２：１）（１５．４
６ｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ９．６０（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ
）、７．４６−７．０２（ｂｒ，ｍ，２５Ｈ）、６．９
２（ｓ，１Ｈ×１／３）、６．８８（ｓ，１Ｈ×２／３
）、６．８４（ｓ，１Ｈ×２／３）、６．７８（ｓ，１
Ｈ×２／３）、６．６７（ｓ，１Ｈ×１／３）、５．７
６−５．７０（ｍ，１Ｈ×１／３）、５．５１−５．４
５（ｍ，１Ｈ×２／３）、５．２８−５．２２（ｍ，１
Ｈ×１／３）、５．２６（ｓ，１Ｈ×２／３）、５．１
２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ×２／３）、３．７９（ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ，２Ｈ×１／３）、３．７７（ｓ，３
Ｈ）。

【００５７】Ｃ．７β−［２−（トリフェニルメチル）
アミノチアゾール−４−イル−（Ｚ）−メトキシイミノ
］アセチル−３−［２−（５−ピリジノチアゾロチオ）
］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルＮａ
Ｈ（９２ｍｇ；２．３ミリモル；油中６０％）をヘキサ
ンで洗浄し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に懸濁
し、２−メルカプト−５−ピリジノチアゾールの試料（
３９０．９ｍｇ；２．３ミリモル）で処理して加熱した
。この溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解
した上記Ｂで製造した化合物（５．７ｇ；２．３ミリモ
ル）にカニューレで移した。次いで、反応混合物を１Ｎ
塩酸（１５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル／水混合物中に
注いだ。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（７５％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）にか
けた後に、純粋なΔ３の異性体が析出した（０．３１ｇ
；３４％）。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ９．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，
１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７
．３８−７．０３（ｂｒ　ｍ，２５Ｈ）、６．９１（ｓ
，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．９０−５．８２
（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３
．８３（ＡＢｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ
，３Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３４０２（ｂｒ）、３
０３０、２９３８、１７８６、１７３８、１６９５、１
５２２、１４９６、１３７１、１２７８、１２２３、１
０４４、７００。 ＭＳ：　ＦＡＢＭＳ　ｍ／ｅ　９５８　（ｍ＋）。 ＯＲ：　［α］Ｄ＝−１３３．３３°；５８９ｎｍ、５
ｍｇ／ＤＭＳＯ。 元素分析値：

【００５８】Ｄ．標記化合物を得るための脱保護上記Ｃ
で得た生成物（０．４２ｇ；４３８ミリモル）をトリエ
チルシラン（７ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）
で懸濁し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理して室温
で撹拌した。次いで、反応混合物を真空下に濃縮した（
トルエンを用いて過剰なトリフルオロ酢酸を共沸させた
）。得られた残渣を逆層クロマトグラフィー（１０％〜
２０％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製した。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ９．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，
１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒ　ｓ，２Ｈ
）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ）、３．８８（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．
８５（ｓ，３Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ，ｃｍ−１）　３３９５、１７８２、
１６２１、１５３２、１３８１、１０３７。 ＭＳ：　ＦＡＢＭＳ　ｍ／ｅ　５５０（ｍ＋）。 ＵＶ：　（ＥｔＯＨ）　λ＝２８６ｎｍ（Ｅ２２７００
）、λ＝２３１ｎｍ（Ｅ３４２００）。 ＯＲ：　５ｍｇ／ＤＭＳＯ　［α］Ｄ＝−１２３．２６
°；５８９ｎｍ

【００５９】実施例２〜５ 以下の実施例２〜５は、実施例１で述べた方法と本質的
に同じ方法を用い、以下の式で示される異なるメルカプ
タンを使用して行った。

【化３５】

【００６０】実施例２　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−（２−フルオロエタ−１−
イル）オキシイミノアセチル］アミノ−３−［２−（５
−ピリジノチアゾロ）］チオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸１Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：　δ９．７０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、９．
０３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）
、８．０３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，
２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）
、５．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｔ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ
）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ
，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，２Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ）　３４２０、１７７４、１６６８、
１６６３、１６５３、１６１７、１５３４、１３８８ｃ
ｍ−１。 ＭＳ：　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　６０４　（ｍ＋１）。 ＵＶ：　（ＥｔＯＨ）　λ＝２８８ｎｍ（ε＝２１７０
０）、２３２ｎｍ（ε＝３１４００）。 ＯＲ：　［α］°ＤＭＳＯ＝−８９．２２°

【００６１
】実施例３　　７β−［（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−（２−フルオロエタ−１−イル）オキ
シイミノアセチル］アミノ−３−［２−（７−ピリジノ
チアゾロチオ）］−３−セフェム−４−カルボン酸収率
：　全体で１３％（２２．８ｍｇ）。 １Ｈ　ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ
９．６８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，２Ｈ）、
６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２
０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．
３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ
）。 ＭＳ：　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　６０４（ｍ＋１）。

【００６２】実施例４　　７β−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−（２−フルオロエタ−１−
イル）オキシイミノアセチル］アミノ−３−（チアゾー
ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸収
量：　６３ｍｇ（７１％）。 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ９．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ
，２Ｈ）、７．２０（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ
）、５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ
）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ
，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ）、３．５０（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＲ：　（ＫＢｒ）　３４００、１７６８、１６５３、
１６１４、１５３５、１３８９、１３５０、１０３５ｃ
ｍ−１。 ＭＳ：　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　（ｍ−１）５５３。 ＵＶ：　（エタノール）　λ＝２８４ｎｍ（ε＝１４９
００）、２３１ｎｍ（ε＝１８１００）。

【００６３】実施例５　　７β−［２−アミノチアゾー
ル−４−イル−（Ｚ）−（２−フルオロエタ−１−イル
）オキシイミノアセチル］アミノ−３−［（ベンゾチア
ゾール−２−イル）チオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸・ナトリウム塩 １Ｈ　ＮＭＲ：　（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　
δ９．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ
，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２０
（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，
１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０
（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ
，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２
０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝
１５Ｈｚ，２Ｈ）。 ＭＳ：　（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ＝６０３（ｍ＋１）。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　以下の式（１）で示される化合物また
   はその薬学的に許容し得る塩： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
   ルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
   ルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ａおよ
   びＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、
   アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、窒素もしくは硫黄を含
   む５〜６員の複素環、またはフェニルであるか；または
   ＡおよびＡ’は共に連結して以下の式で示される基を形
   成する：【化２】 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
   １〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
   、アミノ、ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹ
   は窒素または炭素である）］。
2. 【請求項２】　　ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜
   Ｃ６ハロアルキルである請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒがメチルまたはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ
   ６アルキルである請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒが２−フルオロエト−１−イルであ
   る請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　ＡおよびＡ’が以下の式で示される基
   を形成する請求項１に記載の化合物： 【化３】
6. 【請求項６】　　Ｙが窒素である請求項５に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】　　ＡおよびＡ’が以下の式で示される基
   を形成する請求項６に記載の化合物： 【化４】
8. 【請求項８】　　Ｒがメチルまたは２−フルオロエト−
   １−イルである請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　以下の式（２）で示される化合物：【
   化５】 ［式中、Ｒ０はアミノまたは保護されたアミノであり；
   Ｒ１は水素またはカルボキシ保護基であり；そしてＡお
   よびＡ’は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニ
   ル、アミノ、ニトロ、窒素もしくは硫黄を含む５〜６員
   の複素環、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；また
   はＡおよびＡ’は共に連結して以下の式で示される基を
   形成する： 【化６】 （式中、Ｘは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
   ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、
   ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹは窒素また
   は炭素である）］。
10. 【請求項１０】　　ＡおよびＡ’が共に連結して以下の
    式で示される基を形成する請求項９に記載の化合物：【
    化７】
11. 【請求項１１】　　ＡおよびＡ’が以下の式で示される
    基を形成する請求項１０に記載の化合物：【化８】
12. 【請求項１２】　　請求項１〜８のいずれかに記載の化
    合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、
    賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬組成物。