JPH03181418A - 抗痴呆薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はロリブラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ　；　４−（３
−（ｃｙｃｌｏｐｅｎ　ｔｙ　ｆｏｘｙ）　−４−ｍｅ
　ｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ　ｌ）　−２−ｐｙｒ　ｒｏ　
Ｉ　ｉｄ　１ｎｏｎｅ　）を有効成分とする抗痴呆薬に
関する。

（従来の技術及び本発明が解決しようとする課題）高齢
化社会の到来に伴い、脳機能障害に起因する老人性痴呆
症の対策が大きな社会問題となっており、従来種々の薬
剤が抗痴呆薬として開発されてきた。しかし、十分有効
な薬物は見いだされていないといえる。

（課題を解決するための手段） ロリプラムは下記（Ｉ）の構造式を有しその薬理作用と
して、アポモルフイン拮抗性を有すること［特公昭６Ｏ
−１１０２８（対応西ドイツ特許２４１３９３５）及び
特公昭６ｌ−２６６０（対応西ドイツ特許２５４１８５
５）］、抗うつ作用を有することが既に知られている（
ＣｕｒｒＴｈｅｒ　Ｒｅｓ、１９８５；３８：２３−２
９）。

本発明者等はロリプラムが（±）体、（＋）体ならびに
（＝）体の何れについても抗痴呆薬として有用な医薬と
成り得ることを見いだし本発明を完成しｔこ　。

痴呆の中核をなす記憶障害、見当識障害、抽象思考の障
害、判断力の低下など、ならびにこれに随伴する、夜閲
せん妄、幻覚妄想、うつ状態、徘徊、人格変化などの症
候を改善する場合も本願特許請求の範囲に含まれる。

具体的に適用される疾患として多発梗塞性痴呆アミロイ
ドアンギオパチー性痴呆に代表される脳血管性痴呆、ア
ルツハイマー型痴呆・ピンク病に代表される脳実質性痴
呆ならびに脳腫瘍・水頭症肝性脳症・脳外傷などに起因
する痴呆の他、脳機能障害による痴呆、ならびにこれら
の痴呆に随伴する症候があげられる。

急性毒性： ロリプラムのマウスにおける急性毒性試験の結果を示す
。

（±）ロリプラム （＋）ロリブラム （−）ロリプラム 投与経路 腹腔内 経　　口 腹腔内 経　　口 腹腔内 経　　口 ＬＤｓｏ値 １５００ｍｇ／ｋｇ ４０００ｍｇ／ｋｇ ＞２３００ｍｇ／ｋｇ ＞４０００ｍｇ／ｋｇ ２３００ｍｇ／ｋｇ ４０００ｍｇ／ｋｇ 投与方法及び投与ｉ　： 本発明の薬剤の成人への投与量は、−日当たり経口で有
効成分０．００１”　ｌｏｍｇである。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で製剤とする。経口の投与剤形は特
に限定されるものではないが、例えば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤とする。即ち、生薬に賦形剤、更に必要
に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを加え
た後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤等にする。又、本発明の薬剤は非経口投与の形で
も適用できる。非経口的投与の場合、薬物を溶液又は懸
濁液として投与する。

〔実施例Ｊ 実施例１ 低酸素下でのマウスの生存時間に対する作用縦、横、高
さそれぞれ１５０ｃｍのプラスチックの箱にマウスを入
れ、下方の注入口より流速５００ｍ１／ｍｉｎの割合で
炭繊ガスを注入した。生存時間は注入開始から呼吸停止
までを指標とした。（±）ロリグラム、（＋）ロリプラ
ムならびに（−）ロリブラムはともに炭酸ガス負荷３０
分前にｉ、ｐ、投与した。

結果は第１表に記す。

第 表 処 置 生存時間（秒） 対 照 １９５．８±３．７ （±）ロリプラム１．ｏｍｇ／ｋｇ、　（＋　）ロリプ
ラム３．０ｍｇ／ｋｇならびに（−）ロリブラム０．３
ｍｇ／ｋｇはマウスの生存時間延長作用を示した。

実施例２ 放射状迷路を用いたラットの記憶・学習実験食餌制限下
のラットを８方向放射状迷路（アームＩの長さ４８ｃｍ
、幅ＬｏＣｍ、地上高４０ｃｍ）の中央プラットホーム
（径２５ｃｍ）に置きアームの先端に置いた餌を効率良
く摂取できるようになるまで訓練を行った。測定は、ラ
ットが初めて訪れたアームの正選択数、２回以上訪れた
アームの誤選択数および試行終了までの走行時間を最大
１０分まで測定１以下の成績を３試行連続して示した場
合を空間認知の獲得の完成とした。このラットにスコポ
ラミン０．５ｍｇ／ｋｇ　（試行３０分前ｉ、ｐ、）投
与により空間認知障害を惹起し、（±）ロリプラム、（
＋）ロリプラムならびに（−）ロリプラム（ともに試行
６０分前にｐ、ｏ、投与）の作用を検討した。

結果を第２表に記す。

スコポラミンによる空間認知障害（正選択数の減少と誤
選択数の増加）に対して、（±）ロリプラム、（＋）ロ
リブラムならびに（−）ロリグラムはそれぞれ０．０２
．１０　ならびに０．０１ｍｇ／ｋｇで改善作用を示し
た。

実施例３ ３−パネル・ランウェイ装置を用いたラットの記憶・学
習実験 ３−パネル・ランウェイ装置（長さ１７５ｃｍ、幅３６
ｃｍ、高さ２５ｃｍ）は、スタートボックス、それぞれ
３つのパネルゲートを備えた４つの関門、および報酬と
しての餌をおいたゴールボックスより戊る。

各関門の３つのパネルゲートのうち１つだけ通過可能な
状態に設定し、空腹状態のラットがスタートボックスを
出てゴールボックスに到達し餌を取る訓練を２分間隔で
連続６試行行った。訓練は毎日行うが、通過可能なパネ
ルゲートの位置は毎日具なるようにした。実験は、■ラ
ットがスタートボックスからゴールボックスに到達し餌
を取るまでの時間および、■通過不可能なパネルゲート
をラットが通過しようとした誤反応数を各試行ごとに記
録測定した。１日６試行の総時間が６０秒以内、総誤反
応数が１２回以内および試行２〜６の誤反応数が８以下
の基準を３日連続して満たしたラットを学習完成として
、以下の実験に使用した。

ｌ）スコポラミンで誘発される記憶・学習障害に対する
作用 スコポラミン０．５６ｍｇ／ｋｇ　（試行開始１５分前
ｉ、ｐ。

投与）により惹起される記憶・学習障害（誤反応の増加
）に対する、（±）ロリプラム、（＋）ロリプラムなら
びに（−）ロリブラム（ともに試行開始３０分前ｉ、ｐ
、投与）の作用を検討した。

結果は第３表に記す（数字は誤反応数）。

（±）ロリプラム０．１ｍｇ／ｋｇ、　（＋）ロリプラ
ム１ｍｇ／ｋｇならびに（−）ロリプラム０．０３２ｍ
ｇ／ｋｇは、スコポラミンによる誤反応数の増加を改善
した。

２）脳虚血で誘発される記憶・学習障害に対する作用 Ｐｕ１ｓｉｎｅｌｌｉらの方法に従い、ベンドパルビタ
ール麻酔下にてラットの両側椎骨動脈を焼灼切断し、２
４時間後無麻酔下で両側椎骨動脈を５分間閉塞した。こ
の脳虚血により惹起される記憶・学習障害に対する（±
）ロリプラム、（＋）ロリプラムならびに（−）ロリプ
ラム（ともに血流再開直後および試行開始３０分前ｉ、
ｐ−投与）の作用を検討した。

結果は第４表に記す（数字は誤反応数）。

（±）ロリプラム０．１ｍｇ／ｋｇならびに（−）ロリ
ブラム０．０３２ｍｇ／ｋｇは脳虚血による障害を改善
した。しかしながら（十）ロリプラム１ｍｇ／ｋｇは改
善作用を示さなかった。

以上のマウスおよびラットを用いた実験結果より（±）
ロリプラム、（＋）ロリプラムならびに（−）ロリプラ
ムが、脳底酸素保護作用および記憶・学習障害改善作用
を有することが明かとなった。その作用強度は、（−）
ロリプラム〉（±）ロリプラム〉（＋）ロリプラムの順
であつｌこ。まＩこ、（±）ロリプラム、（＋）ロリプ
ラムならびに（−）ロリプラムはともに安全性が高いこ
とが認められた。

（発明の効果） 本発明により安全性の高いすぐれた抗痴呆薬を提供する
ことができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、ロリプラムを有効成分とする抗痴呆薬。