JPH03184914A - 抗活性酸素剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生体内で発生する活性酸素を消去する作用を
有する抗活性酸素剤に関する。

従来の技術 従来より、スーパーオキサイド、過酸化水素、ヒドロキ
シラジカル、−重環酸素等の活性酸素は、種々の病理、
病態の原因や進展に関与しているといわれてきた。例え
ば生体膜の重要な構成要素であるアラキドン酸等が活性
酸素による攻撃を受けると過酸化脂質等の炎症因子の産
生を誘発したり、生体内で連鎖的に過酸化反応が進行し
て、生体膜の機能障害が生じたり、組織障害が惹起され
る。

一方、生体は活性酸素を生成する系を有する一方で、酸
化的代謝又は生体防御機構の一つとして、生成された上
記活性酸素を消去（代謝失活）する系をも有しており、
正常状態では組織障害を招くほどの活性酸素を蓄積する
ことはない。しかしながら、病理時においては、活性酸
素の生成が促進される一方で、その消去系の機能が低下
する方向にあることが知られている。このため病理時の
臓器、組織等にとり、それらの機能改善又は障害進展阻
止のための治療剤として抗活性酸素剤が有用であると考
えられ、現在、各種の抗活性酸素作用を有する物質が研
究提案されている。その具体例としては、例えばα−ト
コフェロール、フェニルブタシン、Ｄ−ペニシラミン、
クロフィブレート等が知られている〔日薬理誌（Ｆｏｌ
ｉａ　ｐｈａｒｍａｃ。

１ａｐｏｎ）　８３．　３５５−３６２　（１９８４）
　；　　炎症ｖｏｌ、　５　Ｎｏ、　１３７−４０．　
ｗｉｎｔｅｒ　１９８５　　代謝ｖｏ１．２５．　Ｎｏ
、９８３１８４１　（１９８ｇ）等参照〕が、之等の抗
活性酸素作用は尚満足できるものではなく、之等に代る
新しい抗活性酸素剤の出現が、当業界で要望されている
。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、上記斯界の要望に合致する新しい抗活
性酸素剤を提供することにある。

本発明者らは上記目的より鋭意研究を重ねた結果、本発
明者らが先に研究開発し特許出願した新規なｐ−アミノ
フェノール誘導体〔特願平１４４７２８号〕が、上記目
的に合致する極めて優れた抗活性酸素作用を有すること
を見いだし、ここに本発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段 即ち、本発明は一般式 ％式％ 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子又は低
級アシル基を示す。Ａｒはピラジン環基、ピラジンＮ−
オキシド環基、チアゾール環基、ベンゼン環基、ピリジ
ン環基、ピリダジン環基、ピリミジン環基又はトリアジ
ン環基を示す。

Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子又はカルボキシ低級アルキル基を示す。また、Ａは低
級アルキレン基を、Ｂは低級アルキル基をそれぞれ示す
。〕で表わされるｐ−アミンフェノール誘導体及びその
塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗活ｆ／ｌ酸素剤に係わる。

本発明の抗活性酸素剤は、その特有の活性酸素消去作用
を利用して、例えばベーチェット病等の自己免疫疾患の
治療剤として有効であり、また動脈硬化、虚血性心疾患
、脳障害、肝不全、腎不全、白内障、網膜症、各種癌等
の活性酸素の関与する各種疾患の治療剤として有用であ
る。

本明細書において、Ａｒで定義されるピラジンＮ−オキ
シド環基としては、ピラジン１−−オキシビー２−イル
、ピラジン１−オキシド−３−イル基を、チアゾール環
基としては２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チア
ゾリル基を、ピリジン環基としては２−ピリジル、３−
ピリジル、４ピリジル基を、ピリダジン環基としては３
−ピリダジニル、４−ピリダジニル基を、ピリミジン環
基としては２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−
ピリミジニル基を、トリアジン環基としては１．２．４
−　トリアジン−３−イル、１，２．４トリアジン−５
−イル、１，２．１−）リアジン−６−イル、１．３．
５−トリアジン−２−イル、１，２．１−）リアジン−
４−イル、１，２゜３−トリアジン−５−イル基を各々
例示できる。

低級アシル基としてはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、トリメチ
ルアセチル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖も
しくは分枝鎖状アシル基を例示できる。

低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、１ｅｒｌブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、
１ｅｒｌ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としてはエト
キシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル
、３−メトキシカルボニルプロピル、１−メチル−１−
メトキシカルボニルエチル、４−メトキシカルボニルブ
チル、５−メトキシカルボニルペンチル、６−メドキシ
カルポニルヘキシル、１−エトキシカルボニルエチル、
ブトキシカルボニルメチル、２−１ｅｆｔ−ブトキシカ
ルボニルエチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、へ
キシルオキシカルボニルメチル基等の炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルアルキル基を
例示できる。

ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素及び沃素原子を
例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としてはカルボキシメチル、
１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル、３カルボキシプロピル、
４−カルボキシブチル、２−カルボキシ−１，１−ジメ
チルエチル、５カルボキシペンチル、６−カルボキシヘ
キシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状カルボキ
シアルキル基を例示できる。

低級アルキレン基としてはメチレン、エチレン、トリメ
チレン、１−メチルメチレン、テトラメチレン、２−メ
チルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
■、１−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

上記−形式（１）で表わされるｐ−アミノフェノール誘
導体は、各種方法により製造でき、その具体例は下記反
応工程式に示す通りである。

〈反応工程式−１〉 （２） ■ （４） 〔式中Ａｒ、Ａ及びＢは前記に同じ。Ｒ３ａは水素原子
、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はハ０ゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−１に示す方法によれば、公知のベンゾ
キノン誘導体（２）と公知の芳香族アミン誘導体（３）
との縮合反応及びこれに引続く還元反応により、目的化
合物（１ａ）を製造できる。

上記縮合反応は、例えば四塩化チタン、塩化アルミニウ
ム、塩化第二鉄、塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲン化
物系ルイス酸の存在下に、ベンゾキノン誘導体（２）と
脱酸剤を兼ねた芳香族アミン誘導体（３）とを不活性有
機溶媒中で、室温〜約１２０’Ｃの温度で反応させて実
施できる。不活性有機溶媒としては例えば１．２−ジク
ロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等ヲ例
示できる。上記反応ζには脱酸剤としてピリジン、トリ
エチルアミン等の不活性有機塩基を添加使用してもよい
。ベンゾキノン誘導体（２）に対する芳香族アミン誘導
体（３）の使用割合は通常約１〜１０倍モル量、好まし
くは約２〜４倍モル量とす０ るのがよい。尚、四塩化チタンを利用する上記反応は例
えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリーＣ
Ｉ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、、　　３２．　３２４
６　　（１９６７））に記載のワインガルテン（Ｗｅｉ
ｎｇａｒｌｅｎ）らの方法に準じて実施できる。上記で
得られる化合物（４）は反応系内より単離して引続く還
元反応６に供してもよく、単離せず引続く反応に供して
もよい。

上記に引続く化合物（４）の還元反応は、例えばパラジ
ウム−炭素、白金等の触媒の存在下に水素ガスを用いて
実施でき、かくして目的化合物（１ａ）を収得できる。

尚、上記還元反応は例えばハイドロサルファイドナトリ
ウム、Ｎ、Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、亜鉛と酢
酸等を用いる方法によっても実施できる。

〈反応工程式−２〉 １−Ｉ　Ｏ−Ａ １ （５） （１ｂ） （１Ｃ） （１ａ） ２ 及びＲ２ａは同−又は相異なって低級アシル基を示す。

〕 反応工程式−２によれば、化合物（４）のＯアシル化反
応及びこれに引続く還元反応により、化合物（５）を経
て目的化合物（１ｂ）を製造でき、また化合物（１ｂ）
のＮ−アシル化反応或いは化合物（１ａ）のＮ、　　Ｏ
−ジアシル化反応により目的化合物（１ｃ）を製造でき
る。

上式−２に示す化合物（４）のＯ−アシル化反応は、原
料化合物（４）に無溶媒で又は例えばピリジン、ルチジ
ン、コリジン、酢酸等の適当な溶媒中で、無水酢酸、無
水プロピオン酸等の適当な鎖状低級アルカン酸無水物を
、室温〜約１２０’Ｃの温度で作用させて実施できる。

化合物（４）に対する酸無水物の使用割合は通常約１〜
１０倍モル量の範囲から選択され得る。

上記で得られる化合物（５）は、反応系内より単離する
か又は単離することなく、引続く還元度３ 応に供し得、該還元反応は前記反応工程式−１に示す還
元反応と同条件下に実施できる。

また化合物（１ｂ）のＮ−アシル化反応及び化合物（１
ａ）のＮ、Ｏ−ジアシル化炭↓Ｌ；は、２〜２０倍モル
量の鎖状低級アルカン酸無水物を用い上記化合物（４）
のＯ−アシル化反シロと同条件ドに実施でき、かくして
目的化合物（１ｃ）を収得できる。

〈反応工程式−３〉 Ｆ（０−Ａ （１ｄ） ４ 〔式中Ａｒ、Ａ、Ｂ及びＲ２は前記に同じ。

Ｒ３ｂは低級アルキル基を示し、Ｅは低級アルキレン基
を示す。〕 上記式−３に示す加水分解反応は、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン（ＴＴＩＦ）、ジオキサン等
の適当な不活性ｎ゛機溶媒と水との滉合溶媒中、化合物
（１ｄ）に対して約２〜２０倍モル量の水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を、０°Ｃ〜溶媒の沸点温度、好
ましくは０℃〜室温付近の温度条件で作用させて実施で
き、該反応によりＩ］的川明化合物１ｅ）を収得できる
。

前記各反め工程式に示す反応により得られる目的化合物
は、慣用の分離手段、例えば溶媒補出法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフィー等により容易に単離精製できる
。

かくして得られる一般式（１）の目的化合物は、これに
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させて医薬的に
許容される酸付加塩とでき、本発明５ ではかかる酸付加塩をも有効成分として利用できる。該
酸付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸
、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸
、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。

更に上記式（１）の化合物中には、常法に従い塩基性化
合物を反応させて医薬的に許容される塩とできるものも
存在し、かかる塩も本発明に有効成分として利用できる
。

該塩には、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等や銅塩等のその他の金属
塩類等が包含される。

本発明抗活性酸素剤は、一般用な医薬製剤の形態で用い
られる。該医薬製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤、賦形剤等を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態を適宜６ 選択でき、その代表的なものとしては錠剤、乳剤、散剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、重刑、注
射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤
の形態に成型するに際しては、担体として例えば乳糖、
白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭
酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、リン酸カリ
ウム、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級ア７ ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖
、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着
剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ
ラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或は
二重錠、多層錠等とすることができる。乳剤の形態に成
型するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊
剤等を使用できる。

重刑の形態に成型するに際しては、担体として例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセラ
イド等を使用できる。カブセ８ ル剤は常法に従い、本発明の抗活性酸素剤有効成分化合
物と上記例示の各種担体とを混合し、硬ゼラチンカプセ
ル、軟ゼラチンカプセル等に充填して調整できる。注射
剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、液剤
、乳剤、懸濁剤等の注射剤形態に成型するに際しては、
希釈剤として例えば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚こ
の場合等優性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖、・グリセリン等を医薬製剤中に含有させてもよく
、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加し
てもよい。更に本発明医薬製剤中には必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に
成型するに際しては、希釈剤として例えば白色ワ９ セリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を
使用できる。

本発明の医薬製剤中に含Ｈされるべき一般式（１）の化
合物及び／又はその塩の量は、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択されるが、通常全組成物中１−〜７０重量％
とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与できる。例えば錠剤、乳剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤等は経口投与され
る。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独
で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔的投与される。単剤
の場合は直腸内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜０ 選択されるが、通常有効成分化合物の量が１日″−１り
体重１ｋｇ当り約Ｏ１５〜５００ｍｇとなる量とするの
がよく、該製剤は１日に２〜４回に分けて投与すること
ができる。

実　　施　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明の抗活
性酸素剤有効成分化合物の製造のための原料化合物の製
造例（参考例）、有効成分化合物の製造例及び本発明抗
活性酸素剤の製剤例を挙げ、次いで薬理試験例を挙げる
。

参考例　１− ２−（１，１−ジメチルエチル）　−６−（１−、１−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−１，４ベンゾキノ
ンの製造 ２−（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェノ
ール４００ｇ、４０％グリオキサール溶液３６０ｇ及び
３６％塩酸２０１１を酢酸１６００１１に溶解し、撹拌
しながら１２０℃で４時間加熱１ した。反応混合物を減圧下に濃縮し、−夜装置して得ら
れた固体をジエチルエーテルで洗い、７（１，１−ジメ
チルエチル）−５−メトキシ−２（３Ｈ）−ベンゾフラ
ノン１０５ｇを淡赤色固体として得た。

上記が液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。かくして得られた粗生成物を、
ジエチルエーテル−ヘキサン（１：　１）から結晶化さ
せ、更に７−（１，、］−ジメチルエチル）−５−メト
キシ−２（３ＬＴ）ベンゾフラノン９０ｇを淡赤色結晶
として得た。

融点：１１７〜１１８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ １゜３７　（ｓ、９Ｈ）　、３．６９　（ｓ、２ＩＯ３
、７９（ｓ、　　３Ｈ） ６．６８　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）６．７９　（
ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＴ−１）２ ６０％水素化ナトリウム６０．７ｇをＮ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）４００ｙｌに懸濁させ、これ
に５０℃以下で７−（１，１−ジメチルエチル フラノン１６０ｇのＤＭＦ１０００ｚ！！溶液を滴下゛
し、３０分間撹ｒ１ミした。次にヨードメタン２３０ｇ
のＤＭＦ　１．　０　０ｖｌｌ溶液を加え、室温で３時
間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０
）で精製し、更に冷へキサンで洗い、３，３−ジメチル
−７−（１．１−ジメチルエチル）−５−メトキシ−２
（３ＴＩ）−ベンゾフラノン１．　０　４　ｇを淡黄色
固体として得た。

融点：６３．５〜６４．５°Ｃ Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ／３）：δ １、　　　　３９　　　（ｓ．　　　　９　　丁Ｄ　　
　、　　１．　　　４９　　　（ｓ，　　　　６Ｔｌ）
３ ３、　　８１　　（ｓ，　　３Ｈ） ６、　　５９　　（ｄ，　　Ｊ＝２．　　６１１ｚ，　
　ＩＨ）６、　　７７　　（ｄ，　　Ｊ＝２．　　６Ｈ
ｚ，　　ＩＴ（）水素化アルミニウムリチウム１８ｇを
ジエチルエーテル５００ｙＡ’に懸濁させ、室温で撹拌
しながら、これに３．３−ジメチル−７−（１．１−ジ
メチルエチル）−５−メトキシ−２（３Ｈ）−ベンゾフ
ラノン１０４ｇのジエチルエーテル溶液４００ｘｌｌを
１時間を要して加え、更に室温で１時間撹拌した。反応
混合物を水浴で冷却しながら酢酸エチル６０ｒ＃，水１
００ｚＡ’，１０％塩酸９００１１を順次加え、分液し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシラで乾燥後、濃縮した。得
られた粗生成物をヘキサンから結晶化して、ｌ−（１，
Ｉ−ジメチルエチル）　−６−　（１．１−ジメチル−
２ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェノール１００
ｇを無色結晶として得た。

４ 融点：１０２．５〜１．０３．５℃ ’ＴーＩーＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ１３　）　　：　δ］
．．　　４２　　（ｓ．　　９Ｈ）　、１．、　　４４
　　（ｓ，　　６Ｈ，）２、　　５６　　（ｔ，　　Ｊ
＝４．　　３Ｔ−Ｔｚ．　　ＩＴＴ）３、　　７７　　
（ｓ．　　３Ｈ） ３、　　８０　　（ｄ．　　Ｊ＝４．　　３１１ｚ，　
　２ＴＩ）６、　　７］．（ｄ．　　ｌ＝３．　　ＯＴ
Ｉｚ．　　ＩＨ）６。　８１．（ｄ，　　Ｊ＝３．　　
Ｏｉｌｚ，　　ｉＴＴ）８、　　７４　　（ｓ．　　Ｉ
Ｈ） ２−（１．１−ジメチルエチル）−６−（１．。

１、−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−４−メトキ
シフェノール５５ｇをアセトニトリル２７５１１と水１
．　６　５　ｙｌ！との混合液に溶解し、水浴で冷却し
ながら、硝酸二セリウムアンモニウム２９７ｇの５０％
アセトニトリル水溶液４４０ｘｌｌを１０分間を要して
加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃５ 縮した。得られた粗生成物をヘキサンから結晶化して、
目的化合物４９ｇを黄色結晶として得た。

融点＝　９２〜９４°Ｃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ！３　）　　
：δ１、、　　２６　（ｓ，　　６Ｈ）　、１．、　　
２８　（ｓ，　　９Ｈ）１、８１　（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，ＬＨ）３、　　８０　（ｄ，　　Ｊ＝５．　　６Ｈ
ｚ，　　２ＩＩ）６、　　５３　（ｄ，　　Ｊ＝２．　
　６Ｈｚ．　　１．１１）６、　　５８　（ｄ，　　Ｊ
＝２．　　６Ｈｚ，　　ＩＴ−Ｔ）製造例　１ ２−（１，１−ジメチルエチル）−６−（１．１ジメチ
ル−２−ヒドロキシエチル）−４−ピラジニルアミノフ
ェノール［化合物１］の製造工程１ ピリジン］．３．４ｇをジクロロエタン８００１１！に
溶解し、これに四塩化チタン８．１ｇを加え、１５分間
加熱還流した。次いで２−（１．、］−ジメチルエチル
）−６−（１．１−ジメチル−２６ ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾキノン１０．０ｇ
及びアミノピラジン１−２．１−ｇを加え、１５分間８
５℃で加熱撹拌した。反め混合物を室温に冷却後、セラ
イトを通して濾過し、不溶物をクロロホルムで洗浄した
。炉液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル−６＝１
→３１）で精製して、２−（１，、］−ジメチルエチル
）−６−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）
−４−ピラジニルイミノ−２，５−シクロへキサジエン
−１−オン［化合物１ａ］８．３ｇを淡赤色固体として
得た。

また、２−（］、、］１−ジメチルエチル−６（１，１
−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）Ｊ、４−ベンゾキ
ノン３．７ｇを間伐した。

得られた化合物の構造及び物性（融点及びＩＴＩ’ＮＭ
Ｒ値）を第■表に示す。

７ 工程２ 化合物１．ａ２．５ｇを酢酸エチル４５０３ＦＡ’に溶
解させ、これに触媒として１０％パラジウム−炭素０．
３０ｇを加え、容器内を水素ガスで置換後、室温で撹拌
した。水素］、　８０　ｘｉ！を消費後、セライト濾過
して触媒を枦去し、酢酸エチルで洗浄後、が液を減圧濃
縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し
て、目的化合物２．３ｇを無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製造例　２〜１１ 化合物２〜化合物１１の製造 製造例１の工程１と同様にして、１−（１，１ジメチル
エチル）−６−（］、、］１−ジメチル２−ヒドロキシ
エチル−１，４−ベンゾキノンと、３−アミノピラジン
１−オキシド、２−アミノチアゾール、２−アミノ−４
−メチルチアゾール、２−アミノ−４−チアゾール酢酸
エチル、ア８ ニリン、４−フルオロアニリン、３−アミノピリジン、
３−アミノ−６−メドキシピリダジン、２アミノピリミ
ジン及び３−アミノ−］、　　２．　４トリアジンから
選ばれた各化合物とから、目的とする化合物［化合物２
ａ〜化合物１１ａ」をそれぞれ製造した。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

また、上記で得られた各化合物から、製造例１の工程２
と同様にして、目的化合物［化合物２〜化合物１１］を
製造した。

これらの構造及び物性を第２表に示す。

製造例ｌ−２ ２−（２−アセトキシ−Ｊ、１−ジメチルエチル）６−
（１，ｉ〜ジメチルエチル）−４−ピラジニルアミノフ
ェノール［化合物１２］の製造工程１ 化合物］、ａ（製造例１の工程１で製造したもの）２．
２ｇ、無水酢酸１．．７１１！及びピリジン５０ｘｌ１
９ の混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を氷水に
あけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエ
チルエーテル：ヘキサン−１＝３→１．２）で精製して
、２−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチル）−
６−（］、。

］ｌ−ジメチルエチル−４−ピラジニルイミノ２．５−
シクロへキサジエン−１−オン［化合物：＋−２ａ　］
　１−　、　６　ｇを赤色油状物質として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

工程２ 製造例Ｊの工程２と同様にして、化合物１２ａを、パラ
ジウム−炭素の存在下で水素化して、目的化合物を得た
。

該化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製造例１３ ２−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチル）０ ６−（１，，１−ジメチルエチル）−４−（２チアゾリ
ルアミノ）フェノール［化合物１３］の製造 工程］− 製造例１２の工程１と同様にして、化合物３ａ（製造例
３の工程１で製造したもの）と無水酢酸とから、目的化
合物［化合物１３ａ］を製造した。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

工程２ 化合物１．３ａ１．３ｇをＴＨＦ５０ｒｌに溶解させ、
これにハイドロサルファイドナトリウム６．５ｇの水１
５０ｙＡ’溶液を加え、室温で１０分間撹拌した後、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を
ジエチルエーテルヘキサンで洗い、目的化合物１．ｏｇ
を無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

１ 製造例１４ ２−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエチル）６−
（１，１−ジメチルエチル）−４−［Ｎアセチル−Ｎ−
（２−チアゾリル）アミノコフェノール［化合物１４］
の製造 化合物１３（製造例１３で製造したもの）０．５０ｇと
無水酢酸６１１との混合物を１−’ＯＯ’Ｃで１時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
エチルエーテル：ヘキサン−１：２）で精製して、目的
化合物０，５０ｇを無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

製造例１５ １−　［３−（ｔ＋　　１−ジメチルエチル）−５（１
，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）４−ヒドロキ
シフェニルアミノコ−４−チアゾール酢酸［化合物１−
５］の製造 ２ 化合物５（製造例５で製造したもの）３．２ｇをＴ　Ｈ
Ｆ　４０７／とエタノール８０１１との混合液に溶解さ
せ、室温でハイドロサルファイドナトリウム５ｇの水５
０ｒＩ！溶液、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０
ｙｌｌを加え、１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、
ｉ　Ｎ塩酸５０１１を加え、塩化メチレンで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、約０℃で濃縮した。

得られた粗生成物を塩化メチレンから結晶化し、更にジ
エチルエーテルで洗い、目的化合物０．８０ｇを無色結
晶として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第２表に示す。

３ 第 表 ＣＩ−Ｉ　３ ３ Ｈ３ （シン、 Ｈ３ アンチ異性体の約１ ：１混合物） ｚ ７ ３８ １− ４２ 第 ２ 表 ＣＩ−１３ ３ ＣＩ−（３Ｒ２ ＣＩ（３ ５ ６ ９ ５０ ５１ 製剤例　１ ２−（１゜、１ ６−（１，１ ０キシエチル） ミノフェノール 結晶性セルロース（ １０１、旭化威■製） コンスターチ ステアリン酸マグネシウム ジメチルエチル） ジメチル−２−ヒト 「アビセルｐ　Ｔ−（ −４−ビラジニルア ｉ−００ｇ ０ｇ ０ｇ ２ｇ 全　　　量 ７２ｇ ヒドロキシプロピルメチル セルロース（ｒＴｃ−５Ｊ、 信越化学工業（株）製） ２ｇ ポリエチレングリコール６０００ 色素 二酸化チタン ２．４ｇ ０．６ｇ ４．０ｇ ２ ２−（１，，１−ジメチルエチル）−６−（１゜１−ジ
メチル−２−ヒドロキシエチル）−４−ピラジニルアミ
ノフェノール、結晶性セルロース、コンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ８１１１
１１１のキネで打錠する。得られた錠剤をＴ（、−５、
ポリエチレングリコール６０００、色素、二酸化チタン
及び水からなるフィルムコティング剤で被覆し、上記組
成のフィルムコーティング錠を製造した。

薬理試験　■ 「過酸化脂質生成抑制試験」 嶋本らの方法［嶋本典夫他：フリーラジカルの臨床、ｖ
ｏｌ、１．　９１−９５　（＋９８７）　］に従い、Ｈ
ｆＩ　１／Ｃウイスターラツト（体重２２１〜３６５　
ｇ）をエーテル麻酔下に脱血後、脳を摘出した。脳組織
を水冷下にリン酸緩衝液（ｐ　１１７　、　４　）中で
ホモジネートし、５ｖ＃％ホモジネートを３７℃で１時
間インキュベートし、自動酸化により生成した脂質過３ 酸化物をオーカワらの方法（Ｏｈｋａｗａ、　ＩＩ、　
　ｅｌ　ａｔ。

＾ｎａ１．　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　　９５．　３５１
−３５８　（１９７９）　）に従い、チオバルビッール
酸（Ｔ　Ｄ　Ａ）法により測定した。

前記各参考例で得られた化合物［前記第２表の化合物番
号にて表示する］及び対照としての下記化合物を被検試
料として、ジメチルスルホキシド（ＤＭ　Ｓ　Ｏ）に溶
解して最終濃度２％で用いた。

〈対照試料〉 ｏＢＨＡ・・・ブチルヒドロキシアニソール（東京化成
（株）製） ｏＢＨＴ・・・ブチルヒドロキシトルエン（東京化成（
株）製） 過酸化脂質生成抑制作用は、ＴＢＡ反応生戒生皮につい
て、溶媒添加群と比較して％抑制率として表わし、各被
検試料のＩＣ５０値及びＢ　ＨＡのｒｃ５ｏ値を基準（
１）とした相対埴をもって表わした。

得られた結果を第１表に示す。

４ 第 １ 表 薬理試験　■ 「１．１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（ＤＰ
ＰＨ）還元作用試験」 プロイスらの方法〔口ｒｏｉｓ、　Ｍ、　　Ｓ、、　　
ＮａｔｕＩｅ１８１、　１１９９−１２００　（＋９５
８）　）　に従い、０．１−ｍＭＤ　Ｐ　Ｐ　Ｉ（のエ
タノール溶液３ｙｌｌに、エタノールに溶解した各被検
試料（薬理試験■と同一記号にて表示）の０，５ｙ＃溶
液（但しＣＣ八は蒸留水に、ＣＦは１０％ＤＭＳＯに溶
解した）を添加し、２０分後に５１０ｎｍにおける吸光
度を測定して、５ 各供試試料のＤＰＰＨ還元作用を比較検討した。

この還元作用は吸光度の減少をＤ　Ｐ　Ｐ　Ｈラジカル
の消去活性の指標として、Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ｈラジカル消去
活性のＩＣ値及びＢＨＡのＩＣ５ｏ値を基準０ （１）とした時の相対値をもって表わした。

結果を下記第２表に示す。

第　　　２　　　表 ６ 第 表 （続き） 以上の結果から明らかな通り、本発明有効成分化合物は
、抗滑性酸素剤として極めて優れた効果を奏するもので
あることが判る。

（以　　　」二） ７

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素原子又
   は低級アシル基を示す。Ａｒはピラジン環基、ピラジン
   Ｎ−オキシド環基、チアゾール環基、ベンゼン環基、ピ
   リジン環基、ピリダジン環基、ピリミジン環基又はトリ
   アジン環基を示す。Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、ハロゲン原子又はカルボキシ低級アルキル基
   を示す。またＡは低級アルキレン基を、Ｂは低級アルキ
   ル基をそれぞれ示す。〕 で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体及びその塩か
   ら選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする抗活性酸素剤。