JPH0564141B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なカルボスチリル誘導体及びそ
の塩に関する。 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の
新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。 〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示
す。R²は低級アルキル基又は基

【式】を示 す。R³は低級アルキルチオ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、フエノキシ基、フエニル低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又は基

【式】（R⁴及びR⁵は、同一又は異なつて水 素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。Ｘは
酸素原子又は硫黄原子を示す。但しR¹が水素原
子を示し、R²が基

〔反応行程式 １〕

〔式中R¹及びR²は前記に同じ。X¹はハロゲン
原子を示す。〕 一般式(2)の化合物と公知の一般式(3)の化合物と
の反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基性化合
物の存在下にて行なわれる。用いられる塩基性化
合物としては、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン（DABCO）等の有基塩基、炭酸カリウ
ム、端尊ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げ
ることができる。これらの塩基性化合物は、化合
物(2)に対して少なくとも等モル量、通常は等モル
〜３倍モル量使用される。また用いられる溶媒と
しては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−シメチルホルムア
ミド、シメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
３−メトキシ−ブタノール、エチルセロソルブ、
メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、
アセトン等が挙げられる。化合物(2)と化合物(3)と
の使用割合としては特に限定がなく広い範囲内で
適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５
倍モル量用いるのがよい。該反応は、通常−20〜
180℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわれ、
一般に５分〜30時間程度で反応は終了する。 〔反応行程式 ２〕 〔式中R⁶は低級アルキル基、X²はハロゲン原
子を示す。〕 式（2a）の化合物に二硫化炭素及び一般式(4)
の化合物を作用させる反応は、適当な溶媒中、好
ましくは塩基性化合物の存在下にて行なわれる。
塩基性化合物としては、前記反応行程式−１の反
応で用いられる塩基性化合物と同様のものを使用
でき、その使用量としては化合物（2a）に対し
て少くとも等モル量、好ましくは等モル〜1.5倍
モルとするのがよい。また用いられる溶媒も、前
記反応行程式−１の反応に用いられる溶媒と同様
の溶媒を使用できる。該反応を行なうに当つて
は、まず化合物（2a）に二硫化炭素を作用させ、
次いで化合物(4)を作用させてもよいし、化合物
（2a）に二硫化炭素と化合物(4)とを同時に作用さ
せてもよい。二硫化炭素及び化合物(4)の使用量と
しては、それぞれ化合物（2a）に対して通常少
くとも等モル量、好ましくは等モル〜1.5倍モル
量とするのがよい。反応温度としては、通常−20
〜150℃、好ましくは０〜100℃とするのがよく、
一般に該反応は30分〜５時間程度で終了する。 〔反応行程式 ３〕 〔式中R⁷は低級アルキル基を示す。〕 式（2a）の化合物と一般式(5)の化合物の反応
は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶
媒中にて行なわれる。ここで使用される溶媒及び
塩基性化合物としては、前記反応行程式−１の反
応において使用される溶媒及び塩基性化合物をい
ずれも使用することができる。塩基性化合物の使
用量としては、化合物（2a）に対して少くとも
等モル量、好ましくは等モル〜1.5倍モル量とす
るのがよい。化合物（2a）に対する化合物(5)の
使用量としては、通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜２倍モル量とするのがよい。該反応
は、通常０〜150℃、好ましくは０〜100℃付近に
て好適に進行し、通常30分〜５時間程度にて反応
は終了する。 〔反応行程式 ４〕 〔式中Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属を示す。〕 式（2a）の化合物と一般式(6)の化合物との反
応は、酸触媒の存在下適当な溶媒中にて行なわれ
る。用いられる溶媒としては、反応行程式−１の
反応において使用される溶媒のほかに、酢酸、水
等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても
よいし、２種以上混合して用いてもよい。化合物
（2a）に対する化合物(6)の使用量としては、通常
等モル〜10倍モル、好ましくは等モル〜５倍モル
量とするのがよい。使用される酸触媒としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有機
酸を例示でき、これら酸触媒は通常の触媒量にて
用いられる。該反応は、通常０〜150℃、好まし
くは０〜100℃にて行なわれ、通常10分〜５時間
程度にて終了する。 〔反応行程式 ５〕 〔式中R¹及びR²は前記に同じ。X³及びX⁴はハ
ロゲン原子を示す。〕 一般式(7)の化合物と一般式(8)の化合物との反応
は、化合物(8)を化合物(7)に対して通常少なくとも
等モル量、好ましくは大過剰量用い、また溶媒と
して反応行程式−１の反応において用いられる溶
媒及び水から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用
いる以外は、反応行程式−１における反応と同様
の条件下に行なうことができる。 一般式(9)の化合物の環化反応は、一般にフリー
デル−クラフツ反応と呼ばれるものであり、この
反応は溶媒中又は無溶媒中ルイス酸の存在下に行
なわれる。この際使用される溶媒としてはこの種
の反応に通常使用されるものが有利に用いられ、
例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロルベン
ゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリク
ロルエタン、テトラクロルエタン等が例示され
る。更にルイス酸も従来使用されているものが好
適に用いられ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、
濃硫酸等が使用され得る。ルイス酸の使用量は適
宜に決定すれば良いが、通常化合物(9)に対して２
〜６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モル程度が
用いられる。反応温度は適宜選択されるが通常20
〜250℃程度、好ましくは40〜200℃程度とするの
がよい。該反応の反応時間は原料、触媒、反応温
度等により異なり一概には言えないが、通常0.5
〜６時間程度にて反応は終了する。また無溶媒下
に反応を行なう場合、例えば塩化カリウム、塩化
ナトリウム等の無機塩を反応系内に存在させると
反応は有利に進行する。 〔反応行程式 ６〕 〔式中R⁶及びX²は前記に同じ。R⁸及びR⁹は低
級アルキル基を示す。〕 一般式（1d）の化合物のアシル化は、通常の
アシル化剤を用いて行なわれる。アシル化剤とし
ては、例えばアセチルクロライド、プロピオニル
クロライド等の低級アルカノイルハライド、酢
酸、プロピオン酸等の低級アルカン酸、無水酢酸
等の低級アルカン酸無水物等が挙げられる。アシ
ル化剤として低級アルカノイルハライドを用いる
場合には、前記反応行程式−１における反応と同
様の反応条件下に上記アシル化を行ない得る。ま
たアシル化剤として低級アルカン酸無水物を用い
る場合には、該アシル化は塩基性化合物の存在下
に行なうのがよい。用いられる塩基性化合物とし
ては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等の
アルカリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピペリ
ジン等の芳香族アミン化合物が挙げられる、該反
応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する
が、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒
としては例えばアセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、エーテル、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、水、ピリジン等が挙げられる。アシル
化剤は化合物（1d）に対して少なくとも等モル
用いられるが、一般には等モル〜大過剰量用いる
のがよい、また該反応は０〜150℃で進行するが、
一般には０〜30℃で行なうのがよい。反応時間
は、0.5〜10時間程度で終了する。またアシル化
剤として低級アルカン酸を使用する場合、反応系
内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸類やパラト
ルエンスホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等のスルホン酸類を添加し、好ましくは
50〜120℃に反応温度を維持することによりアシ
ル化反応は有利に進行する。 一般式（1e）の化合物の加水分解反応は、適当
な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわ
れる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、これらの混合溶媒等を挙げることができ
る。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等
の鉱酸類を、また塩基性化合物としては例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム等の金属水酸化物等をそれぞれ挙げることが
できる。該反応は通常室温〜150℃、好ましくは
80〜120℃にて好適に進行し、一般に１〜15時間
程度で終了する。 一般式（1d）の化合物と一般式(4)の化合物と
の反応は、前記反応行程式−１における一般式(2)
の化合物と一般式(3)の化合物との反応と同様の条
件下に行なうことができる。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段くしては、例えば溶媒注
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルラ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ルなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテ
イング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラ
ビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノー
ルなどの結合剤、ラミナランカンテンなどの崩壊
剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに際
しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げること
ができる。注射剤として調製される場合には、液
剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤
の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこ
の分野において慣用されているものをすべて使用
でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類な
どを挙げることができる。なお、この場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを上記製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医
薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。 本発明の製剤中に含有されるべき一般式(1)の化
合物の量はとくに限定されず広範囲に選択される
が、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは１
〜30重量％である。 本発明の製剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の製剤の投与量は用法、患者の年令、性
別、その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.1〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
２〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ 炭酸カリウム6.7ｇのアセトン20ml及び水20ml
の混合溶液に、４−アミノ−Ｎ−メチルアセトア
ニリド4.0ｇを加え、氷冷下３−ブロムプロピオ
ニルクロライドを徐々に滴下する。滴下後同温度
30分撹拌する。反応液を水に注ぎ、析出晶を
取、水洗、乾燥して４−（３−ブロムプロピオニ
ルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアニリド6.23ｇを
得る。 実施例 １ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
１ｇをベンゼン20mlに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミルクロリド0.86mlのベンゼン10ml溶液を
室温にて滴下する。50℃にて３時間反応後、トリ
エチルアミン0.86mlを加え、さらに５時間50〜60
℃で反応する。反応終了後、ベンゼンを減圧留去
し、残渣に水を加え、析出晶を取、水洗する。
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：
クロロホルム：メタノール＝100：１）にて精製
後、メタノール−ジエチルエーテルにより再結晶
して６−（３，３−ジメチル ウレイド）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル0.6ｇを得る。 mp 181−183℃ 無色プリズム状晶 元素分析（C₁₂H₁₅N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 61.79 5.19 18.01 実測値 61.57 5.11 17.88 実施例 ２ 炭酸カリウム128ｇの水300ml及びアセトン300
mlの混合溶液に６−アミノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル60ｇを加える。さらに氷冷撹拌下、
クロル炭酸エチル46mlを徐々に滴下する。滴下
後、同温度で30分撹拌する。反応後、反応液を水
に注ぎ、析出晶を取、水洗、つづいてジエチル
エーテルで洗浄する。乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝100：１）で精製後、エタノールより
再結晶して68.5ｇの６−エトキシカルボニルアミ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。 mp 193−194℃ 無色プリズム状晶 元素分析（C₁₂H₁₄O₃N₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 61.53 6.02 11.96 実測値 61.70 6.00 12.08 適当な出発原料を用い、実施例１及び２と同様
にして表−１の化合物を得る。

【表】

【表】 実施例 15 塩化アルミニウム174ｇ、塩化カリウム17.4ｇ
及び塩化ナトリウム17.4ｇを180〜190℃にて溶解
し、これに４−（３−ブロムプロピオニルアミノ）
−Ｎ−メチルアセトアニリド39ｇを加える。２時
間同温度にて反応後、反応液を水に注ぎ、クロロ
ホルムにて注出する。水洗、乾燥後、クロロホル
ムを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１：５）で精製後、イソプロパノールより再
結晶して６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アチチルアミノ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル８ｇを得る。 mp 219−220℃ 無色プリズム状晶 元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 66.04 6.47 12.84 実測値 65.98 6.47 12.96 実施例 16 適当な出発原料を用い、実施例15と同様にして
前記実施例１〜12及び14の化合物を得る。 実施例 17 ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル８ｇに20％塩酸100
mlを加え、６時間加熱還流する。反応終了後、反
応液を減圧留去し、残渣に1N水酸化ナトリム溶
液を加える。析出晶を取、水洗、乾燥後、酢酸
エチルより再結晶して５ｇの６−メチルアミノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。 mp 164−167℃ 無色プリズム状晶 元素分析（C₁₀H₁₂N₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 68.16 6.86 15.90 実測値 67.81 6.80 16.14 実施例 18 ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
1.6ｇを乾燥ベンゼン16ml中に懸濁し、室温撹拌
下イソプロピルイソシアネート1.2mlの乾燥ベン
ゼン10ml溶液を滴下する。その後50〜60℃にて３
時間反応する。反応終了後、析出晶を取し、シ
リカゲルクロマトグラフイー（溶出液；クロロホ
ルム：メタノール＝50：１）にて精製後、エタノ
ールより再結晶して1.2ｇの６−（３−イソプロピ
ルウレイド）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
を得る。 mp 252−254℃ 無色プリズム状晶 元素分析（C₁₃H₁₇N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 63.14 6.93 16.99 実測値 63.12 7.07 16.97 実施例 19 ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
1.6ｇを酢酸５ml及び水10mlの混液に溶解し、室
温撹拌下、シアン酸ナトリウム1.3ｇの水９ml溶
液を滴下する。滴下後同温度にて１時間撹拌す
る。反応終了後、析出晶を取、水洗後、シリカ
ゲルクロマトグラフイー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝50：１）にて精製し、ジメチル
ホルムアミド−水より再結晶して0.45ｇの６−ウ
レイド−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得
る。 mp＞300℃ 無色針状晶 元素分析（C₁₀H₁₁N₃O₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 58.53 5.40 20.48 実測値 58.63 5.20 20.57 N.M.R.δ（DMSO−d₆）；2.22−2.55（m.2H），
2.66−292（m.2H），5.68（br.s.2H），6.68（d.1HJ＝
９Hz），7.08（dd.1H，Ｊ＝９Hz，２Hz）7.23（br.
s.1H），8.29（br.s.1H），9.85（br.s.1H） 実施例 20 ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
3.24ｇのジメチルホルムアミド10ml溶液に、室温
撹拌下に20N水酸化ナトリウム水溶液1.2mlを加
える。さらに1.57mlの二硫化炭素を加え、１時間
同温度にて撹拌する。つぎに氷冷下、ヨウ化メチ
ル1.56mlを加え、同温度にて2.5時間撹拌する。
反応終了後、反応液を水に注ぎ、析出晶を取、
水洗する。シリカゲルカラムクロマリグラフイー
（溶出液；クロロホルム：メタノール＝100：１）
にて精製後、メタノールより２回再結晶して2.0
ｇのメチル（３，４−ジヒドロカルボスチリル−
６−イル）−ジチオカルバメイトを得る。 mp 203.5−205.0℃ 無色針状晶 元素分析（C₁₁H₁₂N₂OS₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 52.35 4.79 11.10 実測値 52.34 4.52 11.15 薬理試験 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30mg／Kg割合で静脈内投与
し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔
から成り、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
濃流される。供血犬は体重18〜27Kgで、予めペン
トバルビタール・ナトリウム塩30mg／Kgを静脈内
投与して麻酔し、ヘパリン・ナリウム塩1000U／
Kgを静脈内投与しておく。双極電極を用い、値の
1.5倍の電圧（0.5〜3V）、刺激幅5msec及び刺激
頻度毎分120回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳
頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力は
力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈の血
流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及
び血流量の記録はインク書き記録計上に記録す
る。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に
報告されている（Am.J.Physiol.，218，1459〜
1463，1970）。 供試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈
内投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前
の発生張力に対する％変化として表わす。冠血流
量に対する作用は投与前からの絶対値の変化
（ml／min）として表わす。結果を下記表−２に
示す。 供試化合物No. １ ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、 ２ ６−（３−イソプロピルウレイド）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル、 ３ メチル（３，４−ジヒドロカルボスチリル−
６−イル）−ジチオカルバメイト、 ４ ６−メトキシカルボニルアミノ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、 ５ ６−エトキシカルボニルアミノ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、 ６ ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブトキシカルボ
ニルアミノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル、 ７ ６−メチルアミノ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル ８ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル（特開昭58−83677号公報の第11頁右上欄の
反応行程式−４におけるR¹及びR²が共に水素
原子を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位
との炭素間結合が一重結合である一般式(2)の化
合物）

【表】 製剤例 １ ６−エトキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ６−メチルチオチオカルボニルアミノ−３，４
−ジヒドロカルボスチリル 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ６−エトキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル 500mg ポリエチレングリコール（分子量：400）0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンミノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて減菌過すること
により減菌して１mlずつアンプルに分注し、注射
剤を調製する。 製剤例 ４ ６−フエノキシカルボニルアミノ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示
   す。R²は低級アルキル基又は基【式】を示 す。R³は低級アルキルチオ基、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、フエノキシ基、フエニル低級
   アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又は基
   【式】（R⁴及びR⁵は、同一又は異なつて水 素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。Ｘは
   酸素原子又は硫黄原子を示す。但しR¹が水素原
   子を示し、R²が基【式】を示す場合、Ｘが 酸素原子であり且つR³が低級アルキル基又はＸ
   が硫黄原子であり且つR³がアミノ基であつては
   ならない。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。