JPH03184917A - 安定なビタミンｄ↓３類含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は結晶セルロースまたは結晶セルロースカルボキ
シメチルセルロースナトリウムを添加することを特徴と
する安定なビタミンＤ、類含有製剤に関する。

の　　および　の ビタミンＤ、類は小腸でのカルシウム吸収促進作用、く
る病あるいは骨軟化症に対して効果があることが知られ
ている。

これらのビタミンＤ、類は生理活性が極めて高く、シか
も投与量が微量であるため、その製剤：特に散剤、顆粒
剤１錠剤又はカプセル剤のごとき固形製剤においては、
製剤化工程中における均一な分散性の確保が要求される
。　また、ビタミンＤ、類はいずれも熱や光に対して不
安定であり。

さらに空気中の酸素によって酸化され易いという欠点を
有している。そのため、これらの製剤においては十分な
安定性の確保も同時に要求される。

以上の事情からビタミンＤ、類の製剤化には従来から種
々の試みがなされている。

例えば、安定性を確保する目的ではビタミンＤ、類と胆
汁酸類で包接化合物を形成させる方法（特開昭５５−６
９５６２号）、ビタミンＤ３類をポリビニルピロリドン
に分散せしめた組成物（特開昭５８２０６５３３号）、
ビタミンＤ３類にカロチノイド類を含有させた組成１１
！Ｉ（特開昭６３−１６５３２２号）などが知られてい
るが、いずれも満足すべき結果は得られていないのが実
情である。

また、ビタミンＤ、類製剤を結晶セルロースまたは結晶
セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムと
共に用いて分散性が良くかつ安定な製剤を得る方法に関
しては何ら知られていない。

」Ｅ辿ノ１４戴− 本発明者らは、このようなビタミンＤ、類製剤の均一な
分散性の確保と安定性を高めることを目的として鋭意研
究を重ねた結果、従来の製剤と比較して簡便で効率的な
方法により得られる均一で分散性が優れ、かつ安定なビ
タミンＤ、類製剤を得ることに成功し１本発明を完成さ
せるに至った。

すなわち１本発明は結晶セルロースまたは結晶セルロー
ス・カルボキシメチルセルロースナトリウムを製剤成分
とするビタミンＤ３類製剤に関するものである。

さらに、詳しくはビタミンＤ３類を有８１溶剤に溶解し
、これに、結晶セルロースまたは結晶セルロース・カル
ボキシメチルセルロースナＩ・リウムを添加し、ビタミ
ンＤ、類を吸着せしめてなる組成物を成分とする安定な
ビタミンＤ、類製剤に関するものである。

上記ビタミンＤ３類としては、ビタミンＤ。

ｌα−ヒドロキシビタミンＤ３．１．２４−ジヒドロキ
シビタミンＤ、、　１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ
、。

１α、２４．２５−１−リヒドロキシビタミンＤコ、１
αヒドロキシ−２４−オキソビタミンＤ１，１α−ヒド
ロキシ−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロビタミンＤ２，１α−ヒドロキシビタミンＤ３
−２６．２３ラクトン等の１α位に水酸基を有する活性
型ビタミンＤ３類：　　２４，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ３゜２５−ヒドロキシビタミンＤ２．ビタミンｌ
）、−２６゜２３−ラフＩ・ン等の１α位に水酸基を有
しなり）ビタミンＤｌ力喝げられる。な力）でもビタミ
ンＤ３．１αヒドロキシビタミンＤ、が好まじり）もの
として用いられる。

上記結晶セルロースとして番よ、コロイダルグレードか
ら大粒子グレードまでの種々の結晶セルロースが包含さ
れる。この結晶セルロースとして番よ。

粒度分布において通常平均粒径力＜３０〜１００μ油の
大きさのものｈ喝げられるが、この＋１１で’Ｉ寺４こ
４０〜６０μ輪の平均粒径を有するものが好ましし）。

この場合、具体的な結晶セルロースの好例として番よ市
販品〈例、商品名：）アビセル＠　Ｉ’１１１０１　：
　　ｊ已化成工業株式会社製）が採用される。

結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム シメチルセルロースとの割合が種々のもの力く使用でき
るが，なかでも結晶セルロース含有量力（８０％以上，
カルボキシメチルセルロース→−ｌ・１ノウムの含有量
が９〜１３％の範囲のものが好ましい。具体的な結晶セ
ルロース　力ルボキシメチルセルロースナＩ・リウムの
好例としては市販品（例．商品名アビセル■ＲＣ−５９
１ＮＩ’・旭化戒工業株式会：ｌｉ製）が採用される。

なお、本製剤においては，上記結晶セルロースおよび結
晶セルロース　カルボキシメチルセルロースナトリウム
の両者を°併用しても良い。

上記結晶セルロースまたは／および結晶セルロース・カ
ルボキシメチルセルロースナＩ・リウムの使用量として
は，製剤全体の重量に対して，通常０、１〜９０％（’
．ｉｌｌ１粒剤１顆粒剤にあっては１〜３０％）の範囲
であり，好ましくは１〜５０％（ａ粒剤，顆粒剤にあっ
ては１〜２０％）である。

上記有機溶剤としては，メチルアルコール、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールな
どの炭素数１〜４の低級アルコールアセ）・ン，メチル
エチルケトンなとのケＩ・ン類酢酸メチル、弗酸エチル
、プロピオン酸メチルなどのニスデル類、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族類が挙げられる。なかでも、エチル
アルコールが好ましく用いられる。

上記溶剤の使用量としては１通常ビタミンＤ３類の１０
〜１．ｘｌＯ’倍ｆｆ１（重量〉の範囲であり、好まし
くは１ｘ１０２〜５ｘｌＯ５倍量（重１．）が良い。

次に本発明製剤の製造について述べる。

■まず、ビタミンＤ、類を低級アルコールなどの溶媒に
溶解させる。この場合、溶解させる温度としては一般に
室温で十分である。

■」１記で得た溶液を結晶セルロースまたは結晶セルロ
ース・カルボキシメチルセルロースに加えてビタミンＤ
、類を吸着させる。

この場合、均一に吸着させるために攪拌しながら行うの
が良く、また温度は室温で十分である。

■次に、上記■の混合物より溶剤を留去することにより
ビタミンＤ３類と上記賦形剤との組成物（吸着物）が得
られる。

このようにして得られた吸着物を製剤成分として、必要
に応じて他の成分１例えば自体公知の他の賦形剤（例、
デンプン類、結晶セルロース、乳糖、マンニＩ・−ル等
〉、結合剤（例、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース類、ポリビニルピロリドン類、ヒドロキシメチルセ
ルロース類、ポリビニルアルコール等）、崩壊剤（例、
カルボキシメチルセルロース類、カンテン末等）、抗酸
化剤（例。

ブチルヒドロキシトルエン（ＢＩＴ）　、アスコルビン
酸、α−トコフェロール等）、矯味矯臭剤（例、１メン
Ｉ・−ル、クエン酸等）、滑沢剤（例、タルクスデアリ
ン酸マグネシウム、安磨、香酸すｌ・リウム等）、乳化
剤、懸濁化剤（例、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロース類等）、界面活性剤（
例、ポリソルベー１−８０．マクロゴール〉等を混合し
必要に応じて造粒、成形。

溶媒溶解または懸濁等を施し最終の製剤とすることがで
きる。これらの他成分の配合にあたっては、公知の製造
法〔例えば１日本薬局方第１１版（日局方ＸＩ）製剤総
則記載の方法〕ないしこれに適当なモデイフィケーショ
ンを加えた方法を採用することができる。

このようにして得られた本発明製剤は１錠剤カプセル剤
、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ等の経口投与
製剤として利用することができる。

本発明製剤は骨粗鬆症、骨軟化症、くる、病などのヒＩ
・における種々の骨疾患に対して有効に使用され、その
経口投与量はビタミンＤ、類として通常は１日０．１μ
ｇ〜２ＩＩ１ｇ程度である。

ＪＬ咄！Ｌ舛盟− 本発明の効果は、簡単な製剤化工程により得られる安定
な製剤を提供することにある。具体的には、室温で不安
定なビタミンＤ、類を結晶セルロースなどの賦形剤と共
に有機溶剤中で均一に分散混合させ、有機溶剤を留去す
ることによって得られる安定な吸着組成物を得ることが
できる。当該組成物を製剤成分として用いることにより
一般的に用いられる経口投与製剤（経口剤）を容易に製
造することが可能である。

さらに１本発明製剤は従来の製剤と比較して有効成分で
あるビタミンＤ、類が熱や光、および空気酸化に対して
、より安定な製剤であることが認められたものである。

以下、実施例により、さらに本発明の詳細な説明する。

なお、参考例は比較対照品の製造例である。

３（施朋二１− ビタミンＤ、（国際単位（１０）４００００）０．５　
ｇを無水エタノール５０ｍ１に溶解して溶液とした。こ
の溶液１ｍｌを分取し、これに前述のアビセル＠　（Ｒ
Ｃ−５９１ＮＦ）１００ｇを加えて、１０分間攪ｒＶ混
合した。次いでエタノールを減圧下に留去し乾燥して組
成物９９．９ｇを得た。

この組成物１．０ｇはビタミンＤ、　０．１　Ｂを含有
。

０ １Ｌ冬劃＝ニー ビタミンＤ、〔国際単位（ＩＵ）４００００）０．５　
ｇを無水エタノール５０■１に溶解して溶液とした。こ
の溶液１＋ｎｌを分取し、これにヒドロキシプロピルセ
ルロース（Ｌｌｌ−１１）１００ｇを加えて１０分間攪
拌混合し１次いでエタノ　−ルを減圧下に留去し乾燥し
て組成物９９．９ｇを得た。

この組成物ｌｏｇはビタミンＤ、　０．１　ｍｇを含有
。

」４象廁＝１＝ ビタミンＤ、〔国際単位（ＩＵ）４００００）１．０ｇ
を無水エタノール１００ｍ１に溶解して溶液とした。こ
の溶液１０−をポリビニルピロピロリドン（ＰＶＰＰ−
ＸＬ−１０）１０ｇを加えて１０分間攪拌混合した。次
いで、エタノールを減圧下に留去し、乾燥して組成物１
０．１ｇを得た。

この組成！１ｌｌＪ１．０ｇはビタミンＤ、　９．９　
ｗａｇを含有。

ｊ４孝１Ｌ」− ビタミンＤ、〔国際単位（１１１）４００００：］１．
Ｏｇを温湯にて暖めた中鎖側＃酸トリグリセライド（０
［１０：日清製油（社）製）１００ｍｌに溶解させる。

上記溶液６１＋１を分取し、これに前述のアビセル■（
Ｐｌ＋　１０１）９．４ｇを加えて１０分間攪拌混合し
１組成物１５．０ｇを得た。

この組成物１、Ｏｇはビタミンｐ＝４．０ｍｇを含有。

」４１１ヒＡ− 特公昭６３−４６７２８号の実施例１の方法にて、ビタ
ミンＤ、〔国際単位（１（１）４００００〕とポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ）を用いて組成！Ｉｌｌ！１０．
０ｇ得た。この組成物１、ＯｇはビタミンＤ、、１．０
ｖＡｇを含有。

］計ｉ男＝５□ 特公昭６３−４６７２８号の実施例１の方法（対照物）
にて、ビタミンＤ、〔国際単位（ＩＵ）４００００：］
とトウモロコシデアンンを用いて組成物１０．０ｇを得
た。この組成物１．０ｇはビタミンＤ３１．ＯＢを含有
。

１あ牧男二１一 実施例１および参考例１〜５で得たビタミンＤ２含有組
成物を４０℃で１力月間放置後、その組成物５０ｍ　ｇ
をとり、無水エタノールを３０１１１１加え、遠心分離
（３０００ｒｐ請、　５分間）を行なった。次に、上澄
液１０μｌを以下の分離条件にて高速液体クロマトグラ
フィー（ＩＩＰＬＣ）法に付し、あらがじめ得た検量線
からビタミンＤ、含量を測定した。結果を第１表に記載
した。

高速液体クロマトグラフィー（ＩＩＩ’ＬＣ）の条件力
　ラ　ム　、リクロソルブ５ｉ−６０．内径４．６１×
長さ２５ｃＴｌｌ（関東化学（株）製）移動相：ｎ−ヘ
キサン−イソプロパツール（１００：　１５Ｖ／Ｖ） 検出波長二ＵＶ　２６５ｎＩ＋＋ 流　　速　：　１．Ｏ＋＊Ｉ／分 ３ この条件下におけるビタミンＤ、の保持時間は約１１分
である。

第１表 １α−ヒドロキシビタミンＤ、１．０ｍｇをエタノール
１０ｍ１に溶解して溶液とした。上記の溶液２．０ｍｌ
を分取し、これに前述のアビセル■（ＲＣ−５９１ＮＦ
）８、Ｏｇ　加え、さらにエタノール２０ｍ１を加えて
１０分間攪拌混合した。次いで、エタノールを減圧下に
留去し乾燥して組成物８．０ｇを得た。

４ この組成物１．０ｇは、１α−ヒドロキシビタミンＤ　
３０．０２５ｍｇを含有。

ＪＪＬｊ殊−ｌ− １α−ヒドロキシビタミンＤ　３１．０ｍｇをエタノー
ル１０］−に溶解して溶液とした。上記の溶液２．０ｍ
ｌを分取し、これに前述のアビセル■（ｒ’ｌ（１０１
）８．０ｇ加え、さらにエタノール２０ｍ　ｌを加えて
１０分間攪拌混合した。次いで、エタノールを減圧下に
留去し乾燥して組成物８．０ｇを得た。

この組成物１、Ｏｇは　１α−ヒドロキシビタミンＤ　
３０．０２５＋＋＋ｇを含有。

ｊ（癒丑「１一 実施例２で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉体
を調製し１錠剤を製造した。

実 結 施 晶 例 セ で ル 得 た 口 組成物 ス ４０．０重量部 ４３．５重量部 ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５重量部この場
合２錠剤は直径６．Ｏｍｍ平型隅角杵を使用することに
より、１錠当たりの重量を８４．０ｍｇに設定して打錠
を行なった。

本則１錠中は、１α−ヒドロキシビタミンＤ、約１．０
μｇをき有。

」（隨七−５一 実施例４と同様の方法により、実施例２で得た組成物の
代わりに実施例３で得た組成物を用いて錠剤を製造した
。

本剤ｌ＃２は、１α−ヒドロキシビタミンＤ、約１．０
μｇをき有。

二線血自殊−に一 実施例２で得た組成物を含む下記の組成物を用いて粉体
を調製し、カプセル剤を製造した。

実施例２で得た組成物　　４０．Ｏ重量部乳　　　　　
　　　　糖　　　　　　　　　　　　２０．０重量部活
　　晶　　セ　　ル　　ロ　　−　　ス　　　　２３．
５重量部ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５重量
部この場合、カプセル剤としては４号カプセルを使用し
て、１カプセル当たり８４．０ｍｇの粉体を手詰にて充
填した。

このカプセル シビタミンＤ２約１．０μｇを含有。

ｊ【旌Ａ−１一 実施例６と同様にして，実施例２で得た組成物の代わり
に実施例３で得た組成物を用いてカプセル剤を製造した
。

７ 用いて粉体を調製し。

顆粒剤を製造した。

実 施 例 で 得 た 組 成 物 ０ Ｏ重量部 マ ン Ｉ・ ル ６００、０重量部 この場合，水−エタノールの混合溶媒を用いて。

練合，押し出し造粒し，減圧乾燥で顆粒剤を得た。

水剤１ｇ中には，１α−ヒドロキシビタミンＤ３約１．
０μｇを含有。

こ（膨む一里□ 実施例８と同様の方法により，実施例２で得た組成物の
代わりに実施例３で得た組成物を用いて顆粒剤を製造し
た。

水剤１ｇ中には，１α−ヒドロキシビタミンＤ。

約１．０μｓを含有。

８ 」４Ａ扮二毛− 特公昭６３−２０６５３３号の実施例１に準じた方法に
て、１α−ヒドロキシビタミンＤ３とトウモロコシデン
プンを用いて組成物８．０ｇを得た。

この組成物１．０ｇは１α−ヒドロキシビタミンＤ、は
０．０２５ｍｇを含有。

ｊた駐廁ニュー 実施例２及び実施例３で得た１α−ヒドロキシビタミン
Ｄｖ’＆有組成物ならびに実施例４〜実施例７で得たｌ
α−ヒドロキシビタミンＤ３製剤〈錠剤及びカプセル剤
〉を４０℃で経時変化（１４日及び２８日）を行なった
。実施例２では組成物４０　＋＊　ｇにｎ−ヘキサン１
翰１を加え、また実施例４および実施例６については製
剤粉末８４ｍｇに１１−ヘキサン１ｍｌを加えた。実施
例３　（４０ｍｇ）　、実施例５　（８４＋＠ｇ＞およ
び実施例７　（８４ｍｇ）については酢酸エチル１ＩＩ
ｌｌを加えた。さらに、実施例８（Ｉｇ）および実施例
９（１ｇ）についてはｎ−ヘキサン−イソプロパツール
（１−ＩＶ／Ｖ）　５　ｎｉｌを加えた。それぞれの検
体について２０分間の振とう抽出を行なった後、遠心分
離（３０００ｒｐｍ、　５分間〉を行な−）た。次に、
上澄液２０μｌを以下の分離条件にて高速液体クロマＩ
・グラフィー（ＩＩＰＬｃ）法′に付し、あらかじめ得
た検量線から１α−ヒドロキシビタミンＤ、の含量を測
定した。

結果を第２表に記載した。

ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃの条件 カ　ラ　ム　：　エクセルパックＳＩＬ／５ＩＬ−５Ｂ
。

内径４．６ｍｍｘ長さ１．５ｃｍ（横河ヒューレッ１〜
パッカード（社）製） 移動相　、ｎ−ヘキサン−イソプロパツール（１００：
　１２Ｖ／Ｖ） 検出波長　：　　ＵＶ　２６５ｎｍ 流　　速　＋　　１．０ａｌ／分 この条件下における１α ヒドロキシビタミン Ｄ、の保持時間は約８分である。

第２表 以上のことから２例えば第１表および第２表に示したよ
うに本発明の組成物〈実施例）では、製剤中におけるビ
タミンＤ３および１α−ヒドロキシビタミンＤ、の含量
は長時間にわたり殆んど低下しないのに対し、比較対照
品（参考例）では急激にビタミンＤ、が分解されること
が判明した。

１

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボキ
   シメチルセルロースナトリウムを賦形剤として添加する
   ことを特徴とする安定なビタミンＤ＿３類含有製剤
2. （２）ビタミンＤ＿３類がビタミンＤ＿３、または１α
   −ヒドロキシビタミンＤ＿３である請求項第１項のビタ
   ミンＤ＿３類製剤