JPH03184975A - Ｎｆ―１６１６―９０４物質の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法、更に詳
しくは、式 Ｕ で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法に関
する。

従来の技術及びその問題点 上記式（１）で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質
は、公知化合物（ＥＰ第０３０３２５０号、１９８９／
２／１５公開）であり、従来沖繍県西表島の土壌中より
分離したシーラビア　マイナー　〇　Ｆ　Ｒ−１５６１
（Ｔ　ｈｉｅｌａｖｉａ　ａ＋１ｎｏｒＯＦＲ−１５６
１）、〔通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所、
受託番号「微工研条寄第１９０８号Ｊ　　（ＦＥＲＭ　
　ＢＰ−１９８０））より単離された物質を中間体とし
て、それを加水分解することにより製造していた。この
方法によると、微生物を用いるため、その培養条件を恒
常に保つ必要があり、大量に製造するためには、特殊で
高価な装置が必要であり、また、微生物の中より、ＮＦ
−１６１６−９０４の合成中間体を好収率、高純度に単
離し難いという欠点を有していた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記式（１）の
ＮＦ−１６１６−９０４物質を微生物を用いず、しかも
煩雑な分離手段を用いず、工業的規模にて、好収率、高
純度で得る方法を見い出し、本発明を完成するに至った
。

即ち本発明は、一般式 〔式中、式中Ｒ１は、フェニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基及び低
級アルコキシ基なる群より選ばれた基を有することのあ
るフェニル低級アルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子
、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニ
ルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。

〕で表わされるピラジン誘導体とインドール又はその塩
（３）を反応させることにより得られた一般式 〔式中Ｒ１は前記に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体を還元することを特徴と
する式 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法に係
る。

上記式（１）で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質
は、例えばモルモットマクロファージから刺激によって
放出されるスーパーオキサイド（０２−）に対する阻害
効果、馬杉腎炎に対する抗蛋白尿作用等を有しており、
上記スーパーオキサイドラジカルの関与する例えばリウ
マチ等の自己免疫疾患、動脈硬化症、虚血性心疾患、虚
血性脳障害、肝不全、腎不全等に対する予防及び治療剤
として、また腎炎の予防及び治療剤として各種臨床分野
で有用である。

本明細書において示される各基は、より具体的には、夫
々次の通りである。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ニトロ基、アミノ基及び低級アルコキシ基なる群
より選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキ
ル基しては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、
１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、１゜１−ジメチル−２−フェニルエチル、
５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メ
チル３−フェニルプロピル、２−クロロベンジル、２−
（３−クロロフェニル）エチル、１−（４クロロフエニ
ル）エチル、３−　（２−フルオロフェニル）プロピル
、４−　（３−フルオロフェニル）ブチル、１，１−ジ
メチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル、５−　
（２−ブロモフェニル）ペンチル、６−　（３−ブロモ
フェニル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ブロモフ
ェニル）プロピル、３−ヨードベンジル、２−（４−ヨ
ードフェニル）エチル、１−（３，５−ジクロロフェニ
ル）エチル、２−　（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル、３−　（２，６−ジクロロフェニル）プロピル、４
−　（３，４−ジクロロフェニル）ブチル、１゜１−ジ
メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニフ ル）エチル、５−（３，５−ジブロムフェニル）ペンチ
ル、６−　（３，４，５−）リクロルフェニル）ヘキシ
ル、４−メチルベンジル、２−（２メチルフエニル）エ
チル、１−（３−メチルフェニル）エチル、３−　（３
−エチルフェニル）プロピル、４−　（２−エチルフェ
ニル）ブチル、５（４−エチルフェニル）ペンチル、６
−　（３−イソプロピルフェニル）ヘキシル、２−メチ
ル−３（４−へキシルフェニル）プロピル、２−　（３
゜４−ジメチルフェニル）エチル、２−　（２，５ジメ
チルフエニル）エチル、２−　（３，４，５−トリメチ
ルフェニル）エチル、４−メトキシベンジル、３．４−
ジメトキシベンジル、３．４．５トリメトキシベンジル
、１−（３−メトキシフェニル）エチル、２−　（２−
メトキフェニル）エチル、３−　（２−エトキシフェニ
ル）プロピル、４−（４−エトキシフェニル）ブチル、
５−（３エトキシフエニル）ペンチル、６−（４−イソ
プロポキシフェニル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２
−（４−へキシルオキシフェニル）エチル、２−メチル
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル、２−
　（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−　（３
，４−ジェトキシフェニル）エチル、２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）エチル、１−　（２，５−ジ
メトキシフェニル）エチル、（２−クロロ−４−メトキ
シ）ベンジル、２−アミノベンジル、１−（３−アミノ
フェニル）エチル、１−（４−アミノフェニル）プロピ
ル、１−（２，３−ジアミノフェニル）ブチル、１（２
，３，４−１リアミノフエニル）ペンチル、１−　（２
，４−ジアミノフェニル）ヘキシル、２ニトロベンジル
、１−（３−ニトロフェニル）エチル、１−（４−ニト
ロフェニル）プロピル、１−　（２，４−ジニトロフェ
ニル）ブチル、１−（２，４，６−４リニトロフエニル
）ペンチル、１−　（２１０ロー４−ニトロフェニル）
へキンル、（３−メチル−４−アミノ）ベンジル基等の
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、ニトロ基、アミノ基
及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる
群より選ばれた基を１〜３個有することのあるアルキル
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を挙げることができる。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示でき
る。

低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的には
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イ
ソプロパンスルホニルオキシ、プ０ ロバンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニル
オキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、ま
たアリールスルホニルオキシ基としては、具体的にはフ
ェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−
ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニ
ルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルフェニルスルホニルオキシ基等の置
換もしくは未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示
でき、またアラルキルスルホニルオキシ基としては、具
体的にはベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチ
ルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオ
キシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスル
ホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニル第１ キシ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、αナフチ
ルメチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換の
アラルキルスルホニルオキシ基を例示できる。

本発明において出発原料として用いられる一般式（２）
のピラジン誘導体は以下に示す方法により製造される。

〔反応式−１〕 ＯＲＩ　　　　　　　　　　　　　　　ＯＲＩ（５）　
　　　　　　　　　　　　　　（２）〔式中Ｒ１及びＸ
は、前記に同じ。〕 Ｘが低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す
化合物（２）の場合、化合物（５）と一般式 ％式％（６） 〔式中Ｒ２は低級アルカンスルホニル基、アリールスル
ホニル基又はアラルキルスルホニル基を示す。Ｘｌはハ
ロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は不存在下にて行なわれる。用いられる不活性溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げることができる
。また塩基性化合物としては３ 例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム
、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラ
ード、ピリジン、エチル−ジイソプロピルアミン、ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）　、１
゜８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ）ウンデセン−７（
ＤＢＵ）　、１．４−ジアザビシクロ（２，２゜２〕オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることがで
きる。一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物と
の使用割合としては、特に限定がなく広い範囲で適宜選
択すればよいが、前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル−１，５倍モル量程度用いる
のがよい。

該反応は通常−７８〜１００℃程度、好ましくは４ ＝３０〜７０℃程度にて行なわれ、一般に３０分〜３０
時間程度で反応は終了する。

またＸがハロゲン原子を示す化合物（２）の場合、Ｘが
低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基である化合
物（２）に、テトラ−ｎブチルアンモニウムアイオダイ
ド、テトラ−ｎブチルアンモニウムブロマイド等のテト
ラアルキルアンモニウムハライド等、ヨウ化ナトリウム
等のアルカリ金属ハロゲン化物又はアルカリ金属ハロゲ
ン化物と１８−クラウン−６等の相関移動性触媒等のハ
ロゲン化剤を適当な溶媒中反応させることによっても得
ることができる。

ここで使用される溶媒としては、前記化合物（５）と化
合物（６）との反応で用いた溶媒をいずれも使用するこ
とができる。該ハロゲン化剤の使用量としては、出発原
料に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍
モル量程度とする５ のがよい。該反応は、通常０〜１００℃、好ましくは０
〜７０℃付近にて行なわれ、一般に１０分〜５時間程度
にて終了する。

出発原料の化合物（５）のピラジン誘導体は、例えば以
下に示す方法により製造されることができる。

６ 〔反応式 （７） （８） （５） 〔式中、Ｒ１及びＸｌは前記に同じ。Ｒ３は、低級アル
ケニル基、テトラヒドロピラニル基又は低級アルコキシ
低級アルキル基を示す。Ｒ４は、フェニル環上に置換基
としてハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を有す
ることのあるフェニル低級アルキル基を示す。Ｍは、水
素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩を
示す。〕 Ｒ３がテトラヒドロピラニル基である化合物（８）は、
化合物（７）とジヒドロピランとを酸の存在下適当な溶
媒中反応させることにより製造される。使用される酸と
しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸を例示できる。使用さ
れる溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ８ ル等の極性溶媒、これらの混合溶媒等を挙げることがで
きる。ジヒドロピランの使用量としては、化合物（７）
に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル−５倍モ
ル量とするのがよい。該反応は、通常−３０〜１５０℃
、好ましくは０〜１００℃にて好適に進行し、一般に０
．５〜５時間程度にて終了する。

Ｒ３が低級アルケニル基又は低級アルコキシ低級アルキ
ル基である化合物（８）は、化合物（７）と一般式 ％式％） 〔式中Ｒ５は、低級アルケニル基又は低級アルコキシ低
級アルキル基を示す。Ｒ２はハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

化合物（７）と化合物（１１）との反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。

９ ここで使用される溶媒としては、例えば水、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレング
リコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例
示できる。使用される塩基性化合物としては、例えば酸
化銀、フッ化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルアミノピリ
ジン、１，５−ジアザビシクロ（４，３，０〕ノネン−
５（ＤＢＮ）　、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０
）ウンデセン−７（ＤＢＵ）　、１．４−ジアザビシ０ クロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩
基等を例示できる。化合物（１１）は、化合物（７）に
対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル−１
０倍モル量使用するのがよい。

該反応は通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは室温〜１００°
Ｃ付近にて行なわれ、一般に０６５〜８０時間程度にて
反応は終了する。

化合物（８）と化合物（９）の反応は、一般に適当な不
活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行
なわれる。

ここで使用される塩基性化合物及び溶媒は、前記反応式
−１における化合物（５）と化合物（６）の反応で例示
した塩基性化合物及び溶媒がいずれも使用可能である。

また溶媒としては、Ｒ４０Ｈ（Ｒ４は前記に同じ）を用
いてもよい。

化合物（９）の使用量は、化合物（８）に対して、少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜７倍モル奄使用する
のがよい。該反応は、通常０〜１ １５０°Ｃ１好ましくは０〜１００℃付近にて行なわれ
、一般に１０分〜１０時間程度にて終了する。

また該反応の反応系内には、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムブロマイド、フェニルトリエチルアンモニウムク
ロライド等のアンモニウム塩、１８−クラウン−６、ベ
ンゾ−１８−クラウン６、ジベンゾ−１８−クラウン−
６、ジシクロへキサノー１８−クラウン−６，１２−ク
ラウン−４，１５−クラウン−５等のクラウンエーテル
類等の相関移動触媒を添加してもよい。

化合物（１０）と化合物（１１）又は化合物（８）と化
合物（１１）の反応は、前記化合物（８）と化合物（９
）の反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（１２）を化合物（５）に導く反応は、Ｒ３が低
級アルコキシ低級アルキル基である化合物（１２）の場
合、臭化水素酸、塩酸等の鉱酸又はｐ−１ルエンスルホ
ン酸等の有機酸と水、メタ２ ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒
との混合物中で通常０〜１５０°Ｃ１好ましくは室温〜
１２０℃にて化合物（１２）を処理するか、又は化合物
（１２）を加水分解することにより、化合物（５）が製
造される。

この加水分解は適当な溶媒中酸の存在下にて行なわれる
。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等の低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒等
を挙げることができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、
臭化水素酸等の鉱酸類、三弗化ホウ素、塩化アルミニウ
ム、三臭化ホウ素等のルイス酸、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のヨウ化物、上記ルイス酸とヨウ化物の
混合物等を挙げることができる。該反応は通常０〜１５
０℃、好ましくは室温〜１００°Ｃにて好適に進行し、
一般に０．５〜１５時間程度で終了する。

Ｒ３がテトラヒドロピラニル基又は低級アルケニル基で
ある化合物（１２）の場合、これを加水分解することに
より化合物（５）を得ることができる。

この加水分解反応には、通常の加水分解の反応条件をい
ずれも適用でき、具体的には例えば硫酸、塩酸、硝酸等
の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下
、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、ジオキサン、エチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はそれらの混
合溶媒中にて行なわれる。該反応は、通常０〜２００℃
、好ましくは室温〜１５０℃付近にて進行し、一般に０
．５〜１５時間程度にて終了する。

３ 〔反応式 （１３） （１４） 〔式中Ｒ１及びＸ２は前記に同じ。Ｒ６は低級アルキル
基、低級アルカノイル基、サクシニミル基、低級アルコ
キシカルボニル基、置換基としてチオ基を有することの
あるチアゾリジニル基、置換基として低級アルキル基を
有するメチレンイミニウム基又は基−８Ｒ７（Ｒ７はピ
リジル基、チアゾリジニル基、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基）
を示す。

Ｍ′はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。

〕 化合物（１３）を化合物（１４）に導く反応は、適当な
溶媒中、酸化剤の存在下に行なわれる。

ここで使用される酸化剤としては、例えば、過ギ酸、過
マレイン酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸等の過酸が挙
げられる。また使用される溶媒としては、例えば、水、
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれ
らの混合溶媒６ 等を例示できる。酸化剤の使用量としては、化合物（１
３）に対して、少なくとも等モル、通常大過剰量使用す
るのがよい。該反応は通常０〜１５０℃、好ましくは０
〜１００℃付近にて行なわれ、一般に１〜１５時間程度
にて終了する。

化合物（１４）と化合物（１５）の反応は、前記反応式
−２における化合物（８）と化合物（９）の反応と同様
の条件下に行なわれる 化合物（１６）を化合物（１７）に導く反応は、前記反
応式−２におけるＲ３がテトラヒドロピラニル基又は低
級アルケニル基である化合物（１２）の加水分解反応と
同様の条件下に行なわれる。更に酸の他に、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム等の塩基性化合物を用いて反応を行
なってもよい。

化合物（１６）及び（１７）の還元反応には、水素化還
元剤を用いる還元法が好適に利用される。

ここで利用される水素化還元剤としては、例えば水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素カルシウム等が挙げられ、その
使用量は、通常化合物（１６）又は（１７）に対して、
少なくとも等モル、好ましくは等モル−５倍モル量とす
るのがよい。

使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合
溶媒等を例示できる。該反応は、通常−６０〜７０℃、
好ましくは一３０〜５０℃にて行なわれ、約１０分〜２
０時間程度で完結する。なお、還元剤とし２　’／ て水素化アルミニウムリウウムやジボランを用いた場合
には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム等の無水の溶媒を用いるのがよい。また水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを用いた場合は、上記のエーテル
系溶媒の他、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類を用いてもよい。

化合物（１８）と化合物（１９）の反応は、前記反応式
−２における化合物（８）と化合物（１１）の反応と同
様の条件下に行なわれる。

９つ 〔反応式−４〕 （１８） （２０） ＯＲ”　　　　　　　　　　　　　　　　０（５）　　
　　　　　　　　　　　　（２１）〔式中Ｒ１、Ｘ２及
びＲ６は前記に同じ。〕化合物（１８）を化合物（２０
）に導く反応は、前記反応式−３における化合物（１６
）を化合物（１７）に導く反応と同様の条件下に行なわ
れる。

化合物（１８）及び（２０）の還元反応は、前記反応式
−３における化合物（１６）や化合物０ （１７）の還元反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（２１）と化合物（１９）との反応は、前記反応
式−３における化合物（１８）と化合物（１つ）の反応
と同様の条件下に行なわれる。

出発原料として用いられる化合物（７）は、例えば以下
に示す方法により製造される。

１ 〔反応式−５〕 （２６） （２７） （２８） （２９） ９ ＸＩ ＯＲ＋ （７） 〔式中Ｒ１、ＸＩ及びＸ２は前記に同じ。Ｒ８は水酸基
、フェニル低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオ
キシ基、トリ低級アルキルシリルオキシ基又は低級アル
コキシ低級アルコキシ基を示す。〕 化合物（２２）を化合物（２３）に導く反応は、一般的
にストレッカー法と呼ばれ、例えば、水、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
、アンモニラ水等又はこれらの混合溶媒中、塩化アンモ
ニウム等のハロゲン化アンモニウム塩及びシアン化ナト
リウム、シアン化カリウム等のシアン化金属と反応する
ことにより得ることができる。ハロゲン化アンモニウム
塩３ 及びシアン化金属の使用量としては、化合物（２２）に
対して、両者とも少なくとも等モル、好ましくは等モル
−２倍モル量程度とするのがよい。該反応は、通常Ｏ〜
１５０℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行なわれ、
一般に５〜８０時間程度にて終了する。

化合物（２３）と化合物（２４）の反応は、通常のアミ
ド結合生成反応に従って実施される。アミド結合生成反
応は公知の各種方法例えば（イ）混合酸無水物法、例え
ばカルボン酸（２４）にアルキルハロカルボン酸を反応
させて混合酸無水物とし、これにアミン（２３）を反応
させる方法；（ロ）活性エステル法、例えばカルボン酸
（２４）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステル等の活性エステルとし、これにアミン
（２３）を反応させる方法；　（ハ）カルボジイミド法
、即ちカルボン酸（２４）にアミ４ ン（２３）をジシクロへキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合させる
方法；　（ニ）その他の方法、例えばカルボン酸（２４
）を無水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸無水物とし
、これにアミン（２３）を反応させる方法、カルボン酸
（２４）と低級アルコールとのエステルにアミン（２３
）を高圧高温下に反応させる方法、カルボン酸（２４）
の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハライドにアミン（２
３）を反応させる方法等により実施することができる。

またカルボン酸（２４）をトリフェニルホスフィンやジ
エチルクロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、
これにアミン（２３）を反応させる方法、さらにカルボ
ン酸（２４）をホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチ
ルエステル等によりＮ−カルボキシアミノ酸無水物とし
た後アミン（２３）と反応させる方法等によることもで
きる。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（２３）と
反応させることにより一般式（２５）の化合物が製造さ
れる。ショツテン−バウマン反応は塩基性化合物の存在
下に行なわれる。用いられる塩基性化合物としては、シ
ョツテン−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ（４，３，
０３ノネン−５（ＤＢＮ）　、１゜８−ジアザビシクロ
（５，４，Ｏ）ウンデセン−７（ＤＢＵ）　、１．４−
ジアザビシクロ（２，２゜２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）
等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を例示
できる。

該反応は、約−２０〜１００℃、好ましくは０〜５ ５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは５分〜２
時間程度で行なわれる。得られた混合酸無水物とアミン
（２３）との反応は、約−２０〜１５０℃、好ましくは
１０〜５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは約
５分〜１時間程度を要して行なわれる。また上記混合酸
無水物は一般にこの種混合酸無水物法に慣用の溶媒、具
体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、１゜１．３．３−テトラメチルウ
レア、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等の適当な溶媒若しくは混合溶媒中又は非存
在下で行なわれる。尚上記混合酸無水物の製造に７ ６ おいて使用されるアルキルハロカルボン酸としてはクロ
ロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、
ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示でき
る。アルキルハロカルボン酸は通常アミン（２３）に対
し少なくとも等モル量、好ましくは約１〜１．５倍モル
量用いられる。またカルボン酸（２４）の使用量は、通
常アミン（２３）に対して少なくとも等モル量、好まし
くは約１〜１．５倍モ゛ルとするのが好ましい。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば
、反応に影響を与えない適当な溶媒中塩基性化合物の存
在下又は非存在下に行なわれる。ここで塩基性化合物と
しては、前記ショツテン−バウマン反応に用いられる塩
基性化合物をいずれも使用可能である。また溶媒として
は、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト８ ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。反応は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃
で、５〜３０時間で終了する。アミン（２３）とＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合は、化合
物（２４）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは
等モル−２倍モルとするのが望ましい。

また該反応の反応系内にはジシクロへキシルカルボジイ
ミド、カルボニルイミダゾール等の縮合剤を添加しても
よい。

またアミン（２３）とカルボン酸（２４）とを、トリフ
ェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン−２，２′
−ジピリジルスルフィド、ジエチル９ クロロホスフェート、ジフェニルホスフィニルクロリド
、フェニル　Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデート、
シアノリン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリン化合物の
縮合剤の存在下に反応させることによっても、化合物（
２５）を得ることができる。

ここで使用される塩基性化合物としては、公知のものを
広く使用でき、例えば前記ショツテン−バウマン反応に
用いられる塩基性化合物の他に水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等を挙げることができる。溶媒としては、前
記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ピリジン、アセトン、アセトニトリル等又は
上記溶媒の二種以上の混合溶媒等を挙げることができる
。

該反応は、通常−２０〜１５０℃程度、好まし０ くは０〜１００℃付近にて行なわれ、一般に５分〜３０
時間程度にて反応は終了する。縮合剤及びカルボン酸（
２４）の使用量は、アミン（２３）に対して、それぞれ
、少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−２倍モル
程度とするのがよい。

化合物（２５）を化合物（２６）に導く反応は、酢酸中
にて、通常室温〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１０
０℃程度にて通常１〜４０時間程度にて終了する。

化合物（２６）と化合物（１９）との反応は、前記反応
式−２における化合物（８）と化合物（１１）の反応と
同様の条件下に行なわれる。

化合物（２７）を化合物（２８）に導く反応は、酸の存
在下、水等の溶媒中、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウ
ム等の亜硝酸金属塩と反応させてジアゾニウム塩を得る
か又はアセトニトリル等の溶媒中ｔ−ブチルナイトライ
ド、イソアミルナイトライド等の低級アルキルナイトラ
イド化合物と反４］。

応させてジアゾニウム塩を得、次いでこのジアゾニウム
塩を１５０〜２００℃程度に加熱するか又は塩化第二銅
、臭化第二銅、塩化第一銅、臭化第一銅等の銅ハロゲン
化物、塩化第−制御塩化第二銅等の銅ハロゲン化物の混
合物、臭化第一銅−臭化水素酸、塩化第−制御塩酸、臭
化水素酸、沃化カララム、塩酸等の酸と銅粉の存在下に
室温〜１５０℃程度で１０分〜５時間程度反応させるこ
とにより行なわれる。ここで使用される酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、テトラフルオロ硼酸、ヘ
キサフルオロリン酸等を例示できる。

酸及び亜硝酸金属塩の使用量は、化合物（２７）に対し
て、前者は通常等モル〜５倍モル程度、好ましくは等モ
ル−３倍モル程度、後者は通常少なくとも等モル程度、
好ましくは等モル−３倍モル程度とするのがよい。

また、ジアゾニウム塩と反応させる銅ハロゲン化物の使
用量は、化合物（２７）に対して通常少２ なくとも等モル程度、好ましくは等モル−５倍モル程度
とするのがよい。

化合物（２８）を化合物（２９）に導く反応は、塩基性
化合物の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、触媒の存
在下に行なわれる。ここで使用される塩基性化合物とし
ては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、エチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＮＳＤＢＵ、ＤＡＳＣＯ等の有機塩基
を例示できる。使用される溶媒としては、水、エタノー
ル、メタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル類、又はこれらの混合溶媒等を例示できる。

使用される触媒としては、ウィルキンソン錯体３ 触媒の使用量としては、化合物（２８）に対して、通常
０．１〜等倍重量とするのがよい。

該反応は、通常室温〜２００　℃、好ましくは室温〜１
５０℃付近にて、１〜５時間程度にて終了する。

化合物（２つ）を化合物（７）に導く反応は、前記反応
式−２におけるＲ３がテトラヒドロピラニル基又は低級
アルケニル基である化合物（１２）の加水分解反応と同
様の条件下に行なわれる。

４ 〔反応式−６〕 （３０）　　　　　　　　　　　　　　　　（７）〔式
中、Ｒ１、Ｒｅ及びＸＩは前記に同じ。〕化合物（１３
）又は（３１）の還元反応は、前記反応式−３における
化合物（１６）又は（１７）の還元反応と同様の条件下
に行なわれる。

化合物（１３）を化合物（３１）に導く反応は、５ 前記反応式−３における化合物（１６）を化合物（１７
）に導く反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３０）を化合物（７）に導く反応は、前記反応
式−５における化合物（２７）を化合物（２８）に導く
反応と同様の条件下に行なわれる。

出発原料として用いられる化合物（１３）は、例えば下
記方法により製造される。

〔反応式−７〕 （２４） （３３） （３４） ＯＲ＋ （１３） ６ 〔式中、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ２及びＲ１は前記に同じ。〕 化合物（２４）と化合物（３２）との反応は、前記反応
式−５における化合物（２３）と化合物（２４）との反
応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３３）を化合物（３４）に導く反応は、前記反
応式−５における化合物（２５）を化合物（２６）に導
く反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３４）と化合物（１９）との反応は、前記反応
式−２における化合物（８）と化合物（１１）との反応
と同様の条件下に行なわれる。

出発原料として用いられる化合物（１８）は、例えば下
記に示す方法により製造される。

７ 〔反応式−８〕 （２４） （３６） （３７） （３８） （１８） ８ 〔式中、Ｒ８及びＲ６は前記に同じ。〕化合物（２４）
と化合物（３５）との反応は、前記反応式−５における
化合物（２３）と化合物（２４）の反応と同様の条件下
に行なわれる。

化合物（３６）を化合物（３７）に導く反応は、前記反
応式−３における化合物（１６）を化合物（１７）に導
く反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３７）と化合物（３８）に導く反応は、前記反
応式−５における化合物（２３）と化合物（２４）の反
応と同じ条件が採用でき、特にトリフェニルホスフィン
−２，２′−ジピリジルジスルフィド等のリン化合物を
用いる方法が好ましい。

化合物（３８）のメチル化反応は、化合物（３８）とメ
チル化剤とを、溶媒中塩基性化合物の存在下又は非存在
下に反応させることにより製造される。メチル化剤とし
ては、例えば硫酸ジメチル、フロロスルホン酸メチルエ
ステル、メタンスルホン酸メチルエステル、トリフルオ
ロメタン４つ スルホン酸メチルエステル等のスルホン酸エステル類、
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレイト、ジア
ゾメタン、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル等を挙げ
ることができる。溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパツール等の低級アルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレ
ングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等又はこ
れらの混合溶媒等を例示できる。使用される塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ０ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基
、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、
ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート等のアル
カリ金属アルコラード類、トリエチルアミン、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルアミノピリジ
ン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基等を例示
できる。

メチル化剤の使用量は、化合物（３８）に対して少なく
とも等モル量、好ましくは等モル−５倍モル量程度とす
ればよい。該反応は、通常−３０〜１５０℃、好ましく
は一２０〜１００℃付近にて行なわれ、０．　５〜２０
時間程時間路了する。

本発明の方法においては、まず上記で得られる化合物（
２）とインドール誘導体及びその塩とを、好ましくはそ
の塩を、反応させることにより化合１ 物（４）とする。インドール誘導体の塩としては、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、Ｍ　
ｇ　Ｘ　１（Ｘ　＋は前記に同じ。）、５ｎＲ９３（Ｒ
９は低級アルキル基を示す。）、Ｚ　ｎ　Ｘ’　　（Ｘ
’は前記に同じ。）等を例示できる。

好ましい塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属塩、ＺｎＸ’等がよい。

この反応は、通常適当な溶媒中で行なわれる。ここで使
用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等を挙げるこ
とができる。

該反応は、通常−３０〜１５０℃、好ましくは０〜１０
０℃付近にて、１０分〜５０時間程度にて終了する。イ
ンドール及びその塩の使用量は、２ 化合物（２）に対して、少なくとも等モル、好ましくは
等モル−５倍モル量とするのがよい。

本発明は、次いで斯くして得られた化合物（４）を還元
する。この還元反応は、例えば適当な溶媒中触媒の存在
下、接触水素添加することにより行なうことができる。

使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ヘ
キサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル
、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等
の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げ
られる。また使用される触媒としては、例えばパラジウ
ム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白
金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられる。触
媒の使用量は、化合物（４）に対して一般に０．０２〜
１倍量程３ 度とするのがよい。反応温度は通常−２０〜１００℃付
近、好ましくは０〜８０℃付近、水素圧は通常１〜１０
気圧とするのがよく、該反応は一般に０．５〜２０時間
程時間路了する。該還元反応の系内には、水酸化ナトリ
ウム等の塩基性化合物を添加してもよい。

このようにして得られる各々の行程での目的化合物は、
通常の分離手段により容易に単離精製することができる
。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再
結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー等を例示できる。

発明の効果 本発明の方法によれば、目的とする式（１）で表わされ
るＮＦ−１６１６−９０４物質を、微生物を用いず簡易
な操作により高純度且つ好収率で得ることができる。

実施例 ４ 以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ 水２９０−に２５〜２８％アンモニア水１１〇−１塩化
アンモニウム５１ｇ及びシアン化ナトリウム３８ｇを加
える。この溶液に室温にてα−アリルオキシアセトアル
デヒド５６ｇを２時間はどかけて滴下する。滴下後、３
時間同温度にて反応し、更にジエチルエーテル１５０ｍ
Ｑを加え３日間反応する。反応終了後、水層をジエチル
エーテルにて抽出する。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥、続いて溶媒を留去して、５２ｇの３
−アリルオキシ−２−アミノプロピオニトリルを得る。

褐色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪｈ　）δ； １．８１　（２Ｈ，ｂｒ）、 ３．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８６　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、 慶　へ ４．０８　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨｚ）５．２
３　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。

３Ｈｚ、　　ＩＨｚ）、 ５．３０　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ。

３Ｈｚ、　　ＩＨｚ）　、 ５．８８　（ＩＨ，ｄａｔ、Ｊ＝１７Ｈｚ。

１０Ｈｚ、６Ｈｚ） 参考例２ ３−アリルオキシ−２−アミノプロピオニトリル５２ｇ
１α−ヒドロキシイミノイソカプロン酸４０Ｋ及びＮ−
ヒドロキシサクシンイミド３４．９ｇをジオキサン７５
０−に溶解し、さらにＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド５９．７ｇを加え、室温にて１６時間反応
する。

反応終了後、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルウレアを
消去し、炉液のジオキサンを濃縮する。得られた残渣に
酢酸エチル８００ｍＱを加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲル力ルムクロマトグラフ
ィー（溶出液；４０ｖＯｋ％酢酸エチルーｎ−ヘキサン
）にて精製して、６７ｇの３−アリルオキシ−２−（α
−ヒドロキシイミノイソカプロイルアミノ）プロピオニ
トリルを得る。

白色結晶 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３）δ； ０．９１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０３　（Ｉ
Ｈ，５ｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５２　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
、４Ｈｚ）３．７５　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、４
Ｈｚ）４．１０　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨｚ）
、５．０８　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈｚ）、５
．２５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈｚ、ＩＨ
ｚ）、 ５．３２　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３７ Ｈｚ、　　１Ｈｚ）、 ５．８８　（ＩＨ，ｄａｔ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１０Ｈｚ、
３Ｈｚ）、 ７、　３６　（ＬＨ，ｂ　ｒｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ）、７．
８７　　（ＩＨ，ｂｒｓ） 参考例３ ３−アリルオキシ−２−（α−ヒドロキシイミノイソカ
プロイルアミノ）プロピオニトリル２２ｇを酢酸２２０
−を加え、８５℃にて１時間加熱反応する。反応終了後
、酢酸を減圧留去し、得られた残渣をフロリシール（６
０〜１００メツシユ）（溶出液；３０ｖｏ、Ｑ％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン−６０％酢酸エチル−ｎ−へキサン
）にて精製する。ジエチルエーテルで洗浄後、ベンゼン
より再結晶して５ｇの３−アリルオキシメチル−２−ア
ミノ−６−イソブチル−４，５−ジヒドロピラジン−５
−オン　１−オキシドを得る。

ｍｐ１４９〜１５１℃ ８ 淡黄色板状晶 参考例４ ３−アリルオキシメチル−２−アミノ−６−イソブチル
−４，５−ジヒドロピラジン−３−オン１−オキシド２
．００ｇ及び炭酸カリウム５７０■をジメチルホルムア
ミド２５−に溶解し、更に臭化ベンジル１．０５−を加
え、室温にて、１．５時間撹拌する。反応終了後、反応
液に酢酸エチル２００−を加え、水洗する。水層を酢酸
エチル５０１１Ｑで２回抽出し、さきの酢酸エチル層と
あわせて、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して得られた残液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；４０ｖｏｊ２％酢酸エ
チルーｎ−ヘキサン）にて精製する。ｎ−ヘキサンより
再結晶して、１．５７ｇの３−アリルオキシメチル−２
−アミノ−５−ベンジルオキシ−６−イソブチルピラジ
ン　１−オキシドを得る。

白色微細針状晶 ｍｐ５６．３〜５７．２°Ｃ 参考例５ ３−アリルオキシメチル−２−アミノ−５−ベンジルオ
キシ−６−イソブチルピラジン　１−オキシド３００■
に塩化第二銅３５２ｍｇ、塩化第一銅１７３■及びアセ
トニトリル３■を加え、更に室温にて、亜硝酸イソアミ
ル３５０μ追を滴下する。滴下終了後、室温にて２０分
撹拌する。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；２０ｖｏ、９％酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン）にて精製する。更にシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開液；２０ｖｏ、Ｏ％酢酢酸エチル−ヘキサ
ン）にて精製して、１１５■の３−アリルオキシメチル
−５−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−イソブチルピ
ラジン　１−オキシドを得る。

白色針状 ５つ ｍｐ３４〜３５℃ 参考例６ ３−アリルオキシメチル−５−ベンジルオキシ２−クロ
ロ−６−イソブチルピラジン　１−オキシド２００■に
、ジイソプロピルエチルアミン１９５μに１ウイルキン
ソン触媒 ｖｏｐ％水−エタノール４■を加え、８５〜９０℃にて
３時間加熱反応する。触媒を留去して２６０ｍｇの３−
（１−プロペニル）オキシメチル−５−ベンジルオキシ
−２−クロロ−６−イソブチルピラジン　１−オキシド
　シス／トランス−約４７３の混合物として得る。

無色油状 Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ）３）　　δ； ０．９３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．
５６　　（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ）　　
、 １．６１　　（３Ｈ，ｄｃｌ、Ｊ＝６．８．　１．　５
Ｈｚ）　、 ２．２３　　（ＩＨ，５ｅｐｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、
２．８５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、４．９
２　　（ＩＨ，ｓ　ｉｘ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４８　　
（ＩＨ，ｑｕｉ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４、　１８　　（２Ｈ
，ｓ）　、４．８８　　（２Ｈ，ｓ）　、６、　３１　
　（ＩＨ，ｄｑ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ、　　１．　５Ｈｚ
）　　、 ６．０８　　（ＩＨ，ｄｑ、　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　１．
　５Ｈｚ）　　、 ７．４　　（５Ｈ，ｍ） 参考例７ 参考例６で得られた３−（１−プロペニル）オ２ キシ−５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ６−イソ
ブチルピラジン　１−オキシド混合物２６０１Ｉ１ｇに
メタノール５−及び濃塩酸５滴を加え、室温にて１．５
時間反応する。反応終了後、炭酸水素ナトリウムで中和
し、溶媒を濃縮する。得られた残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（展開液；　３０　ｖ　ｏ　ｊ；ｊ％
酢酸エチル−〇−ヘキサン）にて精製後、ジエチルエー
テル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、１５１■の３−ヒ
ドロキシメチル−５−ベンジルオキシ−２−クロロ−６
−イソブチルピラジン　１−オキシドを得る。

白色板状晶 ｍｐ８５．０〜８８．０℃ 参考例８ α−ヒドロキシイミノイソカプロン酸１９．５ｇ及びＮ
−ヒドロキシサクシンイミド１６．２ｇに、ジオキサン
２００−を加え、これに０℃にて、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド２９．１ｇのジオキサン５〇−
溶液を滴下する。

滴下後、室温にて２０分撹拌する。更に、エチルα−ア
ミノ−α−シアノアセテート２２ｇ及び４ジメチルアミ
ノピリジン１．６４ｇを加え、５０℃にて１４時間加熱
反応する。Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルウレアを戸
去後、ｐ液としてのジオキサンを留去する。残渣に酢酸
エチル５００ｄを加え、水１５０−１１０％塩酸２５０
−１水１５０ｄ、飽和炭酸水素ナトリウム水３００−及
び飽和食塩水２５０−にて洗浄し、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去して、３５ｇの２シアノ−２−
（α−ヒドロキシイミノイソカプロイルアミノ）酢酸エ
チルを得る。

褐色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｑ３）δ； ０．９１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３６　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０４　（ＩＨ，ｓ　ｅｐ　
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．５ ２．５３　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３６
　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５１　　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、７．４９　　（ＩＨ，ｂｒ
ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．８　　（ＩＨ，ｂｒｓ） 参考例９ ２−シアノ−２−（α−ヒドロキシイミノイソカプロイ
ルアミノ）酢酸エチル３５ｇに酢酸４００−を加え、７
０℃にて１時間加熱反応する。

酢酸を留去後、残渣にトルエンを加え、留去し、これを
数回繰り返す。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；　５０ｖｏＲ％酢酸エチルー〇−ヘキサ
ン）にて精製後、エタノールにより再結晶して、２１．
３ｇの２−アミノ−３−エトキシカルボニル−６−イソ
ブチル−４，５−ジヒドロピラジン−５−オン　１−オ
キシドを得る。

ｍｐ１７９〜１８１℃ ５ 黄色針状晶 参考例１０ ２−アミノ−３−エトキシカルボニル−６−イソブチル
−４，５−ジヒドロピラジン−５−オン１−オキシド１
．０Ｏｆ、炭酸水素カリウム（粉末）１．１８ｇ、ジメ
チルホルムアミド２〇−及び臭化ベンジル９３２μｍを
加え、１６時間室温にて撹拌する。反応終了後、反応混
合物を酢酸エチル５〇−中に注ぎ込み、水３０−にて３
回洗浄する。水層を酢酸エチル３０−で２回抽出する。

さきの酢酸エチルとあわせて、水３０−で２回洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して、得ら
れた残渣をエタノールより再結晶して、１．０６ｇの２
−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニ
ル−６−イソブチルピラジン　１−オキシドを得る。

淡黄色微細針状晶 ｍｐＨ４，５〜１１５．５°Ｃ ６ 参考例１１ ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボ
ニル−６−イソブチルビラジン　１−オキシド６７０■
にジクロロメタン１４−を加え、−３５℃にする。ここ
に、１モルの水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘ
キサン溶液４．７−を５分はどで滴下する。滴下終了後
、−３０℃にて４０分反応し、水１−を加え、室温にも
どす。

更に２％塩酸３０−を加え、ジクロロメタンにて抽出、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
７０ｖｏｌ１％メタノール−ジクロロメタン）にて精製
後、ベンゼンより再結晶して、３８５■の２−アミノ−
５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−６−イソ
ブチルビラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ１２９．０〜１３１．３℃ 淡黄微細針状晶 参考例１２ ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチ
ル−６−イソブチルビラジン　１−オキシド２．１７ｇ
、塩化第二銅２．８９ｇ及び塩化第一銅１．４２ｇ及び
アセトニトリル２２−を加え、室温にて１０分撹拌する
。更に室温にて亜硝酸イソアミル２．８８−を加え、発
熱反応であるが（４０〜４５℃）冷却せずに３０分撹拌
する。

反応混合物に２％塩酸６０−及びジエチルエーテル５０
−を加え、分液する。水層をジエチルエーテル５０−に
て２回抽出し、さきのジエチルエーテル層にあわせ、硫
酸マグネシウで乾燥する。

溶媒を留去して得られたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；　５０ｖｏ、ｌ；１％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン）にて精製後、ジエチルエーテル−〇−ヘキ
サンより再結晶して、１．７３ｇの５ベンジルオキシ−
２−クロロ−３−ヒドロキシメチル−６−イソブチルビ
ラジン　１−オキシド７ を得る。

ｍｐ８５．０〜８８．０℃ 淡黄色板状晶 参考例１３ ５−ベンジルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシメチ
ル−６−イソブチルビラジン　１−オキシド６５■、ジ
クロロメタン２−及びジヒドロビラン４０μにの混合物
に、室温にて１）−）ルエンスルホン酸・水和物４■を
加え、同温にて、１時間撹拌する。反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウムにて洗浄後、溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；２
５ｖｏＤ％酢酸エチルーｎ−へキサン）にて精製して、
７８■の３−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−イソブ
チル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）
ピラジン　１−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３　）δ； ｑ ８ ０．９３　　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１、　５〜１
．　９　　（６Ｈ，ｍ）　　、２．２３　　（１Ｈ，５
ｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８５　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、３．５６　　（ＩＨ，ｍ）　、３．９４　　
（ＬＨ，ｍ）、４．６４　　（ＬＨ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２
Ｈｚ）、４．８３　　（ＩＨ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈ２）
、４．８３　　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．４
２　　（２Ｈ，ｓ）　、７．４　　（５Ｈ，ｍ）参考例
１４ ３−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−インブチル−５
−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラジン
　１−オキシド１７０■、テトラブチルアンモニウムブ
ロマイド７２■、ジメチルホルムアミド１．　５ｎｔＱ
、ベンジルアルコール２３０μ℃及び６％水素化ナトリ
ウム４２．５■の混合物を室温にて４０分間撹拌する。

反応混合物にジエチルエーテルを加え、水にて数回洗浄
後、０ 硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；　
１０ｖｏ、０％酢酸エチル−ベンゼン）にて精製して、
１３６■の２．５−ジベンジルオキシ−６−イソブチル
−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラ
ジン　１−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３　）δ； ０．９４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１、４５〜１．
　９　（６Ｈ，ｍ）、 ２．２８　（ＩＨ，ｓ　ｅｐ　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．
８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．４８　（ＬＨ，
ｍ）　、３．８８　（ＩＨ，ｍ）、４．４３　（ＬＨ，
ＡＢｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．６２　（ＩＨ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．７２　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝３Ｈ
ｚ）、５．３３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１ ５．３８　　（２Ｈ，ｓ）、 ７．３〜７．５　　（ＩＯＨ，ｍ） 参考例１５ メタノール５５μ２１６０％水素化ナトリウム１１■、
テトラブチルアンモニウムブロマイド２２■、ジメチル
ホルムアミド６５０μＤ及び３−ベンジルオキシ−６−
クロロ−２−イソブチル−５−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル）ピラジン　１−オキシド６５■の混
合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物にジエチル
エーテルを加え、水にて数回洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開液；３０ＶＯＷ）％酢酸
エチルーｎ−ヘキサン）にて精製して、５０■の３−ベ
ンジルオキシ−２−イソブチル−６−メドキシー５−（
２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラジン　１
−オキシドを得る。

２ 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ：Ｉ３）δ； ０．９３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１、　５〜１．
　９　（６Ｈ，ｍ）、 ２．２２　（ＬＨ，５ｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８２
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３、　５５　（ＩＨ，ｍ
）　、３．　９４　（ＩＨ，ｍ）、４．０５　（３Ｈ，
Ｓ）、 ４．５３　（ＩＨ，ＡＢｑ、、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．７
６　（ＬＨ，ＡＢｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．８３　（Ｌ
Ｈ，ｂｒｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．３９　（２Ｈ，ｓ）　
、７．４　（５Ｈ，ｍ）参考例１６ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メドキシー
５−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラジ
ン　１−オキシド８０■、メタノール１−及び濃塩酸１
滴の混合物を室温にて３０分撹拌する。反応混合物にジ
エチルエーテルを加３ え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；５０ｖ
ｏＪ２％酢酸エチルーｎ−へキサン）にて精製後、ジエ
チルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、６３■の
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−２−イソ
ブチル−６−メドキシピラジン　１−オキシドを得る。

白色針状晶 ｍｐ６８．０〜６９．２℃ 参考例１７ ３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−６−メド
キシー２−イソブチルピラジン　１−オキシド２１０■
、ジクロロメタン２−及びトリエチルアミン１８４μρ
の混合物に、０℃にてメシルクロリド５２μ（を加え、
同温度にて３０分撹拌する。反応混合物にジエチルエー
テルを加え、水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶４ 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；　５０ＶＯＪｕ１％酢酸エチルー
ｎ−ヘキサン）にて精製して、２６０■の３−ベンジル
オキシ−２−イソブチル−６−メドキシー５−メシルオ
キシメチルピラジン　１−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３　）δ； ０．９４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．２３　（Ｉ
Ｈ，５ｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８４　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０１　（３Ｉ（、、ｓ）　、４．０
９　（３Ｈ，ｓ）、５．２４　（２Ｈ，ｓ）　、５．３
８　（２Ｈ，ｓ）、７．４　（５Ｈ，ｍ） 参考例１８ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メドキシー
５−メチルオキシメチルピラジン　１−オキシド１４０
■、ベンゼン７−及びテトラブチ５ ルアンモニウムアイオダイド２００ｍｇの混合物を室温
にて、１．５時間撹拌する。反応終了後、そのまま、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；３０ｖｏ
Ｊ）％酢酸エチルーｎ−へキサン）にて精製後、ジエチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、１５ｍｇの
３−ベンジルオキシ５−ヨードメチル−２−イソブチル
−６−メドキシビラジン　ｌ−オキシドを得る。

ｍｐ７８．３〜７９．５°Ｃ 白色針状晶 参考例１つ ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボ
ニル−６−イソブチルピラジン　１−オキシド０．４９
ｇの酢酸１５−に溶液に３０％過酸化水素４．　５ＩＬ
ｃｌを加え、９０℃にて７５分間加熱撹拌する。反応液
を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。飽和食
塩水で３回、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶６ 液、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン）で
精製して、０．２３ｇの３−ベンジルオキシ−５−エト
キシカルボニル−２＝イソブチル−６−二トロピラジン
　１−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＤ３）δ： ０．９４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４０　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２３〜２．３７　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ２．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４５　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５４　（２Ｈ，ｓ）、 ７．３２〜７．５２　（５Ｈ，ｍ） 参考例２０ ７０％過酸化水素水１．５０ｇのクロロホルム７ ２０ｍＱ溶液に、水冷撹拌下、無水マレイン酸１．５０
ｇを加え、室温に戻した後、２−アミノ−５−ベンジル
オキシ−３−エトキシカルボニル６−イソブチルピラジ
ン　１−オキシド０．５３ｇのクロロホルム溶液６−を
加え、室温にて１２時間撹拌する。析出晶を消去後、炉
液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄する。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去して、０．５９ｇの３−ベ
ンジルオキシ−５−エトキシカルボニル−２−イソブチ
ル−６−ニトロピラジン　１−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣに１３　）δ； ０．９４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４０　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２、２３〜２．３７　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ２、８７　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝７Ｈｚ）、８ ４．４５　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、５．５
４　　（２Ｈ，ｓ）　、 ７、　３２〜７．　５２　　（５Ｈ，ｍ）参考例２１ ３−ベンジルオキシ−５−エトキシカルボニル−２−イ
ンブチル−６−ニトロピラジン　１−オキシド１０．０
ｇの無水メタノール溶液２０〇−に、ナトリウムメトキ
シド１．４４ｇを加え、室温にて１．５時間撹拌する。

水冷下ＩＮ−塩酸２８−を加え酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム）にて精製して、５．
２０ｇの３−ベンジルオキシ−２イソブチル−６−メド
キシー５−メトキシカルボニルピラジン　１−オキシド
を得る。

淡黄色油状 ９ ＮＭＲ（ＣＤＣにｊ３）　　δ； ０、　９４　　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　
、２、　１６〜２．４０　　（ＩＨ，ｍ）　、２．８５
　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、４．００　　（
３Ｈ，ｓ）　、４．　１０　　（３Ｈ，ｓ）、５．４１
　　（２Ｈ，ｓ）　　、 ７．３０〜７．　５０　　（５Ｈ，ｍ）参考例２２ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メドキシー
５−メトキシカルボニルピラジン　１−オキシド０．７
１ｇのメタノール１５−溶液にＩＮ水酸化ナトリウム４
．１−を加え、室温にて１４時間加熱撹拌する。反応液
を水で希釈した後、ジクロロメタンにて抽出する。水層
を水冷下ＩＮ−塩酸６．０−で酸性とし、酢酸エチルに
て抽出する。飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸マグネシウ
ム乾燥、溶媒を減圧留去して、０．６２ｇの６−ベンジ
ルオキシ−５−イソブチル−３−メトキシ０ ピラジン−２−カルボン酸　４−オキシドを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｕ３）δ； ０．９７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１８〜
２．３６　（ＩＨ，ｍ）、 ２．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１４　（３
Ｈ，ｓ）　、４．７１　（ＩＨ，ｓ）、５．４１　（２
Ｈ，ｓ）、 ７、　２８〜７．　５０　（５Ｈ，ｍ）参考例２３ ６−ベンジルオキシ−５−イソブチル−３−メトキシピ
ラジン−２−カルボン酸　４−オキシド０．６２ｇ及び
トリエチルアミン０．２６−の無水テトラヒドロフラン
溶液１０−にクロロ炭酸エチル０．１８−の無水テトラ
ヒドロフラン溶液２−を−１５〜−１０℃で撹拌子滴下
する。滴下終了後、−１０〜−５℃で２時間撹拌後、水
素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇの無水ジメチルホルム
アミド溶液４−を−５℃で滴下し、室温で１ １３．５時間撹拌する。過剰の水素化ホウ素ナトリウム
を水冷下、１Ｎ−塩酸７．０−を加えて分解した後、酢
酸エチル抽出、飽和食塩水で３回洗浄後、硫酸マグネシ
ウム乾燥、つづいて溶媒を減圧留去して、得られた残液
をシリカゲルカラムクラマドグラフィー（溶出液；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１）にて、精製して、
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−２−イソ
ブチル６−メトキシピラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ６８．Ｃｌ−６９，２℃ 白色針状晶 参考例２４ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メドキシー
５−メトキシカルボニルピラジン　１−オキシド１２，
５■の無水ジエチルエーテル溶液１１ＴＩＱに水素化ホ
ウ素リチウム２．４ｍｇを加えて、アルゴン気流下６時
間撹拌還流する。水冷下、反応混合物に１Ｎ−塩酸０．
２−を加え、更に水で２ 希釈後、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウム乾燥、溶媒を留去して得られた残渣を
薄層クロマトグラフィー（展開液；ジクロロメタン：メ
タノール−４０：１）で精製して、３．５■の３−ベン
ジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−６−メドキシー２
−イソブチルピラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ６８．０〜６９．２℃ 白色針状晶 参考例２５ ジエチルアミノマロネート・塩酸塩１７．　５ｇのジク
ロロメタン１５〇−懸濁液に３０−の水及び炭酸水素ナ
トリウム７．０ｇを加え２０分後、ジクロロメタン層を
分取して硫酸マグネシウム乾燥する。溶媒を減圧留去し
て無色油状のジエチルアミノマロネートを得る。得られ
たジエチルアミノマロネート、α−オキソイソカプロン
酸１０．０ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド３ ８．７ｇのジオキサン２００ＩＩＬ１２溶液に、Ｎ、　
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１５．７ｇを加
え室温にて１６時間撹拌する。濾過後、炉液を留去して
得られた残渣に、酢酸エチルを加え、１０％塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して、２９．
１９ｇのジエチルＮ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メ
チルペンタノイル）アミノマロネートを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｃ！３）δ； ０．９１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３０　
（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜０Ｈｚ）、２．０４　（ＩＨ，ｍ
）、 ２．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３０　
（４Ｈ，ｍ）、 ５．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７６　
（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４ ８．７１　　（ＩＨ，ｓ） 参考例２６ ジエチル　Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４メチルペン
タノイル）アミノマロネート２９．１９ｇのエタノール
２０〇−溶液に水酸化ナトリウム２．８ｇの水２０〇−
溶液を加え、室温にて４時間撹拌後、反応液を１０％塩
酸にて中和つづいて濃縮する。残渣に１０％塩酸酸性と
した後、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗
浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去して、２
３．Ｃ）ｇのＮ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）アミノマロン酸モノエチルエステルを得
る。

淡黄色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３　）δ； ０．９１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３２　
（３Ｈ，ｄ、Ｉ−７，０Ｈｚ）、２、　５６　（ＬＨ，
ｍ）、 ５ ２．５２　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３１
　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２６　　
（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ−７，５Ｈｚ）、７．８５　　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）参考例２７ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイル
）アミノマロン酸モノエチルエステル２３．０ｇのジク
ロロメタン６００−溶液に０℃にて、２．　２’−ジピ
リジルジスルフィド１５．２ｇを加え、更にトリフェニ
ルホスフィン１８．１ｇを加え、室温にて１．５時間撹
拌する。

２．５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出、酢酸エチル
にて洗浄する。濃塩酸にて酸性とし、析出晶を戸取、９
．２８ｇの５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−
２−インブチルピラジン３−オン　１−オキシドを得る
。

黄色固体 ６ ｍｐ１５３〜１５５℃ 参考例２８ ５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２イソブチ
ルピラジン−３−オン　１−オキシド５．４５ｇのクロ
ロホルム懸濁液に一１５℃で、ジアゾメタンのジエチル
エーテル溶液のほぼ等量をゆっくり滴下する。３０分後
、反応液に、酢酸０．５−を加え、室温にて３０分放置
後、水洗、溶媒を留去して得られた残渣に３０ｍＱクロ
ロホルムを加え、熱時溶解し、これにジイソプロピルエ
ーテル２００−を徐々に加えて、結晶化する。析出品を
涛取する。この操作を１度くり返して、３．１０ｇ（７
）５−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６−メド
キシビラジンー３−オン　１−オキシドを得る。

淡黄色固体 ｍｐ１５３〜１５５℃ 参考例２９ ７ ５−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６メトキシ
ピラジンー３−オン　１−オキシド９２６■、０−クロ
ロベンジルクロリド０．６６−及び炭酸カリウム９５０
■のジメチルホルムアミド２０ＩＩＬｃｌ懸濁液を室温
にて１６時間撹拌後、反応液を酢酸エチルにて希釈、水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、１
．８２ｇの３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−エ
トキシカルボニル−２−イソブチル−６−メトキシピラ
ジン　１−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌＪ３）δ； ０．９４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４５　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝’７．０Ｈｚ）、２、２５　（ＩＨ，
ｍ）、 ２．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１０　
（３Ｈ，ｓ）、 ４．４５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、Ｑ ５、　５２　　（２Ｈ，ｓ）　　、 ７．２６〜７．　５８　　（４Ｈ，ｍ）参考例３０ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−エトキシカル
ボニル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン　１−
オキシド１．８２ｇのメタノール２〇−溶液に１Ｎ水酸
化ナトリウム２．０ＩＬＱを加え室温にて２時間撹拌後
、反応液を酢酸エチルで希釈後、ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液で抽出、つづいて、濃塩酸酸性とする。酢酸エチ
ルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥
、溶媒を留去して、１．０９ｇの３−（２−クロロベン
ジルオキシ）−５−カルボキシ−２−イソブチル−６−
メトキシピラジン　１−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ２３　）δ； ０．９５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、２、２７　
（ＬＨ，ｍ）、 ９ ２．８９　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．０Ｈ２）、４．
１４　　（３Ｈ，ｓ）　、５．５３　　（２Ｈ，ｓ）、
７．３０〜７．５３　　（４Ｈ，ｍ） 参考例３１ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−カルボキシ−
２−イソブチル−６−メドキシピラジン１−オキシド１
．０９ｇ、テトラヒドロフラン１０−、トリエチルアミ
ン０．４２ｕＱ、クロロ炭酸エチル０．２９−１水素化
ホウ素ナトリウム３４０ｍｇ及びジメチルホルムアミド
６−を用いて参考例２３と同様に処理して、５２４　ｍ
ｇの３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−ヒドロキ
シメチル−２−イソブチル−６−メドキシピラジン１−
オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ７３）δ； ０．９５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２４　
（ＩＨ，ｍ）、 ０ ２．８６　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝７．０Ｈｚ）、３．０
７　　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４、　０５
　　（３Ｈ，ｓ）　　、 ４．６９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７、　２
６〜７．　３２　　（２Ｈ，ｍ）　、７．４１〜７．　
５０　　（２Ｈ，ｍ）参考例３２ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシメ
チル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン　１−オ
キシド４２１■、ジクロロメタン１０ｄ、）リエチルア
ミン０．２４ｍＧ及びメチルクロリド０．１０６−を用
いて、参考例１７と同様に処理して、５２０■の３−（
２−クロロベンジルオキシ）−２−イソブチル−５−メ
シルオキシメチル−６−メトキシピラジン　１−オキシ
ドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪｈ　）δ； ０．９５　　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２、　２
５　　（ＩＨ，ｍ）　　、 ２．８５　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、３．０
６　　（３Ｈ，ｓ）　、４．１１　　（３Ｈ，ｓ）、５
．２７　　（２Ｈ，ｓ）　、５．４８　　（２Ｈ，ｓ）
、７、２６〜７．３３　　（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７
．５１　　（２Ｈ，ｍ） 参考例３３ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−２−イソブチル−
５−メシルオキシメチル−６−メトキシピラジン　１−
オキシド５２０■、ベンゼン１〇−及びテトラブチルア
ンモニウム、アイオダイド６３０ｍｇを用いて、参考例
１８と同様に処理して、４９２ｍｇの３−（２−クロロ
ベンジルオキシ）−５−ヨードメチル−２−イソブチル
−６−メトキシピラジン　１−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｕ３）δ； １ ０．９４　　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．
２３　　（ＩＨ，ｍ）　　、 ２．８１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１６
　　（３Ｈ，ｓ）　、４．４５　　（２Ｈ，ｓ）、５．
４７　　（２Ｈ，ｓ）　　、 ７、　２５〜７．　３２　　（２Ｈ，ｍ）　　、７．３
８〜７．５４　　（２Ｈ，ｍ） 参考例３４ ５−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６−メドキ
シピラジンー３−オン　１−オキシド９３２ｍｇのメタ
ノール２１−及びＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１〇−溶
液を室温にて４時間撹拌後、１０％塩酸で酸性とし、析
出晶を電数、このものをクロロホルム−メタノールに溶
解し、溶媒を留去して、８３０■の５−カルボキシ−２
−イソブチル−６−メドキシピラジンー３−オン　１−
オキシドを得る。

白色固体 　３ ＮＭＲ（ＣＤＣＪｈ　）　　δ； ０．９８　　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　、
２．２８　　（ＩＨ，ｍ）、 ２．８４　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、４
、　０４　　（３Ｈ，ｓ） 参考例３５ ５−カルボキシ−２−イソブチル−６−メドキシビラジ
ンー３−オン　１−オキシド７３０■及びトリエチルア
ミン１．０艷のテトラヒドロフラン２〇−溶液に一１５
℃でクロロ炭酸エチル０．７０−を加え、２時間同温度
にて撹拌後、水素化ホウ素リチウム３３０■を加え、そ
の後、室温にて１８時間撹拌する。反応液に１０％塩酸
５−を加え、撹拌子酢酸エチルにて希釈する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｌ０ＶＯ
，Ｇ！％メタノール−クロロホルム）にて精製して、４
６７■の２−イソブチル−４ ５−ヒドロキシメチル−６−メドキシピラジンー３−オ
ン　１−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪＩ；！３　）δ； ０．９５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２２　
（ＬＨ，ｍ）、 ２．７７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９７　
（３Ｈ，ｓ）　、４．７０　（２Ｈ，ｓ）参考例３６ ２−イソブチル−５−ヒドロキシメチル−６メトキシビ
ラジンー３−オン　１−オキシド５０．１ｍｇ、臭化ベ
ンジル４０μＤ及び炭酸カリウム６１■のテトラヒドロ
フラン２０−−ヘキサメチルリン酸トリアミド８−の懸
濁液を１日室温にて撹拌する。反応波を酢酸エチルにて
希釈後、水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開
液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）ｑ　へ にて精製後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結
晶して４１．１■の３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキ
シメチル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン　１
−オキシドを得る。

白色針状 ｍｐ６８．０〜６９．２℃ 実施例１ ３−ベンジルオキシ−５−ヨードメチル−２−イソブチ
ル−６−メトキシピラジン　１−オキシド１０．Ｏｍｇ
及びインドール８．２■の混合物にトルエン３００μｋ
及び６０％水素化ナトリウム３．７■を加え、室温にて
１４時間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテルを加
え、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
液；５０ｖｏＪ：ｉ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて
精製後、ジエチルエーテル−〇−ヘキサンより再結晶し
て、７．７■の３−ベンジルオキシ−５−〇　八 （３−インドリルメチル）−２−イソブチル−６−メト
キシピラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例２ ３−ベンジルオキシ−５−ヨードメチル−２−イソブチ
ル−６−メトキシピラジン　１−オキシド１３ｍｇにト
ルエン４００μ（及びインドール１４．２■を加え、０
℃にてカリウムｔ−ブトキシド１２ｍｇを加える。徐々
に昇温し、室温にて３時間撹拌する。実施例１と同様に
後処理して、８．５ｍｇの３−ベンジルオキシ−５−（
３−インドリルメチル）−２−イソブチル−６−メトキ
シピラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例３ インドール１１７ｍｇに酸化ビス−［トリーｎ−７ ブチル錫（ＩＶ）］　　（（Ｂｕ３Ｓｎ）２０）３２０
■及びトルエン２−を加え、３時間加熱還流する。

ディーンスターク装置にて水をとり除く。この反応液よ
り２００μｍをとり、これを３−ベンジルオキシ−５−
ヨードメチル−２−イソブチル−６メトキシピラジン　
１−オキシド２０■の８００μｍトルエン溶液に加え、
８０〜８５℃にて１４時間加熱反応する。実施例１と同
様に後処理して、１４．５■の３−ベンジルオキシ−５
−（３−インドリルメチル）−２−イソブチル−６−メ
トキシピラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９°Ｃ 白色プリズム状 実施例４ インドール１１７■にテトラヒドロフラン１−及び１．
４６モルブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液６８５μＢ
に加え、室温にて８０分撹拌する。

更に塩化亜鉛１３６■を加え１時間同温度にて撹８ 拌する。テトラヒドロフランを留去後、反応液にトルエ
ン２−を加え、この反応液より３００μ毬をとる。これ
を３−ベンジルオキシ−５−ヨードメチル−２−イソブ
チル−６−メドキシピラジン１−オキシド２０■の７０
０μｍトルエン溶液に加え、室温にて３０分撹拌する。

実施例１と同様に後処理して、１７．７■の３−ベンジ
ルオキシ−５−（３−インドリルメチル）−２−イソブ
チル−６−メトキシピラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９°Ｃ 白色プリズム状 実施例５ ３−ベンジルオキシ−５−メシルオキシメチル−２−イ
ソブチル−６−メトキシピラジン　１−オキシド８．８
ｍｇ及びインドール８．２■の混合物にトルエン３００
μＤ及び６０％水素化ナトリウム３．７■を加え、室温
にて１６時間撹拌する。

実施例１と同様に後処理して、５．８■の３−ベンジル
オキシ−５−（３−インドリルメチル）−２−イソブチ
ル−６−メトキシピラジン　１−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例６ ３−ベンジルオキシ−５−（３−インドリルメチル）−
２−イソブチル−６−メドキシピラジン１−オキシド５
．　０■、エタノール５００μＤ及び１０％Ｐｂ−Ｃ２
■を加え、室温にて３０分間水素添加を行う。反応終了
後、触媒をｐ失投、炉液を濃縮する。得られた残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；７ｖｏｉ１
％メタノール−クロロホルム）にて精製後、メタノール
クロロホルムより再結晶して、３．９ｍｇの５−（３−
インドリルメチル）−２−イソブチル−６メトキシピラ
ジンー３−オン　１−オキシド′ｊ　ソ （ＮＦ−１６１６−９０４物質）を得る。

ｍｐ２２２〜２２４℃ 淡黄色プリズム状 実施例フ インドール４９８■のトルエン２〇−溶液に、水素化ナ
トリウム１７０■を加え、１１０℃にて３０分加熱する
。放冷後、３−（２−クロロベンジルオキシ）−２−イ
ソブチル−５−ヨードメチル−６−メトキシピラジン　
１−オキシド４９２ｍｇのトルエン１０−溶液を加え、
室温にて２日間撹拌する。酢酸エチルにて希釈後、水洗
、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）より精製して
、３３４．６■の３−（２−クロロベンジルオキシ）−
５−（３−インドリルメチル）−２−イソブチル−６−
メトキシピラジン　１オキシドを得る。

０１ ＬＪＵ 淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣ１）３）δ； ０．９２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２、　２２
　（ＬＨ，ｍ）、 ２．８０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１８　
（２Ｈ，ｓ）　、５．４９　（２Ｈ，ｓ）、７．０７〜
７．７６　（８Ｈ，ｍ）、 ７．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１９　
（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例８ ３−（２−クロロベンジルオキシ）　−５−（３−イン
ドリルメチル）−２−イソブチル−６−メキシピラジン
　１−オキシド２５０゜５■のエタノール１〇−及びＩ
Ｎ水酸化ナトリウム１−の懸濁液に１０％Ｐｂ−Ｃ２０
ｍｇを加え、室温にて、４時間水素添加を行う。触媒を
沖失投、炉液を留去する。メタノール−ジクロロメタン
より再結晶して、１２８■の５−（３−インドリルメチ
ル）０２ −２−イソブチル−６−ノドキシピラジン−３オン　１
−オキシド（ＮＦ−１６１６−９０４物質）を得る。

ｍ　ｐ　２２２〜２２４°Ｃ 淡黄色プリズム状 （以　上） ０３ 手続補正書（０釦 平成２年５月９日 事件の表示 平成２年特許願第２１９３６号 発明の名称 ＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法 補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は、フェニル環上に置換基としてハロゲン
   原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基及び低級ア
   ルコキシ基なる群より選ばれた基を有することのあるフ
   ェニル低級アルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子、低
   級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオ
   キシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕で
   表わされるピラジン誘導体とインドール又はその塩とを
   反応させることにより得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は前記に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体を還元することを特徴と
   する式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法。