JPH0643418B2 - Ｎｆ―１６１６―９０４物質の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法、更に詳
しくは、式 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法に関
する。

従来の技術及びその問題点 上記式（１）で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質
は、公知化合物（ＥＰ第０３０３２５０号、１９８９／
２／１５公開）であり、従来沖繩県西表島の土壌中より
分離したシーラビラ マイナー ＯＦＲ−１５６１（Th
ielavia minorＯＦＲ−１５６１）、〔通商産業省工業
技術院微生物工業技術研究所、受託番号「微工研条寄第
１９０８号」（ＦＥＲＭ ＢＰ−１９８０）〕より単離
された物質を中間体として、それを加水分解することに
より製造していた。この方法によると、微生物を用いる
ため、その培養条件を恒常に保つ必要があり、大量に製
造するためには、特殊で高価な装置が必要であり、ま
た、微生物の中より、ＮＦ−１６１６−９０４の合成中
間体を好収率、高純度に単離し難いという欠点を有して
いた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記式（１）の
ＮＦ−１６１６−９０４物質を微生物を用いず、しかも
煩雑な分離手段を用いず、工業的規模にて、好収率、高
純度で得る方法を見い出し、本発明を完成するに至っ
た。

即ち本発明は、一般式 〔式中、式中Ｒ^１は、フェニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基及び低
級アルコキシ基なる群より選ばれた基を有することのあ
るフェニル低級アルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原
子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示
す。〕 で表わされるピラジン誘導体とインドール又はその塩
（３）を反応させることにより得られた一般式 〔式中Ｒ^１は前記に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体を還元することを特徴と
する式 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法に係
る。

上記式（１）で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質
は、例えばモルモットマクロファージから刺激によって
放出されるスーパーオキサイド（Ｏ_２ ⁻）に対する阻害
効果、馬杉腎炎に対する抗蛋白尿作用等を有しており、
上記スーパーオキサイドラジカルの関与する例えばリウ
マチ等の自己免疫疾患、動脈硬化症、虚血性心疾患、虚
血性脳障害、肝不全、腎不全等に対する予防及び治療剤
として、また腎炎の予防及び治療剤として各種臨床分野
で有用である。

本明細書において示される各基は、より具体的には、夫
々次の通りである。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ニトロ基、アミノ基及び低級アルコキシ基なる群
より選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキ
ル基しては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、
１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、
５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メ
チル−３−フェニルプロピル、２−クロロベンジル、２
−（３−クロロフェニル）エチル、１−（４−クロロフ
ェニル）エチル、３−（２−フルオロフェニル）プロピ
ル、４−（３−フルオロフェニル）ブチル、１，１−ジ
メチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル、５−
（２−ブロモフェニル）ペンチル、６−（３−ブロモフ
ェニル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ブロモフェ
ニル）プロピル、３−ヨードベンジル、２−（４−ヨー
ドフェニル）エチル、１−（３，５−ジクロロフェニ
ル）エチル、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル、４−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、５−
（３，５−ジブロムフェニル）ペンチル、６−（３，
４，５−トリクロルフェニル）ヘキシル、４−メチルベ
ンジル、２−（２−メチルフェニル）エチル、１−（３
−メチルフェニル）エチル、３−（３−エチルフェニ
ル）プロピル、４−（２−エチルフェニル）ブチル、５
−（４−エチルフェニル）ペンチル、６−（３−イソプ
ロピルフェニル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ヘ
キシルフェニル）プロピル、２−（３，４−ジメチルフ
ェニル）エチル、２−（２，５−ジメチルフェニル）エ
チル、２−（３，４，５−トリメチルフェニル）エチ
ル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、１−（３−メ
トキシフェニル）エチル、２−（２−メトキフェニル）
エチル、３−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−
（４−エトキシフェニル）ブチル、５−（３−エトキシ
フェニル）ペンチル、６−（４−イソプロポキシフェニ
ル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（４−ヘキシル
オキシフェニル）エチル、２−メチル−３−（３，４−
ジメトキシフェニル）プロピル、２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル、２−（３，４−ジエトキシフェ
ニル）エチル、２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル、（２−クロロ−４−メトキシ）ベンジル、２−アミ
ノベンジル、１−（３−アミノフェニル）エチル、１−
（４−アミノフェニル）プロピル、１−（２，３−ジア
ミノフェニル）ブチル、１−（２，３，４−トリアミノ
フェニル）ペンチル、１−（２，４−ジアミノフェニ
ル）ヘキシル、２−ニトロベンジル、１−（３−ニトロ
フェニル）エチル、１−（４−ニトロフェニル）プロピ
ル、１−（２，４−ジニトロフェニル）ブチル、１−
（２，４，６−トリニトロフェニル）ペンチル、１−
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ヘキシル、（３−
メチル−４−アミノ）ベンジル基等のフェニル環上に置
換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基、ニトロ基、アミノ基及び炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群より選ばれた基
を１〜３個有することのあるアルキル部分の炭素数が１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアル
キル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を挙げることができる。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的には
メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イ
ソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキ
シ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニル
オキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニ
ルオキシ基等を例示でき、またアリールスルホニルオキ
シ基としては、具体的にはフェニルスルホニルオキシ、
４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェ
ニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニル
オキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−
クロルフェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルフェニ
ルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアリー
ルスルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキルスル
ホニルオキシ基としては、具体的にはベンジルスルホニ
ルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−
フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジル
スルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキ
シ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキ
シベンジルスルホニルオキシ、３−クロルベンジルスル
ホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基
等の置換もしくは未置換のアラルキルスルホニルオキシ
基を例示できる。

本発明において出発原料として用いられる一般式（２）
のピラジン誘導体は以下に示す方法により製造される。

〔反応式−１〕 〔式中Ｒ^１及びＸは、前記に同じ。〕 Ｘが低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す
化合物（２）の場合、化合物（５）と一般式 Ｒ^２Ｘ^１ （６） 〔式中Ｒ^２は低級アルカンスルホニル基、アリールスル
ホニル基又はアラルキルスルホニル基を示す。Ｘ^１はハ
ロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は不存在下にて行なわれる。用いられる不活性溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げることができ
る。また塩基性化合物としては例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金
属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジン、エチ
ル−ジイソピロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等
の有機塩基等を挙げることができる。一般式（５）の化
合物と一般式（６）の化合物との使用割合としては、特
に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者に
対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モ
ル〜１．５倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常
−７８〜１００℃程度、好ましくは−３０〜７０℃程度
にて行なわれ、一般に３０分〜３０時間程度で反応は終
了する。

またＸがハロゲン原子を示す化合物（２）の場合、Ｘが
低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニル
オキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基である化合
物（２）に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダ
イド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の
テトラアルキルアンモニウムハライド等、ヨウ化ナトリ
ウム等のアルカリ金属ハロゲン化物又はアルカリ金属ハ
ロゲン化物と１８−クラウン−６等の相関移動性触媒等
のハロゲン化剤を適当な溶媒中反応させることによって
も得ることができる。

ここで使用される溶媒としては、前記化合物（５）と化
合物（６）との反応で用いた溶媒をいずれも使用するこ
とができる。該ハロゲン化剤の使用量としては、出発原
料に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モル量程度とするのがよい。該反応は、通常０〜１００
℃、好ましくは０〜７０℃付近にて行なわれ、一般に１
０分〜５時間程度にて終了する。

出発原料の化合物（５）のピラジン誘導体は、例えば以
下に示す方法により製造されることができる。

〔反応式−２〕 〔式中、Ｒ^１及びＸ^１は前記に同じ。Ｒ^３は、低級アル
ケニル基、テトラヒドロピラニル基又は低級アルコキシ
低級アルキル基を示す。Ｒ^４は、フェニル環上に置換基
としてハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を有す
ることのあるフェニル低級アルキル基を示す。Ｍは、水
素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩を
示す。〕 Ｒ^３がテトラヒドロピラニル基である化合物（８）は、
化合物（７）とジヒドロピランとを酸の存在下適当な溶
媒中反応させることにより製造される。使用される酸と
しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸を例示できる。使用さ
れる溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等の極
性溶媒、これらの混合溶媒等を挙げることができる。ジ
ヒドロピランの使用量としては、化合物（７）に対して
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量とす
るのがよい。該反応は、通常−３０〜１５０℃、好まし
くは０〜１００℃にて好適に進行し、一般に０．５〜５
時間程度にて終了する。

Ｒ^３が低級アルケニル基又は低級アルコキシ低級アルキ
ル基である化合物（８）は、化合物（７）と一般式 Ｒ^５Ｘ^２ （ａ） 〔式中Ｒ^５は、低級アルケニル基又は低級アルコキシ低
級アルキル基を示す。Ｘ^２はハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

化合物（７）と化合物（ａ）との反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。ここで使用さ
れる溶媒としては、例えば水、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノ
メチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使
用される塩基性化合物としては、例えば酸化銀、フッ化
カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、４−メチルアミノピリジン、１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を例示でき
る。化合物（ａ）は、化合物（７）に対して通常少なく
とも等モル量、好ましくは等モル〜１０倍モル量使用す
るのがよい。該反応は通常０〜１５０℃、好ましくは室
温〜１００℃付近にて行なわれ、一般に０．５〜８０時
間程度にて反応は終了する。

化合物（８）と化合物（９）の反応は、一般に適当な不
活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行
なわれる。

ここで使用される塩基性化合物及び溶媒は、前記反応式
−１における化合物（５）と化合物（６）の反応で例示
した塩基性化合物及び溶媒がいずれも使用可能である。
また溶媒としては、Ｒ^４ＯＨ（Ｒ^４は前記に同じ）を用
いてもよい。

化合物（９）の使用量は、化合物（８）に対して、少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜７倍モル量使用する
のがよい。該反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０
〜１００℃付近にて行なわれ、一般に１０分〜１０時間
程度にて終了する。

また該反応の反応系内には、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムブロマイド、フェニルトリエチルアンモニウムク
ロライド等のアンモニウム塩、１８−クラウン−６、ベ
ンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン
−６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６、１２−
クラウン−４、１５−クラウン−５等のクラウンエーテ
ル類等の相関移動触媒を添加してもよい。

化合物（１０）と化合物（１１）又は化合物（８）と化
合物（１１）の反応は、前記化合物（８）と化合物
（９）の反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（１２）を化合物（５）に導く反応は、Ｒ^３が低
級アルコキシ低級アルキル基である化合物（１２）の場
合、臭化水素酸、塩酸等の鉱酸又はｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸と水、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール等の溶媒との混合物中で通常０〜１５
０℃、好ましくは室温〜１２０℃にて化合物（１２）を
処理するか、又は化合物（１２）を加水分解することに
より、化合物（５）が製造される。

この加水分解は適当な溶媒中酸の存在下にて行なわれ
る。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒
等を挙げることができる。酸としては例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の鉱酸類、三弗化ホウ素、塩化アルミ
ニウム、三臭化ホウ素等のルイス酸、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、上記ルイス酸とヨウ
化物の混合物等を挙げることができる。該反応は通常０
〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃にて好適に進行
し、一般に０．５〜１５時間程度で終了する。

Ｒ^３がテトラヒドロピラニル基又は低級アルケニル基で
ある化合物（１２）の場合、これを加水分解することに
より化合物（５）を得ることができる。

この加水分解反応には、通常の加水分解の反応条件をい
ずれも適用でき、具体的には例えば硫酸、塩酸、硝酸等
の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在
下、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジオキサン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はそれらの
混合溶媒中にて行なわれる。該反応は、通常０〜２００
℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて進行し、一般に
０．５〜１５時間程度にて終了する。

〔反応式−３〕 〔式中Ｒ^１及びＸ^２は前記に同じ。Ｒ^６は低級アルキル
基、低級アルカノイル基、サクシニミル基、低級アルコ
キシカルボニル基、置換基としてチオ基を有することの
あるチアゾリジニル基、置換基として低級アルキル基を
有するメチレンイミニウム基又は基−ＳＲ^７（Ｒ^７はピ
リジル基、チアゾリジニル基、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基）
を示す。Ｍ′はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
を示す。〕 化合物（１３）を化合物（１４）に導く反応は、適当な
溶媒中、酸化剤の存在下に行なわれる。

ここで使用される酸化剤としては、例えば、過ギ酸、過
マレイン酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸等の過酸が挙
げられる。また使用される溶媒としては、例えば、水、
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれ
らの混合溶媒等を例示できる。酸化剤の使用量として
は、化合物（１３）に対して、少なくとも等モル、通常
大過剰量使用するのがよい。該反応は通常０〜１５０
℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行なわれ、一般に
１〜１５時間程度にて終了する。

化合物（１４）と化合物（１５）の反応は、前記反応式
−２における化合物（８）と化合物（９）の反応と同様
の条件下に行なわれる。

化合物（１６）を化合物（１７）に導く反応は、前記反
応式−２におけるＲ^３がテトラヒドロピラニル基又は低
級アルケニル基である化合物（１２）の加水分解反応と
同様の条件下に行なわれる。更に酸の他に、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム等の塩基性化合物を用いて反応を行
なってもよい。

化合物（１６）及び（１７）の還元反応には、水素化還
元剤を用いる還元法が好適に利用される。ここで利用さ
れる水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウム
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素カルシウム等が挙げられ、その使用量は、通
常化合物（１６）又は（１７）に対して、少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよい。

使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合
溶媒等を例示できる。該反応は、通常−６０〜７０℃、
好ましくは−３０〜５０℃にて行なわれ、約１０分〜２
０時間程度で完結する。なお、還元剤として水素化アル
ミニウムリチウムやジボランを用いた場合には、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水
の溶媒を用いるのがよい。また水素化ジイソブチルアル
ミニウムを用いた場合は、上記のエーテル系溶媒の他、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を
用いてもよい。

化合物（１８）と化合物（１９）の反応は、前記反応式
−２における化合物（８）と化合物（１１）の反応と同
様の条件下に行なわれる。

〔反応式−４〕 〔式中Ｒ^１、Ｘ^２及びＲ^６は前記に同じ。〕 化合物（１８）を化合物（２０）に導く反応は、前記反
応式−３における化合物（１６）を化合物（１７）に導
く反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（１８）及び（２０）の還元反応は、前記反応式
−３における化合物（１６）や化合物（１７）の還元反
応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（２１）と化合物（１９）との反応は、前記反応
式−３における化合物（１８）と化合物（１９）の反応
と同様の条件下に行なわれる。

出発原料として用いられる化合物（７）は、例えば以下
に示す方法により製造される。

〔反応式−５〕 〔式中Ｒ^１、Ｘ^１及びＸ^２は前記に同じ。Ｒ^８は水酸
基、フェニル低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニル
オキシ基、トリ低級アルキルシリルオキシ基又は低級ア
ルコキシ低級アルコキシ基を示す。〕 化合物（２２）を化合物（２３）に導く反応は、一般的
にストレッカー法と呼ばれ、例えば、水、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、アンモニア水等又はこれらの混合溶媒中、塩化アン
モニウム等のハロゲン化アンモニウム塩及びシアン化ナ
トリウム、シアン化カリウム等のシアン化金属と反応す
ることにより得ることができる。ハロゲン化アンモニウ
ム塩及びシアン化金属の使用量としては、化合物（２
２）に対して、両者とも少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。該反応は、通
常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行な
われ、一般に５〜８０時間程度にて終了する。

化合物（２３）と化合物（２４）の反応は、通常のアミ
ド結合生成反応に従って実施される。アミド結合生成反
応は公知の各種方法例えば（イ）混合酸無水物法、例え
ばカルボン酸（２４）にアルキルハロカルボン酸を反応
させて混合酸無水物とし、これにアミン（２３）を反応
させる方法；（ロ）活性エステル法、例えばカルボン酸
（２４）をＰ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステル等の活性エステルとし、これにアミン
（２３）を反応させる方法；（ハ）カルボジイミド法、
即ちカルボン酸（２４）にアミン（２３）をジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の
活性化剤の存在下に縮合させる方法；（ニ）その他の方
法、例えばカルボン酸（２４）を無水酢酸等の脱水剤に
より、カルボン酸無水物とし、これにアミン（２３）を
反応させる方法、カルボン酸（２４）と低級アルコール
とのエステルにアミン（２３）を高圧高温下に反応させ
る方法、カルボン酸（２４）の酸ハロゲン化物即ちカル
ボン酸ハライドにアミン（２３）を反応させる方法等に
より実施することができる。またカルボン酸（２４）を
トリフェニルホスフィンやジエチルクロロホスフェート
等のリン化合物で活性化し、これにアミン（２３）を反
応させる方法、さらにカルボン酸（２４）をホスゲン又
はクロロギ酸トリクロロメチルエステル等によりＮ−カ
ルボキシアミノ酸無水物とした後アミン（２３）と反応
させる方法等によることもできる。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のショッテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（２３）と
反応させることにより一般式（２５）の化合物が製造さ
れる。ショッテン−バウマン反応は塩基性化合物の存在
下に行なわれる。用いられる塩基性化合物としては、シ
ョッテン−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を例示で
きる。該反応は、約−２０〜１００℃、好ましくは０〜
５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは５分〜２
時間程度で行なわれる。得られた混合酸無水物とアミン
（２３）との反応は、約−２０〜１５０℃、好ましくは
１０〜５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは約
５分〜５時間程度を要して行なわれる。また上記混合酸
無水物は一般にこの種混合酸無水物法に慣用の溶媒、具
体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、１，１，３，３−テトラメチルウ
レア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等の適当な溶媒若しくは混合溶媒中又は非存
在下で行なわれる。尚上記混合酸無水物の製造において
使用されるアルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸
メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示できる。ア
ルキルハロカルボン酸は通常アミン（２３）に対し少な
くとも等モル量、好ましくは約１〜１．５倍モル量用い
られる。またカルボン酸（２４）の使用量は、通常アミ
ン（２３）に対して少なくとも等モル量、好ましくは約
１〜１．５倍モルとするのが好ましい。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれ
ば、反応に影響を与えない適当な溶媒中塩基性化合物の
存在下又は非存在下に行なわれる。ここで塩基性化合物
としては、前記ショッテン−バウマン反応に用いられる
塩基性化合物をいずれも使用可能である。また溶媒とし
ては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反
応は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃で、５
〜３０時間で終了する。アミン（２３）とＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステルとの使用割合は、化合物（２
４）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜２倍モルとするのが望ましい。また該反応の反応系内
にはジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルイミ
ダゾール等の縮合剤を添加してもよい。

またアミン（２３）とカルボン酸（２４）とを、トリフ
ェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン−２，２′
−ジピリジルスルフィド、ジエチルクロロホスフェー
ト、ジフェニルホスフィニルクロリド、フェニル Ｎ−
フェニルホスホラミドクロリデート、シアノリン酸ジエ
チル、ビス（２−オキソ−３−コキサゾリジニル）ホス
フィニッククロリド等のリン化合物の縮合剤の存在下に
反応させることによっても、化合物（２５）を得ること
ができる。

ここで使用される塩基性化合物としては、公知のものを
広く使用でき、例えば前記ショッテン−バウマン反応に
用いられる塩基性化合物の他に水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等を挙げることができる。溶媒としては、前
記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ピリジン、アセトン、アセトニトリル等又は
上記溶媒の二種以上の混合溶媒等を挙げることができ
る。

該反応は、通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは０〜
１００℃付近にて行なわれ、一般に５分〜３０時間程度
にて反応は終了する。縮合剤及びカルボン酸（２４）の
使用量は、アミン（２３）に対して、それぞれ、少なく
とも等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度とす
るのがよい。

化合物（２５）を化合物（２６）に導く反応は、酢酸中
にて、通常室温〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１０
０℃程度にて通常１〜４０時間程度にて終了する。

化合物（２６）と化合物（１９）との反応は、前記反応
式−２における化合物（８）と化合物（１１）の反応と
同様の条件下に行なわれる。

化合物（２７）を化合物（２８）に導く反応は、酸の存
在下、水等の溶媒中、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウ
ム等の亜硝酸金属塩と反応させてジアゾニウム塩を得る
か又はアセトニトリル等の溶媒中ｔ−ブチルナイトライ
ト、イソアミルナイトライト等の低級アルキルナイトラ
イト化合物と反応させてジアゾニウム塩を得、次いでこ
のジアゾニウム塩を１５０〜２００℃程度に加熱するか
又は塩化第二銅、臭化第二銅、塩化第一銅、臭化第一銅
等の銅ハロゲン化物、塩化第一銅−塩化第二銅等の銅ハ
ロゲン化物の混合物、臭化第一銅−臭化水素酸、塩化第
一銅−塩酸、臭化水素酸、沃化カリウム、塩酸等の酸と
銅粉の存在下に室温〜１５０℃程度で１０分〜５時間程
度反応させることにより行なわれる。ここで使用される
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、テトラフ
ルオロ硼酸、ヘキサフルオロリン酸等を例示できる。酸
及び亜硝酸金属塩の使用量は、化合物（２７）に対し
て、前者は通常等モル〜５倍モル程度、好ましくは等モ
ル〜３倍モル程度、後者は通常少なくとも等モル程度、
好ましくは等モル〜３倍モル程度とするのがよい。

また、ジアゾニウム塩と反応させる銅ハロゲン化物の使
用量は、化合物（２７）に対して通常少なくとも等モル
程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度とするのがよ
い。

化合物（２８）を化合物（２９）に導く反応は、塩基性
化合物の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、触媒の存
在下に行なわれる。ここで使用される塩基性化合物とし
ては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、エチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基
を例示できる。使用される溶媒としては、水、エタノー
ル、メタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル類、又はこれらの混合溶媒等を例示できる。

使用される触媒としては、ウィルキンソン錯体 等を例示できる。

触媒の使用量としては、化合物（２８）に対して、通常
０．１〜等倍重量とするのがよい。

該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５
０℃付近にて、１〜５時間程度にて終了する。

化合物（２９）を化合物（７）に導く反応は、前記反応
式−２におけるＲ^３がテトラヒドロピラニル基又は低級
アルケニル基である化合物（１２）の加水分解反応と同
様の条件下に行なわれる。

〔反応式−６〕 〔式中、Ｒ^１、Ｒ^６及びＸ^１は前記に同じ。〕 化合物（１３）又は（３１）の還元反応は、前記反応式
−３における化合物（１６）又は（１７）の還元反応と
同様の条件下に行なわれる。

化合物（１３）を化合物（３１）に導く反応は、前記反
応式−３における化合物（１６）を化合物（１７）に導
く反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３０）を化合物（７）に導く反応は、前記反応
式−５における化合物（２７）を化合物（２８）に導く
反応と同様の条件下に行なわれる。

出発原料として用いられる化合物（１３）は、例えば下
記方法により製造される。

〔反応式−７〕 〔式中、Ｒ^８、Ｒ^６、Ｘ^２及びＲ^１は前記に同じ。〕 化合物（２４）と化合物（３２）との反応は、前記反応
式−５における化合物（２３）と化合物（２４）との反
応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３３）を化合物（３４）に導く反応は、前記反
応式−５における化合物（２５）を化合物（２６）に導
く反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３４）と化合物（１９）との反応は、前記反応
式−２における化合物（８）と化合物（１１）との反応
と同様の条件下に行なわれる。

出発原料として用いられる化合物（１８）は、例えば下
記に示す方法により製造される。

〔反応式−８〕 〔式中、Ｒ^８及びＲ^６は前記に同じ。〕 化合物（２４）と化合物（３５）との反応は、前記反応
式−５における化合物（２３）と化合物（２４）の反応
と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３６）を化合物（３７）に導く反応は、前記反
応式−３における化合物（１６）を化合物（１７）に導
く反応と同様の条件下に行なわれる。

化合物（３７）と化合物（３８）に導く反応は、前記反
応式−５における化合物（２３）と化合物（２４）の反
応と同じ条件が採用でき、特にトリフェニルホスフィン
−２，２′−ジピリジルジスルフィド等のリン化合物を
用いる方法が好ましい。

化合物（３８）のメチル化反応は、化合物（３８）とメ
チル化剤とを、溶媒中塩基性化合物の存在下又は非存在
下に反応させることにより製造される。メチル化剤とし
ては、例えば硫酸ジメチル、フロロスルホン酸メチルエ
ステル、メタンスルホン酸メチルエステル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸メチルエステル等のスルホン酸エス
テル類、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレイ
ト、ジアゾメタン、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル
等を挙げることができる。溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性
溶媒等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用され
る塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム等
の無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカ
リ金属類、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラー
ト等のアルカリ金属アルコラート類、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチル
アミノピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機
塩基等を例示できる。

メチル化剤の使用量は、化合物（３８）に対して少なく
とも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量程度とす
ればよい。該反応は、通常−３０〜１５０℃、好ましく
は−２０〜１００℃付近にて行なわれ、０．５〜２０時
間程度で終了する。

本発明の方法においては、まず上記で得られる化合物
（２）とインドール誘導体及びその塩とを、好ましくは
その塩を、反応させることにより化合物（４）とする。
インドール誘導体の塩としては、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属塩、ＭｇＸ_１（Ｘ_１は前
記に同じ。）、ＳｎＲ^９（Ｒ^９は低級アルキル基を示
す。）、ＺｎＸ^１（Ｘ^１は前記に同じ。）等を例示でき
る。好ましい塩としては、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩、ＺｎＸ^１等がよい。この反応
は、通常適当な溶媒中で行なわれる。ここで使用される
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることがで
きる。

該反応は、通常−３０〜１５０℃、好ましくは０〜１０
０℃付近にて、１０分〜５０時間程度にて終了する。イ
ンドール及びその塩の使用量は、化合物（２）に対し
て、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量
とするのがよい。

本発明は、次いで斯くして得られた化合物（４）を還元
する。この還元反応は、例えば適当な溶媒中触媒の存在
下、接触水素添加することにより行なうことができる。
使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙
げられる。また使用される触媒としては、例えばパラジ
ウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化
白金、亜クロム酸銅、ラネ−ニッケル等が挙げられる。
触媒の使用量は、化合物（４）に対して一般に０．０２
〜１倍量程度とするのがよい。反応温度は通常−２０〜
１００℃付近、好ましくは０〜８０℃付近、水素圧は通
常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般に０．５
〜２０時間程度で終了する。該還元反応の系内には、水
酸化ナトリウム等の塩基性化合物を添加してもよい。

このようにして得られる各々の行程での目的化合物は、
通常の分離手段により容易に単離精製することができ
る。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ
薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

発明の効果 本発明の方法によれば、目的とする式（１）で表わされ
るＮＦ−１６１６−９０４物質を、微生物を用いず簡易
な操作により高純度且つ好収率で得ることができる。

実施例 以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ 水２９０mlに２５〜２８％アンモニア水１１０ml、塩化
アンモニウム５１ｇ及びシアン化ナトリウム３８ｇを加
える。この溶液に室温にてα−アリルオキシアセトアル
デヒド５６ｇを２時間ほどかけて滴下する。滴下後、３
時間同温度にて反応し、更にジエチルエーテル１５０ml
を加え３日間反応する。反応終了後、水層をジエチルエ
ーテルにて抽出する。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、続いて溶媒を留去して、５２ｇの３−
アリルオキシ−２−アミノプロピオニトリルを得る。

褐色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； １．８１（２Ｈ，ｂｒ）、 ３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz）、 ３．８６（１Ｈ，ｂｒ）、 ４．０８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Hz，１Hz）、 ５．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０Hz， ３Hz，１Hz）、 ５．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７Hz， ３Hz，１Hz）、 ５．８８（１Ｈ，ｄｄｔ、Ｊ＝１７Hz， １０Hz，６Hz） 参考例２ ３−アリルオキシ−２−アミノプロピオニトリル５２
ｇ、α−ヒドロキシイミノイソカプロン酸４０ｇ及びＮ
−ヒドロキシサクシンイミド３４．９ｇをジオキサン７
５０mlに溶解し、さらにＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド５９．７ｇを加え、室温にて１６時間反応
する。反応終了後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルウレア
を去し、液のジオキサンを濃縮する。得られた残渣
に酢酸エチル８００mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカルムクロマトグラフ
ィー（溶出液；４０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）にて精製して、６７ｇの３−アリルオキシ−２−
（α−ヒドロキシイミノイソカプロイルアミノ）プロピ
オニトリルを得る。

白色結晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ２．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Hz，４Hz） ３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Hz，４Hz） ４．１０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６Hz，１Hz）、 ５．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９Hz，４Hz）、 ５．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０Hz，３ Hz，１Hz）、 ５．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７Hz，３ Hz，１Hz）、 ５．８８（１Ｈ，ｄｄｔ、Ｊ＝１７Hz， １０Hz，３Hz） ７．３６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９Hz）、 ７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例３ ３−アリルオキシ−２−（α−ヒドロキシイミノイソカ
プロイルアミノ）プロピオニトリル２２ｇを酢酸２２０
mlを加え、８５℃にて１時間加熱反応する。反応終了
後、酢酸を減圧留去し、得られた残渣をフロリジール
（６０〜１００メッシュ）（溶出液；３０ｖｏｌ％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン→６０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）にて精製する。ジエチルエーテルで洗浄後、ベンゼ
ンより再結晶して５ｇの３−アリルオキシメチル−２−
アミノ−６−イソブチル−４，５−ジヒドロピラジン−
５−オン １−オキシドを得る。

ｍｐ１４９〜１５１℃ 淡黄色板状晶 参考例４ ３−アリルオキシメチル−２−アミノ−６−イソブチル
−４，５−ジヒドロピラジン−５−オン １−オキシド
２．００ｇ及び炭化カリウム５７０mgをジメチルホルム
アミド２５mlに溶解し、更に臭化ベンジル１．０５mlを
加え、室温にて、１．５時間撹拌する。反応終了後、反
応液に酢酸エチル２００mlを加え、水洗する。水層を酢
酸エチル５０mlで２回抽出し、さきの酢酸エチル層とあ
わせて、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；４０ｖｏｌ％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン）にて精製する。ｎ−ヘキサンより再結
晶して、１．５７ｇの３−アリルオキシメチル−２−ア
ミノ−５−ベンジルオキシ−６−イソブチルピラジン
１−オキシドを得る。

白色微細針状晶 ｍｐ５６．３〜５７．２℃ 参考例５ ３−アリルオキシメチル−２−アミノ−５−ベンジルオ
キシ−６−イソブチルピラジン １−オキシド３００mg
に塩化第二銅３５２mg、塩化第一銅１７３mg及びアセト
ニトリル３mlを加え、更に室温にて、亜硝酸イソアミル
３５０μｌを滴下する。滴下終了後、室温にて２０分撹
拌する。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；２０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）にて精製する。更にシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開液；２０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）にて精製して、１１５mgの３−アリルオキシメチル
−５−ベンジルオキシ−２−クロロ−６−イソブチルピ
ラジン １−オキシドを得る。

白色針状 ｍｐ３４〜３５℃ 参考例６ ３−アリルオキシメチル−５−ベンジルオキシ−２−ク
ロロ−６−イソブチルピラジン １−オキシド２００mg
に、ジイソプロピルエチルアミン１９５μｌ、ウィルキ
ンソン触媒 ５１mg及び１０ ｖｏｌ％水−エタノール４mgを加え、８５〜９０℃にて
３時間加熱反応する。触媒を去して２６０mgの３−
（１−プロペニル）オキシメチル−５−ベンジルオキシ
−２−クロロ−６−イソブチルピラジン １−オキシド
シス／トランス＝約４／３の混合物として得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Hz）、 １．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８，１．５ Hz）、 １．６１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１，５ Hz）、 ２．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ４．９２（１Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ＝６Hz）、 ４．４８（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６Hz）、 ４．１８（２Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、 ６．３１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２Hz，１．５ Hz）、 ６．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Hz，１．５ Hz）、 ７．４（５Ｈ，ｍ） 参考例７ 参考例６で得られた３−（１−プロペニル）オキシ−５
−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−６−イソブチル
ピラジン １−オキシド混合物２６０mgにメタノール５
ml及び濃塩酸５滴を加え、室温にて１．５時間反応す
る。反応終了後、炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒を
濃縮する。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開液；３０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）にて精製後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより
再結晶して、１５１mgの３−ヒドロキシメチル−５−ベ
ンジルオキシ−２−クロロ−６−イソブチルピラジン
１−オキシドを得る。

白色板状晶 ｍｐ８５．０〜８８．０℃ 参考例８ α−ヒドロキシイミノイソカプロン酸１９．５ｇ及びＮ
−ヒドロキシサクシンイミド１６．２ｇに、ジオキサン
２００mlを加え、これに０℃にて、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド２９．１ｇのジオキサン５０ml
溶液を滴下する。滴下後、室温にて２０分撹拌する。更
に、エチルα−アミノ−α−シアノアセテート２２ｇ及
び４−ジメチルアミノピリジン１．６４ｇを加え、５０
℃にて１４時間加熱反応する。Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルウレアを去後、液としてのジオキサンを留去す
る。残渣に酢酸エチル５００mlを加え、水１５０ml、１
０％塩酸２５０ml、水１５０ml、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水３００ml及び飽和食塩水２５０mlにて洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して、３５ｇの
２−シアノ−２−（α−ヒドロキシイミノイソカプロイ
ルアミノ）酢酸エチルを得る。

褐色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．０４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz）、 ５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz）、 ７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Hz）、 ７．８（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例９ ２−シアノ−２−（α−ヒドロキシイミノイソカプロイ
ルアミノ）酢酸エチル３５ｇに酢酸４００mlを加え、７
０℃にて１時間加熱反応する。酢酸を留去後、残渣にト
ルエンを加え、留去し、これを数回繰り返す。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；５０ｖｏ
ｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製後、エタノー
ルにより再結晶して、２１．３ｇの２−アミノ−３−エ
トキシカルボニル−６−イソブチル−４，５−ジヒドロ
ピラジン−５−オン １−オキシドを得る。

ｍｐ１７９〜１８１℃ 黄色針状晶 参考例１０ ２−アミノ−３−エトキシカルボニル−６−イソブチル
−４，５−ジヒドロピラジン−５−オン １−オキシド
１．００ｇ、炭酸水素カリウム（粉末）１．１８ｇ、ジ
メチルホルムアミド２０ml及び臭化ベンジル９３２μｌ
を加え、１６時間室温にて撹拌する。反応終了後、反応
混合物を酢酸エチル５０ml中に注ぎ込み、水３０mlにて
３回洗浄する。水層を酢酸エチル３０mlで２回抽出す
る。さきの酢酸エチルとあわせて、水３０mlで２回洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して、
得られた残渣をエタノールより再結晶して、１．０６ｇ
の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカル
ボニル−６−イソブチルピラジン １−オキシドを得
る。

淡黄色微細針状晶 ｍｐ１１４．５〜１１５．５℃ 参考例１１ ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボ
ニル−６−イソブチルピラジン １−オキシド６７０mg
にジクロロメタン１４mlを加え、−３５℃にする。ここ
に、１モルの水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘ
キサン溶液４．７mlを５分ほどで滴下する。滴下終了
後、−３０℃に４０分反応し、水１mlを加え、室温にも
どす。更に２％塩酸３０mlを加え、ジクロロメタンにて
抽出、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；７０ｖｏｌ％メタノール−ジクロロメタン）にて
精製後、ベンゼンより再結晶して、３５８mgの２−アミ
ノ−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−６−
イソブチルピラジン １−オキシドを得る。

ｍｐ１２９．０〜１３１．３℃ 淡黄微細針状晶 参考例１２ ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチ
ル−６−イソブチルピラジン １−オキシド２．１７
ｇ、塩化第二銅２．８９ｇ及び塩化第一銅１．４２ｇ及
びアセトニトリル２２mlを加え、室温にて１０分撹拌す
る。更に室温にて亜硝酸イソアミル２．８８mlを加え、
発熱反応であるが（４０〜４５℃）冷却せずに３０分撹
拌する。反応混合物に２％塩酸６０ml及びジエチルエー
テル５０mlを加え、分液する。水層をジエチルエーテル
５０mlにて２回抽出し、さきのジエチルエーテル層にあ
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
５０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製後、
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、１．
７３ｇの５−ベンジルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロ
キシメチル−６−イソブチルピラジン １−オキシドを
得る。

ｍｐ８５．０〜８８．０℃ 淡黄色板状晶 参考例１３ ５−ベンジルオキシ−２−クロロ−３−ヒドロキシメチ
ル−６−イソブチルピラジン １−オキシド６５mg、ジ
クロロメタン２ml及びジヒドロピラン４０μｌの混合物
に、室温にてｐ−トルエンスルホン酸・水和物４mgを加
え、同温にて、１時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウムにて洗浄後、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；２５
ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製して、７
８mgの３−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−イソブチ
ル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピ
ラジン １−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 １．５〜１．９（６Ｈ，ｍ）、 ２．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、 ４．６４（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz）、 ４．８３（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Hz）、 ４．８３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３Hz）、 ５．４２（２Ｈ，ｓ）、７．４（５Ｈ，ｍ） 参考例１４ ３−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−イソブチル−５
−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラジン
１−オキシド１７０mg、テトラブチルアンモニウムブ
ロマイド７２mg、ジメチルホルムアミド１．５ml、ベン
ジルアルコール２３０μｌ及び６％水素化ナトリウム４
２．５mgの混合物を室温にて４０分間撹拌する。反応混
合物にジエチルエーテルを加え、水にて数回洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；１０
ｖｏｌ％酢酸エチル−ベンゼン）にて精製して、１３６
mgの２，５−ジベンジルオキシ−６−イソブチル−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラジン
１−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 １．４５〜１．９（６Ｈ，ｍ）、 ２．２８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｍ）、 ４．４３（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Hz）、 ４．６２（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Hz）、 ４．７２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３Hz）、 ５．３３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Hz）、 ５．３８（２Ｈ，ｓ）、 ７．３〜７．５（１０Ｈ，ｍ） 参考例１５ メタノール５５μｌ、６０％水素化ナトリウム１１mg、
テトラブチルアンモニウムブロマイド２２mg、ジメチル
ホルムアミド６５０μｌ及び３−ベンジルオキシ−６−
クロロ−２−イソブチル−５−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル）ピラジン １−オキシド６５mgの混
合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物にジエチル
エーテルを加え、水にて数回洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開液；３０ｖｏｌ％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン）にて精製して、５０mgの３−ベン
ジルオキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−５−（２
−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラジン １−
オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 １．５〜１．９（６Ｈ，ｍ）、 ２．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、 ４．０５（３Ｈ，ｓ）、 ４．５３（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Hz）、 ４．７６（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Hz）、 ４．８３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３Hz）、 ５．３９（２Ｈ，ｓ）、７．４（５Ｈ，ｍ） 参考例１６ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−
５−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピラジ
ン １−オキシド８０mg、メタノール１ml及び濃塩酸１
滴の混合物を室温にて３０分撹拌する。反応混合物にジ
エチルエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にて洗浄後、硫酸グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開液；５０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に
て精製後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
して、６３mgの３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメ
チル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オ
キシドを得る。

白色針状晶 ｍｐ６８．０〜６９．２℃ 参考例１７ ３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−６−メト
キシ−２−イソブチルピラジン １−オキシド２１０m
g、ジクロロメタン２ml及びトリエチルアミン１８４μ
ｌの混合物に、０℃にてメシルクロリド５２μｌを加
え、同温度にて３０分撹拌する。反応混合物にジエチル
エーテルを加え、水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；５０ｖｏｌ％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン）にて精製して、２６０mgの３−ベン
ジルオキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−５−メシ
ルオキシメチルピラジン １−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ２．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ３．０１（３Ｈ，ｍ）、４．０９（３Ｈ，ｓ）、 ５．２４（２Ｈ，ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、 ７．４（５Ｈ，ｍ） 参考例１８ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−
５−メシルオキシメチルピラジン １−オキシド１４０
mg、ベンゼン７ml及びテトラブチルアンモニウムアイオ
ダイド２００mgの混合物を室温にて、１．５時間撹拌す
る。反応終了後、そのまま、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；３０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン）にて精製後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、１５mgの３−ベンジルオキシ−５−ヨ
ードメチル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン
１−オキシドを得る。

ｍｐ７８．３〜７９．５℃ 白色針状晶 参考例１９ ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボ
ニル−６−イソブチルピラジン １−オキシド０．４９
ｇの酢酸１５mlに溶液に３０％過酸化水素４．５mlを加
え、９０℃にて７５分間加熱撹拌する。反応液を氷水中
に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。飽和食塩水で３
回、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタ
ン）で精製して、０．２３ｇの３−ベンジルオキシ−５
−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６−ニトロピ
ラジン １−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．２３〜２．３７（１Ｈ，ｍ）、 ２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz）、 ５．５４（２Ｈ，ｓ）、 ７．３２〜７．５２（５Ｈ，ｍ） 参考例２０ ７０％過酸化水素水１．５０ｇのクロロホルム２０ml溶
液に、氷冷撹拌下、無水マレイン酸１．５０ｇを加え、
室温に戻した後、２−アミノ−５−ベンジルオキシ−３
−エトキシカルボニル−６−イソブチルピラジン １−
オキシド０．５３ｇのクロロホルム溶液６mlを加え、室
温にて１２時間撹拌する。析出晶を去後、液を５％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順に洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して、０．５９ｇの３−ベンジルオ
キシ−５−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６−
ニトロピラジン １−オキシドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 ２．２３〜２．３７（１Ｈ，ｍ）、 ２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz）、 ５．５４（２Ｈ，ｓ）、 ７．３２〜７．５２（５Ｈ，ｍ） 参考例２１ ３−ベンジルオキシ−５−エトキシカルボニル−２−イ
ソブチル−６−ニトロピラジン １−オキシド１０．０
ｇの無水メタノール溶液２００mlに、ナトリウムメトキ
シド１．４４ｇを加え、室温にて１．５時間撹拌する。
氷冷下１Ｎ−塩酸２８mlを加え酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム）にて精製して、５．
２０ｇの３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メ
トキシ−５−メトキシカルボニルピラジン １−オキシ
ドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．１６〜２．４０（１Ｈ，ｍ）、 ２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ４．００（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ）、 ５．４１（２Ｈ，ｓ）、 ７．３０〜７．５０（５Ｈ，ｍ） 参考例２２ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−
５−メトキシカルボニルピラジン １−オキシド０．７
１ｇのメタノール１５ml溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム
４．１mlを加え、室温にて１４時間加熱撹拌する。反応
液を水で希釈した後、ジクロロメタンにて抽出する。水
層を氷冷下１Ｎ−塩酸６．０mlで酸性とし、酢酸エチル
にて抽出する。飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸マグネシ
ウム乾燥、溶媒を減圧留去して、０．６２ｇの６−ベン
ジルオキシ−５−イソブチル−３−メトキシピラジン−
２−カルボン酸 ４−オキシドを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．１８〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、 ２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 ４．１４（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｓ）、 ５．４１（２Ｈ，ｓ）、 ７．２８〜７．５０（５Ｈ，ｍ） 参考例２３ ６−ベンジルオキシ−５−イソブチル−３−メトキシピ
ラジン−２−カルボン酸 ４−オキシド０．６２ｇ及び
トリエチルアミン０．２６mlの無水テトラヒドロフラン
溶液１０mlにクロロ炭酸エチル０．１８mlの無水テトラ
ヒドロフラン溶液２mlを−１５〜−１０℃で撹拌下滴下
する。滴下終了後、−１０〜−５℃で２時間撹拌後、水
素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇの無水ジメチルホルム
アミド溶液４mlを−５℃で滴下し、室温で１３．５時間
撹拌する。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを氷冷下、１
Ｎ−塩酸７．０mlを加えて分解した後、酢酸エチル抽
出、飽和食塩水で３回洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥、
つづいて溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）にて、精製して、３−ベンジルオ
キシ−５−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−６−メ
トキシピラジン １−オキシドを得る。

ｍｐ６８．０〜６９．２℃ 白色針状晶 参考例２４ ３−ベンジルオキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−
５−メトキシカルボニルピラジン １−オキシド１２．
５mgの無水ジエチルエーテル溶液１mlに水素化ホウ素リ
チウム２．４mgを加えて、アルゴン気流下６時間撹拌環
流する。氷冷下、反応混合物に１Ｎ−塩酸０．２mlを加
え、更に水で希釈後、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒を留去して得
られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開液；ジクロ
ロメタン：メタノール＝４０：１）で精製して、３．５
mgの３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−６−
メトキシ−２−イソブチルピラジン １−オキシドを得
る。

ｍｐ６８．０〜６９．２℃ 白色針状晶 参考例２５ ジエチルアミノマロネート・塩酸塩１７．５ｇのジクロ
ロメタン１５０ml懸濁液に３０mlの水及び炭酸水素ナト
リウム７．０ｇを加え２０分後、ジクロロメタン層を分
取して硫酸マグネシウム乾燥する。溶媒を減圧留去して
無色油状のジエチルアミノマロネートを得る。得られた
ジエチルアミノマロネート、α−ヒドロキシイミノイソ
カプロン酸１０．０ｇ及びＮ−ヒオロキシサクシンイミ
ド８．７ｇのジオキサン２００ml溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド１５．７ｇを加え室温に
て１６時間撹拌する。過後、液を留去して得られた
残渣に、酢酸エチルを加え、１０％塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して、２９．１９ｇの
ジエチルＮ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペン
タノイル）アミノマロネートを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 １．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Hz）、 ２．０４（１Ｈ，ｍ）、 ２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz）、 ４．３０（４Ｈ，ｍ）、 ５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ７．７６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ８．７（１Ｈ，ｓ） 参考例２６ ジエチル Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペ
ンタノイル）アミノマロネート２９．１９ｇのエタノー
ル２００ml溶液に水酸化ナトリウム２．８ｇの水２００
ml溶液を加え、室温にて４時間撹拌後、反応液を１０％
塩酸にて中和つづいて濃縮する。残渣に１０％塩酸酸性
とした後、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去して、
２３．０ｇのＮ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチル
ペンタノイル）アミノマロン酸モノエチルエステルを得
る。

淡黄色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Hz）、 ２．５６（１Ｈ，ｍ）、 ２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz）、 ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Hz）、 ５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz）、 ７．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Hz）、 参考例２７ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノ−４−メチルペンタノイ
ル）アミノマロン酸モノエチルエステル２３．０ｇのジ
クロロメタン６００ml溶液に０℃にて、２，２′−ジピ
リジルジスルフィド１５．２ｇを加え、更にトリフェニ
ルホスフィン１８．１ｇを加え、室温にて１．５時間撹
拌する。２．５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出、酢
酸エチルにて洗浄する。濃塩酸にて酸性とし、析出晶を
取、９．２８ｇの５−エトキシカルボニル−６−ヒド
ロキシ−２−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジン−
３−オン １−オキシドを得る。

黄色固体 ｍｐ１５３〜１５５℃ 参考例２８ ５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−２−イソブ
チル−３，４−ジヒドロピラジン−３−オン １−オキ
シド５．４５ｇのクロロホルム懸濁液に−１５℃で、ジ
アゾメタンのジエチルエーテル溶液のほぼ等量をゆっく
り滴下する。３０分後、反応液に、酢酸０．５mlを加
え、室温にて３０分放置後、水洗、溶媒を留去して得ら
れた残渣に３０mlクロロホルムを加え、熱時溶解し、こ
れにジイソプロピルエーテル２００mlを徐々に加えて、
結晶化する。析出晶を取する。この操作を二度くり返
して、３．１０ｇの５−エトキシカルボニル−２−イソ
ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロピラジン−３
−オン １−オキシドを得る。

淡黄色固体 ｍｐ１５３〜１５５℃ 参考例２９ ５−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロピラジン−３−オン １−オキシ
ド９２６mg、ｏ−クロロベンジルクロリド０．６６ml及
び炭酸カリウム９５０mgのジメチルホルムアミド２０ml
懸濁液を室温にて１６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル
にて希釈、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去して、１．８２ｇの３−（２−クロロベンジルオキ
シ）−５−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６−
メトキシピラジン １−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 １．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Hz）、 ２．２５（１Ｈ，ｍ）、 ２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ４．１０（３Ｈ，ｓ）、 ４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Hz）、 ５．５２（２Ｈ，ｓ）， ７．２６〜７．５８（４Ｈ，ｍ） 参考例３０ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−エトキシカル
ボニル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−
オキシド１．８２ｇのメタノール２０ml溶液に１Ｎ水酸
化ナトリウム２．０mlを加え室温にて２時間撹拌後、反
応液を酢酸エチルで希釈後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で抽出、つづいて、濃塩酸酸性とする。酢酸エチルで
抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥、溶
媒を留去して、１．０９ｇの３−（２−クロロベンジル
オキシ）−５−カルボキシ−２−イソブチル−６−メト
キシピラジン １−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．２７（１Ｈ，ｍ）、 ２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ４．１４（３Ｈ，ｓ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、 ７．３０〜７．５３（４Ｈ，ｍ） 参考例３１ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−カルボキシ−
２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オキシド
１．０９ｇ、テトラヒドロフラン１０ml、トリエチルア
ミン０．４２ml、クロロ炭酸エチル０．２９ml、水素化
ホウ素ナトリウム３４０mg及びジメチルホルムアミド６
mlを用いて参考例２３と同様に処理して、５２４mgの３
−（２−クロロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシメチ
ル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オキ
シドを得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．２４（１Ｈ，ｍ）、 ２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Hz）、 ４．０５（３Ｈ，ｓ）、 ４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Hz）、 ７．２６〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、 ７．４１〜７．５０（２Ｈ，ｍ） 参考例３２ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−ヒドロキシメ
チル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オ
キシド４２１mg、ジクロロメタン１０ml、トリエチルア
ミン０．２４ml及びメシルクロリド０．１０６mlを用い
て、参考例１７と同様に処理して、５２０mgの３−（２
−クロロベンジルオキシ）−２−イソブチル−５−メシ
ルオキシメチル−６−メトキシピラシン １−オキシド
を得る。

無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．２５（１Ｈ，ｍ）、 ２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ３．０６（３Ｈ，ｓ）、４．１１（３Ｈ，ｓ）、 ５．２７（２Ｈ，ｓ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、 ７．２６〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、 ７．４０〜７．５１（２Ｈ，ｍ） 参考例３３ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−２−イソブチル−
５−メシルオキシメチル−６−メトキシピラジン １−
オキシド５２０mg、ベンゼン１０ml及びテトラブチルア
ンモニウムアイオダイド６３０mgを用いて、参考例１８
と同様に処理して、４９２mgの３−（２−クロロベンジ
ルオキシ）−５−ヨードメチル−２−イソブチル−６−
メトキシピラジン １−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．２３（１Ｈ，ｍ）、 ２．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ４．１６（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、 ５．４７（２Ｈ，ｓ）、 ７．２５〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、 ７．３８〜７．５４（２Ｈ，ｍ） 参考例３４ ５−エトキシカルボニル−２−イソブチル−６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロピラジン−３−オン １−オキシ
ド９３２mgのメタノール２１ml及び１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ml溶液を室温にて４時間撹拌後、１０％塩
酸で酸性とし、析出晶を取、このものをクロロホルム
−メタノールに溶解し、溶媒を留去して、８３０mgの５
−カルボキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−３，４
−ジヒドロピラジン−３−オン １−オキシドを得る。

白色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．２８（１Ｈ，ｍ）、 ２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ４．０４（３Ｈ，ｓ） 参考例３５ ５−カルボキシ−２−イソブチル−６−メトキシ−３，
４−ジヒドロピラジン−３−オン １−オキシド７３０
mg及びトリエチルアミン１．０mlのテトラヒドロフラン
２０ml溶液に−１５℃でクロロ炭酸エチル０．７０mlを
加え、２時間同温度にて撹拌後、水素化ホウ素リチウム
３３０mgを加え、その後、室温にて１８時間撹拌する。
反応液に１０％塩酸５mlを加え、撹拌下酢酸エチルにて
希釈する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶出液；１０ｖｏｌ％メタノール−クロロホルム）
にて精製して、４６７mgの２−イソブチル−５−ヒドロ
キシメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロピラジン
−３−オン １−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．２２（１Ｈ，ｍ）、 ２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ３．９７（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ） 参考例３６ ２−イソブチル−５−ヒドロキシメチル−６−メトキシ
−３，４−ジヒドロピラジン−３−オン １−オキシド
５０．１mg、臭化ベンジル４０μｌ及び炭酸カリウム６
１mgのテトラヒドロフラン２０ml−ヘキサメチルリン酸
トリアミド８mlの懸濁液を１日室温にて撹拌する。反応
液を酢酸エチルにて希釈後、水洗、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマ
トグラフィー（展開液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：１）にて精製後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
より再結晶して４１．１mgの３−ベンジルオキシ−５−
ヒドロキシメチル−２−イソブチル−６−メトキシピラ
ジン １−オキシドを得る。

白色針状 ｍｐ６８．０〜６９．２℃ 実施例１ ３−ベンジルオキシ−５−ヨードメチル−２−イソブチ
ル−６−メトキシピラジン １−オキシド１０．０mg及
びインドール８．２mgの混合物にトルエン３００μｌ及
び６０％水素化ナトリウム３．７mgを加え、室温にて１
４時間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテルを加
え、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
液；５０ｖｏｌ％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製
後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、
７．７mgの３−ベンジルオキシ−５−（３−インドリル
メチル）−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １
−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例２ ３−ベンジルオキシ−５−ヨードメチル−２−イソブチ
ル−６−メトキシピラジン １−オキシド１３mgにトル
エン４００μｌ及びインドール１４．２mgを加え、０℃
にてカリウムｔ−ブトキシド１２mgを加える。徐々に昇
温し、室温にて３時間撹拌する。実施例１と同様に後処
理して、８．５mgの３−ベンジルオキシ−５−（３−イ
ンドリルメチル）−２−イソブチル−６−メトキシピラ
ジン １−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例３ インドール１１７mgに酸化ビス−［トリ−ｎ−ブチル錫
（IV）］（（Ｂｕ_３Ｓｎ）_２Ｏ）３２０mg及びトルエン
２mlを加え、３時間加熱環流する。ディーンスターク装
置にて水をとり除く。この反応液より２００μｌをと
り、これを３−ベンジルオキシ−５−ヨードメチル−２
−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オキシド２
０mgの８００μｌトルエン溶液に加え、８０〜８５℃に
て１４時間加熱反応する。実施例１と同様に後処理し
て、１４．５mgの３−ベンジルオキシ−５−（３−イン
ドリルメチル）−２−イソブチル−６−メトキシピラジ
ン １−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例４ インドール１１７mgにテトラヒドロフラン１ml及び１．
４６モルブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液６８５μｌ
を加え、室温にて８０分撹拌する。更に塩化亜鉛１３６
mgを加え１時間同温度にて撹拌する。テトラヒドロフラ
ンを留去後、反応液にトルエン２mlを加え、この反応液
より３００μｌをとる。これを３−ベンジルオキシ−５
−ヨードメチル−２−イソブチル−６−メトキシピラジ
ン １−オキシド２０mgの７００μｌトルエン溶液に加
え、室温にて３０分撹拌する。実施例１と同様に後処理
して、１７．７mgの３−ベンジルオキシ−５−（３−イ
ンドリルメチル）−２−イソブチル−６−メトキシピラ
ジン １−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例５ ３−ベンジルオキシ−５−メシルオキシメチル−２−イ
ソブチル−６−メトキシピラジン １−オキシド８．８
mg及びインドール８．２mgの混合物にトルエン３００μ
ｌ及び６０％水素化ナトリウム３．７mgを加え、室温に
て１６時間撹拌する。実施例１と同様に後処理して、
５．８mgの３−ベンジルオキシ−５−（３−インドリル
メチル）−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １
−オキシドを得る。

ｍｐ１３９．６〜１４１．９℃ 白色プリズム状 実施例６ ３−ベンジルオキシ−５−（３−インドリルメチル）−
２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オキシド
５．０mg、エタノール５００μｌ及び１０％ｐｄ−Ｃ２
mgを加え、室温にて３０分間水素添加を行う。反応終了
後、触媒を去後、液を濃縮する。得られた残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；７ｖｏｌ％
メタノール−クロロホルム）にて精製後、メタノール−
クロロホルムより再結晶して、３．９mgの５−（３−イ
ンドリルメチル）−２−イソブチル−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロピラジン−３−オン １−オキシド
（ＮＦ−１６１６−９０４物質）を得る。

ｍｐ２２２〜２２４℃ 淡黄色プリズム状 実施例７ インドール４９８mgのトルエン２０ml溶液に、水素化ナ
トリウム１７０mgを加え、１１０℃にて３０分加熱す
る。放冷後、３−（２−クロロベンジルオキシ）−２−
イソブチル−５−ヨードメチル−６−メトキシピラジン
１−オキシド４９２mgのトルエン１０ml溶液を加え、
室温にて２日間撹拌する。酢酸エチルにて希釈後、水
洗、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；酢酸エチル；ｎ−ヘキサン＝１：５）より精製し
て、３３４．６mgの３−（２−クロロベンジルオキシ）
−５−（３−インドリルメチル）−２−イソブチル−６
−メトキシピラジン １−オキシドを得る。

淡黄色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ； ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz）、 ２．２２（１Ｈ，ｍ）、 ２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Hz）、 ４．１８（２Ｈ，ｓ）、５．４９（２Ｈ，ｓ）、 ７．０７〜７．７６（８Ｈ，ｍ）、 ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz）、 ８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例８ ３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−（３−インド
リルメチル）−２−イソブチル−６−メキシピラジン
１−オキシド２５０．５mgのエタノール１０ml及び１Ｎ
水酸化ナトリウム１mlの懸濁液に１０％ｐｄ−Ｃ２０mg
を加え、室温にて、４時間水素添加を行う。触媒を去
後、液を留去する。メタノール−ジクロロメタンより
再結晶して、１２８mgの５−（３−インドリルメチル）
−２−イソブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロピ
ラジン−３−オン １−オキシド（ＮＦ−１６１６−９
０４物質）を得る。

ｍｐ２２２〜２２４℃ 淡黄色プリズム状

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中Ｒ^１は、フェニル環上に置換基としてハロゲン原
   子、低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基及び低級アル
   コキシ基なる群より選ばれた基を有することのあるフェ
   ニル低級アルキル基を示す。Ｘは、ハロゲン原子、低級
   アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
   シ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕で表
   わされるピラジン誘導体とインドール又はその塩とを反
   応させることにより得られた一般式 〔式中Ｒ^１は前記に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体を還元することを特徴と
   する式 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法。