JPH03188074A - 新規キノロン誘導体及びこれを含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた抗菌作用を有する新規キノロン誘導体又
はその塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。

〔従来の技術〕

ピリドンカルボン酸を基本骨格とするニューキノロン剤
は、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有すること
から、抗生物質と同等の合成抗菌剤として注目されてお
り、その中でも、ノルフロキサシン（特開昭５３−１４
１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５５−３１０
４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９８
６号公報）、シプロフロキサシン（特開昭５８−７６６
６７号公報）等は、感染症治療剤ととして、臨床におい
て広く使用されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、従来公知の二ニーキノロン剤も、抗菌力
、経口吸収性、作用持続性、中枢性副作用等の点で十分
に満足できるものではなく、これを解決するために、特
にキノリン骨格及びナフチリジン骨格の１位、５位、６
位、７位及び８位における置換基についての研究が続け
られている。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは、上記諸要件を改善
した臨床上優れた合成抗菌剤を提供すべく、鋭意研究を
行った結果、キノリン骨格及びナフチリジン骨格の１位
にオキセタン環、チエタン環及びアゼチジン環を導入し
た後記〔Ｉ〕で表わされるキノロン誘導体がダラム陰性
菌及びダラム陽性菌に対し強い抗菌活性を有すると共に
、合成抗菌剤に必要とされる適度な親水性と脂溶性のバ
ランスを有していることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記の一般式［Ｉ）で表わされる
キノロン誘導体又はこれらの塩及びこれを含有する抗菌
剤を提供するものである。

〔式中、 Ｒ１：水素原子又はカルボキシ保護基を意味する。

Ｒ２：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、アミノ基、アラルキルアミノ基又はモノも
しくはジ低級アルキルアミノ基を意味する。

Ａ：酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ’　（ここでＲ３は
水素原子又はアミノ保護基を示す）を意味する。

Ｘ：水素原子又はハロゲン原子を意味する。

Ｙ：窒素原子又はＣ−Ｒ’　（ここでＲ４は、水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を示す。）を意味する。

Ｚ：ハロゲン原子、又は置換基を有していてもよい異種
原子として少なくとも１個の窒素原子を含む異項環基を
意味する。〕 本発明において、［１）式の各置換基の説明に用いられ
る「低級」とは、該置換基が直鎮又は分岐状の基である
ときには、炭素数１〜７、好ましくは１〜４の基を意味
し、環状の基であるときは、炭素数３〜７の基を意味す
る。

Ｒ１で示されるカルボキシ保護基とは、カルボン酸エス
テルのエステル残基を指し、比較的容易に開裂して、対
応する遊離カルボキシル基を生じる任意のものを意味す
る。その具体例としては、例えば低級アルキル基（例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル
基など）アラルキル基（例えば、ベンジル基など）ある
いはアリール基（例えば、フェニル基など）等の加水分
解や接触還元等の緩和な条件で処理することにより脱離
するもの；あるいは、低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基（例えば、アセトキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基など）、低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基（例えばメトキシカルボニルオキシメチル
基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基など）、低
級アルコキシメチル基（例えば、メトキシメチル基など
）ラクトニル基（例えば、フタリジル基など）、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル基（例えば、１−ジメチル
アミノエチル基など）、（５−メチル−２−オキソール
−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するもの
などが挙げられる。

Ｒ２で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子ま
たは塩素原子である。Ｒ２で示される低級アルコキシ基
としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピ
ルオキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基であ
る。モノもしくはジ低級アルキルアミノ基としては、例
えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ
基などが挙げられる。Ｒ２で示されるアラルキルアミノ
基としてはベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基など
が挙げられる。

Ａが基Ｎ−Ｒ’である場合の、Ｒ’で示されるアミノ保
護基としては、低級アルキル基、低級アルケニル基等の
他、通常のペプチド合成においてアミノ基の保護基とし
て用いられる基が挙げられる。例えばアルキルオキシカ
ルボニル基（エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基等）、アシル基（アセチル基、ベンゾイル基等
）、ベンジル系保護基（ベンジル基、ベンズヒドリル基
等）などが挙げられる。さらに低級アルキル基としては
、炭素数１〜７、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐状の
アルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基等が挙げ
られる。また低級アルケニル基としては、炭素数２〜７
、好ましくは２〜５の直鎮又は分岐状のアルケニル基が
挙げられ、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル
基等が挙げられる。

Ｘで示されるハロゲン原子としては、Ｒ２として前記し
たものが挙げられるが、好ましくはフッ素原子または塩
素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。

ＹがＣ−Ｒ’である場合の、Ｒ４で示されるハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げら
れ、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。Ｒ４
で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基が挙げ
られ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｔ−ブチル基が挙げられるが、好ましく
はメチル基である。Ｒ４で示される低級アルコキシ基と
しては、Ｒ２として前記したものが挙げられ、好ましく
はメトキシ基である。

Ｚで示されるハロゲン原子としては　１ｌｉ２として前
記したものが挙げられるが、好ましくはフッ素原子また
は塩素原子である。

また、Ｚで示される異種原子として少なくとも１個の窒
素原子を含む異項環基は、飽和異項環基及び不飽和異項
環基のいずれでもよ（、また、他の少なくとも１個の窒
素原子を含む異項環基又はベンゼン環と縮合していても
よい。これらの異項環基としては、例えば、アゼチジン
、ピロリジン、ピロリン、ピロール、イミダゾール、ピ
ラゾール、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペ
リジン、ピペラジン、ホモピペラジン、トリアプールな
どの１〜３個の窒素原子を含む異項通基；チアゾリジン
、チアゾール、モルホリン、チオモルホリンなどの異種
原子として１個の窒素原子と酸素原子又は硫黄原子から
選ばれる異種原子とを含む異項環基；インドール、ジヒ
ドロインドール、イソインドール、ジヒドロインインド
ール、イソインドリン、ナフチリジン、パーヒドロナフ
チリジン、ピロリジノ　［：１．２−ａ］　ピペラジン
、ピロリジノ　［３，４−ｃ）　ピロリジン、ピロリジ
ノ［３，４−ｂ）モルホリンなどの他の異項環と縮合し
た異項環基；２，５−ジアザビシクロ〔２゜２．１〕ヘ
プタン、２．５−ジアザビシクロ〔３゜１．１）ヘプタ
ンなどの架ｗ４ｍ式異項環基などが挙げられる。

好ましくは、これらの異項環基は３〜７員環、他の異項
環と縮合した異項環基は８〜１２員環であり、これらは
適当な置換基１〜４個で置換されていてもよい。このよ
うな置換基としては、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキルアミ
ノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキ
ル基、へロ低級アルキル基、モノ又はジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アル
コキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルアミノ低級
アルキル基、置換されていてもよいアシルオキシ基、低
級アルキルチオ基、置換されていてもよいアリール基、
シアノ低級アルキル基、置換されていてもよいアシルア
ミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルア
ミノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基
、置換されていてもよいアミノシクロ低級アルキル基、
置換されていてもよいアシルアミノ低級アルキル基、置
換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、シアノ基、メルカプト基
、ホルムイミドイル基、低級アルキルイミドイル基、ホ
ルムイミドイルアミノ基、低級アルキルイミドイルアミ
ノ基、置換されていてもよいアラルキル基、低級アルキ
リデン基又はモノもしくはジ低級アルキルヒドラジノ基
などが挙げられる。これらの置換基は異項環基の同−原
子上又は異なった原子上に置換してよい。

Ｚで示される異種原子として少なくとも１個の窒素原子
を含む異項環基は、環を構成するいずれの原子がキノロ
ン骨格と結合してもよいが、より好ましい例として、そ
の窒素原子で結合した次のものが挙げられる。

７ ３ （ａ） （Ｃ） （ｅ） （ｆ） （６） ら） 以下余白 （社） （ｉ） （ｐ） （ｑ） 甘 （ｊ） （財） （１） （ここでＢは、酸素原子、硫黄原子１．、−ＮＲ１０−
又（１） （ｎ） （ホ） （ｏ） は−Ｃ−Ｎ−を示し、Ｒ５，Ｒａ及びＲ７は同一であっ
ても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロキシ基、アミノ基、低級アルキル基、ハロ二級アル
キル基、置換されていてもよいモノもしてはジ低級アル
キルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、アミノ低
級アルキル基、置換されていてもよいモノもしくはジ低
級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル
アミノ低級アルキル基、置換されていてもよいアルコキ
シ基、置換されていてもよいアシルオキシ基、低級アル
キルチオ基、置換されていてもよいアリール基、シアノ
低級アルキル基、置換されていてもよいアシルアミノ基
、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基
、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換
されていてもよいアミノシクロ低級アルキル基、置換さ
れていてもよいアシルアミノ低級アルキル基、置換され
ていてもよいアルコキシカルボニルアミノ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換されていてもよい
アルコキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シアノ
基、メルカプト基、ホルムイミドイルアミノ基、低級ア
ルキルイミドイルアミノ基、モノまたはジ低級アルキル
ヒドラジノ基、または低級アルキリデン基を示し、Ｒ８
は水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子
、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい低級
アルキル基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、モノも
しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいモノも
しくはジ低級アルキルアミノ基、ホルムイミドイルアミ
ノ基又は低級アルキルイミドイルアミノ基を示し、Ｒ１
０は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよいシクロ低級アルキル基、置換され
ていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換
されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアル
コキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ホル
ムイミドイル基又は低級アルキルイミドイル基を示し、
ｍは工、２又は３を示し、ｎはｌ又は２を示し、１は３
．４又は５を示す。）Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’としては、
ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子など）、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、置換されていてもよいモノまた
はジ低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミン基、ジメチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、ベンジル
エチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヒ
ドロキシエチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、フ
ルオロエチルアミノ基なト）、シクロ低級アルキルアミ
ノ基（例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチ
ルアミノ基など）、低級アルキル基（例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基など）、ハロ低級アルキル基
（例えば、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基な
ど）、アミノ低級アルキル基（例えば、アミノメチル基
、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、■−アミ
ノー１−メチルエチル基など）、置換されていてもよい
モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（例え
ば、メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ジ
メチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ｎ−
プロピルメチルアミノメチル基、ジ（ｎ−プロピル）ア
ミノメチル基、イソプロピルアミノメチル基、メチルア
ミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、メチルアミノ
−ｎ−プロピル基、ジエチルアミノエチル基、ジメチル
アミノ−ｎ−プロピル基、ピロリジニルメチル基、ベン
ジルアミノメチル基、ベンジルメチルアミノメチル基、
２−フルオロエチルアミノメチル基、２−ヒドロキシエ
チルアミノメチル基、２−メトキシエチルアミノメチル
基、２−アミノエチルアミノメチル基など）、シクロ低
級アルキルアミノ低級アルキル基（例えば、シクロプロ
ピルアミノメチル基など）、置換されていてもよいアル
コキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、フェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ
−フルオロフェノキシ基、ベンジルオキシ基など）、置
換されていてもよいアシルオキシ基（例えば、アセトキ
シ基、ベンゾイルオキシ基など）、低級アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基など）、置換さ
れていてもよいアリール基（例えばフェニル基、ｐ−フ
ルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基など）、シ
アノ低級アルキル基（例えば、シアノメチル基など）、
置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ基（
例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基など）、置換
されていてもよいアシルアミノ基（例えば、アセチルア
ミノ基、ベンゾイルアミノ基など）、置換されていても
よいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基など）、置換されていて
もよいアミノシクロ低級アルキル基（例えば、１−アミ
ノシクロプロピル基）、置換されていてもよいアシルア
ミノ低級アルキル基（例えば、アセチルアミノメチル基
）、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ
低級アルキル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル基、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基
など）、ヒドロキシ低級アルキル基（例えば、ヒドロキ
シメチル基など）、置換されていてもよいアルコキシ低
級アルキル基（例えば、メトキシメチル基など）、低級
アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基など）、低
級アルキリデン基（例えば、メチレン基、エチリデン基
など）１、シアノ基、メルカプト基、ホルムイミドイル
基、ホルムイミドイルアミノ基、低級アルキルイミドイ
ル基（例えば、アセトイミドイル基）、モノもしくは低
級アルキルヒドラジノ基（例えば、２−メチルヒドラジ
ノ基など）、低級アルキルイミドイルアミノ基（例えば
、アセトイミドイルアミノ基など）等が挙げられる。

ＲＩＧで示される置換されていてもよい低級アルキル基
、置換されていてもよいシクロ低級アルキル基、゛置換
されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいアルケニル基、置換
されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアル
コキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級
アルキルイミドイル基においては、低級アルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが；
シクロ低級アルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが；ア
ラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、
フェニルプロピル基などが；アリール基としては、フェ
ニル基などが；低級アルケニル基としては、アリル基、
２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−ブ
テニル基などが挙げられる。そして、これらの基は、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子など）、ヒ
ドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基（例えば、
アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチル
アミノ基、アセトアミド基、エトキシカルボニルアミノ
基など）、置換されていてもよいアルコキシ基（例えば
メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキ
シ基、ｐ−プロモベンジルオキシ基など）、低級アルキ
ル基（例えば、メチル基、エチル基など）、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基など）、シアノ基、
低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基など）、置
換されていてもよいフェニル基（例えば、フェニル基、
ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基など
）、置換されていてもよいアシル基（例えば、ホルミル
基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ベンゾイル基な
ど）などからなる群より選ばれる置換基により１〜３置
換されていてもよい。

Ｒａで示される低級アルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ
−ブチル基などが挙げられる。

Ｒ１で示される置換されていてもよい低級アルキル基と
しては、例えば、メチル基、エチル基、アミノメチル基
、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、エ
チルアミノメチル基、ヒドロキシメチル基が挙げられ、
置換されていてもよいモノもしくはジ低級アルキルアミ
ノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基
、ジメチルアミノ基が挙げられる。

式（Ｈ）の異項環基としては、例えばピペラジニル基、
モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基
、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基１，３−オキ
ソ−１−ピペラジニル基などが挙げられる。

式（ｆ）、（５）〜（ｊ）、（ｒ）及び〔Ｉ〕で示され
る二溝式異項環基としては次のものが挙げられる。

また、式（匂で示される異項環基としては、アゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基が挙げられる。

式（ａ）及び式（匂で示される異項環基の好ましい具体
例を示せば次のとおりである。

３−ヒドロキシアゼチジニル基、３−アミノアゼチジニ
ル基、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アゼ
チジニル基、３−アセチルアミノアゼチジニル基、３−
メチルアミノアゼチジニル基、３−ジメチルアミノアゼ
チジニル基、３−アミノメチルアゼチジニル基、ピロリ
ジニル基、３−ヒドロキシピロリジニル基、３．４−ジ
ヒドロキシピロリジニル基、３−メトキシピロリジニル
基、３−メチルピロリジニル基、３−ヒドロキシ−４−
メチル−ピロリジニル基、３−アミノピロリジニル基、
３−メチルアミノピロリジニル基、３−ジメチルアミノ
ピロリジニル基、３−エチルアミノピロリジニル基、３
−ジエチルアミノピロリジニル基、３−アセチルアミノ
ピロリジニル基、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジニル基、３−（Ｎ−アセチル）メチルアミノピロ
リジニル基、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルア
ミノピロリジニル基、３−アミノメチルピロリジニル基
、３−メチルアミノメチルピロリジニル基、３−ジメチ
ルアミノメチルピロリジニル基、３−エチルアミノメチ
ルピロリジニル基、３−ジエチルアミノメチルピロリジ
ニル基、３−（Ｎ−アセチル）アミノメチルピロリジニ
ル基、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルピ
ロリジニルＭ、３−（Ｎ−アセチル）メチルアミノメチ
ルピロリジニル基、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）メ
チルアミノメチルピロリジニル基、３−（１−アミノエ
チル）ピロリジニル基、３−（２−アミノエチル）ピロ
リジニル基、３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピ
ロリジニル基、３−（１−メチルアミノエチル）ピロリ
ジニル基、３−（１−ジメチルアミノエチル）ピロリジ
ニル基、３−アミノ−４−メチルピロリジニル基、３−
アミノ−５−メチルピロリジニル基、３−メチルアミノ
−４−メチルピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−４
−メチルピロリジニル基、３−エチルアミノ−４−メチ
ルピロリジニル基、３−ジエチルアミノ−３−メチルピ
ロリジニル基、３−ジエチルアミノ−４−メチルピロリ
ジニル基、３−アミノメチル−４−メチルピロリジニル
基、３−メチルアミノメチル−４−メチルピロリジニル
基、３−ジメチルアミノメチル−４−メチルピロリジニ
ル基、３−エチルアミノメチル−４−メチルピロリジニ
ル基、３−（１−アミノエチル）−４−メチルピロリジ
ニル基、３−（２−アミノエチル）−４−メチルピロリ
ジニル基、３−アミノ−４−エチルピロリジニル基、３
−メチルアミノ−４−エチルピロリジニル基、３−ジメ
チルアミノ−４−エチルピロリジニル基、３−エチルア
ミノ−４−エチルピロリジニル基、３−ジエチルアミノ
−４−エチルピロリジニル基、３−アミノメチル−４−
エチルピロリジニル基、３−メチルアミノメチル−４−
エチルピロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル−４
−エチルピロリジニル基、３−アミノ−３−メチルピロ
リジニル基、３−メチルアミノ−３−メチルピロリジニ
ル基、３−ジメチルアミノ−３−メチルピロリジニル基
、３−アミノ−３，４−ジメチルピロリジニル基、３−
アミノ−４，４−ジメチルピロリジニル基、３−アミノ
−４，５−ジメチルピロリジニル基、３−アミノ−２，
４−ジメチルピロリジニル基、３−メチルアミノ−３，
４−ジメチルピロリジニル基、２−メチル−３−アミノ
ピロリジニル基、２−メチル−３−ジメチルアミノピロ
リジニル基、３−７ミ／−４−ビニルピロリジニル基、
３−アミノ−４−メトキシピロリジニル基、３−アミノ
−４−メトキシメチルピロリジニル基、３−メチルアミ
ノ−４−メトキシピロリジニル基、３−ジメチルアミノ
−４−メトキシピロリジニル基、３−エチルアミノ−４
−メトキシピロリジニル基、３−ジニチルアミノー４−
メトキシピロリジニル基、３−ベンジルアミノ−４−メ
トキシピロリジニル基、３−アミノメチル−４−メトキ
シピロリジニル基、３−メチルアミノメチル−４−メト
キシピロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル−４−
メトキシピロリジニル基、３−エチルアミノメチル−４
−メトキシピロリジニル基、３−アミノメチル−３−メ
トキシピロリジニル基、３−メチルアミノメチル−３−
メトキシピロリジニル基、３−ジメチルアミノメチル−
３−メトキシピロリジニル基、３−アミノ−４−エトキ
シピロリジニル基、３−メチルアミノ−４−エトキシピ
ロリジニル基、３−ジメチルアミノ−４−エトキシピロ
リジニル基、３−メチルアミノ−４−エトキシピロリジ
ニル基、３−アミノメチル−４−エトキシピロリジニル
基、３−ジメチルアミノメチル−４−エトキシピロリジ
ニル基、３−アミノ−４−７ミノカルポニルビロリジニ
ル基、３−アミノ−４−ジメチルアミノカルボニルピロ
リジニル基、３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジニル
基、３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジニル基
、３−アミノ−４−ヒドロキシエチルピロリジニル基、
３−アミノ−４−メチル−４−ヒドロキシメチルピロリ
ジニル基、３−アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジ
ニル基、３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピ
ロリジニル基、３．４−ジヒドロキシピロリジニル基、
３，４−ジメトキシピロリジニル基、３−ヒドロキシ−
４−メチルピロリジニル基、３−アミノ−４−フルオロ
ピロリジニル基、３−アミノ−４−フルオロメチルピロ
リジニル基、３−アミノ−４−トリフルオロメチルピロ
リジニル基、３−メチルアミノ−４−フルオロピロリジ
ニル基、３−ジメチルアミノ−４−フルオロピロリジニ
ル基、３−アミノメチル−４−フルオロピロリジニル基
、３−メチルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル
基、３−ジメチルアミノメチル−４−フルオロピロリジ
ニル基、３−メチルアミノ−４−クロロピロリジニル基
、３アミノメチル−４−クロロピロリジニル基、３−メ
チルアミノメチル−４−クロロピロリジニル基、３−（
２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジニル基、
３−　（２−フルオロエチル）アミノメチルピロリジニ
ル基、３−アミノ−４−メチルチオピロリジニル基、３
−アミノ−４−メチルスルフィニルピロリジニル基、３
−ホルムイミドイルアミノピロリジニル基、３−（２−
ジメチルヒドラジノ）ピロリジニル基、３−アミノ−４
−メチレンピロリジニル基、ピペラジニル基、４−メチ
ルピペラジニル基、３−メチルピペラジニル基、２−メ
チルピペラジニル基、３．４−ジメチルピペラジニル基
、３，５−ジメチルピペラジニル基、３．３−ジメチル
ピペラジニル基、３゜４．５−）ジメチルピペラジニル
基、４−エトキシカルボニルピペラジニル基、４−ｔ−
ブトキシカルボニルピペラジニル基、４−アセチルピペ
ラジニル基、４−ペンジルオキシ力ルポニルビペラジニ
ル基、４−エチルピペラジニル！、３．４−ジエチルピ
ペラジニル基、３．４．５−）ジエチルピペラジニル基
、４−エチル−３，５−ジメチルピペラジニル基、３−
メチル−４−アセチルピペラジニル基、３−メチル−４
−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル基、４−ベンジ
ルピペラジニル基、４−ｎ−プロピルピペラジニル基、
４−イソプロピルピペラジニル基、４−ｔ−ブチルピペ
ラジニル基、４−シクロプロピルピペラジニル基、４−
シクロペンチルピペラジニル基、４−シクロプロピルメ
チルピペラジニル基、４−フェニルピペラジニル基、４
−　（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ピペラジニル基、
４−（ｐ−メトキシフェニル）ピペラジニル基、４−（
ｐ−フルオロフェニル）ピペラジニル基、３−フェニル
ピペラジニル！、３−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラ
ジニル基、３−（ｐ−クロロフェニル）ピペラジニＪｌ
／基、３−　（ｐ−ヒドロキシフェニル）　ピペラジニ
ル基、３−（ｐ−メチルフェニル）ピペラジニル基、４
−ヒドロキシエチルピペラジニル基、４アミノエチルピ
ペラジニル基、４−アリルピペラジニル基、４−シンナ
ミルピペラジニル基、４−シアノエチルピペラジニル基
、４−カルボキシエチルピペラジニル基、４−カルボキ
シメチルピペラジニル基、４−（１，２−ジカルボキシ
エチル）ピペラジニル基、４−ヒドロキシピペラジニル
基、４−アミノピペリジニル基、３−フルオロメチルピ
ペラジニル基、３−トリフルオロメチルピペラジニル基
、４−ホルムイミドイルピペラジニル基、４−アセトイ
ミドイルピペラジニル基、４−ジメチルアミノピペリジ
ニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基、モルホリノ基
、２−アミノメチルモルホリノ基、２−メチルアミノモ
ルホリノ基、２−ジメチルアミノモルホリノ基、チオモ
ルホリノ基、ホモピペラジニル基、４−メチルホモピペ
ラジニル基、チアゾリジニル基、３−ピロリニル基、３
−アミノメチル−３−ピロリニル基、オキサゾリジニル
基、イミダゾリル基、ピロリル基。

また、本発明の化合物ＣＩ＋は酸付加塩または塩基付加
塩の両方を形成することができる。酸付加塩としては、
例えば、（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ
酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など
の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（イ）ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、（ロ）
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフエナミン、ＮＩＮ′−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩
を挙げることができる。

また、本発明の化合物〔Ｉ〕は、未溶媒和型のみならず
、水和物もしくは溶媒和物としても存在することができ
る。従って、本発明の化合物は、そのすべての結晶型及
び水和もしくは溶媒和物にも及ぶものである。

また、本発明の化合物ＣＩ〕には、その７位の置換基に
不斉炭素原子を有するものが含まれ、それらは光学活性
体として存在し得る。これらの光学活性体も本発明の化
合物に包含される。

更にまた、本発明化合物［１３の中には、その７位の置
換基に２個の不斉炭素原子を有するものがあり、それら
は異なる立体異性体（シス型、トランス型）として存在
し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包
含される。

本発明化合物ＣＩ）は、置換基の種類等によって、それ
にあった任意の方法によって製造されるが、その好まし
い例を挙げれば次のとおりである。

〔工程１〕　一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｒ
’が水素原子または低級アルキル基である化金物の製造
は、例えば以下の反応式−（１）に示される一連の工程
によって製造される。

以下余白 〔反応式−（１）〕 （Ａ） 〔式中、Ｒ２，ＸＳＹ及びＡは前記に同じ。ｘｌおよび
ｘ２はそれぞれハロゲン原子を示す。Ｒｌｍは低級アル
キル基を示す。Ｒ１＋は低級アルコキシ基又は基アル キル基を示す。）Ｒ１２およびＲ′３はそれぞれ低級ア
ルキル基を示す。Ｚ′は前記Ｚの定義におけるハロゲン
原子以外の基を示す。〕 化合物（Ｃ）は化合物（Ａ）に無水酢酸中オルトギ酸エ
チルまたはオルトギ酸メチルなどのオルトギ酸エステル
類を反応させた後、化合物＾テ）→ＮＨ２を反応させて
得られる。化合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類との反
応は通常０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行
なわれ、反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましく
は、１〜１０時間である。またオルトギ酸エステル類の
使用量は、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ
約１〜１０倍モルが好ましい。

つづく化合物へ〇−ＮＨ２との反応は適当な溶媒中で行
なわれる。ここで使用される溶媒としては、該反応に影
響しないものであればいずれでもよく、例えばベンゼン
、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライムなどのようなエーテル類；ペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどのような
脂肪族炭化水素類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホ
ルムアミド；ジメチルスルホキシドなどのような非プロ
トン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパツー
ルなどのようなアルコール類等が挙げられる。本反応は
通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行なわれ
、反応時間は、通常１０分〜４８時間である。化合物Ａ
テ）−Ｎ　Ｈ２の使用量は化合物（Ａ）に対して、等モ
ル以上、好ましくは等モル−２倍モルである。

また別法として、化合物（Ａ）にＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドジエチルアセタールなどのアセタール類を反応さ
せた後、化合物＾で）−Ｎ　Ｈ２を反応させて化合物（
Ｃ）へ導くことができる。

アセタール類との反応に使用される溶媒としては、本反
応に不活性なものならいずれを用いてもよく、例えば、
前述したものが挙げられる。本反応は通常０〜１５０℃
、好ましくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は、通
常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。

化合物（Ｃ）の環化反応は、塩基性化合物の存在下適当
な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては
、反応に影響を与えないものであればいずれでも使用で
き、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのよう
な芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグライムなどのようなエーテ
ル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化水素などの
ようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール
、プロパツール、ブタノールなどのようなアルコール類
；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
ような非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また使用さ
れる塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリ
ウムなどのようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、
水素化カルシウムなどのような金属水素化物；水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどのよう
な無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのようなアルコキ
シド類；フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなどのよう
な金属フッ化物−トリエチルアミン、１．８−ジアザビ
シクロ［５，４゜０〕ウンデセン（ＤＢＩＩ）などのよ
うな有機塩基が挙げられる。本反応の反応温度は通常０
〜２００℃、好ましくは室温〜１８０℃がよ（、反応は
通常５分〜２４時間で終了する。塩基性化合物の使用量
は化合物（Ｃ）に対して等モル以上、好ましくは等モル
〜２倍モルがよい。

化合物（Ｄ）または化合物（Ｆ）の加水分解反応は、通
常の加水分解反応に用いられる反応条件のいずれでも適
用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物
；塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；あるいはｐ−）
ルエンスルホン酸などの有機酸等の存在下、水、メタノ
ール、エタノール、プロパツールなどのようなアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよウナエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのような
ケトン類、酢酸等の溶媒またはこれらの混合溶媒中で行
われる。本反応は通常室温〜１８０℃、好ましくは室温
〜１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。

化合物（Ｆ）又は化合物（Ｇ）は、化合物（Ｄ）又は化
合物（Ｅ）にＺ’−Ｈを反応させるこことによって得ら
れる。本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
ような芳香族炭化水素類；メタノール、エタノールなど
のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライムなどのようなエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化
炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチルピロリドンなどのような非プロトン性
極性溶媒；アセトニトリル、ピリジン等反応に影響を与
えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
セン（ＤＢ［Ｉ）などの存在下に室温〜１６０℃におい
て行われる。反応時間は数分〜４８時間好ましくは１０
分〜２４時間である。Ｚ’−Ｈの使用量は化合物（Ｄ）
又は化合物（Ｅ）に対して等モル以上、好ましくは等モ
ル−５倍モルとするのがよい。

上記の反応で使用される原料化合物Ａ〉Ｎ１１．、Ｚ’
−Ｈあるいは原料化合物（Ａ）の中に本反応に関与しな
いアミノ基、イミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基又
はカルボキシル基等が存在する場合、これらの基を保護
した形で用い、反応完了後常法によってその保護基を除
去してもよい。保護基としては、反応によって形成され
る本発明の化合物の構造を破壊することなく除去しうる
ちのであればいかなるものでもよく、ペプチド、アミノ
糖、核酸の化学の分野で通常用いられている基が使用さ
れる。

原料化合物（Ａ）は以下の文献に記載の方法或いは、こ
れに準じた方法で製造しつる。

Ｉ　　Ｊ、）ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、２
２．１０３３（１９８５）２　　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎ
ｎ、Ｃｈｅｍ、　２９（１９８７）３　　Ｊ、　Ｍａｄ
、　Ｃｈｅｍ、　３１．９９１（１９８８）４　　Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３５．９３０（１９７０）５
　特開昭６２−２４６５４１号 ６　特開昭６２−２６２７２号 ７　特開昭６３−１４５２６８号 ８　　Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、　２９．２３６３（１９
８６）９）　Ｊ、Ｆｌｕｏｒｉｎ　Ｃｈｅｍ、　２８．
３６１（１９８５）１０）特開昭６３−１９８６６４号 １１）特開昭６３−２６４４６１号 １２）特開昭６３−１０４９７４号 １３）　　Ｏｕｒ、Ｐａｔ、　　Ａｐｐｌ、　　２３０
９４ｇ〔工程２〕　式［１）で示される化合物のうち、
Ｒ２がヒドロキシ基、アミノ基又はモノ低級アルキルア
ミノ基であり、かつＲ１水素原子又は低級アルキル基で
ある化合物の製造は、以下の反応式−（２）に示される
工程によっても製造することができる。

以下余白 〔反応式−（２）〕 〔式中、Ｒ１ａ／、ＸおよびＺは前記に同じ。ｘ３はハ
ロゲン原子を示し、好ましくはフッ素原子を示す。０は
一〇−、−ＮＨ−又は−ＮＲ１６−（ここでＲ＋ｇは低
級アルキル基を示す。）を示す。〕 化合物（Ｊ）は化合物（Ｈ）に一般式〔Ｉ〕で示される
化合物を、必要に応じて脱酸剤の存在下に反応させるこ
とによって得られる。ここで使用される溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化
水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライ
ムなどのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホル
ムなどのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどのような非プロトン
性極性溶媒；アセトニトリルあるいはピリジン等反応に
影響を与えない溶媒が挙げられる。

反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０
℃付近がよく、一般に１０分〜２４時間程度で反応は終
了する。

化合物（Ｉ’）の使用量は、化合物（Ｈ）に対して少な
くとも等モル、好ましくは等モル−１，５倍モル量とす
るのがよい。脱酸剤としては、化合物（Ｄ）又は化合物
（Ｅ）とＺ’−Ｈとの反応において使用される脱酸剤を
用いることができる。

化合物（Ｊ）の脱ベンジル化は、通常の接触還元で用い
る反応条件のいずれでも適用できるが、例えば、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金等の触媒の存在下
、メタノール、エタノール、プロパツール、酢酸、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、水などの溶
媒又はこれらの混合溶媒中で、通常大気圧〜１００気圧
の水素気流下撹拌することにより行われる。反応温度は
通常室温〜１００℃付近であり、通常１〜４８時間で反
応は終了する。

〔工程３〕　一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｒ
１が水素原子または低級アルキル基であり、且つＲ２が
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基又はモノも
しくはジ低級アルキルアミノ基である化合物は、別法と
して以下の反応式−（３）に示される工程によっても製
造することができる。

〔反応式−（３）〕 〔式中、Ｒ”’　、　Ａ、　Ｘ、　Ｘり、Ｙ＃よびＺは
前に同じ。Ω′はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ア
ミノ基又はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を示す
。〕 化合物（Ｎ）は、化合物（Ｌ）に一般式（Ｍ）で示され
る化合物を、必要に応じて脱酸剤の存在下に反応させる
ことによって得られる。ここで使用される溶媒としては
、反応に影響を与えないものであれば、いずれでも使用
できるが、例えば、化合物（Ｈ）と化合物ＣＩ　）との
反応に使用される溶媒又はその混合溶媒が挙げられる。

反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０
℃付近がよく、一般に１０分〜２４時間程度で反応は終
了する。一般式（Ｍ）で示される化合物の使用量は、化
合物（Ｌ）に対して通常等モル−大過剰である。化合物
（Ｌ）が揮発性である場合には、オートクレーブなどを
用い、密閉系にて反応を行うことができる。脱酸剤とし
ては、前記したものを使用することができる。

〔工程４〕　一般式〔■〕で示される化合物のうち、Ｒ
１が水素原子又は低級アルキル基でありＹがＣ−Ｒ”　
（ここでＲ４／は低級アルコキシ基を示す。）であり、
且つＲ２がハロゲン原子以外の前記定義における基であ
る化合物は、以下の反応式−（４）に示される工程によ
っても製造することができる。

以下余白 〔反応式−（４）〕 〔式中、Ｒ”’　、Ａ、Ｘ及びＺは前記に同じ。Ｒ２／
は前記Ｒ２の定義におけるハロゲン原子以外の基を示す
。×４はハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又は塩素
原子を示す。Ｒ４／は低級アルコキシ基を示す。賛はア
ルカリ金属原子を示す。〕化合物（Ｑ）は化合物（０）
に化合物（Ｐ）を反応させることによって得られる。こ
こで使用される溶媒としては、Ｒ４／に対応するアルコ
ール類の他、ベンゼン、トルエンなどのような芳香族炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよう
なエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、）ＩＭＰ＾、Ｎ−メチルピロリドンなどのよう
な非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル又はピリジン
等、本反応に不活性な溶媒又はこれらの混合溶媒が好ま
しい。反応温度は通常室温〜１５０℃、好ましくは室温
〜１００℃付近がよく、反応は通常１０分〜２４時間で
終了する。

化合物（Ｐ）の使用量は、化合物（０）に対して等モル
−大過剰、好ましくは等モル−５倍モル量である。

〔工程５〕　一般式〔■〕で示される化合物のうち、Ｒ
１がカルボキシ保護基である化合物は、例えば以下の反
応式−（５）で示される工程によっても製造される。

以下余白 〔反応式−（５）〕 〔式中、Ｒ”、　Ａ、　Ｘ、　Ｙ及びＺｉ；！前記に同
ｅ。１ｌｌｂはカルボキシ保護基を示す。ｘＳはハロゲ
ン原子を示す。〕 化合物（Ｔ）は化合物（Ｒ）にハロゲン化合物（Ｓ）を
反応させることによって得られる。ここで使用される溶
媒としては、ベンゼン、トルエンなどのような芳香族炭
化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのようなハ
ロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどのような非プロトン性極性溶媒類；ア
セトニトリルなどの不活性溶媒を挙げることができる。

反応温度は通常室温〜１００℃付近である。本反応はト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、口ＢＵ　、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウムなどのような塩基性化合物の
存在下に行うことが好ましい。

また、一般式ＣＩ）で示される化合物のうち、Ｚで示さ
れる異項環基が一級又は二級のアミノ基を有している場
合、このアミノ基にホルムイミド酸エステル又は低級ア
ルカンカルボキシイミド酸エステルを反応させることに
より、当該アミノ基上にホルムイミドイル基又は低級ア
ルキルイミドイル基を置換することができる。

このようにして得られた本発明の化合物は常法に従い単
離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、遊
離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これらは
所望により相互に変換され、目的とする形の本発明の化
合物が製造される。

〔作用〕

（１）抗菌作用 本発明化合物ＣＩ）の代表的なものについて、日本化学
療法学会標準法〔ケモテラピー（Ｃ１１ＢＭＯ↑ＨＥＲ
ＡＰＹ）第２９巻第１号第７６〜７９頁（１９８１年）
〕に準じ、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ　／　ｍｌ
！　）を測定した。結果を表−１に示す。尚表中の化合
物番号は実施例に示したとおりである。

以下余白 （２）分配係数 Ａｋｉｒａ　Ｔｓｕｊｉ　ａｔ　ａｌ、：　Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂ、　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　
３２．１９ｌ９０−１９４（１９８の方法に準じて、５
０ｍＭリン酸バッファ　　　（ｐＨ７，４，ｔ−ｔ　＝
０．１５）　／　ｎ−オクタツール分配係数を測定した
。代表的な化合物についての結果を表−２に示す。

表−２ （３）　　フエンブフエンとの相互作用及び毒性試験Ｙ
ａｍａｍｏｔｏら、（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｖｏ
ｌ、　　３６．　３００〜３２４、１９８８）の方法に
準じてフエンブフエンとの同時投与により試験を行った
。

■　被験液の調製 フエンブフエン及び被験化合物は、それぞれ０．５％メ
チルセルロース溶液にて希釈して用いた。

■　試験方法 フエンブフエン２００ｍｇ／ｋｇを１群ｌＯ匹のマウス
（雌、　ＩＣＲ，１８〜２３ｇ）に経口投与し、次いで
９０分後に被験化合物５００■／ｋｇを経口投与した。

本発明化合物投与後２時間けいれんの発生を観察し、さ
らに２４時間死亡の有無を観察した。

■結果 得られた結果を表−３に示した。

表−３ 表−３より本発明化合物は他の抗炎症剤との相互作用に
基づくけいれんの発生に対し優れた耐性を有し、毒性が
弱いことが判明した。

上記の如く、本発明化合物ＣＩ）及びその塩はいずれも
新規化合物であり、ダラム陰性菌及びダラム陽性菌に対
して極めて優れた抗菌活性を示し、かつ安全性が高いも
のである。

本発明化合物［１］は、抗菌剤として使用する場合、注
射、経直腸等の非経口投与、固形もしくは液体形態での
経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成
物として処方することができる。

注射剤のための本発明による組成物の形態としては製薬
上許容し得る無菌水もしくは非水溶液、懸濁液もしくは
乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又
はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、植物油例えばオリーブ油及び注射可能
な有機エステル例えばオレイン酸エチルが包含される。

このような組成物は補助剤例えば防腐剤、湿潤剤、乳化
剤及び分散剤をも含有することができる。これら組成物
は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使
用直前に滅菌水あるいは若干の他の滅菌注射可能な媒質
に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入する
ことにより滅菌することができる。

経口投与のための固形製剤にはカプセル剤、錠剤、先刻
、散剤及び顆粒剤等が包含される。この固形製剤の調製
にあたっては一般に本発明化合物を少な（とも１種の不
活性希釈剤例えばスクロース、乳糖又はでんぷんと混和
する。この製剤はまた通常の製剤化において不活性希釈
剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステアリン酸
マグネシウム等）を包含させることができる。カプセル
剤、錠剤及び先刻の場合には、緩衝剤をも包含し得る。

錠剤及び先刻には更に腸溶性被膜を施すこともできる。

経口投与のための液体製剤には、当業者間で普４通に使
用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得
る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤
が包含される。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物に
は補助剤例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤ならびに甘味、
調味及び香味剤をも配合することができる。

経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に
加えて賦形剤例えばカカオ脂もしくは坐剤ワックスを含
有していてもよい坐剤である。

本発明化合物（１）の投与量は投与される化合物の性状
、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって
左右されるが、一般に一日当り約０、１〜１０００ｍｇ
／　ｋｇ　ｓ特に約１〜１００　ｍｇ／ｋｇが好ましい
。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投
与することもできる。

〔発明の効果〕

本発明化合物［Ｉ）及びその塩は抗菌剤として極めて価
値あるものであり、人体及び動物用の医薬品として、ま
た魚病薬、農薬、食品の保存剤として使用することがで
きる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ３−（オキセタン−３−イル−アミノ）−２−（２，３
，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチ
ルエステル（化合物１）　：２．３，４．５−テトラフ
ルオロベンゾイル酢酸エチルエステル３．３ｇとオルト
ギ酸エチル３．１ｍｌと無水酢酸５．３−とを、１３０
℃で４時間反応させた。留分を減圧下留去後、残渣をベ
ンゼン６０艷に溶解し、室温で、３−アミノオキセタン
１ｇを加えた。同温度で１８時間反応させた後、溶媒を
留去した。残渣を、カラムクロマト（ＳｉＯ□、クロロ
ホルム−酢酸エチル、４：１）に付し、微黄色油状物の
上記化合物を３．５４ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　りδ；　１．１１　（ｔ、
　Ｊ＝７１（ｚ、　３１（）。

４．０８　（Ｑ、Ｊ＝７ｔｌｚ、２Ｈ，−ＣＯ口ＣＬＣ
Ｌ）。

４．７−４．８（ｍ、３Ｈ）、　４．９−５．０５（ｍ
、２Ｈ）、　６．９５−７．０５（ｍ、１）１）、　８
．０９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、ＩＨ）実施例２ １−（オキセタン−３−イル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（化合物２）： 化合物１の１．５７　ｇをジメチルホルムアミド１５−
に溶解し、炭酸カリウム６５０　ｍｇを加え、１６０℃
で１０分間反応させた。溶媒を留去後、クロロホルム５
０ｍ１！で抽出した。有機層を水洗い、乾ｍ　（ＭｇＳ
Ｏ，）後、溶媒を留去した。残渣をヘキサン−クロロホ
ルムより結晶化し、微黄白色針状晶の上記化合物を１ｇ
得た。

融点　１４６−１４７℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’）δ；　１．４（ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　３Ｈ）。

４．４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　４．９５−５．２
（ｍ、４８）。

５．７−５．９（ｍ、ＩＨ）、　８．１−８．２（ｍ、
１１（＞、　８．６８（ｓ、ＩＨ） 実施例３ １−（オキセタン−３−イル）−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物３）：化合物２の１ｇをエタノール２
０ｍｆ、テトラヒドロフラン４ｍｌ！、１０％炭酸ナト
リウム溶液２４−中、還流下、１時間反応させた。有機
溶媒を留去後、ｌＮ−ＨＣｆで酸性とし、クロロホルム
で抽出した。有機層を水洗い、乾燥（ＭｇＳＬ）後、溶
媒を留去した。残渣を、クロロホルム−ヘキサンより結
晶化し、微黄白色針状晶の上記化合物を７９０■得た。

融点　２０３−２０６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　＠）δ　；　４．９８−５
．２６　（ｏ＋、　４Ｈ）　、　　５．８−６．０（ｍ
、［１）、　　８．２２−８Ｊ（、ＩＨ）、　　８．９
２（ｓ、１）１）実施例４ ６．８−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−
７−（ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−才キソキノリン−３−カルボン酸（化合物４）： 化合物３の１００ｍｇとピロリジン７１ｍｇをＤＭＦｌ
−中、８０℃で１時間反応させた。溶媒を留去後、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を５％酢酸水、水で洗浄後
、乾ｍ　（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を留去し、残渣を、
クロロホルム−エタノールより結晶化し、無色針状晶の
上記化合物を３７ｍｇ得た。

融点　２６１−２６２℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＩＪ　ａ＋　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ
；　１．８５−２．０（ｍ、　４Ｈ）。

３、６−３．７　（ｍ、　４Ｈ）　、　４．８５−５．
１　（ｍ、　４Ｈ）　、　５．８−５．９（ｍ、ＬＨ）
、　７．７４（ｄ、Ｊ＝１４）１ｚ、ＩＨ）、　８，６
６（ｓ、１）１）実施例５ 実施例４と同様にして表−４に示す化合物５〜９及び化
合物１１〜２２を得た。

実施例６ ６．８−ジフルオロ−７−ニトキシー１−（オキセタン
−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−
３−カルボン酸（化合物１０）： 実施例３において、化合物３を結晶化した母液を濃縮し
た。ヘキサンを加え、固化させて無色固体の上記化合物
を得た。

融点　１７５−１７６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？　３）δ；　１．４６　（ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　。

４、４１　（ｑ、　Ｊ＝７）１ｚ、　２）１）、　５．
０−５．２　（ｍ、　４Ｈ）。

５．８−５．９５（ｍ、１ｔｌ）、　８．０７（ｄ、Ｊ
＝１１）１ｚ、ＩＨ）。

８．８３　（ｓ、ＬＨ） 実施例７ １−（オキセタン−３−イル）−５，６，７゜８−テト
ラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（化合物２３）： ２．３．４．５．６−ペンタフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステル１４．１ｇ、オルトギ酸エチル１２、５ｍ
ｌ！と無水酢酸２１．２ｒｎ１を、１３０ｔ：で３時間
反応させた。溶媒を減圧下留去し、油状残渣にベンゼン
１００ｍ１！を加えた。室温で、３−アミノオキセタン
４．０２ｇを加え、同温度で、１日攪拌した。

ベンゼンを留去し、ヘキサンを加えると黄色固体を生じ
た。この固体を濾取し、炭酸カリウム４．７３ｇとジメ
チルホルムアミド５〇−中、１４０℃で１０分間反応さ
せた。溶媒を留去し、クロロホルム２００ｍ１！で抽出
した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留
去した。残渣をカラムクロマト（Ｓｉ０２２００　ｇ、
クロロホルム−酢酸エチル、２：１）に付し、黄色油状
物の上記化合物を得た。これにベキサンを加えると固化
し、黄色固体の上記化合物７．９４ｇを得た。

融点　１１０−１１３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　りδ；　１．４（ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　３Ｈ）。

４Ｊ９（ｑ、Ｊ＝７ｔ（ｚ、２ｔ（）、　４．９−５．
２（ｍ、４ＦＩ）。

５．７−５．８（ｍ、ＩＨ）、　８．５５（ｓ、ＬＨ＞
実施例８ ５−ベンジルアミノ−１−（オキセタン−３−イル）−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物
２４）： 化合物２３の３ｇ１ベンジルアミン９３１　ｍｇと炭酸
カリウム２Ｊ５ｇを、アセトニトリル２０ｍ１中、還流
下、１時間反応させた。溶媒を留去し、クロロホルム１
００艷で抽出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）
後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトに付しく５ｉ
Ｏｚ　　１００　ｇ、クロロホルム−酢酸エチル、１０
：１）、黄色固体の上記化合物を２ｇ得た。

融点　１２７−１２８．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）δ；　１．３９　（ｔ
、　Ｊ＝７）１ｚ、　３Ｈ）　。

４Ｊ９（Ｑ、Ｊ＝７）１ｚ、２Ｈ）、　４．６−４．７
５（ｍ、２Ｈ）。

４、８５−５．１５　（ｍ、　４Ｎ）、　５．６−５．
７　（ｍ、　１）１）。

７．２−７．５（ｍ、５Ｈ）、　８．４３（ｓ、ＩＨ）
実施例９ ５−７ミノー１−（オキセタン−３−イル）＝６．７．
８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２５）　
： 化合物２４の１．２ｇをテトラヒドロフラン１７ｍｊ２
゜エタノール３ｏ−１酢酸１０ｒｎ１の混液に溶解し、
１０％Ｐｄ／Ｃ５００■を加え、常圧、水素ガス下、室
温で１６時間反応させた。セライトパッドで濾過後、濾
液を濃縮した。残渣にエタノールを加え、生じた固体を
濾取し、無色固体の上記化合物を８３０　ｍｇ得た。

融点　１１１−１１２℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ；　１．４（ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　３Ｈ）。

４、４　（ｑ、　Ｊ＝７）１ｚ、　２Ｈ）　、　４．９
−５．２　（ｍ、　４ｔｌ＞　。

５、６−５．８　（ｍ、　ＬＨ）、　６．８−７．２　
（ｂｒ、　２１（）。

８、４７　（ｓ、　ＬＨ） 実施例１０ ５−アミノ−１−（オキセタン−３−イル）−６，７，
８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（化合物２６）　： 化合物２５の６００　ｍｇを、エタノール２０−、テト
ラヒドロフラン２０ｍｆ！と１０％炭酸ナトリウム溶液
１５ｍ１！中、還流下、３０分反応させた。有機溶媒を
留去後、酢酸でｐＨを７〜６に調製した。

遠心機３０００ｒｐｍ　、　１０分にかけ、上溝をデカ
ントした。水、エタノール、エーテル各１０ｍ１を用い
、それぞれを加え遠心、デカントをくり返して、沈澱を
洗浄した。エーテルをデカントした後、減圧下乾燥して
、黄色固体の上記化合物を２８０ｍｇ得た。

融点　１９７−１９８℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；　４．８−５．
２（ｍ、　４Ｈ）、　５．６−５．８（ｍ、ＬＨ）、　
７．７−８．０（ｂｒ、２）１）、　８．６５（ｓ、１
）１）実施例１１ ５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１−（オキセタン−
３−イルシン−７−（ピロリジン−１−イル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化
合物２７）： 化合物２６の６０ｍｇとピロリジン４３ｍｇをジメチル
ホルムアミド１ｍｌ中、８０℃で１時間反応させた。溶
媒を留去後、エタノールを加えると固化したので、濾取
した。これを、エタノール、エーテルで洗い、黄色固体
の上記化合物を１３ｍｇ得た。

融点　２５０−２５３℃ ’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；　１．６５−
２．０　（ｂｒｓ、　４）１）　。

３．４−３．８（ｂｒｓ、４Ｈ）、　４．７−５．０（
ｍ、ｔｆｌ）、　５．６−５．８（ｍ、ＩＨ）、　７．
０−７．３（ｂｒ、２）１）、　８．４５（ｓ、ＩＨ）
実施例１２ 実施例１１と同様にして表−５に示す化合物２８〜３２
及び化合物１４８〜１８１を得た。

なお、以下の実施例において、異性体へ及びＢは次の操
作により分離した原料化合物（一般式〔Ｉ〕中、Ｚを構
成する原料）を用いて得られたものを示す。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　ＣＨＣｆ　３
／ＣＨ３０）１）にて先に溶出した原料又は溶液にエー
テルを加えたとき容易に結晶化した原料を用いて得られ
た化合物を異性体Ａ；当該シリカゲルで後に溶出した原
料又はエーテルで容易に結晶化しなかった原料を用いて
得られた化合物を異性体Ｂとした。

以下余白 実施例１３ ６．７−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（化合物３３）： ２．４．．５−）リフルオロベンゾイル酢酸エチルエス
テル４ｇと、オルトギ酸エチルエステル４．０６ｍｆと
無水酢酸６．９ｒＩｆ、とを、１３０℃で、１．５時間
反応させた。留分を減圧下に留去してベンゼン５０ｍ１
２を加え、室温で３−アミノオキセタン１．３ｇを加え
、同温で１５時間反応させた。溶媒を留去し、ヘキサン
を加え、生じた固体を濾取した（約４．２ｇ）。

この固体４．２ｇと炭酸カリウム１．７６ｇを、ジメチ
ルホルムアミド２０ｍ１！中、１１０℃で、１５分間反
応させた。溶媒を留去し、クロロホルム５０ｒｎ！で抽
出し、水洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を留去した
。ヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、黄色固体の上
記化合物を２．１３ｇ得た。

融点　１７７−１７８℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δ；１．４２　（ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　。

４．４１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　　５．０−５．
２（ｍ、４ｔ（）、　　５．４−５．６（ｍ、ＬＨ＞、
　　６．９−７．０（ｍ、ＩＨ）、　　８．２−１１１
．４（ｍ。

ＩＨ）　、　　８．５９　（ｓ、　ＬＨ）実施例１４ ６．７−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸く化合物３４）： 化合物３３　２．１３ｇを、ＴＨＦ３０−と、エタノー
ル３０ｍ１！に、加熱溶解させた。ここに、水１０ｍ１
と１０％炭酸ナトリウム水溶液１５−を加え、還流下、
１．５時間反応させた。有機溶媒を留去後、ＩＮ−）Ｉ
Ｃ１で酸性とし、生ずる固体を濾取した。

水、エタノール、エーテル各３−ずつで洗浄して、淡赤
色固体の上記化合物を１．５８ｇ得た。

融点　２５５−２５６℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ；　４．９−５．
２（ｍ、　４Ｈ）、　５．８−５．９（ｍ、ＬＨ）、　
７．８−８．０（ｍ、１ｔｌ）、　８．２−８．４（ｍ
、ＩＩ（）。

８、８９　（ｓ、　ＩＨ） 実施例１５ ６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１−（オキセタン−３−イル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物３５）
： 化合物３４８０ｍｇと１−メチルピペラジン１００ｍｇ
をジメチルホルムアミド１ｍｌ！中８０℃で１時間反応
させた。溶媒を留去後、エタノール３−を加えて固化さ
せた。さらにヘキサン１０ｍ１！を加えて濾取し、エタ
ノール５ｍｌ、クロロホルム１−、ヘキサン５−で洗浄
して、黄色固体の上記化合物を６８ｍｇ得た。

融点　１７８−１８０℃ ’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ；　２．２
７　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．４−２．６（ｓ、４Ｈ）
、　３Ｊ−３，４（ｓ、４Ｈ）、　４．９−５．２（ｍ
、４Ｈ）。

５、９−６．１（ｍ、　ＩＨ）、　６．８４（ｄ、　Ｊ
＝７．３Ｈｚ、　ＬＨ）。

？、９４（ｄ、Ｊ＝１３．６）１ｚ、１Ｎ）、　８．７
Ｈｓ、ＬＨ）実施例１６ 実施例１５と同様にして表−６に示す化合物３６〜４２
及び化合物１８２〜１８８を得た。

実施例１７ ローフルオロー７−（イミダゾール−１−イル）−８−
メトキシ−１−（オキセタン−３−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−才キソキノリン−３７カルボン酸（化合物
４３）　： 化合物８１５８ｍｇと、ナトリウムメトキサイド（２８
％メタノール溶液）２９０ｍｇをメタノール５−中、還
流下１５時間反応させた。溶媒を留去後、水３ｍｉ！を
加え、さらに２０％酢酸水でｐＨを約６〜７に調整し、
生じた固体を濾取した。この固体を少量の水、エタノー
ルで洗浄し、淡黄色粉末の上記化合物７０ｍｇを得た。

融点　１５２−１５４℃ ’　）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ；　３．３４　
（ｓ、　３）１）　、　４．８−５．１　（ｍ。

４Ｈ）、　５．９−６．０ｍ、ＩＨ）、　７．２３（ｂ
ｒｓ、１）Ｉ）、　７．５５（ｂｒｓ、０１）、　８．
０３（ｂｒｓ、１）Ｉ）、　８．０９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ。

ＬＨ）、　８．８４（ｓ、１ｔ（） 実施例１８ ６．８−ジフルオロ−７−（３−メチルアミノピロリジ
ン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（
化合物４４）　：化合物３８０■、３−メチルアミノピ
ロリジン２塩酸塩６９ｍｇ及びトリエチルアミン１６２
■を、ＤＭＳＯＯ，５−中８０℃で１時間反応させた。

エタノール２−、ヘキサン１０−を加え、生じた固体を
濾取した。エタノール、ヘキサン各３ｍｌ！で洗浄し、
淡黄白色固体の上記化合物を６８■得た。

融点　２５２−２５５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　１．７−２．
１　（ｍ、　２Ｈ）　。

２．２９（ｓ、３）１）、　３．１−３．９（ｍ、５Ｈ
）、　４．８５−５．０５（ｍ、４）１）、　５．８−
５．９（ｍ、ＬＨ）、　７．７４（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

１）１）、　８．６３（ｓ、　ＩＨ） 実施例１９ 実施例１８と同様にして、表−７に示す化合物４５〜５
９、化合物８５、化合物１１２、化合物１１８〜１４７
を得た。

以下余白 実施例２０ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（オキセタン−３−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６０）
： ２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチ
ルエステル８．４ｇ、オルトギ酸エチルエステル７．５
−及び無水酢酸１２．７ｍｌを１３０℃で２時間反応さ
せた。留分を減圧下留去し、ジクロロメタン３０−と３
−アミノオキセタン２．５６ｇを加え、室温で１．５時
間反応させた。溶媒を留去し、生じた固体に、ヘキサン
１００ｗｌ！を加えて濾取した。

濾取した固体１０．５ｇを、テトラヒドロフラン１４０
−に溶解し、水冷下、水素化ナトリウム（６０％含量）
１．２１ｇを少しずつ３０分間で加えた。さらに、室温
で３０分間、還流下で１時間反応させた。テトラヒドロ
フランを留去し、クロロホルム１００−で抽出した。ク
ロロホルム層をＩＮ−塩酸３０ｒｎ！、、水５０ｒ＋ｔ
ｉ！で順に洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥させた。クロロホ
ルムを留去し、残渣ニヘキサン、エーテル各５０−を加
え、固化させ、次いで粉砕し、濾取した。淡黄色粉末の
上記化合物を５．１５ｇ得た。

融点　１６３−１６６℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　りδ；　１．４３　（ｔ
、　Ｊ＝７）１ｚ、　３Ｍ）　。

４．４０（ｑｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　４．９７（ｔ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。

５．２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２）１）、　５．９５
−６．１５（ｍ、ＬＨ）。

８．４７（ｄ、Ｊ＝８ＪＨｚ、ＩＨ）、　８．８１（ｓ
、ＩＨ）実施例２１ ６−フルオロ−７−（４−メチルビペラジン−１−イル
）−１−（オキセタン−３−イル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
（化合物６１）： 化合物６０　２００ｍｇ、Ｎ−メチルピペラジン６４■
及びトリエチルアミン６５ｍｇを、クロロホルム５ｍ！
中、還流下１．５時間反応させた。留分を留去し、残渣
にエタノール５−１１０％炭酸ナトリウム水溶液３ｍｌ
、水２−を加え、還流下１．５時間反応させた。溶媒を
留去し、残渣に２０％酢酸水を加え、ｐＨを約６とした
。生じた固体を濾取し、少量の水、エタノール、エーテ
ルで順に洗浄し、白色固体の上記化合物を１３ｍｇ得た
。

融点　２３５−２３６．５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１、）δ；　２Ｊ６（ｓ、３Ｈ
）、　２．５−２，６（ｍ。

４）１）、　３．８−３．９　（ｍ、　４）１）　、　
４．９５−５．２　（ｍ、　４Ｈ）　。

５、８−６．０（ｍ、　１）１）、　８．　Ｈｄ、　Ｊ
＝１３．２）１ｚ、　１１（）。

８、７６　（ｓ、　１１（） 実施例２２ 実施例２１と同様にして表−８に示す化合物６２〜７３
、化合物８８、化合物１８９〜１９６を得た。

以下余白 実施例２３ ６．７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−（オキセタン
−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４＝オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（化合物７４）： ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゾ
イル酢酸エチルエステルｌＯ，８ｇ、オルトギ酸エチル
エステル９．４−及び無水酢酸１５．７ｒｎｌを、１３
０℃で３時間反応させた。留分を留去後、ベンゼン４０
ｍ１と３−アミノオキセタン２．９２ｇを室温下で加え
、同温で、５０分間反応させた。溶媒留去後、残渣にエ
ーテル３０−を加えて固化させ、次いで粉砕し、濾取し
て、白色固体を１０．４ｇ得た。

この固体をテトラヒドロフラン５００ｒｎ１に溶解し、
氷冷下に、水素化ナトリウム（６０％含量）１．２８ｇ
を加え、ゆるやかに還流させて、３日間反応させた。溶
媒を留去し、残渣に水３００ｍｆを加え、クロロホルム
（２００ｍｆｘ３回）で抽出した。有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ＜）後留去し、残渣にエーテル１００−を加えて、
固化させ、次いで粉砕し、濾取して、淡黄色固体の上記
化合物を３．８ｇ得た。

融点　１９５−１９８℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｉ！　ａ）δ；　１．４１　
（ｔ、　Ｊ＝７．０５Ｈｚ、　３８）　。

４．０３（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、３Ｈ）、　４．４１
（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ。

２１（）、　４．８５−５．２（ｍ、４）１）、　５．
８−６．０（ｍ、ＬＨ）。

８．０−８．１（ｍ、ＩＨ）、　８．６７（ｓ、１）１
）実施例２４ ６．７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−（オキセタン
−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（化合物７５）： 化合物７４の２．７ｇを、テトラヒドロ７ラン１１０ｍ
ｆと、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液４０ｍ！！の混液中
で還流下２０分間反応させた。テトラヒドロフランを留
去し、残った水溶液を２０％酢酸水で酸性（ｐＨ約６）
とした。生じた固体を濾取し、濾取した固体を水１０−
、エタノール２０−、エーテル３０−で順に洗浄し、白
色固体の上記化合物を１．９７ｇ得た。

融点　１７８−１７９℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＩＪｓ）δ　；　４．１０　（ｄ、
　Ｊ＝２．４８Ｈｚ、　３Ｈ）　。

４．８５−５．２（ｍ、４Ｈ）、　　５．９−６．Ｈｍ
、１）１）、　　８．０５−８．１５（ｍ、ＩＨ）、　
　８．８７（ｍ、ＩＨ）実施例２５ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６フルオロ
ー８−メトキシ−１−（オキセタン３−イル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化
合物７６）：化合物７５１００ｍｇと３−アミノピロリ
ジン８６ｍｇとを、ＤＭＳＯＩｄ中８０℃で３０分間反
応させた。冷機、エタノール２−とエーテル２〇−を加
えて攪拌し、上澄をデカントにより除去した。残渣をエ
タノール５ｍ１．で固化後粉砕した。この固体を濾取し
、エタノール５−で洗浄して、無色固体の上記化合物を
４２ｍｇ得た。

融点　１９９−２０２℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ＋ＤＪ）δ　；　　１．
６−２．１　（ｍ、２Ｈ）。

３．４６（ｓ、３）１）、　３．２−３．９（ｍ、５Ｈ
）、　４．７−５．１（ｍ。

４）１）、　５．８−６．０（ｍ、ＬＨ）、　７．６５
（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ。

ＩＨ）、　８．５８（ｓ、ＩＨ） 実施例２６ 実施例２５と同様にして表−９に示す化合物７７〜８４
．８６．８７．８９〜９６．１０１〜１０３．１０６．
１０７を得た。

以下余白 実施例２７ ７−（シス−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−
イル）−６，８−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（化合物９７）： 化合物３　２００ｍｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチルピロリジン１６０ｍｇ及びトリ
エチルアミン１５０ｍｇを、ＤＭＦ３−中、８０℃で１
時間反応させた。ＤＭＦを留去し、残渣にエーテルを加
えて、生じた固体を濾取した。

この固体を、クロロホルム１０ｍｆに溶解し、トリフル
オロ酢酸２ｒｎｌを氷冷下に加えて、同温で１０分間、
さらに室温で４０分間反応させた。留分を留去し、残渣
にエタノール２ｒｎ１、ヘキサン３０ｍ１を加えて攪拌
し、上澄をデカントで除去した。残渣油状物にエタノー
ル５−を加え、固化させ、次いで粉砕し、濾取して、黄
色固体の上記化合物を１５０ｍｇ得た。

融点　２２５−２２７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ；　　１．１４
（ｄ、　Ｊ＝６．３５）１ｚ、　３Ｈ）。

２．２５−２．４（ｍ、ＩＨ）、　　３．０−４．Ｈｍ
、５１１）、　　４．８−５．２（ｍ、４Ｈ）、　　５
．７−６．０（ｍ、１１（）、　　７．７６　（ｄ、　
Ｊ＝１４．２Ｈｚ。

ＩＨ）、　　８．６７（ｓ、　１）Ｉ）実施例２８ 実施例２７と同様にして表−１０に示す化合物９８〜１
００．１９７〜２１４を得た。

以下余白 実施例２９ ？−（）ランス−３−アミノ−４−メチルピロリジン−
１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（オキセタン−
３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸・塩酸塩（化合物１０４）： 化合物１０２　７０■をエタノール３−に懸濁させて、
水冷下に、飽和塩酸−エタノール溶液を少量ずつ加え、
完全に溶解させた。エーテル３艷を加え、生じた固体を
濾取して、淡黄色固体の上記化合物を６０ｍｇ得た。

融点　１８８−１９０℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ；　１．１０（ｄ
、　Ｊ＝６．８３ｔｌｚ、　３ｔｌ）。

２．４−２．６（ｍ、１）１）、　３．２−４．２（ｍ
、５Ｈ）、　４．８−５．１（ｍ、４Ｈ）、　　５．７
５−６．０（ｍ、ＩＨ）、　　７．７９（ｄ。

Ｊ＝１３．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　８．６７（ｓ、　ＩＨ
）実施例３０ ５−アミノ−７−（トランス−３−アミノ−４−メチル
ピロリジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（
オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（化合物１０５）
： 化合物１０３　１００■を用い、実施例２９と同様の操
作で、淡黄色固体の上記化合物を９０■得た。

融点　２６０℃以上分解 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　１．０Ｂ（ｄ、
Ｊ＝６．８４Ｈｚ、３Ｈ）。

２．４−２．６（ｍ、ＩＨ）、　３．５−４．２（ｍ、
５ｔｌ）、　４．７−５．１（ｍ、４）１）、　５．６
−５．９（ｍ、ＩＨ）、　７．２７．４（ｂｒ、２ｔｌ
）。

８、４５　（ｓ、　ＩＨ） 実施例３１ ５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−（４−ホルムイ
ミドイルピペラジン−１−イル）−１−（オキセタン−
３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸・塩酸塩（化合物１０８）： 化合物５５１００ｍｇとＤＢｏｌｏｏｍｇをエタノール
８ｍｊｉ中攪拌し、ここに室温で、ホルムイミド酸ベン
ジルエステル塩酸塩６８ｍｇを加えて、１時間反応させ
た。ここに、飽和塩酸／エタノール溶液を加えていき、
弱酸性とした。生じた固体を濾取し、エーテル５−で洗
浄し、淡黄色固体の上記化合物を８３ｍｇ得た。

融点　２４０−２４５℃ ’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ；　３．　Ｏ−
３，８（ｍ、　８ｆｔ）　。

４．８−５．１（ｍ、４Ｈ）、　５．７−５．９（ｍ、
１１（）、　？！−７．６（ｂｒ、　２）１）、　８．
０９（ｓ、　ＩＨ）、　８．５６（ｓ、　ＩＨ）実施例
３２ 実施例３１と同様にし０表−１１に示す化合物１０９〜
１１１を得た。

実施例３３ ５−アミノ−？−（（−）−）ランス−３−アミノ−４
−メチルピロリジン−１−イル）−６゜８−ジフルオル
−１−（オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物１１３）
： （１〕トランス−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチルピロリジン８１．４ｇにトリエチルア
ミンの存在下、塩化メチレン中でベンゾイルクロライド
５９ｇを室温で反応させて、トランス−３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−１−ベンゾイ
ルピロリジン（ａ）　１２０　ｇを得た。

次いで（ａ）　１２３　ｇにエタノール中で塩酸を室温
で反応させて、トランス−３−アミノ−４−メチル−１
−ベンゾイルピロリジン（ｂ）を８３ｇ得た。次に（ｂ
）　８３　ｇに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８７
．３ｇ５１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩８７．４ｇ及びトリエチル
アミン４６．５ｇの存在下、塩化メチレン中で（Ｒ）　
−（−）マンデル酸６８．４ｇを室温で反応させて、ト
ランス−３−（２−（Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロ
キシアセチルアミノ）−４−メチル−１−ベンゾイルピ
ロリジンジアステレオマ（Ａ）　（Ｃ）　３４　ｇを得
た。次いで（Ｃ）３３．６ｇに酢酸及び塩酸を還流下に
反応させて、（−）−）ランス−３−アミノ−４−メチ
ルピロリジン・２塩酸塩の白色固体１６．８ｇを得た。

〔α〕二’＝−１０．９゜ｃ　＝　０．５３．　ＭｅＯ
ｆｌ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　δ；１．２２（ｄ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３１１）、　２．７−２．８５（ｍ、ＩＨ
）、　３．２２−３Ｊ５（，１）Ｉ）、　３．４−３．
７（ｍ。

２Ｈ）、　３．７５−４．１（ｍ、２Ｈ）（２）化合物
２６　２２ｇ、〔Ｉ〕で得た（−）−１−ランス−３−
アミノ−４−メチルピロリジン・２塩酸塩１６．５ｇ、
　　）リエチルアミン４３．４ｇ及びＤＭＳＯ２５０−
を用い、実施例２５と同様の操作で、淡黄色粉末の上記
化合物を２２ｇ得た。この粉末を、メタノール２１中加
熱還流下溶解し、不溶物を濾去後、放冷して結晶化させ
、淡黄色針状晶の上記化合物を１５ｇ得た。

融点　２７０−２７５℃（分解） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ；　１．０？
　（ｄ、　Ｊ＝７．３３Ｈｚ、　３１１）　。

２．４−２．６（ｍ、１）１）、　　３．４−４．１（
ｍ、５１１）、　　４．７−５．１（ｍ、　４８）、　
　５．６−５．８（ｍ、　１８）、　　７．１−７．４
（ｂｒｓ、　２Ｈ）。

８．４５（ｓ、１ｔｌ）、　　９．０−１０．０（ｂｒ
、２Ｈ）実施例３４ ５−アミノ−７−（（−）−トランス−３−アミノ−４
−メチルピロリジン−１−イル）−６゜８−ジフルオロ
−１−（オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・メタンスルホン
酸塩（化合物１１４）： 化合物１１３　８５０ｍｇ及びメタンスルホン酸９３４
　ｍｇを、エタノール５０−と水１０−の混液中、４５
℃で２０分反応させた。不溶物を濾去し、濾液にエーテ
ル４００ｍ１！を加え、生じた固体を濾取し、エーテル
で洗浄し、黄色粉末の上記化合物を６７０ｍｇ得た。

融点　２４２−２４５℃（分解ン ’　）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　δ；　１．０８
　（ｄ、　Ｊ＝６．８１１ｚ、　３Ｈ）　。

２Ｊ３（ｓ、３１（）、　２．５−２．６（ｍ、ＩＨ）
、　３．５−４．１（ｍ。

５Ｈ）、　　４．７５−５．０（ｍ、４Ｈ）、　　５．
６−５．８（ｍ、ＩＩＩ）。

７．１−７．４（ｂｒ、２Ｈ）、　　８．０９（ｂｒｓ
、３１１）、　　８．４５（ｓ。

ＩＨ） 実施例３５ ５−アミノ−７−（（−）−トランス−３−アミノ−４
−メチルピロリジン−１−イル）−６゜８−ジフルオロ
−１−（オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ｐ−）ルエンス
ルホン酸塩（化合物１１５）： 化合物１１３　５００ｍｇをエタノール５０ｍ１中に懸
濁し、これにｐ−）ルエンスルホン酸１水和物７２５■
のエタノール溶液３０ｍ１及びクロロホルム８０ｍ１！
を加え、４５℃で１０分間反応させた。

不溶物を濾去し、濾液を減圧上留去し、クロロホルムを
除いた。エーテル４００ｄを加え、生じた固体を濾取し
て、黄色粉末の上記化合物を５８４ｍｇ得た。

融点　１７４−１９０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄｓ）　　δ　；　　１．０
８　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

２．２８（ｓ、３Ｈ）、　　２．４−２．６（ｍ、１ｔ
ｌ）、　　３．４−４．１（ｍ。

５旧、　４．７−５．１　（＋ｎ、　４Ｈ）　、　　５
．６−５．８　（ｍ、　１ｆｔ）　、　７．１と７．４
７　（ｄ、　Ｊ＝７．８）１ｚ、両方で４８）、　８．
０７（ｂｒｓ、　３Ｈ）　、　　８．４５　（ｓ、　１
ｌｌ）実施例３６ ５−アミノ−？−（（−）−）ランス−３−アミノ−４
−メチルピロリジン−１−イル）−６゜８−ジフルオロ
−１−（オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（化合物
１１６）：化合物１１３　１０’Ｏｍｇを水５ｍ１とエ
タノール５ｍｆの混液に溶解し、水冷下、ｌＮ−ＨＣｌ
を３ｍｌ！加えて、５分間反応させた。エーテル３０ｍ
ｊ！を加え、生じた固体を濾取し、黄色粉末の上記化合
物を７０ｍｇ得た。

融点　２６５−２７５℃（分解） ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　１．０９　（
ｄ、　Ｊ＝６．８１（ｚ、　３Ｈ）　。

２．４−２．６（ｍ、ＬＨ）、　３．５−４．１（ｍ、
５Ｈ）、　４．７−５．１（ｍ、４Ｈ）、　５．６−５
．８（ｍ、ＩＨ）、　７．１−７．４（ｂｒ、２Ｈ）。

８、４５　（ｓ、　１）１）　、　８．３−８．７　（
ｂｒｓ、　３Ｈ）実施例３７ ５−アミノ−７−（（−）−）ランス−３−アミノ−４
−メチルピロリジン−１−イル）−６゜８−ジフルオロ
−１−（オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸・硫酸塩（化合物
１１７）：化合物１１３　１ｇを水６ｍｊ！とエタノー
ル１８ｄの混液に溶解して、硫酸（９７％）１．５３ｇ
を１０〜１５℃で加え１０分間反応させた。生じた固体
を濾取し、エタノール（１０ｍ１．２回）、エーテル（
１０ｍｌ！、２回）で洗浄し、淡黄色固体の上記化合物
を、１．０８　ｇ得た。

融点　２９０℃以上（着色分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　１．０９　（ｄ
、　Ｊ＝６．８）１ｚ、　３）１）　。

２．５−２．７（ｍ、ＩＨ）、　３．５−４．１（ｍ、
５Ｂ）、　４．７−５．１（ｍ、　４Ｈ）、　　５．６
−５．８（ｍ、　ＬＨ）、　　７．１−７．４（ｂｒ、
　２）１）。

７．９−８．２（ｂｒ、３）１）、　８．４５（ｓ、Ｌ
Ｈ）実施例３８ ６−フルオロ−７−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−メチル−４
−アミノピロリジン−ニーイル］　−１−（オキセタン
−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（化合物２１５）： 化合物３４　１００ｍｇ、（２Ｓ、４Ｓ）−２メチル−
４−ペンジルオキシ力ルポニルアミノビロリジン・塩酸
塩１３５ｍｇ及びトリエチルアミン１７２ｍｇを、ジメ
チルホルムアミド２−中、８０℃で２．５時間反応させ
た。溶媒留去後、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２
５　ｇ、クロロホルム／メタノール＝１０／１）に付し
、該当する分画を分取した。溶媒留去後、残渣をメタノ
ール６０ｍ１に溶解し、パラジウム炭ｍ　ｌ　００　ｍ
ｇを加え、水素ガス下、２日間反応させた。触媒を濾過
後、濾液を留去し、残渣をエタノール５ｍｌで固化、粉
砕して、淡黄色固体の上記化合物を３５＋ｎｇ得た。

融点　２１７℃以上（分解） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ；１．１Ｂ（ｓ、
３Ｈ）、　１．９５−２．１５（ｍ、１ｔｌ）、　２．
２５−２．５（ｍ、ＩＨ）、　３．９９（ｂｒｓ、ＩＨ
）。

４．８５−５．２（ｍ、４ＪＩ）、　５．８−６．０５
（ｍ、ｌＨ）、　６．５５（ｂｒｓ、１）１）、　７．
９Ｈｄ、Ｊ＝１３．６７ｔ（ｚ、ｌＨ）、　８．６５（
ｓ。

ＬＨ） 実施例３９ 実施例３８と同様にして表−１ ２１６及び２１７を得た。

以下余白 ２に示す化合物 実施例４０ ６．７−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（オキセタ
ン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２１８）　
： ベンジルアルコール６．５ｇをベンゼン１５０ｒｄに溶
かし、水で冷やしながら、水素化す）　ＩＪウム（６０
％）２．４ｇを加え反応させた。この溶液に、２．３．
４．６−テトラフルオロ安息香酸ベンジルエステル１５
ｇを加えて室温で１時間反応させた。酢酸３．６ｇを加
えて溶媒を留去した。残渣に水５０ｄ、メタノール１０
０ｍ１！とともに水酸化カリウム６．５ｇを加え、５０
℃で３０分反応させた。酢酸６ｇを加えて溶媒を留去し
、残渣に５０ｍｆのベンゼンと７％水酸化カリウム水溶
液を加えて振り、分液した。水層に濃塩酸を加えて酸性
とし、１００ｍｆのクロロホルムで２回抽出し、無水硫
酸マグネシウムで処理後、溶媒留去して生じた固体をｎ
−ヘキサンに分散して濾取し、無色粉末状の６−ベンジ
ルオキシ−２，３，４−）リフルオロ安息香酸４．７ｇ
を得た。

この安息香酸４．６ｇを１滴のジメチルホルムアミドを
加えた２０ｍ１！のジクロロメタン中で、３ｍｌのオギ
ザリルクロリドと室温で１時間反応させたのち、過剰の
試薬及び溶媒を留去し油状残渣として酸クロリドを得た
。マグネシウム３９０ｍｇとマロン酸ジエチル２．８ｇ
を２．５−のエタノールと２０ｒｄのテトラヒドロフラ
ン中で反応させ均一溶液とした液を一４０℃に冷却して
いる中に上記酸クロリドを１０ｒｄのテトラヒドロフラ
ンに溶かして滴下し反応させた。室温にもどし溶媒を留
去し、残渣に２−の濃塩酸、２０ｍ１！の水、５０ｍ１
！のクロロホルムを加えて分液した。クロロホルム層を
溶媒留去して得た残渣に０．５８のｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物、３０ｍＡ’の水を加え、約１００℃で２
時間反応させ、室温にもどして、５０−のクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで処理し
た。溶媒を留去し、油状残渣として、６−ベンジルオキ
シ−２，３，４−）リフルオロベンゾイル酢酸エチルエ
ステルヲ得り。

このベンゾイル酢酸エチルエステル１．７６　ｇを１５
ｍ１！のベンゼンに溶かし、ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール、０．６６ｇを加え、還流下で４５分反
応させた。溶媒留去し、残渣に１０−のジクロロメタン
、０．５ｇの３−アミノオキセタンを加え室温で、４５
分反応させた。溶媒を留去し、残渣に、無水炭酸カリウ
ム１ｇ、ジメチルホルムアミド５ｍｉ！を加えて１００
℃で１時間反応させ、放冷後、４０−のクロロホルム、
２５０ｄの水を加えて振り、分液した。クロロホルム層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで処理後、溶媒留去し
、析出した無色結晶をジイソプロピルエーテルとクロロ
ホルムの混液に分散して濾取し、５−ベンジルオキシ−
６，７−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル８１０ｍｇを得た。（融点２２０−２
２２℃） このキノロンカルボン酸エチルエステル、１．６２ｇを
１０％パラジウム炭素２５０＋ｇとともに、８−のジク
ロロメタン、８−のメタノール、６ｍｆの酢酸の混液に
加えて２時間水素添加し、触媒を濾別後、溶媒留去して
析出した固体をジイソプロピルエーテルに分散して濾取
し、無色粉末状晶として、目的化合物１．１３ｇを得た
。

融点　２４２−２４６℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｃｌ、）δ；　１．４２（ｔ、　Ｊ
＝７１１ｚ、　３Ｈ）、　４．４３（ｑ、Ｊ＝７）１ｚ
、２Ｈ）、　４．９８−５．２２（ｍ、４Ｈ）、　５．
４０−５、４２　（ｍ、　１）Ｉ）　、　６．２８　（
ｄｄ、　Ｊ＝ｌＩ１１ｚ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１）１）　
。

８、５９　（ｓ、　１８） 実施例４１ ６．７−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（オキセタ
ン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（化合物２１９）： 化合物２１８　３１５ｍｇを８０−のテトラヒドロフラ
ンに溶かし、１０％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒ
ドロキシド水溶液５．８ｇを加えて、４５℃で１時間反
応させた。酢酸１８０　ｍｇと水５−を加えたのち、テ
トラヒドロフランを留去して析出した固体を濾取し、エ
タノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、無色
粉末状晶として上記化合物２１２ｍｇを得た。

融点　２７３−２７６℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　）δ；　４．９０
−５．１８（ｍ、　４）１）、　５．７０−５．８５（
ｍ、　ＩＮ）、　７．１７（ｃｌｄ、　Ｊ＝Ｉｌ）Ｉｚ
、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＮ）。

８、７９　（ｓ、　ＬＨ） 実施例４２ ６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３
−イル）　−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合
物２２０）： 化合物２１９９０ｍｇとピペラジン９０ｔｎｇをジメチ
ルスルホキシド５００ｍｇ中９０℃で１５分反応させた
。放冷後、ジイソプロピルエーテル４ｍｆを加えて振り
、油状沈澱物を残して上層をすてる操作を３回くり返し
、油状沈澱物に１ｒｎ！、のエタノールを加えて析出物
を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に
洗って淡黄色粉末として上記化合物７５ｍｇを得た。

融点　２６６−２７３℃（黒化） ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ；２．８４−
２．９５（ｍ、４１１）、　　４．８８−５．１１（ｍ
、４Ｈ）、　　５．８１−５．９２（ｍ、ＩＨ）、　　
６．２３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１）１）、　　８．６４（
ｓ、ＬＨ）実施例４３ 実施例４２と同様にして表−１３に示す化合物２２１．
２２２．２２４及び２２５を得た。

以下余白 実施例４４ ５−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）−６，
７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（化合物２２３）　： ６０％水素化ナトリウム２２０　ｍｇを５０−のベンゼ
ンに分散し、ベンジルアルコール５．１ｇを加え反応さ
せた。１．７ｇの化合物２３を加えて室温で１５分反応
させ、２５０艷の水で２回洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで処理し、溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテル
４０−を加えて析出した固体を濾取した。この固体を、
ｌＯ％パラジウム炭素２６０ｍｇとともに、１５−のジ
クロロメタン、１５ｍｆ！のメタノール及び１０ｒｒｆ
！の酢酸の混液に加え、−晩水素添加した。クロロホル
ム５０−を加えて析出物を溶かして、触媒を濾別し濾液
を濃縮して析出した無色粉末状晶を濾取、ジイソプロピ
ルエーテルで洗って７９０ＩＩ１ｇの上記化合物を得た
。

融点　２４２−２４４℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ；　４．８７−５
．０５（ｍ、４Ｈ）、　５．７８−５．９１（ｍ、１ｌ
ｌ）、　　８．７８（ｓ、ｌ１ｌ）実施例４５ ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−（オキセタン−
３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（化合物２２［ｉ）： ６０ｇの２．３．４．６−テトラフルオロ安息香酸メチ
ルエステルと７０ｇのベンジルアミンを４００−のベン
ゼン中還流下に１時間反応させた。

放冷後各６００−の水、１％塩酸、１％炭酸ナトリウム
水溶液の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで処理後、濃
縮し析出品を濾取、メタノールで洗った。この３０ｇを
、約２−のパラジウム黒とともに１００ｄの酢酸と２０
０ｍ１のメタノールの混液に加え、１．５時間水素添加
した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して結晶性残渣として
、６−アミノ−２，３，４−）リフルオロ安息香酸メチ
ルエステルを得た。

この全量を、９５ｇの過ホウ酸ナトリウム４水和物を懸
濁した２００ｍ１！の酢酸と２００艷のトリフルオロ酢
酸の混液を６０℃に攪拌している中に少量ずつ加え、同
温で１．５時間反応させた。溶媒を約１／４に濃縮し、
１１の水を加えた後、２５０−のクロロホルムで２回抽
出した。クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで処理後、溶媒留去して結晶性残渣を得た。これに１
０％硫酸５０ｍ１．酢酸６０ｍＡ’を加え、３日間攪拌
還流した。酢酸の大半を留去し、６０−の水を加えた後
、クロロホルム１００ｍ１！で４回抽出、クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウム処理後、ｍｔｊａシ、析出し
た無色の粉末状固体を、クロロホルムとｎ−ヘキサンの
混液に分散して濾取し、５．７ｇの６−二トロー２．３
．４−）！Ｊフルオロ安息香酸を得た。

この安息香酸９．３ｇを７０ｍ１！のジクロロメタン中
、４、５ｍｌ！のオギザリルクロリドと４０℃で、１．
５時間反応させたのち、過剰の試薬及び溶媒を留去し、
油状残渣として酸クロリドを得た。マグネシウム１．１
ｇ、マロン酸ジエチル７．２ｇを６ｍｌのエタノールと
５０−のテトラヒドロフラン中で反応させ均一溶液とし
、−６０℃に冷却している中に、上記酸クロリドを１５
−のテトラヒドロフランに溶かして滴下し反応させた。

室温にもどし、溶媒を留去し、残渣に８，５−の濃塩酸
、５０ｒｎｌの水、１００艷のクロロホルムを加えて分
岐、クロロホルム層を濃縮して油状残渣を得た。この全
量に２ｇのｐ−トルエンスルホン酸ｌ水和物、６０ｍ１
の水を加え、約１００℃で１．５時間反応させた。放冷
後、１５Ｑｒｎｌのジクロロメタンを加えて振り、分岐
した。ジクロロメタン層を、１％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム処理後濃縮し、油状残
渣として、６−ニトロ−２，３，４−トリフルオロベン
ゾイル酢酸エチルエステルを得た。

このベンゾイル酢酸エチルエステル１２．２ｇを無水酢
酸１２．２ｇ、オルトギ酸エチルエステル９．８ｇとと
もに１４０℃に加熱、２０分反応させ−た。同温で減圧
下過剰の試薬を留去し、放冷後、油状残渣を５０１ｎｌ
のジクロロメタンに溶解した。これに３−アミノオキセ
タン３．１ｇを加え、室温でｌＯ分放置後溶媒留去した
。残渣に、無水炭酸カリウム８ｇ−、ジメチルホルムア
ミド５０ｍｊ！を加え、８０℃で２５分反応させた。２
００ｄのクロロホルムと７００艷の水を加えて振って析
出した固体を濾取、水、メタノール、クロロホルムの順
に洗って、５．８ｇの６．７−ジフロロー５−ニトロ−
１−（オキセタン−３−イル）−４−才キソー１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルニスデルを無
色針状晶として得た。（融点２３３−２３５℃） このキノロンカルボン酸エチルエステル２ｇを１０％パ
ラジウム炭素０．２ｇとともに１００ｒＩＴｌのジクロ
ロメタン、１００−のメタノール、２艷の酢酸の混液に
加えて、−脱水素添加し、１００艷のクロロホルムと２
０ｒｎ１のメタノールを加えて析出物を溶解した後触媒
を濾別し、濾液を濃縮して析出した無色針状晶を濾取、
クロロホルムで洗って１．６ｇの目的化合物を得た。

融点　２７２−２７５℃（分解） ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！　、−ＣＤ、００．１０：
Ｉ）　　δ　；　１．４０　（ｔ、Ｊ＝７１１ｚ。

３１１）、　　４Ｊ８（ｑ、Ｊ＝＝７１１ｚ、２１１）
、　４．９５−５．０２（ｍ、２１１）。

５．１１−５．１９（ｍ、２１１）、　　５．３５−５
．４８（ｍ、ＩＩＩ）、　　５．９４（ｄｄ、　Ｊ＝１
２１１ｚ、　Ｊ＝６１１ｚ、　１ｉｔ）　、　　８．４
２　（ｓ、　ｌ１ｌ）実施例４６ ５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−（オキセタン−
３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（化合物２２７）：化合物２２６　１１
０ｍｇを、１．５ｇ（７）　ｌ　Ｑ％テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムヒドロキシド水溶液とともに２０ｄのテ
トラヒドロフランに加え６０℃でｌＯ分反応させた。１
００ｍｇの酢酸、３艷の水を加えて濃縮し析出物を濾取
、水、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、無色粉末状晶として、上記化合物４４■を得た。

融点　〉３００℃ ’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）δ；　４．８５−
５．１３　（ｍ、　４１１）、　５．６０−５、７１　
＜ｍ、　ＩＩＩ）、　６．４１　（ｄｄ、　Ｊ＝１２１
１ｚ、　Ｊ＝６１１ｚ、　１ｌｌ）。

７．９５（ｂｒ、２１１）、　８．６４（ｓ、ｌ１１）
実施例４７ ５−アミノ−６−フルオロ−１−（オキセタン−３−イ
ル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物２２
Ｂ）： 化合物２２６　８１０ｍｇ、ピペラジン８１０ｍｇを５
ｇのジメチルスルホキシドに加え、約１００℃で１時間
反応させた。約８０℃に冷やし、３２５　ｍｇの水酸化
カリウムを２ｍｌの水に溶かして加え、５分反応させ、
酢８３００ｍｇ、エタノール８ｒｎｌを加えて同温で攪
拌後、放冷、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピ
ルエーテルで洗った。

クロロホルム−メタノールから再結晶して淡黄色粉末状
晶として、上記化合物６１０＋＋＋ｇを得た。

融点　２４４−２４６℃ ’　ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　δ；２．８２−
２．８９　（ｍ、　４１１）　、　３．１１−３．２１
（ｍ、４Ｈ）、　５．８６−５．９６（ｍ、２１１）、
　５．９９−６．０９（ｍ、２１１）、　５．７０−５
．７９（ｍ、１ｔｌ）、　５．８１（ｄ、Ｊ＝６１１ｚ
。

ｌ１ｌ）、　７Ｊ７（ｂｒｓ、２１１）、　８．５０（
ｓ、１１（）実施例４８ 実施例４７と同様にして表−１４に示す化合物２２９〜
２３２を得た。

実施例４９ １−（オキセタン−３−イル）−５，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（化合物２３３）： ２．３．４．６−チトラフルオロベンゾイル酢酸エチル
３ｇ１無水酢酸３ｇ１オルトギ酸エチルエステル２．７
ｇを１４０℃で１．５時間反応させた。

同温で減圧下過剰の試薬を留去し、放冷した。残渣を５
０ｒｎｌのジクロロメタンに溶かし、アミノオキセタン
０．６ｇを加え濃縮した。ジイソプロピルエーテル５ｍ
ｌ！を加え放置して析出した結晶を濾取した。この結晶
を４０−のテトラヒドロフランに加え攪拌還流下に６０
％水素化ナトリウム２８０　ｍｇを加え、１０分反応さ
せた。溶媒留去後、１０〇−のクロロホルムと２０ｍ１
！の水を加えて振り、分液し、クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで処理後、濃縮し、析出した無色結晶を
濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗って、上記化合物
１．９７ｇを得た。

融点　１６９−１７１℃ ’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆりδ；　１．４０　（ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　。

４．３９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　　４．９３−５
．０４（ｍ、２Ｈ）。

５．０８−５．１９（ｍ、２Ｈ）、　　５．７３−５．
８４（ｍ、ＩＨ）。

６．９６（ｄｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、
　　８．５３（ｓ、１）１）実施例５０ １−（オキセタン−３−イル）−５，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物２３４）：化合物２３３　６５０ｍｇ
、２規定水酸化ナトリウム水溶ｉ　１．２ｒｎ１、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロリド５０■を２０ｍ１
！のテトラヒドロフランに加え２．５時間攪拌還流した
。テトラヒドロフランの大半を留去し、５−のエタノー
ルを加え５分還流後放冷し、淡茶黄色粉末として上記化
合物５６０ｍｇを得た。

融点　〉３００℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　４．７９−５
．０３（ｍ、４Ｈ）、　５．６７−５．８０（ｍ、１）
１）、　７．４０（ｄｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝１１）１ｚ
、１）１）。

８、５５　（ｓ、　ＩＨ） 実施例５１ ５．８−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イルシン
−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物２３５）
： 化合物２３４　１００ｍｇ、ピペラジン１００ｍｇ。

ジメチルスルホキシド４００　ｍｇを約１００℃で２０
分間攪拌した。エタノールｌｄを加え２分還流後、放冷
し析出した淡黄色粉末状晶を濾取、エタノール、クロロ
ホルムラン洗って上記化合物６０ｍｇを得た。

融点　〉３００℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ；　２．７６−２
．９０（ｍ、　４Ｈ）、　３．１４−３．２５（ｍ、４
Ｎ）、　４．８１−５．０５（ｍ、４Ｈ）、　５．７６
−５、８９　（ｍ、　ＩＨ）　、　７．１２　（ｄｄ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｊ＝１４ｆｌｚ、　ＩＩ（）　。

８、６４（ｓ、　１Ｎ） 実施例５２ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（オキセタン−
３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（化合物２３６）： ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイル酢
酸エチルエステル７ｇ、無水酢酸７．５ｇ、オルトギ酸
エチルエステル６ｇを１４０ｔ’で４０分反応させた。

同温で減圧下過剰の試薬を留去し、放冷した。残渣を４
０ｒｎ１のジクロロメタンに溶かし、アミノオキセタン
１．８ｇを加えて濃縮した。析出物をクロロホルム−ジ
イソプロピルエーテルに分散して濾取した。この析出物
を７０ｒｎｌのテトラヒドロフランに溶かし、６０％水
素化ナトリウム６４０■を加えて６０℃で３０分攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣に１５０ｒｎ１のクロロホルム
と５０−の水を加えて振って分液し、クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで処理後濃縮し、析出した無色粉
末状晶をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに分散
して濾取し、上記化合物３．５ｇを得た。

融点　１３９−１４１℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　；　１．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、３Ｈ）、　４．４２（ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　４．８２−４．９１（ｍ、２１
１）、　５．１４−５．２４（＋ｎ、２１（）、　６．
０ｆ−６，１０（ｍ、１）１）、　８．２４（ｄｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ、　Ｊ＝ＢＨｚ、　１）１）　、　　８．９
０　（ｓ、　ＩＩ（）実施例５３ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（オキセタン−
３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（化合物２３７）：化合物２３６　９０
０　ｍｇを、２規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ
！とともに１６ｍ１！のテトラヒドロフランに加え、６
０℃で４０分反応させた。酢酸２００　ｍｇを加え１０
分攪拌後、放冷し析出した淡黄色粉末状晶を濾取し、エ
タノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って上記化
合物５５０ｍｇを得た。

融点　〉３００℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＯＣｊ！、−ＣＤ、ＯＯ，１０：Ｉ
）　　δ　；　　４．８４−５．９３（ｍ、２）１）、
　５．１２−５．２３（ｍ、２）１）、　６．０７−６
．１８（ｍ。

１Ｍ）、　８．２Ｈｄｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　１ｆｔ）、　９．０８（ｓ、１）１） 実施例５４ ８−クロロ−６−フルオロ−７−（４−メチルビペラジ
ン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（
化合物２３８）：化合物２３７　１００ｍｇ５Ｎ−メチ
ルピペラジン１００■、ジメチルスルホキシド３００　
ｍｇを約１００℃で１５分間反応させた。放冷し、ジイ
ソプロピルエーテル４ｍｌ’を加えて振り、油状沈澱物
を残して上層をすて、油状残渣に０．５ｒｎ１のエタノ
ールを加えて生じた無色プリズム成品を濾取、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗って上記化合物８
５ｍｇを得た。

融点　２１１−２１２℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ、）　　δ　；　　２．
２５（ｓ、３Ｈ）、　　２．４０−２．５４（ｍ、４Ｈ
）、　４．７２−４．８２（ｍ、２ｌ−１）、　５．０
４−５．１５（ｍ。

２Ｎ＞、　６．０４−６．１５（＋ｎ、ＩＨ）、　７．
９５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ。

１）１）、　８．９８（ｓ、ＩＨ） 実施例５５ 実施例５４と同様にして表−１５に示す化合物２３９及
び２４０を得た。

以下余白 実施例５６ ６．７−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（化合物２４１）： ２−クロロ−３−メチル−４，５−ジフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル２．１ｇと、オルトギ酸エチルエ
ステル２．０−と無水酢酸３．４ｒｎ１とを、１３０℃
で、４時間反応させた。留分を減圧下に留去して、ベン
ゼン２０ｍ１！を加えた。室温で、３−アミノオキセタ
ン０．６ｇを加え、同温で１５時間反応させた。溶媒を
留去し、ヘキサンを加え、生じた固体を濾取した（約２
．３ｇ）。

この固体０．８ｇと、炭酸カリウムＯＪ２ｇを、ジメチ
ルホルムアミド８ｍｌ！中、１１０℃で、２００時間反
応せた。溶媒を留去し、クロロホルム２０ｍ１！で抽出
し、水洗い、乾ｍ　（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去した
。ヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、黄色固体の上
記化合物を０．４４ｇ得た。

融点　１５７−１６５℃ ’　Ｈ−ＮＮＲ（ＣＤＣ６３）δ　；　１．４２（ｔ、
　Ｊ＝７．　ＩＨｚ、　３Ｈ）。

２．４１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、３Ｈ）、　　４．４２
（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。

４．９０−５．２０（ｍ、４Ｈ）、　　５．６１（ｍ、
ＩＨ）、　　８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３）１ｚ、ＬＨ）
、　　９．０７（ｓ、ＬＨ）実施例５７ ６．７−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（化合物２４２）：化合物２４１　０．
４４ｇをＴＨＦ　１０艷に溶解させた。ここに２Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液１ｒｎｌを加え還流下５時間反応
させた。有機溶媒を留去後、１Ｎ−ＨＣｅで酸性とし、
生ずる固体を濾取した。水、エタノール、エーテル各１
ｍｆ’ずつで洗浄して、淡褐色固体の上記化合物を０．
２０ｇ得た。

融点　１９３−２０２℃ ’　）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ：　２．５０　（ｄ
、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、　３Ｈ）　。

４、９２−５．２３　（ｍ、　４Ｈ）　、　５゜７７（
ｍ、　１ｔｌ）、　８．１７（ｍ、　Ｊ＝９．１６Ｈｚ
、ＩＨ）、　９，３２（ｓ、１）１）実施例５８ ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオ
ロ−１−（オキセタン−３−イル）−１゜４−ジヒドロ
−８−メチル−４−才キソキノリン−３−カルボン酸（
化合物２４３）： 化合物２４２　１００ｍｇと、３−アミノピロリジン８
５ｍｇを、ＤＭＳＯＩｄ中８０℃で２時間反応させた。

ジイソプロピルエーテルで３回洗い、溶媒を留去後、エ
タノールで固化させて濾取した。

クロロホルム、エタノール、ヘキサン各３−で洗浄して
、褐色の上記化合物を３８ｍｇ得た。

融点　２３０℃以降炭化 実施例５９ ５−ジメチルアミノ−６，７，８−）リフルオロ−１−
（オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物
２４４）： 化合物２３　８００ｍｇ、）リエチルアミン４．６ｇと
、ジメチルアミン塩酸塩１．８８　ｇとを、トルエン１
８−中、室温で、２時間、攪拌した。溶媒留去後、カラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，６（Ｌ　ｇ、クロロ
ホルム／アセトン＝１０／１）に付し、黄色固体の上記
化合物を７９０　ｍｇ得た。

融点　１３０−１３４℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（Ｃ口ｃｇ３）　δ　；１．３Ｂ（ｔ、
、ｂ７）１ｚ、３Ｈ）、　　２．９８（ｓ。

３）１）、　２．９９（ｓ、３ｔｌ）、　４．３８（ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ、２１（）、　４．９−５．０（ｍ、２Ｈ
）、　５．０５−５．１５（ｍ、２Ｈ）、　５．５５−
５．７（ｍ、１１（）、　８．４１（ｓ、１）１）実施
例６０ ５−ジメチルアミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−
（オキセタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（化合物２４５）： 化合物２４４　７９０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍ
ｊ！に溶解し、加熱還流下、ＩＮ−水酸化ナトリウム水
溶液２．５−を滴下し、３０分間、反応させた。有機溶
媒を留去後、２０％酢酸で酸性（約ρ１１５．　Ｏ）と
し、生じた固体を濾取した。水（５−×２）メタノール
（３−）エーテル（５ｍｌ！ｘ２）で洗浄し、黄色固体
の上記化合物を４３３ｍｇ得た。

融点　１７３−１７５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ口Ｃ１，）δ　；３．０５（ｓ、３
Ｈ）、　　　３．０６（ｓ、３）１）。

４、８６−５．２　（ｍ、　４８）　、　　５．６５−
５．８　（ｍ、　１）１）　、　　８．６９　（ｓ。

１）１） 実施例６１ ５−ジメチルアミノ−６，８−ジフルオロ−７−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−１−（オキセタン−３
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（化合物２４６）： 化合物２４５　１（１０ｍｇと、１−メチルビペラジン
１００ｍｇをＤＭＳＯ１ｒｎ！中、８０℃で、１．５時
間反応させた。エーテル１５０ｒｎ１を加えて、攪拌後
デカントし、残渣をエタノール、エーテル（各１０ｍ１
）で固化した。生じた固体を濾取し、黄色粉末状固体の
上記化合物を５５ｍｇ得た。

融点　１８６−１８７℃ ’Ｈ−１１ＭＲ（ＣＤＣ６３）δ；　２．３６（ｓ、３
Ｈ）、　２．５４（ｓ、４）１）。

２．９９（ｓ、３Ｈ）、　３．００（ｓ、３Ｈ）、　３
Ｊ７（ｓ、４Ｈ）。

４、８５−４．９５　（ｆｆ＋、　２Ｈ）、　５．０−
５．１　（ｍ、　２）１）　、　５．６−５．７５（ｍ
、Ｅ）、　８．５９（ｓ、ＩＩＩ）実施例６２ 実施例６１と同様にして表−１６に示す化合物２４７及
び２４８を得た。

以下余白 実施例６３ ６．７．８−）リフルオロ−１−（チエタン−３−イル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（化合物２４９）： ２、・３．４．５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル１．３２ｇと、オルトギ酸エチルエステル１
．２５−１無水酢酸２．１３−とを１３０℃で、１時間
反応させた。留分を減圧上留去し、ベンゼン３０−と３
−アミノチエクン６２３　ｍｇのエタノール溶液５ｍｌ
を加え、室温で、１２時間攪拌した。

溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えて、生じた固体を
濾取し、白色固体を１．１６ｇ得た。この固体１．１６
ｇと炭酸カリウム４４０ｍｇを、ジメチルホルムアミド
５ｍｌ！中、１００℃で、３０分間反応させた。溶媒を
留去し、クロロホルム５０ｍ１で抽出した。有機層を水
１０ｍ１で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、
留去した。残渣にエーテルを加え、生じた固体を濾取し
て、淡黄色固体の上記化合物を７８５　ｍｇ得た。

融点　１６０−１６４℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）δ；　１．４３（
ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ、　３Ｈ）、　　３．４５−３、６
５　（ｍ、　２Ｆｌ）　、　　３．８−４．０　（ｍ、
　２Ｈ）　、　　４．４２　（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
）、　　６．０−６．２（ｍ、１ｔ（）、　　８．０８
−８．１３（ｍ。

１）１）、、　８．８６（ｓ、　ＩＨ）実施例６４ ６．７．８−）リフルオロ−１−（チエタン−３−イル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（化合物２５０）　：化合物２４９　７５０ｍｇ
をテトラヒドロフラン５ｒｎｌに溶解し、加熱還流下、
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３ｍｊ！を滴下し、１０
分間反応させた。

溶媒を留去し、２０％酢酸水でｐ（１５〜４とし、生じ
た固体を濾取した。水（３ｍｊ’Ｘ２）、エタノール（
５ｒｎｌ×２）、エーテル（５ｍｉ’Ｘ２）で洗浄し、
微赤色固体の上記化合物を６９０　ｍｇ得た。

融点　１７２−１７５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｇ　ｓ）δ；　３．５−３．６
３（ｍ、２Ｈ）、　３．８−４．０（ｍ、　２）１）、
　６．１−６．３（ｍ、　ＩＨ）、　８．１−８．１５
（ｍ、　１）ｌ）。

９、０９　（ｓ、　ＬＨ） 実施例６５ ６．８−ジフルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−１−（チエタン−３−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン１１２（化合
物２５１）： 化合物２５０６０ｍｇと、１−メチルピペラジン１００
　ｍｇを、ジメチルホルムアミド１ｒｎｉ中、８０℃で
、４０分間反応させた。溶媒を留去し、残渣にエタノー
ル４ｒｎｆ！を加えて、固化粉砕し、濾取し、淡黄色上
記化合物を４１ｍｇ得た。

融点　２０４−２０６℃ ’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　、）δ：　２．３８　
（ｓ、　３Ｈ）、　　２．５８　（ｓ、　４Ｈ）。

３．４４（ｓ、４１１）、　３．５−３．６５（ｍ、２
１１）、　３．８５−４．０（ｍ、　２ｔｌ）、　６．
０５−６．１５（ｍ、　ｌ１ｌ）、　７．９４（ｄ、　
Ｊｌｌ、　７Ｈｚ、　１ｔｌ）、　８．９９（ｓ、　Ｉ
Ｈ）実施例６６ 実施例６５と同様にして表−１７に示す化合物２５２〜
２５６を得た。

参考例 ３−アミノチエタンの合成： （１）３−フタルイミドイルチエタン ３−ヒドロキシチエタン１４Ｊｇ、）リフェニルホスフ
ィン４１．８ｇ、フタルイミド２３．４ｇを、テトラヒ
ドロフラン２００−に溶解し、室温で、アゾジカルボン
酸ジエチルエステル２７．８ｇのテトラヒドロフラン溶
液７０−を、１時間で滴下した。さらに１２時間反応さ
せて、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（Ｓｉ０２１ｋｇ、　クロロホルム／酢酸エチル＝５
０／１）に付し、該当分画を分取し、溶媒を留去した。

残渣に、イソプロピルエーテル３００−を加え、生じた
固体を濾取して、微黄色固体の上記化合物を９．６ｇ得
た。

融点　１１８−１２６℃ ’　Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）δ；　３．１５−３
．２５　（ｍ、　２旧、４．２５４．４（ｍ、２Ｎ）、
　　５．５−５．７（ｍ、１）１）、　　７．６５−７
．９５（ｍ。

４Ｈ） （２）３−アミノチエタン ３−フタルイミドイルチエタン１．５３ｇ、無水ヒドラ
ジン０．２９ｍｊ！を、メタノール３０−中、加熱還流
下、１時間反応させた。冷浸エーテル４０−を加え、不
溶物を濾去した。濾液を常圧で留去し、残渣をそのまま
反応に用いた。

実施例６７ １−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２５７
）： エチル−２，４，５−）リフルオロベンゾイルアセテ−
）４．９２ｇ、オルトギ酸エチルエステル５−１無水酢
酸８．５Ｉｎ！、を、１３０℃で、１．５時間反応させ
た。留分を留去後、ベンゼン５０ｍ１！と、３−アミノ
−１−ジフェニルメチルアゼチジン４．７７ｇを加えて
、室温で、３００分間反応せた。溶媒を留去し、残渣に
、ジメチルホルムアミド２５ｍｊ！と、炭酸カリウム２
．８ｇを加え、１４０℃で２００分間反応せた。溶媒を
留去し、残渣にヘキサン５０ｍ１．を加え、生じた固体
を濾取し、水（１〇−Ｘ２）で洗浄した。クロロホルム
５０ｒｒｆに溶解し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、
留去し、残渣にエーテルを加え、生じた固体を濾取し、
淡橙色固体の上記化合物を９ｇ得た。

融点　１９６−２０１℃ ’　）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　、）δ；　ＩＪ５（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　３Ｊ−３，５（ｍ、２Ｈ）、　
３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、　４．４（ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　４．４２（ｓ、１旧、　４．８
５−５．０（ｍ、ＬＨ）。

７．０５−７．１５（ｍ、ＬＨ）、　７．２−７．５（
ｍ、ｌ０Ｈ）、　８．２８Ｊ５（ｍ、ＬＨ）、　８．６
Ｈｓ、ＬＨ）実施例６８ １−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（化合物２５８）： 化合物２５７　５．０ｇをテトラヒドロフラン１２０艷
に溶解し、加熱還流下、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
９．　ｈｔｆ！と水１３．７ｍｌ！を滴下し、４５分間
反応させた。冷浸、溶媒を留去し、残渣を２０％酢酸水
で、ｐＨ４〜５とし、生じた固体を濾取した。これを、
水（３ｍｊ２）、エタノール（５−×３）、エーテル（
１０ｍｆ）で洗浄し、淡黄色固体の上記化合物を４．０
６ｇ得た。

融点　２４５−２４７℃ ’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ；　３．３−３．５
　（＋＋＋、　２Ｈ）　、　４．８５−５．０（ｍ、２
Ｈ）、　４．４３（ｓ、ＩＨ）、　５．０−５．１（ｍ
、ＩＨ）、　７．２−７．５５（ｍ、ＩＩＨ）、　　８
．２５−８．３５（ｍ、１１（）、　８．８５（ｓ。

ＬＨ） 実施例６９ １−（アゼチジン−３−イル）−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸・塩酸塩（化合物２５９）：化合物２５８を１．０ｇ
、テトラヒドロフラン１００ｍ１！に溶解し、水冷下に
、４Ｎ−塩酸／ジオキサン０．５４−を加え、３０分間
攪拌した。溶媒を留去し、エーテル３０ｍ１！を加えて
１．０１ｇの固体を濾取した。この固体２００　ｍｇを
、メタノール８〇−に溶解し、パラジウム黒４０ｍｇを
加え、水素ガス下室温で、１日攪拌した。触媒を濾去後
、濾液を減圧濃縮し、エーテル１０ｍｊ！を加え生じた
固体を濾取し、微黄色固体の上記化合物を１００ｍｇ得
た。

融点　２５０℃以上着色分解 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　４．５−４．７
（ｍ、　４Ｎ）、　５．６５−５、８　（ｍ、　ＩＩ（
）、　８．０−８．１　（ｄｄ、　Ｊ＝１２．５）１ｚ
、　Ｊ＝６．２）１ｚ。

Ｉｆｔ）、　８．２９−８．３６　（ｄｄ、　Ｊ＝８．
８）１ｚ、　Ｊ＝１０．３Ｈｚ、　ＬＨ）９、０（ｓ、
　ＩＨ） 実施例７０ １−（アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（
４−メチルビペラジン−１−イル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物２６０
）： 化合物２５９６０＋ｎｇと、１−メチルピペラジン８０
ｍｇとを、ジメチルホルムアミド５００　ｍｇ中、８０
℃で１時間反応させた。溶媒を留去後、残渣にエタノー
ル５ｍｌ！を加えて固化させて、濾取した。

エタノール（５−）、エーテル（５−）で洗浄し、淡黄
色固体の上記化合物を５０ｍｇ得た。

融点　２２０℃以上炭化 ’　Ｈ−ＮＭｆｌ　（ＤＭＳＤ−ｄ、）δ；　２．２（
ｓ、　３１１）、　２．５（ｂｒｓ、　４Ｈ）。

４．０−４．２（ｍ、４Ｈ）、　５．５５−５．７（ｍ
、１旧、　７．０（ｄ。

Ｊ＝６．８）１ｚ、　ＬＨ＞、　　７．９４（ｄ、　Ｊ
＝１３．８Ｈｚ、　ＩＩＩ）、　　８．８（ｓ、１ｔｌ
） 実施例７１ 実施例７０と同様にして表−１８に示す化合物２６１〜
２６３を得た。

以下余白 実施例７２ ６，７−ジフルオロ−１−（チエタン−３−イル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル（化合物２６４）： ２．４．．５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエス
テル２．４６　ｇ　、オルトギ酸エチルエステル２．５
−及び無水酢酸４．２ｒｎ１を、１３０℃で、３時間反
応させた。留分を減圧下に留去し、残渣にベンゼン４０
−と、３−アミノチエタン１．３ｇのメタノール（２０
ｍｌ’）溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を
留去し、残渣にヘキサン２０ｍ１を加え、生じた固体を
濾取し、微黄色固体を２．５ｇ得た。この固体２．５ｇ
と炭酸カリウム１ｇとを、ジメチルホルムアミドｌＯｄ
中、１００℃で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣
をクロロホルム１００−で抽出し、水２０−で洗浄した
。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ＝　１
０ｇ、クロロホルム／酢酸エチル＝８／１）に付し、該
当分画を分取し、溶媒を留去した。残渣にエーテル３０
ｒｎｌを加え、生じた固体を濾取し、無色固体の上記化
合物を、１．２９　ｇ得た。

融点　１７４−１７７℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ口Ｃｊ’ａ）　　δ　；１．４３（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３）１）、　　　３．５４−３゜６０
（ｄｄ、に９．７７Ｈｚ、Ｊ＝８．３３）１ｚ、２Ｈ）
、　３．９０−３、９７　（ｄｄ、　Ｊ＝９．７７１１
ｚ、　Ｊ＝９．２７）１ｚ、　２ｔｌ）、　４．４２（
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ｔｌ）、　５．５７−５．７５（ｍ
、　１）１）、　７．４１−７、４８　（ｄｄ、　Ｊ４
１．２３Ｈｚ、　Ｊ＝５．８６Ｈｚ、　ＩＨ）、　８．
２７−８、３５　（ｄｄ、　Ｊ＝１０．２５Ｈｚ、　Ｊ
＝８．７９Ｈｚ、　ＩＨ）　、　８．７０（ｓ、　ＩＮ
） 実施例７３ ６．７−ジフルオロ−１−（チエタン−３−イル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（化合物２６５）： 化合物２６４　１．２４ｇをテトラヒドロフラン３０−
に溶解し、ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液４−を加
え、加熱還流下２０分間反応させた。溶媒を減圧下留去
し、残渣を２０％酢酸水で中和し、生じた固体を濾取し
た。この固体を水（２−）、エタノール（５−Ｘ３）、
エーテル（５ｒｎｌｘ２）で順次洗浄し、淡黄色固体の
上記化合物を９７０■得た。

融点　２５１−２５６℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３十〇ＭＳＯ−ｄ　ｓ）δ
、　３．６０−３．６８　（ｄｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、　Ｊ＝９．７６Ｈｚ、　２Ｈ）、　３
．９７　（ｔ、　Ｊ＝９．２８１１ｚ。

２Ｈ）、　５．８５−６．０５（ｍ、　ＬＨ）、　７．
８４−７．９１（ｄｄ。

Ｊ＝１１．２３Ｈｚ、　Ｊ＝６．３５Ｈｚ、　ＩＨ）、
　８．２９−８．３６（ｄｄ。

Ｊ＝８．７９）１ｚ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、ＬＨ）、　９
．０２（ｓ、ＩＨ）実施例７４ ６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１−（チエクン−３−イル）−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物２６６）
： 化合物２６５　１００ｍｇ及び１−メチルピペラジン１
００ｍｇを、ジメチルスルホキシド０．５−中８０℃で
１時間反応させた。冷浸、エーテル２０ｄを加え、生じ
た固体を濾取した。エタノール（３ｍｉ’ｘ３）、エー
テル（３ｒｄＸ３）で洗浄し、淡黄色粉末の上記化合物
を４２■得た。

融点　２３１−２３７℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｅｓ）δ　；２．３９（ｓ、３
Ｈ）、　　２．６５（ｔ。

Ｊ＝４．８８Ｈｚ、４Ｈ）、　　３Ｊ８（ｔ、Ｊ＝４．
８８）１ｚ、４Ｈ）。

３、５６−３．６３　（ｄｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　Ｊ
＝９．７７Ｈｚ、　２Ｈ）　。

３、９６−４．０３　（ｄｄ、　Ｊ＝９．２８Ｈｚ、　
Ｊ＝９．１６１（ｚ、　２Ｈ）　。

５、７−５．９（ｍ、　ＩＨ）、　　７．０４（ｄ、　
Ｊ＝６．８４１１ｚ、　ＬＨ）。

８．０６（ｄ、Ｊ＝１３．１９Ｈｚ、１）１）、　　８
．８２（ｓ、１ｔｌ）実施例７５ 実施例７４と同様にして表−１９に示す化合物２６７〜
２７２を得た。

以下余白 実施例７Ｇ ７−クロロ−６−フルオロ−１−（チエタン３−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２７３）： ２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチ
ルエステル２．８ｇ、オルトギ酸エチルエステル２．５
−及び無水酢酸４．２ｍｌを１３０℃で３時間反応させ
た。留分を、減圧下留去し、残渣にベンゼン４０ｍ１と
、３−アミノチエタン１．３ｇのメタノール（２０ｍｌ
）溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去し
、残渣にヘキサン２０ｒｎ１を加え、生じた固体を濾取
し、無色固体を３．０２ｇ得た。この固体２．９５ｇを
テトラヒドロフラン４０ｍ１に溶解し、水冷下に水素化
ナトリウム（６０％含量）を、４３０　ｍｇ加えた。同
温で３０分攪拌後、加熱還流下４時間攪拌した。溶媒を
留去し、残渣に水２０ｒｎｌを加え、クロロホルム１０
０ｄ、で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム
）し、減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＤｚ　１０　ｇ−クロロホルム／酢酸エチル
＝８／１）に付し、該当分画を分取し、溶媒を留去した
。残渣にエーテル３０−を加え、生じた固体を濾取し、
無色固体の上記化合物を１．１１ｇ得た。

融点　１５７−１６１℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　、）δ；　１．４３　
（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ）。

３、５４−３．６２　（ｄｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　Ｊ
＝９．７６Ｈｚ、　２Ｎ）　。

３、８６−３．９４　（ｄｄ、　Ｊ＝９．２８Ｈｚ、　
Ｊ＝９．７６Ｈｚ、　２８）　。

４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、　６Ｊ５−６
．５５（ｍ、１ｔｌ）。

８．４５（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｎ）、　８．８７
（ｓ、ＩＨ）実施例７７ ６−フルオロー７−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１−（チエタン−３−イル）−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（
化合物２７４）：化合物２７３　１００ｍｇ及び１−メ
チルビペラジン１００■を、クロロホムル１０ｍｆ中、
加熱還流下に３時間反応させた。冷浸、溶媒を減圧下留
去した。残渣にエタノール５−１１０％炭酸ナトリウム
水溶液２−を加え、加熱還流下に、４時間攪拌した。冷
浸、溶媒を減圧下留去し、残渣を２０％酢酸で、中和し
た。生じた固体を濾取し、エタノール（３ｍｊ！ｘ２）
　、エーテル（３＋ｎ１ｘ２）で洗浄し、淡黄色粉末の
上記化合物を８２ｍｇ得た。

融点　２７０−２８０℃ Ｈ−ＮＭＲ’（ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ；　２．５７　（
ｓ、　３）１）　、　３．０３　（ｂｒｓ。

４８）、　３．３５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、　３．９
−４．２（ｂｒ、４Ｈ）。

４．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、　６．１−６．２５（ｍ、
ＩＨ）、　８，１８（ｄ。

Ｊ＝１４．１６Ｈｚ、１）１）、　８．８７（ｓ、ＩＨ
）実施例７８ 実施例７７と同様にして表−２０に示す化合物２７５〜
２８１を得た。

以下余白 手続補正書（自発） 平成２年６月２９日 １、事件の表示 平成２年特許願第８６７０６号 ２、発明の名称 新規キノロン誘導体及びこれを含有する抗菌剤３、補正
をする者 事件との関係　　　出願人 名称湧永製薬株式会社 ４、代理人 住　所　東京都中央区日本橋人形町１丁目３番６号（〒
１０３）住所間 上 ス・−：”１１ ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、　補正の内容 （１）明細書第１８１頁表の次に行を換えて跋文を挿入
する。

「実施例７９ ７−　（（−）−）ランス−３−アミノ−４−メチルピ
ロリジン−１−イル）−８−クロロ−６フルオロー１−
（オキセタン−３−イル）−１゜４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（化合物２８２）： 実施例５４と同様にして、淡黄色固体の上記化合物を得
た。

融点　１８９−１９３℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ；１、０１　
（ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．１−２．３
　（ｍ、　１）１）。

３、２−３．７　（［１１，４Ｈ）　、　３．８５−４
．０５　（ｍ、　１）１）　。

４、６−４．８７　（ｍ、　２Ｈ）　、　４．９６−５
．１８　（ｍ、　２Ｈ）　。

５．９−６．１（ｍ、ＬＨ）、　　７．７９（ｄ、Ｊ＝
１４）１ｚ、１ｆｔ）。

８．８７　（ｓ、　１）１）　Ｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式〔 I 〕で示されるキノロン誘導体又
   はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１：水素原子又はカルボキシ保護基を意味する。 Ｒ＾２：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級
   アルコキシ基、アミノ基、アラルキルアミノ基又はモノ
   もしくはジ低級アルキルアミノ基を意味する。 Ａ：酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ＾３（ここでＲ＾３
   は水素原子又はアミノ保護基を示す。）を意味する。 Ｘ：水素原子又はハロゲン原子を意味する。 Ｙ：窒素原子又はＣ−Ｒ＾４（ここでＲ＾４は、水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
   基を示す。）を意味する。 Ｚ：ハロゲン原子、又は置換基を有していてもよい異種
   原子として少なくとも１個の窒素原子を含む異項環基を
   意味する。〕 ２、請求項１記載のキノロン誘導体又はその塩を有効成
   分として含有する抗菌剤。