JPH072739B2 - 抗菌剤 - Google Patents

抗菌剤

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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,341,784号は、一般式 を有するある置換された７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸を
開示している。この化合物は抗菌活性を有することが開
示されている。
「ザ・ジヤーナル・オブ・メジシナル・、ケミストリー
（The Journal of Medicinal Chemistry）」23巻1358頁
（1980年）は、構造式 （式中 はピロリジニルである）を有する置換されたキノリン−
３−カルボン酸を開示している。また、米国特許第4,14
6,719号を参照されたい。これらの化合物は、抗菌活性
を有することが開示されている。
欧州特許出願81106747号（1982年３月10日付公開の公開
番号047.005号）は、構造式 （式中、ＡはハロゲンでありそしてＢはピロリジンまた
はピペリジンのような環式アミン置換分である）を有す
るあるベンゾキサジン誘導体を開示している。
ある７−複素環式置換1,8−ナフチリジンが「オイル・
イヨツト・メト・ヘム・ヒミカ・テラポイテイカ（Eur.
J.Med.Chem.Chimica Therapeutica）」29巻27頁（1977
年）に開示されている。米国特許第3,753,993号および
3,907,808号は、ある７−ピリジルキノリンを開示して
いる。
1983年12月27日に公告された日本特許公告番号109.181
号は、ピリド（1.2.3−de）（1.4）−ベンゾキサジン−
６−カルボン酸誘導体を記載している。これらの文献
は、これらの化合物が抗菌活性を有することを教示して
いる。
第一の一般的化合物の見地における本発明は、構造式Ｉ
またはIa を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩
または塩基塩である。
上記式中、Ｚは （式中、Ｒは水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、２
または３個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ベンジル
またはｐ−アミノベンジルでありそしてＲ′は水素また
は１〜３個の炭素原子のアルカノイルである）であり、
ＸはCH、CFまたはＮであり、Ｙは水素、弗素またはアミ
ノであり、ＷはＯ、NR、ＳまたはCHであり、R1は水素、
１〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イオンであり、
R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、ハ
ロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシア
ルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、R3は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルでありそしてR4は水素または１〜３個の炭素原
子を有するアルキルである。
本発明の好適な化合物は、Ｙが水素である化合物であ
る。
本発明の好適な化合物は、また、ＸがＮまたはCFである
式Ｉの化合物である。
本発明の他の好適な化合物は、R3およびR4がそれぞれ水
素またはメチルである式Iaの化合物である。
本発明の他の好適な化合物は、R1が水素である化合物ま
たは金属またはアミノ塩のような薬学的に許容し得る塩
基塩である。
本発明の他の好適な化合物は、R2がエチル、ビニル、２
−フルオロエチルまたはシクロプロピルである化合物で
ある。
本発明の特に好適な化合物は次の化学名を有する化合物
である。
７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
ル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸、 ７−〔３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸、 ７−〔３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ（3.2.
1）オクト−８−イル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７−〔３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ（3.2.
1）オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、 ７−〔３−エキソ−アミノ−８−アザビシクロ（3.2.
1）オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕オク
ト−２−イル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
ト−２−イル）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸、 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プト−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
ル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
ル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.
2.1）ヘプト−２−イル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸、 １−シクロプロピル−７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.
2.1）ヘプト−２−イル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 10−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
ル〕−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−7H−ピリド（1.2.3−de）−1,4−ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸、 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−〔５−（フエニルメチル）−2,5−ジアザビ
シクロ（2.2.1）ヘプト−２−イル〕−３−キノリンカ
ルボン酸、 10−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕オクト−２−イ
ル）−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−7H−ピリド〔1.2.3−de〕−1,4−ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−2,5−ジアザビ
シクロ（2.2.2）オクト−２−イル〕−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸およびその薬学的に許
容し得る酸付加塩または塩基塩。
本発明は、構造式 （式中、記号はすべて式ＩおよびIaに定義した通りであ
りそしてＬはハロゲンまたは１〜３個の炭素原子のアル
キルスルホニル基好適には弗素、塩素、メタン−または
エタンスルホニルである除去基である）を有する化合物
を基Ｚ〔式中Ｚは構造式 （式中記号はすべて式ＩおよびIaに定義した通りであ
る）である〕に相当するアミンと反応せしめることから
なる式 （式中、R1、R2、R3、R4、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉお
よびIaに対して定義した通りである）の化合物の製法を
包含する。
本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にした
構造式ＩまたはIaを有する化合物およびその薬学的に許
容し得る塩の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成物を
包含する。
更に、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に前述した
薬学的組成物の抗菌的に有効な量を投与することからな
る哺乳動物の細菌感染を治療する方法を包含する。
構造式ＩおよびIaを有する本発明の化合物は、構造式IV
またはＶを有する相当する化合物を所望の環状アミンVI
〜VIfで処理することによつて容易に製造することがで
きる。この反応の目的に対して、化合物VI〜VIfのアル
キルアミン置換分はもし必要ならばそれを反応条件に対
して実質的に不活性にする基によつて保護されていても
よい。このように、例えば、次のような保護基を利用す
ることができる。カルボン酸アシル基例えばホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニ
ル基例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル、β−
ヨードエトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
基例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、フエノキシカルボニル、シリル
基例えばトリメチルシリルおよびトリチル、テトラヒド
ロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフエ
ニルスルフエニル、ジフエニルホスフイニル、ｐ−トル
エンスルホニルおよびベンジルのような基をすべて利用
することができる。保護基は、もし必要ならば化合物IV
またはＶと化合物VI〜VIfとの間の反応後に当業者に知
られている操作方法によつて除去することができる。例
えば、エトキシカルボニル基は、酸または塩基加水分解
によつてそしてトリチル基は水素添加分解によつて除去
することができる。
構造式IVまたはＶの化合物と式VI〜VIfの適当に保護さ
れた化合物との間の反応は、溶剤を使用しまたは使用す
ることなしに好適には上昇した温度で反応が実質的に完
了するような十分な時間遂行することができる。反応
は、好適にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩または重炭酸塩、第３級アミン例えばトリエチルア
ミン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（DBU）、ピリジンまたはピコリンのような酸受容体
の存在下で実施される。このようにする代りに、式VI〜
VIfの化合物の過剰な量を酸受容体として利用すること
ができる。
この反応に対する有利な溶剤は、非反応性溶剤例えばア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロ
ロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ピコリン、水などである。溶剤混合物も
また利用することができる。
有利な反応温度は、約20〜150℃の範囲にあり、通常よ
り高い温度はより短かい反応時間を必要とする。
保護基の除去は、生成物ＩまたはIaを単離する前または
単離した後に達成することができる。このようにする代
りに、保護基は除去される必要はない。
構造式IVおよびＶを有する出発化合物は当該技術におい
て既知であるまたはもし新規である場合は標準操作方法
によつてまたはその変形法によつて既知出発物質から製
造することができる。このように、次の化合物は既知文
献に開示されている。
欧州特許出願80401369号 「イヨツト・メト・ヘム」23巻1358頁（1980年） 欧州特許出願0078362号 欧州特許0000203号（1979年） 英国特許第2,057,440号 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、2,3,4,
5−テトラフルオロ安息香酸から出発する一連の反応に
よつて製造することができる。2,3,4,5−テトラフルオ
ロ安息香酸のナトリウム塩を塩化オキザリルと反応せし
めそして生成物をマグネシウム片の存在下においてマロ
ン酸ジエチルと縮合せしめて加水分解後2,3,4,5−テト
ラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。次に
この化合物をトリエチルオルトホルメートおよび酢酸無
水物次でシクロプロピルアミンで処理して２−（2,3,4,
5−テトラフルオロベンゾイル）−２−シクロプロピル
アミノアクリル酸エチルエステルを得次にこれを水素化
ナトリウムで閉環および加水分解して所望の中間体を得
る。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸は、４−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステルか
ら出発する一連の反応によつて製造することができる。
中間体１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸を硝酸および硫酸の混合
物で７−ヒドロキシ誘導体に変換し次にこれをオキシ塩
化燐で処理することによつて塩素によつて置換して所望
の中間体を得ることができる。上記Ｎ−シクロプロピル
中間体の合成は、製造例に記載されている。
構造式VI〜VIfを有する本発明の化合物は、既知化合物
であるまたはこれらの化合物は標準操作方法によつてま
たはその変形法によつて既知出発物質から製造すること
ができる。例えば、構造式Ｂを有するエキソおよびエン
ド３−アミノ−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よびアセチル誘導体Ｅ は、次の反応順序によつて既知出発物質８−（フエニル
メチル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−
オンオキシム〔ジエイ・アール・バグレーおよびテイー
・エヌ・リレー：「ジエイ・ヘテロサイクリツク・ケム
（J.Heterocyclic Chem.）」19巻485頁（1982年）〕か
ら容易に製造することができる。
本発明の化合物は、ハイフエツ等によつて「アンチミク
ル・エイジエンツ・アンド・ケモス（Antimicr.Agents
＆Chemoth.）」６巻124頁（1974年）に記載されている
ようなミクロタイトレーシヨン希釈方法によつて試験し
た場合に、抗菌活性を示す。この文献を本明細書中に参
照として引用する。
上述した参照文献記載の方法の使用によつて、表に示し
た最小阻止濃度値（μg/mlで示したMIC）が本発明の代
表的な化合物について得られた。
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩および
（または）塩基の両方を形成することができる。塩基塩
はアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミ
ンのような金属またはアミンを使用して形成される。陽
イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なア
ミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインで
ある。
薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機酸および無機酸を
使用して形成される。
塩形成に対する適当な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、枸櫞酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、林檎酸、グ
ルコン酸、フマール酸、琥珀酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸などである。塩は、在来の方
法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触せしめモ
ノまたはジ塩などを生成させることによつて製造され
る。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによ
つて再生することができる。例えば、水性塩基の希溶液
を使用することができる。希水性水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム溶液が
この目的に対して適当している。遊離塩基形態は、極性
溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてそれぞ
れの塩形態とは若干異なつているが、塩は本発明の目的
に対してはそれぞれの遊離塩基形態と均等である。R1が
水素である場合の過剰な塩基の使用は相当する塩基性塩
を与える。
本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水化形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
化形態などを包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対
して未溶媒和形態と均等である。
本発明によつて企図されるアルキル基は、３個より大な
る炭素原子であることが特に述べられる場合を除いて
は、１〜約３個の炭素原子の直鎖状および直枝鎖状の炭
素鎖からなる。このような基の代表的なものは、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどである。
本発明によつて企図されるシクロアルキル基は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有するものから
なる。
ハロアルキルなる語は、２〜４個の炭素原子のハロゲン
置換された直鎖状および直枝鎖状の炭素鎖を包含するよ
うに企図される。当該技術に精通せし者にみとめられる
ように、ハロゲン置換分は鎖のα−炭素原子上には存在
しない。このような基の代表的なものは、β−フルオロ
エチル、β−クロロエチル、β，β−ジクロロエチル、
β−クロロプロピル、β−クロロ−２−プロピル、γ−
ヨードブチルなどである。
ハロゲンなる語は、特に説明しない限りは弗素、塩素、
臭素および沃素を包含するように企図される。
本発明のある化合物は、光学的に活性な形態で存在する
ことができる。純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体ならび
にラセミ体混合物を包含するそれらの混合物は、すべて
本発明によつて企図されるものである。更に不斉炭素原
子がアルキル基のような置換分中に存在することができ
る。このような異性体ならびにその混合物は、すべて本
発明に包含されるように企図されるものである。
本発明の化合物は、広範囲な種々の経口および非経口使
用形態で製造しそして投与することができる。当業者に
明らかであるように、次の使用形態は活性成分として式
ＩまたはIaの化合物または式ＩまたはIaの化合物の相当
する薬学的に許容し得る塩を含有する。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造する場合、不活
性な薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であり
得る。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カ
プセル、カシエーおよび坐剤を包含する。固体の担体は
希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤として作用する１種またはそれ以上の物
質であり得る。それはまた封入物質であつてもよい。粉
散においては、担体は微細な活性化合物と混合される微
細な固体である。錠剤においては、活性化合物を適当な
割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の
形状および大きさに圧搾する。粉剤および錠剤は、好適
には活性成分５または10乃至約70％を含有する。適当な
固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、糖、ラクトーズ、ペクチン、デキストリ
ン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロー
ズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、低融点ワ
ツクス、ココア・バターなどである。製剤なる語は、活
性成分（他の担体を有するまたは有しない）が担体によ
つて囲まれ、かくして活性成分が担体と一緒になつたカ
プセルを与える担体のような封入物質と活性化合物の処
方を包含するように企図するものである。同様に、カシ
エーが包含される。錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセ
ルは、経口投与に適当した固体使用形態として使用する
ことができる。
液体形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジヨンを
包含する。例として非経口的注射用の水または水−プロ
ピレングリコール溶液をあげることができる。このよう
な溶液は、生物組織に許容される（等張性、pHなど）よ
うに製造される。液体製剤は、また、ポリエチレングリ
コール溶液中の溶液として処方されることができる。経
口使用に適当した水溶液は、活性成分を水に溶解しそし
て適当な着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を所望に
応じて加えることによつて製造することができる。経口
使用に適当した水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物
質即ち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ、
ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび他の公知
の懸濁剤とともに水中に分散することによつて製造する
ことができる。
好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に再分される。単位使用形態は、製剤の
不連続量例えば包装した錠剤、カプセルおよびバイアル
またはアンプル中の粉末を含有する包装製剤であり得
る。単位使用形態は、また、カプセル、カシエーまたは
錠剤それ自体であつてもよくまたそれはこれらの包装形
態の何れかの適当な数であつてもよい。
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、活性成分の特
定の適用および力価によつて１〜100mgに変化または調
節することができる。
細菌感染を治療するための剤としての治療的使用におい
ては、本発明の薬学的方法に利用される化合物は、１日
につき1kg当り約３〜40mgの初期使用量で投与される。1
kg当り約６〜14mgの１日当りの投与量範囲が好適であ
る。しかしながら、使用量は患者の必要条件、治療され
る症状の程度および使用される化合物によつて変化する
ことができる。
特定の情況に対する適当な使用量の決定は、当該技術の
精通の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適投与
量以下の小なる使用量ではじめる。その後、使用量は情
況下における最適の効果に達するまで少しづつ増加す
る。便宜上、全体の１日当りの使用量を分割しそして必
要に応じて１日中少量づつ投与し得る。
以下の非限定的な例は、本発明の化合物を製造する本発
明者等の好適な方法を説明するものである。
出発物質の製造 例Ａ １−エテニル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルをジブロモエタン
で処理して融点134〜135℃の１−エテニル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エステルを得る。塩酸による次の加水分解
は融点186〜187℃の１−エテニル−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を与える。
例Ｂ 6,7,8−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 同じ方法で、6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルをフ
ルオロブロモエタンで6,7,8−トリフルオロ−１−（２
−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸に変換する。融点207〜211℃。
例Ｃ １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル 濃縮乾固によつて2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸
〔J.Org.Chem.29巻2381頁（1961年）〕および水性水酸
化ナトリウムから乾燥粉末として製造した2,3,4,5−テ
トラフルオロ安息香酸ナトリウム25.2g（0.117モル）
に、乾燥エーテル400mlを加えそして懸濁液を０℃に冷
却する。エーテル50ml中の塩化オキザリル24ml（〜2.5
当量）を徐々に加えそして混合物を室温にしそしてそれ
を2.0時間維持する。それを過しそして濃縮して低沸
点不純物を除去する。残留物をエーテル100mlに溶解し
そして添加漏斗に入れる。
他方、マグネシウム片2.9g（0.119モル）を無水エタノ
ール100mlおよび四塩化炭素0.3mlで処理する。この混合
物にエーテル75ml中のマロン酸ジエチル18.6ml（0.12モ
ル）を温度を恰度還流以下に保持するような速度で加え
る。添加完了時に、反応混合物を２時間還流する。−20
℃でエーテル性酸クロライドを徐々に加える。添加完了
時に、反応混合物を18時間にわたつて０℃にする。混合
物を希塩酸に注加しそしてジクロロメタン中に抽出し、
これを乾燥（MgSO4）しそして濃縮する。次に残留物を
急速に攪拌しながら水600ml中のｐ−トルエンスルホン
酸340mgで100℃で２時間処理する。油をジクロロメタン
中に抽出し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮する。残留物
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、トルエン：
ヘキサン：エーテル4:5:1を使用）によつて精製して赤
色がかつた油18.5gを得る。この物質をペンタンととも
にすりつぶして融点49〜51℃の2,3,4,5−テトラフルオ
ロベンゾイル酢酸エチルエステル10.2gを得る。
２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）−２−シ
クロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル 2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル10.16g（38.5ミリモル）に、トリエチルオルトホルメ
ート8.43g（57.0ミリモル）および酢酸無水物9.34g（9
1.5ミリモル）を加える。混合物を150℃で２時間加熱し
そして次に高真空下75〜85℃に１時間おく。精製するこ
となしにイソプロピルアルコール100mlに溶解した残留
物をシクロプロピルアミン2.4mlで処理する。反応混合
物を一夜放置する。それを濃縮しそしてカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル70−200、ヘキサン：クロロホ
ルム：イソプロピルアルコール80:15:5を使用）によつ
て精製する。カラムから分離した生成物をペンタンから
再結晶して融点63〜64℃の２−（2,3,4,5−テトラフル
オロベンゾイル）−２−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチルエステルを得る。
１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 乾燥ジオキサン60ml中の２−（2,3,4,5−テトラフルオ
ロベンゾイル）−２−シクロプロピルアミノアクリル酸
エチルエステル2.0g（6.0ミリモル）に、ペンタンで予
め洗浄した水素化ナトリウム0.29g（50％懸濁液）を加
える。水素化ナトリウムは、０℃の乾燥テトラヒドロフ
ラン10ml中の懸濁液として与える。水素の発生が徐々に
はじめたときに、混合物を２時間還流する。それを濃縮
しそして残留物をジクロロメタンにとり、それを水抽出
し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮する。残留物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル70−200メツシユ、ク
ロロホルム：ヘキサン：イソプロパノール（4:5:1）を
使用）によつて精製して融点168〜169℃の１−シクロプ
ロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル0.95gを
得る。この物質を100℃の酢酸に溶解しそして0.5N塩酸1
0mlで2.5時間処理する。混合物を冷却しそして水を加え
る。次に固体を集めて融点226〜228℃の１−シクロプロ
ピル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−6,7,8−トリフルオ
ロ−３−キノリンカルボン酸0.7gを得る。
例Ｄ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル ４−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジニル）−１
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（欧州特許公開
No.9425に記載したようにして製造した）126.0g（0.4モ
ル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（DBU）76.1g（0.5モル）、シクロプロピルアミン28.
6g（0.5モル）および無水エタノール500mlの溶液を、室
温で48時間攪拌する。次に溶液を４時間加熱還流しそし
て真空濃縮する。残留物をクロロホルムと水との間に分
配する。クロロホルム層を硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして真空濃縮する。残留物をエーテルとともにすりつ
ぶして融点100〜103℃の標記化合物64.0gを得る。
４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ニ
トロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ−２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル64.0g（0.19モル）、酢酸無水物115mlおよび酢酸11
5mlの溶液を水蒸気浴上で36時間加熱する。溶剤を真空
除去し、残留物をエタノールおよびトルエンの混合物と
ともにすりつぶし、これを真空蒸発して融点90〜93℃の
標記化合物68.3gを得る。
４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ア
ミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル ４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ニ
トロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル17.0g（45ミリモル）、ラネーニツケル1.5
gおよび無水エタノール180mlの混合物を、約50psiの水
素の雰囲気中でそして室温で約24時間振盪する。解媒を
セライトを通す過によつて除去しそして溶剤を真空除
去して融点149〜150℃の標記化合物15.2gを得る。
２−〔４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル〕−６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ピ
リジンジアゾニウムテトラフルオロボレート ４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ア
ミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル20.8g（60ミリモル）、エタノール44mlお
よび48％テトラフルオロ硼酸27mlの溶液を、０℃に冷却
しそして温度を０〜５℃に保持しながら窒素雰囲気下で
水8ml中の亜硝酸ナトリウム4.56g（66ミリモル）の溶液
で滴加処理する。添加完了後に、反応混合物を０〜５℃
で１時間攪拌しそして温度を10℃以下に保持しながら無
水エーテル150mlで処理する。固体を過によつて除去
し、沈殿をエタノール／エーテル（1:1）、エーテルで
洗浄しそして真空乾燥して融点100〜105℃（分解）の標
記化合物24.5gを得る。
４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル 還流トルエン800mlに、少量づつ固体として２−〔４−
（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−６−
（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−ピリジンジア
ゾニウムテトラフルオロボレート46.2g（0.1モル）を加
える。添加完了後に、反応混合物を10分還流しそしてト
ルエンを不溶性沈殿から傾瀉分離する。トルエンを真空
蒸発しそして残留物をクロロホルムと水との間に分配す
る。クロロホルム層を５％水性重炭酸ナトリウムおよび
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸
発して粘稠な油として標記化合物13.7gを得る。更に、
もとのトルエン不溶性物質をクロロホルムと水との間に
分配することによつて10.2gを得ることができる。有機
層を５％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空蒸発しそして残留物を溶離剤とし
てクロロホルム／酢酸エチル（6:4）を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフイー処理する。このフラクシヨ
ンはまた粘稠な油であつて放置によつて結晶化しない。
両フラクシヨンは、次の工程にそのまま使用するのに十
分に純粋なものである。
４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロ−
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル ４−〔６−（アセチルシクロプロピルアミノ）−３−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル21.9g（63ミリモル）、15％塩酸170mlお
よびメタノール235mlの溶液を１時間還流しそして室温
で18時間攪拌する。メタノールを真空除去しそして水性
酸を1.0N水酸化ナトリウムで塩基性にしてpH10.5にす
る。混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸
発して融点68〜70℃の標記化合物17.6gを得る。
例Ｅ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 方法Ａ １−〔シクロプロピル〔６−〔４−（エトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル〕−５−フルオロ−２−ピリジ
ニル〕アミノ〕メチレン〕プロパンジオイツク酸ジエチ
ルエステル ４−〔６−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロ−
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル3.8g（12.3ミリモル）、ジエチル（エトキシメチ
レン）マロネート2.7g（12.3ミリモル）およびキシレン
50mlの溶液を、24時間還流する。溶剤を真空除去しそし
て残留物を溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル（80
/20）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理して粘稠な油として標記化合物2.3gを得る。このもの
は、更に精製することなしに使用した。
エチル１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル〕−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボキシレート 酢酸無水物15ml中の１−〔シクロプロピル〔６−〔４−
（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−５−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕アミノ〕メチレン〕プロパン
ジオイツク酸ジエチルエステル2.3g（4.8ミリモル）の
溶液を、温度を55〜60℃に保持しながら98％硫酸5mlで
滴加処理する。添加完了時に、反応混合物を１時間攪拌
しそして氷50g上に注加する。水性懸濁液をクロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過しそして真空蒸発する。残留物
をエタノール／トルエンとともに数回するつぶし、エタ
ノール／トルエンを真空除去して融点184〜186℃の標記
化合物0.4gを得る。もとの水性フラクシヨンを濃縮する
ことによつて更に生成物0.5gを得ることができる。融点
184〜186℃。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 エチル１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル〕−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボキシレート0.7g（1.6ミリモル）、10％水性水酸化ナ
トリウム6mlおよびエタノール2mlの懸濁液を、３時間還
流する。反応混合物を繊維ガラス床を通して過して清
浄化しそして6.0M塩酸で酸性にしてpH1.5にしそして凍
結乾燥する。残留物を水酸化アンモニウム10mlに溶解し
そして溶液を真空濃縮する。形成した沈殿を過によつ
て除去し、水性エタノールおよびエーテルで洗浄しそし
て真空乾燥して0.04gを得る。融点274〜276℃。
方法Ｂ ４−〔６−〔シクロプロピル（2,2−ジメチル−4,6−ジ
オキソ−1,3−ジオキサン−５−イリジン）アミノ〕−
３−フルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカル
ボン酸エチルエステル ４−〔６−〔シクロプロピルアミノ）−３−フルオロ−
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル17.6g（57ミリモル）、５−（メトキシメチレ
ン）−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン1
1.6g（63ミリモル）およびメタノール250mlの溶液を室
温で４時間攪拌する。固体を過によつて除去し、メタ
ノールおよびエーテルで洗浄しそして真空乾燥して融点
177〜178℃の標記化合物17.6gを得る。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル〕−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 酢酸無水物125ml中の４−〔６−〔シクロプロピル（2,2
−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−５−イ
リジン）アミノ〕−３−フルオロ−２−ピリジニル〕−
１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル17.0g（37.0
ミリモル）の溶液を、温度を50〜60℃に保持しながら98
％硫酸35mlで滴加処理する。添加完了時に、反応混合物
を２時間攪拌しそして氷600g上に注加する。混合物を１
時間攪拌しそして得られた沈殿を過によつて除去し、
水で洗浄しそして真空乾燥して融点277〜279℃の標記化
合物10.2gを得る。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔４−（エトキシカルボニル）−１−
ピペラジニル〕−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸1
0.2g（25ミリモル）、10％水性水酸化ナトリウム100ml
およびエタノール40mlの溶液を３時間還流する。溶液を
125mlに濃縮しそして氷酢酸で酸性にしてpH7.3にする。
得られた沈殿を過によつて除去し、50％水性エタノー
ルおよびエーテルで洗浄しそして真空乾燥して融点274
〜276℃の標記化合物7.2gを得る。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸 98％硫酸10ml中の70％硝酸2mlの溶液に、温度を25〜30
℃に保持しながら１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸1.0g（3.0ミ
ルモル）を少量づつ加える。得られた溶液を室温で18時
間攪拌しそして氷40g上に注加する。混合物を室温で24
時間攪拌し、真空濃縮し、pHを水性水酸化ナトリウムで
12に調整しそして繊維ガラス床を通して過する。液
を6.0M塩酸で酸性にしてpH3.5にし、得られた沈殿を
過によつて除去し、水それからエーテルで洗浄しそして
真空乾燥して融点325〜327℃の標記化合物0.23gを得
る。
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 オキシ塩化燐2ml中の１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸0.19g（0.72ミリモ
ル）の懸濁液を、1/2時間加熱還流する。得られた溶液
を室温に冷却しそして溶剤を真空除去する。残留物を氷
水とともにすりつぶしそして得られた固体を過によつ
て除去し、水それからエーテルで洗浄しそして真空乾燥
して融点209〜212℃の標記化合物0.11gを得る。
例Ｆ ３−エンド（アセチルアミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン塩酸塩 ３−エンド（アセチルアミノ）−８−（フエニルメチ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン塩酸塩 ３−（エンド−アミノ）−８−（フエニルメチル）−８
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン〔ジエイ・アール・
バクレーおよびテイー・エヌ・リレー：「ジエイ・ヘテ
ロサイクリツク・ケム」19巻485頁（1982頁）〕6.2g（2
8ミリモル）、塩化アセチル2.84ml（40ミリモル）およ
びアセトニトリル50mlの溶液を室温で２時間攪拌する。
反応混合物を過して融点203〜204℃の標記化合物3.70
gを得る。
３−エンド（アセチルアミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン塩酸塩 ３−エンド（アセチルアミノ）−８−（フエニルメチ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン塩酸塩3.58g
（11.2ミリモル）、20％パラジウム付炭素0.4gおよびメ
タノール100mlの混合物を必要な吸収が観察されるまで
水素添加する。反応混合物を過しそして液を蒸発乾
固して標記化合物2.79gを得る。これを更に精製するこ
となしに使用する。
例Ｇ ３−エキソ（アセチルアミノ）−８−（フエニルメチ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン塩酸塩 ３−（エキソ−アミノ）−８−（フエニルメチル）−８
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン〔ジエイ・アール・
バクレーおよびテイー・エヌ・リレー：「ジエイ・ヘテ
ロサイクリツク・ケム」19巻485頁（1982頁）〕4.6g（2
0ミリモル）、酢酸無水物10mlおよび酢酸100mlの溶液を
２時間加熱還流する。反応混合物を蒸発しそして残留物
をアセトニトリルおよび２−プロパノール中の6N HCl中
に溶解する。溶液を過しそして液を蒸発する。残留
物をアセトニトリル−酢酸エチルから再結晶して融点21
7〜219℃の標記化合物2.30gを得る。
３−エキソ（アセチルアミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン塩酸塩 ３−エキソ（アセチルアミノ）−８−（フエニルメチ
ル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン塩酸塩2.23g
（7.56ミリモル）、20％パラジウム付炭素0.2gおよびメ
タノール100mlの混合物を必要な量の水素が吸収される
まで水素添加する。反応混合物を過しそして液を蒸
発して標記化合物1.5gを得る。この化合物は更に精製す
ることなしに使用する。
例Ｈ ３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタンジ塩酸塩 ８−（フエニルメチル）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン−３−オンオキシム〔ジエイ・アール・バクレ
ーおよびテイー・エヌ・リレー：「ジエイ・ヘテロサイ
クリツク・ケム」19巻485頁（1982頁）〕4.6g（20ミリ
モル）、10％ロジウム付炭素0.5gおよび酢酸100mlの混
合物を、必要な量の水素が吸収されるまで、水素添加す
る。反応混合物を過しそして２当量のHClを加える。
固体を過して融点＞300℃の標記化合物2.80gを得る。
例Ｉ ３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタンジ塩酸塩 ３−（エンド−アミノ）−８−（フエニルメチル）−８
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンジ塩酸塩〔P.ドステ
ルト等：「オイル・イヨツト・メト・ヘム・ヒム・テル
（Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.）」19巻105頁（1984
年）〕7.33g（25ミリモル）、20％パラジウム付炭素1.0
gおよびメタノール100mlの溶液を、必要な量の水素が吸
収されるまで、水素添加する。反応混合物を過しそし
て液を蒸発して標記化合物4.5gを得る。この化合物は
精製することなしに使用する。
例Ｊ １−シクロプロピル−７−（エチルチオ）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸 60℃に加熱したN,N−ジメチルホルムアミド60ml中の１
−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸3.40g（12ミリモル）の溶液を、無水エタノール30m
l中の水酸化カリウム3.36g（60ミリモル）およびエタン
チオール6ml（81ミリモル）の溶液で処理する。60℃で1
5分攪拌した後、混合物を氷冷した0.5N塩酸240mlに注加
しそして沈殿を過し、水で洗浄しそして酢酸−水から
結晶化せしめて融点242〜244℃の標記化合物3.10gを得
る。
１−シクロプロピル−７−（エタンスルホニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸2ml中の１−シクロプロピル−７−
（エチルチオ）−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸0.20g（0.
65ミリモル）の溶液を、氷浴中で攪拌しそして30％過酸
化水素0.4mlで滴加処理する。浴を除去し、攪拌を4.75
時間つづけそして混合物を氷水に注加する。過によつ
て、融点240〜242℃の標記化合物0.20gを得る。
例Ｋ １−エチル−７−（エチルチオ）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 N,N−ジメチルホルムアミド10ml中の１−エチル−７−
クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸0.54g（２ミリモ
ル）の懸濁液を、60℃で攪拌しそしてすべてを一度に無
水エタノール5ml中の水酸化カリウム0.56g（10ミリモ
ル）およびエタンチオール1ml（0.85ミリモル）の溶液
で処理する。15分後に、混合物を氷を含有する0.4N塩酸
40ミリモルに注加する。沈殿を過し、エタノールおよ
びエーテルで洗浄して標記化合物0.46gを得る。分析用
試料を酢酸から結晶化させる。
１−エチル−７−（エタンスルホニル）−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸 氷浴中で攪拌したトリフルオロ酢酸30ml中の１−エチル
−７−（エチルチオ）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸3.2
9g（11ミリモル）の溶液を30％過酸化水素6.6ml（73ミ
リモル）を滴加しながら加熱する。浴を除去しそして攪
拌を室温で4.75時間つづける。混合物を氷水300mlに入
れそして沈殿を過して融点249〜252℃の標記化合物3.
46gを得る。
例１ ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸0.52g（2.0ミリモル）、
2,5−ジアザビシクロ（2.2.2）オクタンジ塩酸塩〔ぺー
・アー・シユツルム等：「イヨツト・メト・ヘム」（J.
Med.Chem.）17巻481頁（1974年）〕0.37g（2.0ミリモ
ル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン0.90ml（6.0ミリモル）およびアセトニトリル25mlの
溶液を21時間加熱還流する。反応混合物を過しそして
液を蒸発乾固する。残留物をエタノールから再結晶化
せしめて融点270〜272℃の標記化合物0.30gを得る。
例２ ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.81g（3.0ミリモ
ル）、2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンジ塩酸塩
〔ぺー・アー・シユツルム等：「イヨツト・メト・ヘ
ム」17巻481頁（1974年）〕0.74g（4.0ミリモル）、1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン1.65ml
（11ミリモル）およびアセトニトリル40mlの溶液を室温
で25時間攪拌しそして２時間加熱還流する。反応混合物
を過しそして固体をメタノールで洗浄して融点255〜2
57℃の標記化合物0.68gを得る。
例３ ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.28g（１
ミリモル）、2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンジ
塩酸塩〔ぺー・アー・シユツルム等：「イヨツト・メト
・ヘム」17巻481頁（1974年）〕0.2g（1.1ミリモル）、
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン0.45
ml（3.0ミリモル）およびアセトニトリル10mlの混合物
を４時間加熱還流する。室温に冷却した後、反応混合物
を過しそして固体をエタノールで洗浄しそして乾燥し
て融点275〜280℃の標記化合物0.27gを得る。
例４ ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.54g（2.0ミリモル）、2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕
オクタンジ塩酸塩〔ぺー・アー・シユツルム等：「イヨ
ツト・メト・ヘム」17巻481頁（1974年）〕0.46g（2.5
ミリモル）、1,8−ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデク−
７−エン1.05ml（7.0ミリモル）およびアセトニトリル3
0mlの溶液を、室温で23時間攪拌する。反応混合物を
過しそして固体をアセトニトリルで洗浄して融点250〜2
53℃の標記化合物0.63gを得る。
例５ 10−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−９−フルオロ−2.3−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸 9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸0.56g（2.0ミリモル）、2,5−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタンジ塩酸塩0.41g（2.2ミリ
モル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−
エン0.90ml（6.0ミリモル）およびアセトニトリル25ml
の溶液を18時間加熱還流する。溶液を蒸発乾固しそして
残留物をメタノールとともにすりつぶしそして過して
融点260〜265℃の標記化合物0.20gを得る。
例６ 例１〜５と同じ方法において、2,5−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタンジ塩酸塩および適当なキノリンまた
はナフチリジン中間体から次の化合物を製造した。
７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸（ａ）、融点265〜270℃、 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エテニル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ｂ）および ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−（２−フルオロ−エチル）−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（ｃ）。
例７ ７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
ル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ａ） １−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.54g（2.0ミリモ
ル）、2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプタンジ臭化水
素酸塩〔ピー・エス・ポルトゲスおよびエイ・エイ・ミ
ハイル：ジエイ・オルグ・ケム（J.Org.Chem.）31巻105
9頁（1966年）〕0.57g（2.2ミリモル）、1,8−ジアザビ
シクロ（5.4.0）ウンデク−７−エン0.90ml（6.0ミリモ
ル）およびアセトニトリル20mlの溶液を１時間加熱還流
しそして室温で２時間攪拌する。反応混合物を過しそ
して固体をエタノールで洗浄して融点275℃の標記化合
物0.60gを得る。
同様な方法で次の化合物を製造した。
７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
ル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
（ｂ）、融点233〜６℃、 １−シクロプロピル−７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.
2.1）ヘプト−２−イル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
モノ塩酸塩（ｃ）、融点257〜９℃、 １−シクロプロピル−７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.
2.1）ヘプト−２−イル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ｄ）、
融点295℃および 10−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
ル〕−９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−7H−ピリド（1,2,3−de）−1,4−ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸（ｅ）、融点265〜270℃。
例８ １−エチル−6,8−ジフルオロ−７−（５−メチル−2,5
−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.15g（3.0ミリモ
ル）、37％ホルムアルデヒド溶液10mlおよび88％蟻酸10
mlの溶液を、４時間加熱還流する。反応混合物を蒸発乾
固し、２−プロパノール中の6N塩化水素1mlおよびアル
コール25mlを加えそして混合物を加熱する。固体を取
しそしてエタノールで洗浄し標記化合物0.98gを得る。
融点＞300℃。
例９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
ト−２−イル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
モノ塩酸塩 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−1,8−ナフチリジン−３カルボン酸0.77g（2.0ミ
リモル）、88％蟻酸10mlおよび37％ホルムアルデヒド溶
液10mlの溶液を４時間加熱還流する。溶液を室温で一夜
攪拌した後、それを蒸発乾固しそして残留物を２−プロ
パノール中の6N HClおよびエタノールで処理する。固体
を集めて標記化合物0.45gを得る。融点＞310℃。
例10 １−エチル−６−フルオロ−７−（５−メチル−2,5−
ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸塩酸塩（ａ） ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸1.16g
（3.18ミリモル）、37％ホルムアルデヒド溶液10mlおよ
び88％蟻酸10mlの溶液を、４時間加熱還流する。反応混
合物を蒸発乾固しそして２−プロパノール中の6N塩化水
素1mlおよびエタノール25mlを残留物に加える。この混
合物を加熱した後、固体を取する。固体を1N水酸化ナ
トリウムで溶解しそしてpH1.5の1N塩酸で沈殿せしめて
標記化合物0.22gを得る。融点＞300℃。
同様な方法で次の化合物を製造した。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
ト−２−イル）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸モノ塩酸塩（ｂ）、融点〜310℃（分
解）、 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プト−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸モノ塩酸塩（ｃ）、融点297〜299℃（分解）および １−エチル−6,8−ジフルオロ−７−（５−メチル−2,5
−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（ｄ）、融点＞
300℃。
例11 １−エチル−７−（５−エチル−2,5−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクト−２−イル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸沃化水素酸塩 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキサ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸0.35g
（1.0ミリモル）、沃化エチル0.32ml（4.0ミリモル）、
トリエチルアミン0.56ml（4.0ミリモル）およびN,N−ジ
メチルホルムアミド10mlの溶液を100℃で17時間加熱す
る。反応混合物を蒸発乾固しそして残留物を1N水酸化ナ
トリウム25mlとともに１時間攪拌する。溶液を1N塩酸で
中和してpH7となし、過しそして液を蒸発乾固す
る。残留物をエタノールから再結晶せしめて標記化合物
0.29gを得る。融点＞300℃。
同じ方法で、次の化合物を製造した。
１−エチル−７−〔５−エチル−2,5−ジアザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩（ｄ）、融点240〜250℃（分解）および１−エチル−
７−〔５−（１−メチルエチル）−2,5−ジアザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩
酸塩（ｃ）。
例12 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（５−（２−ヒドロキシエチル）−2,5−ジアザビ
シクロ（2.2.2）オクト−２−イル〕−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸モノ臭化水素酸塩 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸0.77g（2.0ミリモル）、２−ブロモエタノール0.70ml
（8.0ミリモル）、トリエチルアミン1.30ml（8.0ミリモ
ル）およびDMF20mlの溶液を100℃で18時間加熱する。反
応溶液を蒸発乾固しそして残留物をエタノールとともに
すりつぶす。固体を過によつて集めて標記化合物
（ａ）0.61gを得る。融点290℃（分解）。
同じ方法で次の化合物を製造した。
１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
〔５−（２−ヒドロキシエチル）−2,5−ジアザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸モノ臭化水素酸塩（ｂ）、融点242〜2
45℃（分解）。
例13 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−〔５−（フエニルメチル）−2,5−ジアザビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−３−キノリンカ
ルボン酸 １−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.54g（2.0ミリモ
ル）、５−（フエニルメチル）−2,5−ジアザビシクロ
（2.2.1）ヘプタンジ臭化水素酸塩〔ピー・エス・ポル
トゲスおよびエイ・エイ・ミハイル：ジエイ・オルグ・
ケム（J.Org.Chem.）31巻1059頁（1966年）〕0.77g（2.
2ミリモル）、1,8−ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデク
−７−エン0.90ml（6.0ミリモル）およびアセトニトリ
ル20mlの溶液を２時間加熱還流しそして室温で２日間攪
拌する。混合物を過しそして固体をメタノールで洗浄
して融点195〜198℃の標記化合物0.44gを得る。
例14 １−シクロプロピル−７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−４−イル）−６−フルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 アセトニトリル40ml中の１−シクロプロピル−７−エタ
ンスルホニル−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸2.67g（7.85
ミリモル）および1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ンジ塩酸塩〔ペー・アー・シユツルム等：イヨツト・メ
ト・ヘム20巻1333頁（1977年）〕1.58g（8.54ミリモ
ル）の懸濁液を０℃で1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウ
ンデク−７−エン3.86g（25.4ミリモル）で処理しそし
て得られた溶液を室温で18時間攪拌する。沈殿を過し
て標記化合物1.04gを得る。融点276〜278℃（分解）。
例15 １−エチル−７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オク
ト−４−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 アセトニトリル30ml中の１−エチル−７−エタンスルホ
ニル−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸2.06g（6.28ミリモ
ル）および1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタンジ塩
酸塩1.29g（6.97ミリモル）の懸濁液を1,8−ジアザビシ
クロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン3.10g（20.4ミリモ
ル）で処理する。得られた溶液を一夜攪拌しそして形成
した沈殿を過して融点228〜229℃の標記化合物0.40g
を得る。
例16 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
ル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 アセトニトリル10ml中の１−エチル−6,7,8−トリフル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボン酸0.81g（３ミリモル）および1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン0.46g（３ミリモル）の溶
液に1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタン0.37g（3.3
ミリモル）を加えそして混合物を51/2時間攪拌する。室
温で一夜放置した後、帯黄色固体を過し、アセトニト
リルおよびエーテルで洗浄しそして真空乾燥して生成物
0.22gを得る。融点:233℃以上で分解。
例17 １−シクロプロピル−７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−４−イル）−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 アセトニトリル20ml中の１−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボン酸1.14g（４ミリモル）、1,4−ジアザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン0.62g（5.5ミリモル）および1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン0.40g
（４ミリモル）の混合物を6.5時間還流する。室温に冷
却した後、固体生成物を過し、熱エタノール10mlに懸
濁し、冷却しそして過して融点280℃（分解）の１−
シクロプロピル−７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン−４−イル）−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.55gを得
る。
例18 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−
２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（ａ） １−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.40g（5.0ミリモ
ル）、８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オク
タンジ塩酸塩〔ペー・アー・シユツルム等：イヨツト・
メト・ヘム17巻481頁（1974年）〕2.0g（８ミリモ
ル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン2.0ml（13.3ミリモル）およびアセトニトリル75mlの
混合物を1.5時間加熱還流しそして次に室温で22時間攪
拌する。反応混合物を蒸発乾固しそして残留物を２−プ
ロパノールから再結晶して融点184〜187℃の標記化合物
0.84gを得る。
同じ方法で８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕
オクタンジ塩酸塩から次の化合物を製造した。
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−（８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ｂ）および １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オク
ト−２−イル）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸（ｃ）。
例19 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３
−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−
イル）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸塩酸塩（ａ） ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.54g（2.0ミリモル）、３−メチル−3,8−ジアザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタンジ塩酸塩〔ペー・アー・シユツ
ルム等：イヨツト・メト・ヘム17巻481頁（1974年）〕
0.50g（2.5ミリモル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデク−７−エン0.75ml（5.0ミリモル）およびアセ
トニトリル20mlの混合物を1.5時間加熱還流しそして室
温で一夜攪拌する。反応混合物を過しそして固体をエ
タノールで洗浄して標記化合物0.46gを得る。融点＞310
℃。
同じ方法で、３−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.
1〕オクタンジ塩酸塩および適当なキノリンまたはナフ
チリジン中間体から次の化合物を製造した。
１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−（３−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ｂ）および １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル
−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−２−イル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸（ｃ）。
例20 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩 ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.81g（3.0ミリモル）、３−（エキソ−アミノ）−８−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンジ塩酸塩1.0g（５モ
ル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン1.35ml（9.0モル）およびアセトニトリル30mlの溶液
を、２時間加熱還流しそして室温で19時間攪拌する。反
応混合物を過しそして固体を0.5N水酸化ナトリウム20
mlに溶解する。溶液を酸性にしてpH8となしそして過
しそして液を更に酸性にしてpH2にする。固体を過
によつて集めて標記化合物0.35gを得る。融点〜300℃。
例21 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 １−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.27g（１ミリモ
ル）、３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタンジ塩酸塩0.22g（1.1ミリモル）、1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン0.45ml（3.0
ミリモル）およびアセトニトリル10mlの混合物を、18時
間加熱還流する。室温に冷却した後、少量の固体を過
によつて除去しそしてエタノールで洗浄する。合した
液を10mlに濃縮しそして冷却する。得られた固体を過
し、エタノールで洗浄しそして乾燥して融点220℃〜225
℃の標記化合物0.14gを得る。
例22 ７−〔３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ（3.2.
1）オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸（ａ） ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.81g（3.0ミリモル）、３−エンド−アミノ−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタンジ塩酸塩0.66g（3.3ミリモ
ル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン1.35ml（9.0ミリモル）およびアセトニトリル30mlの
溶液を２時間加熱還流しそして室温で３日間攪拌する。
固体を過によつて集め、希水酸化アンモニウム35mlで
溶解し、過しそして溶液を生成物が沈殿するまで濃縮
する。標記化合物を過して0.40gを得る。融点255〜25
9℃。
同様な方法で、次の化合物を製造した。
７−〔３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ（3.2.
1）オクト−８−イル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（ｂ）、融点208〜210℃、 ７−〔３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ（3.2.
1）オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（ｃ）、融点238℃および ７−〔３−エキソアミノ−８−アザビシクロ（3.2.1）
オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸（ｄ）、融点215〜220℃。
例23 ７−〔３−エキソ（アセチルアミノ）−８−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸1.00g（3.8ミリモル）、
３−エキソ（アセチルアミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン塩酸塩0.8g（3.8ミリモル）、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン1.14ml（7.6ミ
リモル）およびアセトニトリル50mlの混合物を18時間加
熱還流する。室温に冷却した後、反応混合物を過しそ
して固体をアセトニトリルおよびメタノールで洗浄して
標記化合物0.55gを得る。融点＞300℃。
例24 ７−〔３−エキソ（アセチルアミノ）−８−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.95g（3.5ミリモル）、３−エキソ（アセチルアミノ）
−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン塩酸塩0.72g（3.
5ミリモル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク
−７−エン1.05ml（7.0ミリモル）およびアセトニトリ
ル30mlの混合物を２時間加熱還流する。室温に冷却した
後、反応混合物を過しそして固体をアセトニトリルお
よびメタノールで洗浄して標記化合物0.99gを得る。融
点＞300℃。
例25 ７−〔３−エンド（アセチルアミノ）−８−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸1.31g（5.0ミリモル）、
３−エンド（アセチルアミノ）−８−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン塩酸塩1.23g（6.0ミリモル）、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン1.50ml（10ミ
リモル）、アセトニトリル40mlおよびジメチルホルムア
ミド10mlの混合物を19時間加熱還流する。室温に冷却し
た後、反応混合物を過しそして固体をアセトニトリル
およびエタノールで洗浄して標記化合物1.04gを得る。
融点＞300℃。
例26 ７−〔３−エンド（アセチルアミノ）−８−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.54g（2.0ミリモル）、３−エンド（アセチルアミノ）
−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン0.41g（2.0ミリ
モル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−
エン0.6ml（4.0ミリモル）およびアセトニトリル50mlの
混合物を５時間加熱還流する。室温に冷却した後、反応
混合物を過しそして固体をアセトニトリルおよび水で
洗浄して標記化合物0.37gを得る。融点＞300℃。
例27 ７−〔５−〔（４−アミノフエニル）メチル〕−2,5−
ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−１−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,5−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1.52g
（4.0ミリモル）、１−（ブロモメチル）−４−ニトロ
ベンゼン1.3g（6.0ミリモル）、トリエチルアミン1.12m
l（8.0ミリモル）およびN,N−ジメチルホルムアミド40m
lの溶液を100℃で18時間加熱する。溶液を蒸発乾固しそ
して残留物を水で処理しそして過して融点177〜182℃
の１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−７−〔５−〔（４−ニトロフエニル）メチル〕−2,
5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸1.61gを得る。
上記化合物1.33g（2.54ミリモル）、５％Pd/C0.05gおよ
び酢酸100lの溶液を必要な量の水素吸収が観察されるま
で水素添加する。反応混合物を過しそして液を蒸発
する。残留物を水で溶解しそしてNa2CO3溶液を加えてpH
7.0にする。固体を過によつて集めて標記化合物0.37g
を得る。
例28 例27と同様な方法で、７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−２−イル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸を１−（ブロモメチル）−４−ニ
トロベンゼンでアルキル化しそして生成物を水素添加し
て７−〔５−〔（４−アミノフエニル）メチル〕−2,5
−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イル〕１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
    塩基塩。 上記式中、Ｚは （式中、Ｒは水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、２
    または３個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ベンジル
    またはｐ−アミノベンジルでありそしてＲ′は水素また
    は１〜３個の炭素原子のアルカノイルである）であり、
    ＷはＯ、NR、ＳまたはCHであり、ＸはCH、CFまたはＮで
    あり、Ｙは水素、弗素またはアミノであり、R1は水素、
    １〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イオンであり、
    R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、ハ
    ロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシア
    ルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ルであり、R3は水素または１〜３個の炭素原子を有する
    アルキルでありそしてR4を水素または１〜３個の炭素原
    子を有するアルキルである。
  2. 【請求項２】Ｙが水素である前記特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】式 の前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がエチル、ビニル、２−フルオロエチル
    またはシクロプロピルである前記特許請求の範囲第２項
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＸはCFまたはＮである前記特許請求の範囲
    第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1が水素である前記特許請求の範囲第５項
    記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩基塩であ
    る前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3が水素であり、R4がメチルでありそして
    R1が水素である前記特許請求の範囲第３項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
    ト−２−イル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−
    ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
    ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
    −オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
    ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクト−２−イ
    ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
    酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
    2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−6,8−ジフルオ
    ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
    ン酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
    2.1〕オクト−８−イル〕−１−エチル−６−フルオロ
    −1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
    −カルボン酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
    2.1〕オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−6,8−
    ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
    ンカルボン酸、 ７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔3.
    2.1〕オクト−８−イル〕−１−シクロプロピル−６−
    フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
    ジン−３−カルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
    ル）−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
    ル）−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
    −オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
    ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクト−４−イ
    ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
    酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
    ト−２−イル）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
    −カルボン酸、 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
    −７−（５−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
    プト−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
    酸、 ７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
    ル〕−１−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.2.1）ヘプト−２−イ
    ル〕−１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
    −オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.
    2.1）ヘプト−２−イル〕−６−フルオロ−1,4−ジヒド
    ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
    酸、 １−シクロプロピル−７−〔2,5−ジアザビシクロ（2.
    2.1）ヘプト−２−イル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−６−フルオロ−７−（５−メチル−2,5−
    ジアザビシクロ〔2.2.1〕オクト−２−イル）−1,4−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
    ン酸、 １−エチル−6,8−ジフルオロ−７−（５−メチル−2,5
    −ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）−４−
    オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−（５−エチル−2,5−ジアザビシクロ
    〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）−6,8−ジフルオロ−1,4
    −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−〔５−（１−メチルエチル）−2,5−
    ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）−6,8−ジ
    フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
    カルボン酸、 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
    〔５−（２−ヒドロキシエチル）−2,5−ジアザビシク
    ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−４−オキソ−３−キ
    ノリンカルボン酸、 ７−〔５−（４−アミノフエニル）メチル〕−2,5−ジ
    アザビシクロ−〔2.2.2〕−オクト−２−イル−１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−1,5−ジヒドロ−４−オ
    キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、および ７−〔５−〔（４−アミノフエニル）メチル〕−2,5−
    ジアザビシクロ−〔2.2.1〕−ヘプト−２−イル〕−１
    −シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 からなる群から選択された前記特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】式 〔上記式中、Ｚは （式中、Ｒは水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、２
    または３個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ベンジル
    またはｐ−アミノベンジルでありそしてＲ′は水素また
    は１〜３個の炭素原子のアルカノイルである）であり、
    ＷはＯ、NR、ＳまたはCHであり、ＸはCH、CFまたはＮで
    あり、Ｙは水素、弗素またはアミノであり、R1は水素、
    １〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イオンであり、
    R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、ハ
    ロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシア
    ルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ルであり、R3は水素または１〜３個の炭素原子を有する
    アルキルでありそしてR4は水素または１〜３個の炭素原
    子を有するアルキルである〕 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
    塩基塩を製造するにあたり、式 （式中Ｌはハロゲンまたは１〜３個の炭素原子のアルカ
    ンスルホニルである）の化合物を前記基Ｚに相当するア
    ミンと反応せしめそしてもし必要ならば得られた生成物
    を既知の方法によってその薬学的に許容し得る酸付加塩
    または塩基塩に変換することからなる製法。
  10. 【請求項１０】式 〔上記式中、Ｚは （式中、Ｒは水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、２
    または３個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ベンジル
    またはｐ−アミノベンジルでありそしてＲ′は水素また
    は１〜３個の炭素原子のアルカノイルである）であり、
    ＷはＯ、NR、ＳまたはCHであり、ＸはCH、CFまたはＮで
    あり、Ｙは水素、弗素またはアミノであり、R1は水素、
    １〜６個の炭素原子のアルキルまたは陽イオンであり、
    R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、ハ
    ロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシア
    ルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ルであり、R3は水素または１〜３個の炭素原子を有する
    アルキルでありそしてR4は水素または１〜３個の炭素原
    子を有するアルキルである〕 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
    塩基塩の抗菌的に有効な量と、薬学的に許容し得る抗体
    とからなる抗菌剤。
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