JPH01301677A - ７―（１―アセチジニル）―１、４―ジヒドロ―４―オキソキノリン―３―カルボン酸の誘導体、その製造法、およびその医薬としての用途 - Google Patents
７―（１―アセチジニル）―１、４―ジヒドロ―４―オキソキノリン―３―カルボン酸の誘導体、その製造法、およびその医薬としての用途Info
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- JPH01301677A JPH01301677A JP63335712A JP33571288A JPH01301677A JP H01301677 A JPH01301677 A JP H01301677A JP 63335712 A JP63335712 A JP 63335712A JP 33571288 A JP33571288 A JP 33571288A JP H01301677 A JPH01301677 A JP H01301677A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［産業上の利用分野コ
本発明は、７位において１−アゼチジニル基によって置
換され、この１−アゼチジニル基そのものが２位または
３位において置換された１、４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の新規誘導体に関するもので
ある。 １．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の７位に結合されたアゼチジンは従来はとんど研究さ
れていない。出願人の知る限りでミノ）−メチル−１−
アゼチジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、９−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１（１−（３−ヒドロキシ−１
−アゼチジニル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅココ−，４−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸、および９−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１０−（３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジニ
ル）−３−メチル−７−オキソ−７−Ｈ−ビリド［１，
２，３−ｄｅｌ −１，４−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸を記載している。 本発明は、下記の式（Ｉ）に代表される複素環化合物お
よびこれらの化合物の治療的に受容される化合物におい
て、 アルキル基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、ア
リール基、または置換アリール基、特に単数または複数
のフッ素原子置換体を有するもの、・Ｒ２は水素原子、
ハロゲン原子またはＲ１とＲ２が協働してＸ基を成し、 水酸基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノメシルオキシ
基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アシルアミノア
ルキル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、カル
ボキシアルキル基、ハロゲン原子、アルキルカルボキシ
基、例えばアセトキシ基、アセトアミド基、またはアセ
トアミドアルキル基、最後の２基において、端末遊離ア
ルキル基はフッ素化される事ができ、またアセトアミド
アルキル基中の窒素原子はアルキル置換体を担持する事
ができ、 ・Ｘは、−［Ｊ１２−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−０−ＣＨ
２−ＣＨＲ７−または下記式の化合物を示し、 ・Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子を示し、またＹは
ＣＨまたはＮを示すが、 リンクを成し、 Ｒ３，Ｒ４およびＲ６が水素原子を示し、Ｒ５が水酸基
（○Ｈ）またはヒドロキシメチル基（ＣＨ２０）１）を
示す化合物、および 式（Ｉ）の化合物において、 Ｒ１がエチル基を示し、 Ｒ２がフッ素原子を示し、 Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６が水素原子を示し、また２ｌ− Ｒ５がエチルアミノメチル基（ＣＨ３ＣＨｚｌ’＋ＨＣ
Ｈ２）を示す化合物を除外する前記式（Ｉ）の化合物お
よびその塩に関するものである。 本発明による若干の化合物は下記の式（Ｉａ）によって
さらに正確に表示される。 Ｒ２，：Ｒ：１、Ｒ１、Ｒ５は前記と同様の意味を有す
る。 また本発明は、抗菌活性を生じるに十分な量の式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容される塩を含有する薬
剤に関するものである。 さらに本発明は、式（１）の化合物およびその薬学的に
受容される塩の製造法に関するものであを言う。 式（、Ｔ）によって示される化合物は種々の工程によっ
て調製する事ができる。その工程の一例は、下記式（Ｉ
Ｉ）によって示され、 ○ ここに、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同様の意味を有し、
Ｚはハロゲン原子を意味する複素環化合物を、下記式（
Ｉ Ｉ Ｉ）によって示され。 ここに、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は前記と同一の意味を有する
化合物と反応させる事によフて調製される。 この反応は多数の溶媒の中で実施する事ができ一２３＝ ジオキサン、ジグリムなどのエーテル、アセトニトリル
、ピリジン、スルホン化ジメチル、ジメチルホルムアミ
ドおよびヘキサメチルホスホロトリアミドである。 前記の反応は、式（ＩＩ）の化合物１モルあたり少なく
とも約１乃至２モルの量の酸受容体の存在において実施
する事ができる。適当な酸受容体の例は、アルカリ金属
水酸化物、無機炭酸塩およびトリエチルアミノなどの第
３アミノである。 前記反応は約１乃至１５ｋｇ／ ｃ ｍ ２の圧力のも
とに、約５０乃至２５０℃の温度で、約２乃至約２４時
間実施する事ができる。 式（１）によって示される本発明の化合物を調製する原
料として使用する事のできる式（ＩＩ）の複素環化合物
は、例えばＨ，コガ、Ａ、イトウ、Ｓ、ムラヤマ、Ｓ、
スズエおよびＴ、イリクラ、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、１９８０．２３．１３５８に記載されているような公
知の化合物である。 他方におい％’ 、′１発明の式（１）の化合物を調製
するための他方の原料としての化合物（ＩＩＩ）は公知
のものであり１種々の文献に記載されているようにして
合成される（Ａ、Ｇ、 Ａｎｄ４ｅｒｓｏｎ ａｎｄ
Ｒ，Ｌｏｋ。 ム」匹ユΩ明、、 １９７２ 、ＩＬ ３９５３． Ｒ
，Ｈ，Ｈｉｇｇｉｎｓ ａｎｄＮ、Ｈ，Ｃｒｏｍｗａｌ
ｌ、 Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、 Ｃｈｅｍ、、
１９７１． ｊｌ、 １Ｏ５９）。 式（１）によって示される本発明の化合物はまた式（Ｉ
Ｉ）によって示されＲ１，Ｒ２，Ｒ３が前記と同一の意
味を有しＺがアミノ基を示す複素環化合物を、 下記式（ＩＶ）によって示され、 ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す化
合物と反応させる工程によって調製する事ができる。 この反応は、低級アルコールまたは双極性非プロトン性
溶媒などの溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドおよびヘキサメチルホスホロトリアミドの
中で実施する事ができる。 前記の反応は適当な酸受容体の存在において、例えばア
ルカリ金属水酸化物、無機炭酸塩、およびピリジンある
いはトリエチルアミノなどの第３アミノの存在において
実施する事ができる。 前記の反応は大気圧または約１乃至１５ｋｇ／ｃｍ２の
圧力のもとに、約１０°Ｃ乃至５０℃の温度で、約１乃
至５日間実施され、その後約５０乃至１５０℃の温度で
、約８乃至７２時間実施される。 本発明の化合物（１）を製造する原料として使用されＺ
がアミノ基を示す複素環化合物（ＩＩ）は公知の化合物
であって特許Ｅ Ｐ ｏ、１３４，１６５号および２文
献（Ｔ、 ウノ、Ｍ、タカマツ、Ｙ、イノウニ、Ｙ、
カワハタ、Ｋ、イウチ、Ｇ、ツカモト。 Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 １９８７，３０，２１６３
．およびＨ，コガ、Ａ。 イトウ、Ｓ、ウラヤマ、Ｓ、スズエおよびＴ、イリクラ
、Ｊ、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、 １９８０，２３．１３５８
）に記載されている。他方の原料、式（ＩＶ）の化合物
は市販の生成物である。 式（１）によって示される化合物のうち、Ｒ３は水素原
子を示しまた／あるいはＲ１、Ｒ１、 またはＲ６が
アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アル
キルアミノアルキル基、を示す化合物は、式（１）によ
って示され、Ｒ３が低アルキル基を示しおよび／または
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６がアシルアミノ基、アシルアミノ
アルキル基、アルキノアシルアミノ基またはアルキルア
シルアミノアルキル基を示す化合物の加水分解によって
調製する事ができる。 前記の加水分解反応は、通常工程により、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムおよび類似のものなどの塩
基性化合物、硫酸、塩酸などの無機酸あるいは芳香族ス
ルホン＠および類似化合物などの有機酸など、通常触媒
の存在において実施する事ができる。 一般に、この反応は、水、アルコール、ジオキー２フー サン、アセトンまたはその混合物などの通常の溶媒の中
で実施する事ができる。反応温度は一般に実験室温度と
１５０°Ｃとの範囲内にあり、反応時間は約２乃至２４
時間である。 本発明による新規誘導体の調製例を下記に示す。 また種々の分野における代表的な用途についても説明す
る。 下記の実施例は本発明を説明するためのものであって、
本発明はこれに限定されるものではない。 爽施朋１ 裏抜Ｌ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの調製。 １．２２ｇ （３，９２ミリモル）のＪ−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルと、０．８６
ｇ （７，８５ミリモル）の塩酸３−ヒドロキシ−アゼ
チジン、２ ｇ （１９，８ミリモル）のトリエチルア
ミノと、２０ｍ１のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
との溶液を４時間、８０℃で加熱する。溶液を冷却させ
、これを氷と水の混合物に添加して、沈澱物を得て、こ
れを濾過し水洗する。固体を真空中乾燥して、１．４０
ｇ （９７％）の１−シクロプロピル−６゜８−ジフル
オロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルをうる。その融点は２６０°〜２７０℃である。 分光データ： ”ＨＮＫＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６１：１．０８（ｄ、
４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）：１．２６（ｔ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ；３．６０−４．８０（ｍ、６）
１）；５．６６（ｄ 、 ＬＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）；７．５
２（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１３，５１（ｚ） ；８．３２（ｓ
、１）１）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３３００；１７２５；１８１５ｃｍ−’
。 方払Ｊ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシアゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ＝２９− ０．８ｇ（２，６０ミリモル）の７−アミノ−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と、０．３３ｇ（
（２，６０ミリモル）の１，３−ジクロロ−２−プロパ
ツールと、２５ｍ１のピリジンとの溶液を３日間、常温
で、遮光しながら撹拌し、つぎに３日以上還流させる。 この溶液をほとんど乾燥するまで濃縮し、水中に注入し
、沈澱物を得てこれを濾過し水洗する。固体を真空乾燥
し、０．５２ｇ（５５％）の１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルを得た。その融点と分光データは方法
Ａによって得られた誘導体と同様である。 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．４ｇ（１，１０ｍｍ）の１−シクロプロピル−６，
８−一ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル、２ｍｌのエタノールと、１．０
ｍ ｌ 薫÷０ 、５ Ｎ塩酸ナトリウムとの溶液を１
，５時間、還流状態に放置し、つぎに冷却させ、水で希
釈シ、ＰＨ５までＩｔ１節し、沈澱物を得てこ九を液通
水洗する。固体を真空乾燥し、０．３７ｇ（１００％）
の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を生じた。その
融点は２８６〜２８８℃である。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＦＡ］：１，１
３（＋１．４Ｈ） ；４．１０（ｍ、３Ｈ）；４．５５
（ｍ、３１（）；７．７５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３）１ｚ
）；８．５５（ｓ、ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢＲＣ３４００；１７００；１６２５ｃｍ友汰
−皿 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１゜＝３１− ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
調製 ０．９＋＋；（３，２ミリモル）の１−シクロプロピル
−６゜７．８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸と、０．７ｇ（６，４
ミリモル）の３−ヒドロキシアゼチジンと、１．６ｇ（
１６，０ミリモル）のトリエチルアミノと、１５ｍ１の
ＤＭＳＯとの溶液を８０℃に４時間加熱し、冷却させ、
水浴に添加し、ＰＨ５に調節し、沈澱物を得てこれを濾
過し水洗した。固体を真空で乾燥し、０．８６ｇ（８０
％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。そ
の融点は２８６〜２８８℃である。 分光データは方法Ｃのものと同様である。 爽厳五−１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メシルオキシ−１−アゼチジニル） −１ｍ４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０℃に浴部された５０ｍ１のビリジの中に１．０ｇ（２
，７５ミリモル）の１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３＝キノリンカルボン
酸を溶解した溶液の中に、６．３ｇ（５５，０ミリモル
）の塩化メシルをゆっくりと添加し、反応を０℃で３時
間維持した。、溶液を水浴に加え、沈澱物を得て、これ
を液通水洗し、固体を真空乾燥し＋ ０．９０ｇ（７
３％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メシルオキシ−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
を得た。その融点は１９１〜１９３℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＣＤＣｌ３コニ１．１１（ｂ、４
Ｈ）；１．３８（ｔ、３Ｈ。 Ｊ ＝７Ｈｚ） ；：３ 、０８ （ｓ、 ３Ｈ） ；
３．８０ （ｍ 、 ＩＨ） ；４．３Ｂ（ｑ 、 ２
８ 、 Ｃ７Ｈｚ） ；４．５３ （ｍ、 ２Ｈ） ；
４．７０（ｍＫ、 ２）１） ；５．３６（ｍ、 １）
１） ；７．８３ （ｄｄ。 ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｊ’＝ＩＨｚ） ；８．４５（ｓ
、ＬＨ） −ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０；１６１５；１
４７５；１３４０；１１６５ｃｍ−’。 爽に孤−Ａ ＝３３− ７− （３−アセトアミドメチル−１−アゼチジニル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４〜オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
の調製 １．０ｇ（３，２ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルと、１．０５（６
，４ミリモル）の３−アセトアミドメチルアゼチジニル
と−１，６ｇ（１６ミリモル）のトリエチルアミノと、
２０ｍ１のＤＭＳＯとの溶液を８０℃に４時間加熱し、
冷却させ、水浴中に注入し、沈澱物を生じ、これをＩＲ
過水洗した。固体が真空乾燥し、０．９３ｇ（６９％）
の７−（３−アセトアミドメチル−１−アゼチジニル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
を生じた。融点は１７０〜１９０℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＣＤＣ１３１：１．１１（ｍ、４
１（） ；１．３７（ｔ、、３Ｈ，Ｊ＝７［（ｚ）；２
．０４ （ｓ 、 ３Ｈ）；２．９７（ｍ、 １）１）
；３．４−４．７（ｍ、 ９Ｈ） ；６．６Ｔ４（ｍ
、ＩＨ）；７．６７（ｄ、ＬＨ２Ｊ４３Ｈｚ）；８−４
４（Ｓ＋ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１７２０，１６５０；１６
１５；１５４５ｃｍ−’。 実ＪＬ例−−比＝ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
カルボキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．３ｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピル−６゜７
．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸と、０．２ｇ（２ミリモル）の
アゼチジン−３−カルボン酸と、０．５ｇ（５ミリモル
）のトリエチルアミノと、５ミリのＤＭＳＯとの混合物
を１００℃に２４時間加熱した。 この混合物を冷却させ、水浴に加え、液通し、ＤＭＦ／
Ｈ２０（１５： ２）から再晶出させて、０．１．１ｇ
（２８％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（３−カルボキシ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。 ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−ｄ６］：１．２（ｍ、
４Ｈ）；３．５５（ｍ、ＬＨ）；３．９５ （ｍ、 １
８）；４．５２ （ｍ 、 ５Ｈ） ；７．６５ （ｄ
、 ＩＩ（、Ｊ−１２Ｈｚ）；８．５５（ｓ、１．１
（）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ２９２０，１７２５，１６３０，１４６
０ｃｍ ’。 実］
換され、この１−アゼチジニル基そのものが２位または
３位において置換された１、４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の新規誘導体に関するもので
ある。 １．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の７位に結合されたアゼチジンは従来はとんど研究さ
れていない。出願人の知る限りでミノ）−メチル−１−
アゼチジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、９−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１（１−（３−ヒドロキシ−１
−アゼチジニル）−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅココ−，４−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸、および９−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１０−（３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジニ
ル）−３−メチル−７−オキソ−７−Ｈ−ビリド［１，
２，３−ｄｅｌ −１，４−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸を記載している。 本発明は、下記の式（Ｉ）に代表される複素環化合物お
よびこれらの化合物の治療的に受容される化合物におい
て、 アルキル基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、ア
リール基、または置換アリール基、特に単数または複数
のフッ素原子置換体を有するもの、・Ｒ２は水素原子、
ハロゲン原子またはＲ１とＲ２が協働してＸ基を成し、 水酸基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノメシルオキシ
基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アシルアミノア
ルキル基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、カル
ボキシアルキル基、ハロゲン原子、アルキルカルボキシ
基、例えばアセトキシ基、アセトアミド基、またはアセ
トアミドアルキル基、最後の２基において、端末遊離ア
ルキル基はフッ素化される事ができ、またアセトアミド
アルキル基中の窒素原子はアルキル置換体を担持する事
ができ、 ・Ｘは、−［Ｊ１２−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−０−ＣＨ
２−ＣＨＲ７−または下記式の化合物を示し、 ・Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子を示し、またＹは
ＣＨまたはＮを示すが、 リンクを成し、 Ｒ３，Ｒ４およびＲ６が水素原子を示し、Ｒ５が水酸基
（○Ｈ）またはヒドロキシメチル基（ＣＨ２０）１）を
示す化合物、および 式（Ｉ）の化合物において、 Ｒ１がエチル基を示し、 Ｒ２がフッ素原子を示し、 Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６が水素原子を示し、また２ｌ− Ｒ５がエチルアミノメチル基（ＣＨ３ＣＨｚｌ’＋ＨＣ
Ｈ２）を示す化合物を除外する前記式（Ｉ）の化合物お
よびその塩に関するものである。 本発明による若干の化合物は下記の式（Ｉａ）によって
さらに正確に表示される。 Ｒ２，：Ｒ：１、Ｒ１、Ｒ５は前記と同様の意味を有す
る。 また本発明は、抗菌活性を生じるに十分な量の式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容される塩を含有する薬
剤に関するものである。 さらに本発明は、式（１）の化合物およびその薬学的に
受容される塩の製造法に関するものであを言う。 式（、Ｔ）によって示される化合物は種々の工程によっ
て調製する事ができる。その工程の一例は、下記式（Ｉ
Ｉ）によって示され、 ○ ここに、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同様の意味を有し、
Ｚはハロゲン原子を意味する複素環化合物を、下記式（
Ｉ Ｉ Ｉ）によって示され。 ここに、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は前記と同一の意味を有する
化合物と反応させる事によフて調製される。 この反応は多数の溶媒の中で実施する事ができ一２３＝ ジオキサン、ジグリムなどのエーテル、アセトニトリル
、ピリジン、スルホン化ジメチル、ジメチルホルムアミ
ドおよびヘキサメチルホスホロトリアミドである。 前記の反応は、式（ＩＩ）の化合物１モルあたり少なく
とも約１乃至２モルの量の酸受容体の存在において実施
する事ができる。適当な酸受容体の例は、アルカリ金属
水酸化物、無機炭酸塩およびトリエチルアミノなどの第
３アミノである。 前記反応は約１乃至１５ｋｇ／ ｃ ｍ ２の圧力のも
とに、約５０乃至２５０℃の温度で、約２乃至約２４時
間実施する事ができる。 式（１）によって示される本発明の化合物を調製する原
料として使用する事のできる式（ＩＩ）の複素環化合物
は、例えばＨ，コガ、Ａ、イトウ、Ｓ、ムラヤマ、Ｓ、
スズエおよびＴ、イリクラ、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、１９８０．２３．１３５８に記載されているような公
知の化合物である。 他方におい％’ 、′１発明の式（１）の化合物を調製
するための他方の原料としての化合物（ＩＩＩ）は公知
のものであり１種々の文献に記載されているようにして
合成される（Ａ、Ｇ、 Ａｎｄ４ｅｒｓｏｎ ａｎｄ
Ｒ，Ｌｏｋ。 ム」匹ユΩ明、、 １９７２ 、ＩＬ ３９５３． Ｒ
，Ｈ，Ｈｉｇｇｉｎｓ ａｎｄＮ、Ｈ，Ｃｒｏｍｗａｌ
ｌ、 Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、 Ｃｈｅｍ、、
１９７１． ｊｌ、 １Ｏ５９）。 式（１）によって示される本発明の化合物はまた式（Ｉ
Ｉ）によって示されＲ１，Ｒ２，Ｒ３が前記と同一の意
味を有しＺがアミノ基を示す複素環化合物を、 下記式（ＩＶ）によって示され、 ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す化
合物と反応させる工程によって調製する事ができる。 この反応は、低級アルコールまたは双極性非プロトン性
溶媒などの溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドおよびヘキサメチルホスホロトリアミドの
中で実施する事ができる。 前記の反応は適当な酸受容体の存在において、例えばア
ルカリ金属水酸化物、無機炭酸塩、およびピリジンある
いはトリエチルアミノなどの第３アミノの存在において
実施する事ができる。 前記の反応は大気圧または約１乃至１５ｋｇ／ｃｍ２の
圧力のもとに、約１０°Ｃ乃至５０℃の温度で、約１乃
至５日間実施され、その後約５０乃至１５０℃の温度で
、約８乃至７２時間実施される。 本発明の化合物（１）を製造する原料として使用されＺ
がアミノ基を示す複素環化合物（ＩＩ）は公知の化合物
であって特許Ｅ Ｐ ｏ、１３４，１６５号および２文
献（Ｔ、 ウノ、Ｍ、タカマツ、Ｙ、イノウニ、Ｙ、
カワハタ、Ｋ、イウチ、Ｇ、ツカモト。 Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 １９８７，３０，２１６３
．およびＨ，コガ、Ａ。 イトウ、Ｓ、ウラヤマ、Ｓ、スズエおよびＴ、イリクラ
、Ｊ、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、 １９８０，２３．１３５８
）に記載されている。他方の原料、式（ＩＶ）の化合物
は市販の生成物である。 式（１）によって示される化合物のうち、Ｒ３は水素原
子を示しまた／あるいはＲ１、Ｒ１、 またはＲ６が
アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アル
キルアミノアルキル基、を示す化合物は、式（１）によ
って示され、Ｒ３が低アルキル基を示しおよび／または
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６がアシルアミノ基、アシルアミノ
アルキル基、アルキノアシルアミノ基またはアルキルア
シルアミノアルキル基を示す化合物の加水分解によって
調製する事ができる。 前記の加水分解反応は、通常工程により、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムおよび類似のものなどの塩
基性化合物、硫酸、塩酸などの無機酸あるいは芳香族ス
ルホン＠および類似化合物などの有機酸など、通常触媒
の存在において実施する事ができる。 一般に、この反応は、水、アルコール、ジオキー２フー サン、アセトンまたはその混合物などの通常の溶媒の中
で実施する事ができる。反応温度は一般に実験室温度と
１５０°Ｃとの範囲内にあり、反応時間は約２乃至２４
時間である。 本発明による新規誘導体の調製例を下記に示す。 また種々の分野における代表的な用途についても説明す
る。 下記の実施例は本発明を説明するためのものであって、
本発明はこれに限定されるものではない。 爽施朋１ 裏抜Ｌ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの調製。 １．２２ｇ （３，９２ミリモル）のＪ−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルと、０．８６
ｇ （７，８５ミリモル）の塩酸３−ヒドロキシ−アゼ
チジン、２ ｇ （１９，８ミリモル）のトリエチルア
ミノと、２０ｍ１のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
との溶液を４時間、８０℃で加熱する。溶液を冷却させ
、これを氷と水の混合物に添加して、沈澱物を得て、こ
れを濾過し水洗する。固体を真空中乾燥して、１．４０
ｇ （９７％）の１−シクロプロピル−６゜８−ジフル
オロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルをうる。その融点は２６０°〜２７０℃である。 分光データ： ”ＨＮＫＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６１：１．０８（ｄ、
４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）：１．２６（ｔ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ；３．６０−４．８０（ｍ、６）
１）；５．６６（ｄ 、 ＬＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）；７．５
２（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１３，５１（ｚ） ；８．３２（ｓ
、１）１）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３３００；１７２５；１８１５ｃｍ−’
。 方払Ｊ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシアゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ＝２９− ０．８ｇ（２，６０ミリモル）の７−アミノ−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と、０．３３ｇ（
（２，６０ミリモル）の１，３−ジクロロ−２−プロパ
ツールと、２５ｍ１のピリジンとの溶液を３日間、常温
で、遮光しながら撹拌し、つぎに３日以上還流させる。 この溶液をほとんど乾燥するまで濃縮し、水中に注入し
、沈澱物を得てこれを濾過し水洗する。固体を真空乾燥
し、０．５２ｇ（５５％）の１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルを得た。その融点と分光データは方法
Ａによって得られた誘導体と同様である。 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．４ｇ（１，１０ｍｍ）の１−シクロプロピル−６，
８−一ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル、２ｍｌのエタノールと、１．０
ｍ ｌ 薫÷０ 、５ Ｎ塩酸ナトリウムとの溶液を１
，５時間、還流状態に放置し、つぎに冷却させ、水で希
釈シ、ＰＨ５までＩｔ１節し、沈澱物を得てこ九を液通
水洗する。固体を真空乾燥し、０．３７ｇ（１００％）
の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を生じた。その
融点は２８６〜２８８℃である。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＦＡ］：１，１
３（＋１．４Ｈ） ；４．１０（ｍ、３Ｈ）；４．５５
（ｍ、３１（）；７．７５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３）１ｚ
）；８．５５（ｓ、ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢＲＣ３４００；１７００；１６２５ｃｍ友汰
−皿 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１゜＝３１− ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
調製 ０．９＋＋；（３，２ミリモル）の１−シクロプロピル
−６゜７．８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸と、０．７ｇ（６，４
ミリモル）の３−ヒドロキシアゼチジンと、１．６ｇ（
１６，０ミリモル）のトリエチルアミノと、１５ｍ１の
ＤＭＳＯとの溶液を８０℃に４時間加熱し、冷却させ、
水浴に添加し、ＰＨ５に調節し、沈澱物を得てこれを濾
過し水洗した。固体を真空で乾燥し、０．８６ｇ（８０
％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。そ
の融点は２８６〜２８８℃である。 分光データは方法Ｃのものと同様である。 爽厳五−１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メシルオキシ−１−アゼチジニル） −１ｍ４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０℃に浴部された５０ｍ１のビリジの中に１．０ｇ（２
，７５ミリモル）の１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３＝キノリンカルボン
酸を溶解した溶液の中に、６．３ｇ（５５，０ミリモル
）の塩化メシルをゆっくりと添加し、反応を０℃で３時
間維持した。、溶液を水浴に加え、沈澱物を得て、これ
を液通水洗し、固体を真空乾燥し＋ ０．９０ｇ（７
３％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メシルオキシ−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
を得た。その融点は１９１〜１９３℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＣＤＣｌ３コニ１．１１（ｂ、４
Ｈ）；１．３８（ｔ、３Ｈ。 Ｊ ＝７Ｈｚ） ；：３ 、０８ （ｓ、 ３Ｈ） ；
３．８０ （ｍ 、 ＩＨ） ；４．３Ｂ（ｑ 、 ２
８ 、 Ｃ７Ｈｚ） ；４．５３ （ｍ、 ２Ｈ） ；
４．７０（ｍＫ、 ２）１） ；５．３６（ｍ、 １）
１） ；７．８３ （ｄｄ。 ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｊ’＝ＩＨｚ） ；８．４５（ｓ
、ＬＨ） −ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０；１６１５；１
４７５；１３４０；１１６５ｃｍ−’。 爽に孤−Ａ ＝３３− ７− （３−アセトアミドメチル−１−アゼチジニル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４〜オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
の調製 １．０ｇ（３，２ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−１−リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルと、１．０５（６
，４ミリモル）の３−アセトアミドメチルアゼチジニル
と−１，６ｇ（１６ミリモル）のトリエチルアミノと、
２０ｍ１のＤＭＳＯとの溶液を８０℃に４時間加熱し、
冷却させ、水浴中に注入し、沈澱物を生じ、これをＩＲ
過水洗した。固体が真空乾燥し、０．９３ｇ（６９％）
の７−（３−アセトアミドメチル−１−アゼチジニル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
を生じた。融点は１７０〜１９０℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＣＤＣ１３１：１．１１（ｍ、４
１（） ；１．３７（ｔ、、３Ｈ，Ｊ＝７［（ｚ）；２
．０４ （ｓ 、 ３Ｈ）；２．９７（ｍ、 １）１）
；３．４−４．７（ｍ、 ９Ｈ） ；６．６Ｔ４（ｍ
、ＩＨ）；７．６７（ｄ、ＬＨ２Ｊ４３Ｈｚ）；８−４
４（Ｓ＋ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１７２０，１６５０；１６
１５；１５４５ｃｍ−’。 実ＪＬ例−−比＝ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
カルボキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．３ｇ（１ミリモル）の１−シクロプロピル−６゜７
．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸と、０．２ｇ（２ミリモル）の
アゼチジン−３−カルボン酸と、０．５ｇ（５ミリモル
）のトリエチルアミノと、５ミリのＤＭＳＯとの混合物
を１００℃に２４時間加熱した。 この混合物を冷却させ、水浴に加え、液通し、ＤＭＦ／
Ｈ２０（１５： ２）から再晶出させて、０．１．１ｇ
（２８％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（３−カルボキシ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。 ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−ｄ６］：１．２（ｍ、
４Ｈ）；３．５５（ｍ、ＬＨ）；３．９５ （ｍ、 １
８）；４．５２ （ｍ 、 ５Ｈ） ；７．６５ （ｄ
、 ＩＩ（、Ｊ−１２Ｈｚ）；８．５５（ｓ、１．１
（）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ２９２０，１７２５，１６３０，１４６
０ｃｍ ’。 実］
【例−一旦：
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
カルバモイル−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．５７ｇ（２ミリモル）の１−シクロプロピル−６゜
７．８−４リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸と、 ０．３５Ｇ（２，６
ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸と、０．３５ｇ（２，６ミリモル）の塩酸ア
ゼチジン−３−カルボキシアミドと、０．６ｇ（６ミリ
モル）のトリエチルアミノとの５ミリＤＭＳＯ中溶液を
１００℃に２時間加熱した。 この混合物を冷却させ、水／＃酸混合物に加えた。液通
と水洗により、０．６２ｇ（６６％）の１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−カルバモイル−
１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を得た。 融点２９５−８°Ｃ６ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−Ｔｄ、ＴＦＡコ；１．
１５（ｍ、４Ｈ）：３．５５（ｍ。 ］、ＩＨ；４．０５ （ｍ、 ＬＨ） ；４．４５（ｍ
、４Ｈ）；７．１ （ｓ 、 １８） ニア、５５
（ｍ。 ］、ＩＨ；８．６（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝３３９０．３１９０ 、１７４０．１
６８５．１６４０ 、１．４５０ｃｍ”−’ 。 爽厳五−ユ： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
シアノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の￥ｉ製 １２ｍ１の無水＃酸の中に０．５７ｇ（１，５ミリモル
）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７＝（
３−カルバモイル−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例６
）を溶解した溶液を、還流で２４時間加熱する。冷却、
液通、水およびエタノールによる洗浄によって、０．１
５ｇ（２７％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３−シアノ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。融点３２５℃以上。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．２
０Ｋ（ｍ、４Ｈ）；３．９５（ｍ、］ＩＨ；４．６（ｍ
、５）１）；７．７５（ｄ、Ｊ”１２Ｈｚ、ＬＨ）：８
．６（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝２２５０．１７３５，１６３５．１６
５０ｃｍ ”。 爽厳桝−這： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０．９ｇ（２，９ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルと、０．５４ｇ（４
，３ミリモル）の塩酸３−ヒドロキシ−３−メチルアゼ
チジンと、１ｇ（１０，８ミリモル）のトリエチルアミ
ノと、１０ｍ１のピリジンとの混合物を還流で１０時間
加熱す・ヒ生成物を冷却し、水で希釈する。 濾過と洗浄によって、０．９５ｇ（８９％）の１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−
３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを生
じ、このエステル０．３８ｇ（１ミリモル）と１．５ｍ
ｌのエタノールおよび８ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ムとの混合物を還流で３時間加熱する事によってこの化
合物を加水分解した。この混合物を冷却し、濾過し、酢
酸で酸性化した。 濾過と水洗によって、０．３４ｇ（９７幻の１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を生じた。融点
は２９０−４℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ１．
１Ｂ（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、４Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）
；４．０５（ｍ、ＬＨ）；４．２６（ｍ、３Ｈ）；７．
６６（ｄｄ Ｊ−１３Ｈｚ、 Ｊ：２Ｈｚ、 ＩＨ）
；８．５６（ｓ、 ＬＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４５０，１７２５，１，６３０，１５
３０，１４６０ｃｍ−’ 。 実Ｊ【例□−グ： ７− （３−トリフルオロアセトアミドメチル−１−ア
ゼチジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の調製 ０．８ｇ（２，８ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸と、０．９２ｇ（４，２ミ
リモル）の塩酸３−トリプルオロアセトアミドメチルア
ゼチジンと、８ｍｌのピリジンと、１，７ｇのトリエチ
ルアミノとの溶液を還流で３時間加熱した。 つぎにこれを真空蒸発させ、水で希釈し、濾過した。１
．１２ｇ（８８，９幻の７−（３−トリフルオロアセト
アミドメチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点は１４５〜１
５０６Ｃｅ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−ａｄ、ＴＦＡコニ１．
１０（ｍ、４Ｈ）；３．０（ｍ、］−Ｈ）；３．５０（
ｍ、ＩＨ）；４．２０（１１１，３Ｈ）；４．５０（ｍ
、２Ｈ）；７．６５（ｄ Ｊ＝４Ｏ− １３Ｈｚｌｌ＋）；８．４５（ｓ、 ＬＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１８２５，１６３０．１４
６０ｃｍ ’。 実１１凱−」曳ニ ア−（３−アミノメチル−１−アゼチジニル）−］、−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ＩＮの水酸化ナトリウム中に溶解された０、８ｇ（１，
，６ミリモル）の７− （３−トリフルオロアセトアミ
ドメチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（実施例９）溶液を８０℃に３
時間保持し、冷却し、酢酸をもって酸性化した。濾過と
洗浄によって、０．４１ｇ（６５％）の７− （３−ア
ミノメチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。融点１９０〜１９５
°Ｃ０分光データ： ’ｌ＋ＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ
１．１６ （ｍ＋ ４Ｈ）； ３ 、Ｏ（ｍ＋ ２８）
；４．２５（ｍ、５Ｈ）；７．７１（ｍ、３Ｈ）；８．
５５（ｓ、ＩＨ）。 ＩＲＣＫＢｒＣ３５００，１７３０，１６８０，１６３
０ｃｍ−’。 実１１例−−Ｕ２： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メシルオキシ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ８−ジフルオロ−７−（３−メシルオキシ−１−アゼチ
ジニル）−Ｌ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル（実施例３）の溶液を１時間還流する
。真空蒸発し、酢酸を加える。濾過と洗浄によって０．
１８ｇ （９６％）の１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メシルオキシ−１−アゼチジニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルを生しる。融点２４０−ギＣ０ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．１
９（ｍ、４Ｈ）；３．３（ｓ、３ｔ＋）；４．０６（ｍ
、 ２Ｈ） ；４．５４ （ｍ、２Ｈ）；４．７７（ｍ
、 ２Ｂ）；５．４４ （ｍ、 ＩＨ）；７．６８（ｄ
、Ｊ＝１４Ｈｚ １８）；８．５７ （ｓ、ＬＨ）。 去】（医」−＆上 ７− ［３−（Ｎ’ −エチル−Ｎ′−トリフルオロア
セトアミドメチル）−１−アゼチジニル］−６゜８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−シ
クロプロピル−４−オキソ−３−キこＪタ ソ−３−キノリンカルボン酸と、１．４ｇ（５，７蔚）
の塩酸３− （Ｎ’ −エチル−Ｎ′−トリフルオロア
溶液を還流で２時間加熱する。これを真空蒸発させ、水
中エタノールの１： １溶液をもって希釈する。濾過洗
浄した後、１．３ｇ （７８％）の７− ［３−（Ｎ′
−エチル−Ｎ’−）リフルオロアセトアミドメチル）
−１−アゼチジニル］−６．８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−シクロプロピル＝４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得た。 融点、 ２０８−１２℃。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．１
５（ｍ、７Ｈ）；３．０（ｍ、ＬＨ）；３．３５ （ｍ
、 ２Ｈ） ；３．７２（ｍ、 ２Ｈ）；４．１ （ｍ
、 ３Ｈ） ；４．４５ （ｍ、 ２Ｈ） ；７．６（
ｄ、Ｊ＝１３１（ｚ ＩＨ）；８．５５ （ｓ、ＩＨ）
。 ＩＲ（ＫＢｒＣ１７２９，１６８８，１４６６、１３２
６ｃｍ−’ 。 実］１殊ユ」ヒー ７−（３−外′−エチルアミノーメチルー１−アゼチジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
シクロプロピル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の調製。 −Ｎ’−トリフルオロアセトアミドメチル）−１−アゼ
チジニル］−６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−シクロプロピル−シクロプロビル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（実施例１２）の溶液を３時間還
流する。これを冷却し酢酸を加える。濾過し、冷たいエ
タノールで洗浄した後、０．３７ｇ （６６％）の７−
（３÷′ −エチルアミノ−メチル−１−アゼチジニル
）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−シク
ロプロピル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。融点２３７−４２℃。 分光データ： ’ＨＮＮＲ，δ 、ｌ：ＤＭｓＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ１
．２（ｍ、７）り；２．６（ｍ、ＬＨ）；３．０（Ｉｌ
ｌ、 ２Ｈ） ；３．２５（ｎｌ、 ２Ｈ） ；４．０
５（ｍ、 ＩＨ） ；４．２５（ｍ、 ２Ｈ）；４．５
（ｍ、２Ｈ）；７．６（ｄ、Ｊ ＝１３１（ｚ ＩＨ）
；８．５ （ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１６２４．１４７４，１３
２３ｃｍ−’。 支１１」］ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ヒ
ドロキシ−７−（１−アゼチジニル）−４のアゼチジン
、８ｍｌのピリジンおよび１ｍｌのトリエチルアミノと
の混合物を閉鎖容器中に２時間、１１０〜１２０℃に保
持した。冷却し真空蒸発し、濾過し、洗浄した後、０．
６ｇ（８８％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−アゼチジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点は２
８９−９３℃。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄｌ：１．１５（ｍ、
４Ｈ）；２．５０（ｍ、１８）；４゜０７（ｍ、ＬＨ）
；４．４５（ｍ、４Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ
ＩＨ）；８．５８ ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４，１６２９．１４６０ｃｍ−
”。 実】１殊ユ」じ− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリン−３−トリフルオロ
アセトアミドアゼチジンと、２ｍｌのトリエチルアミノ
との１０ｍ１ピリジン中溶液を３時間還流した。 溶液を真空蒸発し、水を加え、生成物を酢酸によって酸
性化し、濾過した。水と冷たいエタノールで洗浄した後
、１．１５ｇ（７３％）の１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３
−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点２０ｇ
−２１３℃。 分光データ： ’ｌ（ＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ−ＴＦＡＩ：１
．１（拡ＩＩ 、４Ｈ）；１．５（Ｓ、３旧；４４−０
（、１）ｌ）；４．２（ｍ、２Ｈ）；７．５軸＋ １）
１）：８．５ ｓ、１１（）；９．８（ｓ、ＬＨ）− ＩＲ（ＫＢｒＣ３３２０，］、７２５．１６２８．１４
６５ｃｍ−’。 実１１吐ユ」Ｂ− 九広工±１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−ア
ゼチジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
調製。 ４アー チルー３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例１
１）溶液を３時間還流した。これを真空中で蒸発させ、
酢酸を加えた。生成物を濾過し、水とエタノールで洗浄
した。０．３５ｇ （５５％）の１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４ジヒドロ−７−（３−メチ
ル−３−アミノ−１−ア分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６−ＴＦＡＩ：１．１
８（ｄ２，４Ｈ，＝６−２Ｈｚ）：１．６４（Ｓ、３Ｈ
）；０．５（ｍ、１Ｂ）；４．４２（ｍ、４Ｈ）；７．
７４（ｄｄ １）１．Ｊ＝１２．５Ｈｚ、Ｊ’＝１．７
Ｈｚ）；８．６Ｌ（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３１００，１６２７，１４６６、１３１
９ｃｍ””。 カ広上士１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−ア
ゼチジニル）−４−オキソ−３−キの塩酸３−メチル−
３−アミノアゼチジンと、とエタノールで洗浄して、ｍ
→（８７％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−
１−アゼチジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を生じた。この化合物は方法Ｅによって得られた誘
導体と同様の融点および分光デー・夕を有する。 次１１号１Ｂ− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アセトキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボンジフルオロ−７−（
３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−ゆっくり添加し、この溶液を室温
に２４間放置した。 水で希釈し、濾過し、沈澱物を洗浄した。これによって
、０．５４ｇ （６８％）の１−シクロプロピル−６゜
８−ジフルオロ−７−（３−アセトキシ−１−ア
′ゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。融点２５９−２６２
℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ−ＴＦＡコニ］、
、２（ｄ、Ｊ＝６１（ｚ、４）１）；２．１（Ｓ、３Ｈ
）；４．０５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ）；４．４（ｍ、
２Ｈ）；４．８（＋ｎ、 ２Ｈ）；５．３（ｍ、ＬＨ）
７．７（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｊ’＝２Ｈｚ、 ＩＨ）
；８．６０（ｓ。 ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４２．１７２７．１６２６．１４
８１．ｃｍ−１実１１例ユｌじ□ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシ−１−アゼチジニル）−４，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ミリ七１し １ｇ（３，５嚇）の１−シクロプロピル−７−クロの塩
酸３−ヒドロキシアゼチジンと、２．１５ｇ （２１，
３ミリモル）のトリエチルアミノとの混合物を１０ｎ１
のジメチルスルホキシドの中で１６０°Ｃに６時間加熱
する。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸で酸性化する
。濾過し、ジメチルホルムアミドから再晶出させた後、
０．３ｇ （２７％）の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を得た。その融点は２９６−８℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ−６Ｄ、ＴＦＡコニ１
．１４（ｍ、４Ｈ）；３．９５（ｍ。 ３Ｈ） ；４．４０ （ｍ、 ３ＨＬ） ；６．９０
（ｄ、 ＬＨ，Ｊ：８Ｈｚ） ；７．７（ｄ 、 ＬＨ
、Ｊ ＝１２ｔ（ｚ）；８．５３（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４０６，１７０３，１６３２，１５２
４，１３４０ｃｍ−’ 。 爽厳佐−且： １−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−
７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１
−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸の調製１ｇ（３ミリモル）の１−
（４−フルオロフェニル）−６，７，８−）リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸と、０．９８ｇ（４，５ミリモル）の塩酸３−メチ
ル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジンと、０．
６ｇ（６ミリモル）のトリエチルアミノとの混合物を１
０ｍ１のピリジンの中で３時間還流加熱した。 この混合物を真空蒸発させ、水を加え、酢酸によって混
合物を酸性化し、濾過した。水洗後に１．２５ｇ（８４
，５％）の１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセト
アミド）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を得た。融点は１９８−２０３°Ｃであっ
た。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １．
４５（ｓ、３Ｈ）；４．３５（ｍ。 ４Ｈ）；７．０−８．０（ｍ、５Ｈ） ；８．４５（ｓ
、１）１）；９．８（ｓ、］、Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３４００．１７４３．１７０１．１６
２７．１４８９ｃｍ−’ 。 オロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １．２５ｇ（２，５ミリモル）の１−（４−フルオロフ
ェニル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３
−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（実施例１９）を８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび
１０ｍ１の水の中に溶解した溶液を３時間還流で加熱し
た。冷却し濾過し、酢酸を加えた。濾過し、水と冷たい
エタノールで洗浄した後に、０．８ｇ（７２％）の１−
（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。 融点は２７２−７℃であった。 分光データ： ＩＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １．４０（ｓ
、３）１）；４．１（拡幅、４＋１）；７．４（ｍ、２
Ｈ）；７．７（ｍ、３Ｈ） ；８．３６（ｓ、ＩＨ）
。 １［Ｒ（ＫＢｒ）＝３４００．１７２８．１６２６，１
４６６．１３２５ｃｍ−’。 実１１外−」ぽ上 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセ
トアミド−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボン
酸の調製 １．１ｇ （４ミリモル）の１−エチル−６、７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸と、１．３２ｇ（６ミリモル）の塩酸
３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジン
と、０ 、８ｇ （８ミリモル）のトリエチルアミノと
の混合物を１０耐のピリジンの中で３時間還流加熱した
。冷却と、濾過と、小量の酢酸で酸性化された水による
洗浄の結果、０．６５ｇ（３７％）の１−エチル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−ア
ゼチジニル）−３−キノリンカルボン酸が得られた。融
点は１９６−２１０℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ａｄ 、ＴＦ Ａ］ ：
１．４５ （ｍ ＋ ３８ ） ； １−６０ （ｓ
、３Ｈ）：４．５１ （ｍ、６）１） ；７．６８
（ｄ 、 ＬＨ，Ｊ−１３Ｈｚ） ；８．７６（ｓ、
ＬＨ）；９．８０（ｍ、１）１）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４００，１７２４，１，７０７，１６
２９，１４９７ｃｍ−’。 実」ト雅−」ス上 １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−
３−メチル−１−アゼチジニル）−４，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．６５ｇ（１，５ミリモル）の１−エチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸（実施例２１）と、
２ｍｌの１０％水酸化ナトリウムと、３ｍｌのエタノー
ルとの混合物を１０ｍ１の水中で３時間還流した。熱い
間に濾過し、冷却し、酢酸で酸性化し、また濾過した。 水洗後に、ｏ、４８ｇ（９５％）の１〜エチル−６，８
−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ア
ゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が得られた。融点は２９３−６℃であ
った。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １
．４１（ｍ、３Ｈ）：１．６０（ｓ、３Ｈ）：４．４（
ｍ、６Ｈ）；７．７６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；８
．４３（ｍ、ＬＨ）；８．７７（ｓ、ＩＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１，７２３，１６２８，１
．４６７ｃｍ−’。 実施例 ２３： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 １ｇ（３，２ミリモル）の１−シクロプロピル−６゜７
．８−）リフルオロ−４〜オキソー１，４−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸エチルと、０．９８ｇ（４，
８ミリモル）の塩酸３−トリフルオロアセトアミドアゼ
チジンと、２ｍｌのトリエチルアミノとの混合物を１５
ｍ］のジメチルスルフオキシドの中で４時間８０−５°
Ｃの温度で加熱した。これを水で希釈し、クロロホルム
で抽出した。有機相を水洗して蒸発させると、０．３１
ｇ（２２％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−トリフルオロアセト
アミド−１−アゼナシェル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルを生じ、つぎにこのエステル０．１
ｇ（０，２２ミリモル）と５ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウ
ムおよび５ｍｌのエタノールとの混合物を加熱する事に
よって加水分解した。この混合物を冷却し、蒸発させ、
酢酸で酸性化した。濾過と水洗により、７０ｍｇ（９６
％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点は
２１４−６℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １．
０（ｍ、４Ｈ）；３．４０（ｍ。 ＩＨ）；３．．９ （ｍ、ＬＨ）；４．４５（ｍ、４）
１）；７．５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）：８．３（拡幅
、２Ｈ）；８．５（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４２０，１９５０，１６２０，１４７
０，１３２０ｃｍ−’。 実□施」乱−」Ａ： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
トリフルオロアセトアミドメチル−３−メチル−１−ア
ゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の調製１ｇ（３，５ミリモル）の１−
シクロプロピル−６゜７．８−トリフルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸と、
１．３２ｇ（５，７ミリモル）の塩酸３−メチル−３−
トリフルオロアセトアミドアゼチジンと、２．３ｇのト
リエチルアミノとの混合物を１２ｍ１のピリジンの中で
３時間還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加え
、生成物を濾過した。１．６ｇ（１００％）の１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−トリフル
オロアセトアミドメチル−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が得られた。融点は２３２−７℃であった。 分光データ： ＩＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ’１．２５（
ｍ、７Ｈ）：３．５（ｓ、２Ｈ）；４．２０（＋ｎ、
５Ｈ） ： ７．６２ （ｄ 、 Ｌ Ｈ、Ｊ４２Ｈｚ
） ：８．５６（ｓ 、 ＬＨ）；９．２７（拡幅、
ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ： ３３００．１７２８．１７１９．
１６２８．１４８７． ］、４８３ｃｍ−” 。 チル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 １．５ｇ（５，３ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−リエ
チルアミノとの混合物を１５ｍ１のピリジンの中で３時
間還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加え、生
成物を濾過し、水とエタノールで洗ミド ミ メ
チル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた
。融点は２１０−２℃であった。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−６ｄコニ １．２
５（ｍ、１０１（）；３．４８（ｑ、２１１．Ｊ＝ ７
）１ｚ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）：４．１ｇ（ｍ、５Ｈ
）；７．６７（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）；８．５８（
ｓ、ＬＨ＞。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝１７２５．１７０１，１６２７，１５
３０，１４７０ｃｍ−’。 実】←医□じυ： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノメチル−３−メ
チル−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボン酸の
調製 １．５ｇ（３，３ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜８−ジフルオロ−７−（３−トリフルオロアセトアミ
ドメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施
例２４）と、１５＋ｎｌのＩＮ水酸化ナトリウムと、６
ミリのエタノールとの溶液を３時間還流で加熱し、真空
蒸発させた。酢酸を添加し、生成物を濾過し、水洗した
。０．８８ｇ（７４％）の１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
３−アミノメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−
３−キノリンカルボン酸を得た。融点は２６８−７０°
Ｃであった。 分光データ： ’）ｌ ＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−６ｄコニ
１．１６（ｄ、４Ｈ２Ｊ＝６２Ｈｚ）；１．２＆（ｓ、
３ＨＬ） ： ２．７４ （ｓ、 ２Ｈ） ；４．１
（ｍ、５日） ；７．６５（ｄ 、 ＬＨ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）；８．５５（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４００，１７２５，１６２７，１４６
５，１４５５，１３２２ｃｍ−’ 。 爽駈匠−互： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
エチルアミノメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の調製 アミドちすＵ＋→メチル−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（実施例２５）と、１５ｍ１のＩＮ水酸化ナト
リウムと、６ミリのエタノールとの混合物を３時間還流
加熱し、真空蒸発させた。この混合物を冷却し、酢酸を
添加し、生成物を濾過し水洗した。１．０８ｇ（８０％
）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
３−エチルアミノメロ１− チル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた
。融点は２５０−５℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １．１（ｍ、
７Ｈ）：１．３１（ｓ、３１−１１：２．７ （ｍ、
４Ｈ） ；４．１ （ｍ、 ５）１） ；７．６３ （
ｄ 、 ＩＨ、Ｊ＝１２Ｈｚ） ；８．５５（ｓ、 Ｌ
Ｈ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝３４４’０，１６］５，１４７５，１
４００．１３２０ｃｍ ’。 ［１，４］ベンズオキザジン−１０−（３−アミノ−３
−メチル−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸のｍ製 ０．７ｇ（２，５ミリモル）の〔何−（−）−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコ ［１゜４］
ベンズオキザジン−６−カルボン酸と、１，１ｇ（５ミ
リモル）の塩酸３−メチル−３−トリフルオロアセトア
ミドアゼチジンと、１ ｇ（９，９ミリモル）のトリエ
チルアミノとの混合物を１０ｍ１のピリジン中で還流で
６時間加熱する。この混合物を真空蒸発させ、水で希釈
し、酢酸で酸性化し、濾過し、３−ｄｅｌ ［１，４
］ペンズオキザジンー１Ｏ−（３−メチルー−３−トリ
フルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−６−カル
ボン酸を得て、これを９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中
の２ｍｌエタノール溶液に添加する。この混合物を３時
間、還流加熱し、濾過し、蒸発させ、水と酢酸を加えた
。こベンズオキザジン−１０−（３−アミノ−３−メチ
ル−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸を得た。 その融点は〉３００℃。 光学回転＝ ［α］２ａ ３ Ｉｃｏｎ−Ｃ％）溶媒］
＝−８３，１（ｃ＝０．４１；０．５Ｎ；Ｎａ０Ｈ） 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １．４５（ｄ
、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．４５（ｓ、 ３１（Ｌ）
；４．２８ｋ （ｍ、６Ｈ） ；４．７２（ｍ、 ＬＨ
） ；７．４７（ｄ 、 ＬＨ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；
４．６６（ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＩＢｒ）：３４９３，１７
０６，１６２３．１４７３ｃｍ−’ 。 −ジヒドロ−７はピリド［１，２，３−ｄｅコ［１，４
コベンズオキザジン−１０−（３−アミノ−３−メチル
−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸の調製 前記のＳ−エナンチオマー（実施例２８）の１＠製と同
一の方法を使用したが、（Ｒ）（＋） −９，１０−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７−ピリド［１，２，３−ｄｅコ ［１゜−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７−ピリド［１゜２、 ３−ｄｅｌ
［１，４コベンズオキザジン−１０−（３−アミノ
−３−メチル−１−アゼチジニル）＝６−カルボン酸を
得た。融点〉３００℃。 光学回転＝ ［α］ Ｐ［ｃｏｎ、（％）溶媒］＝＋８
２．２（ｃ＝ｏ、４３：０．５Ｎ；Ｎａ０Ｈ）分光デー
タ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １．
４８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）
；４．３ （ｍ、 ６１１） ；４．６９（ｍ、 ＬＨ
） ；７．５０（ｄ 、 ＩＨ、Ｊ ＝１３．５Ｈｚ）
；８．６２Ｋ（ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，
１７０８，１６２０．１４７２ｃｍ−１゜夷支匠−凹： １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフ
ルオロアセトアミドメチル−３−メチル−１−アゼチジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の調製 ０．７ｇ（２，６ミリモル）の塩酸１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸と、１．６ｇのトリエチル
アミノとの混合物を、２時間、１２ｍ１のピリジンの中
において還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加
え、生成物を濾過し、１．０５ｇ（９０％）の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロア
セトアミドメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。その融点は１６５−７２℃であった。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １１−２８（
，７Ｈ）；３．５３（ｓ＋２Ｈ）；４．０ （ｍ、 ５
Ｈ） ；６．８５ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
；７．７６（ｄ 、 １）１ 、Ｊ−１２゜９Ｈｚ）；
８．５６（ｓ、ＬＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）＝３３００．１７２５，１７２０，１６
３０，１４８７，１５１７．１４７４トリフルオロアセ
トアミド−芥＋竿峡→メチルー３−メチル−１−アゼチ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の調製 ０．７ｇ（２，６ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソミド
シチ井千４−メチル）−アゼチジンと、１．６ｇのトリ
エチルアミノとの混合物を、１２ｍ１のピリジンの中に
おいて還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加え
、生成物を濾過し、水洗して、々ヅメチル−３−メチル
−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。その融点は２３０−
６８Ｃであった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ １．２５
Ｋ（ｍ、ｌ０Ｈ）；３．４ｇ（ａ、２Ｈ。 Ｊ−６，５Ｈｚ） ；３．７２（ｓ、２）１）；４．０
４ （ｍ、５１（）；７．９０＊ｄ 、 Ｉｌｌ、 Ｊ
＝８Ｈｚ）；７．７６（ｄ、１８．Ｊ二１２．８Ｈｚ）
；８．５６（ｓ、ＬＨ）−ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７２１
、１７０１ 、１６３１．１，５１９．１４７４ 、
１４５０ｃｍ−’ 。 灸は升□η： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３−アミノメチル−３−メチル−
１−１アゼチジニル）−キノリン−６フー ルオロー７−（３−トリフルオロアセトアミドメチル−
３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 （実施例３０）
の、１５ ｍ ｌのＩＮ水酸化ナトリウムと、６ｍｌの
エタノール中の溶液を３時間還流加熱し、真空蒸発させ
る。酢酸を添加し、生成物を濾過し、水洗して、０．１
ｇ （８５％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノメチ
ル−３−メチル−１−１アゼチジニル）−キノリン−３
−カルボン酸を得た。融点２７４−９℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ １．２４
（ｍ、７Ｈ）；２．７６（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｍ、
５Ｈ）；６．８４ （ｄ 、 ＩＨ，Ｊ＝７．６１１ｚ
） ；７．７５ （ｄ、 １１（、Ｊ＝１２．９１１ｚ
）；８．５５（ｓ、１．Ｈ）−ＩＲ（ＫＢｒＣ３４００
，１７２１，１６３１，１５２０，１４７０，１３９５
ｃｍ−’ 。 実］Ｌ例Ｊ走じ− １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（：３−エチ
ルアミノメチル−３−メチル−１−１アゼチジニル１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ明細書の浄−５＋
’ （内容に変更なし）リンカルボン酸の調製。 ０、 ７８ｇ （３，５ミリモル）の１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロアセトアミ
ドメチル−３−メチル−１−アセチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施
例３１）の溶液をＩＮ苛性ソーダ１５ｍ１とエタノール
６ｍｌ中で３時間還流加熱し、ついて真空乾燥する。混
合物を冷却し、酢酸を加え、濾過し、水で洗浄して、０
，４ｇ（６５％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（３−エチルアミノエチル−３−メチル−１−ア
セチジニル−１，４−ンヒトロー４−オキソー３−キノ
リンカルボン酸（融点＝２２１〜６℃）を得る。 分光データ。 ’−ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６］ ・１．１５
（ｍ、１０Ｈ）：２、６８ （ｍ、 ５Ｈ） ；６．８
４ （ｄ、 ］Ｈ，Ｊ−７，６Ｈｚ） ；７、７５ （
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８１１ｚ） ＋８．５５ （ｓ
、 ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１６２９，１６１９，１５
］７゜１４８４、１４０２ｃｍ−１、。 実施例３４・ １− （２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ンフ
ルオロー７− （３−メチル−３−トリフルオロ ロアモトアミド−１−テゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ミリ５＋Ｖ ０．８ｇ（２，３４）の１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジチルア
ミノとの混合物を還流で、１５ｍ１のピリジン中で加熱
する。混合物を真空蒸発せさ、水を加え、酢酸で酸性化
し、生成物を濾過し水洗する。１．１０ｇ（５７％）の
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点］、９０−６
°Ｃ０分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ１．
５４（ｓ、３１１）；４．４（ｍ、４Ｈ）；７．０−８
．０（ｍ、４Ｈ）；８．６０（ｓ、１１４）；９．７（
ｓ、１ｌｉ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７２０，１７］１．．１
，６２６，１．４５９＋：ｍ ’爽施朋Ｊ江 ］−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−７−（３−アミド−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキニル）−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセト
アミド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例３４）と、４
ＩＩｌｌの１０％水酸化ナトリウムと、５ｍｌのエタノ
ールと、２５ｍ１の水との溶液を還流で３時間加熱した
。これを冷却し、濾過し、酢酸を加え、生成物を濾過し
、水と冷たいエタノールで洗浄した。０．２ｇ （２２
％）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−
ジフルオロ−７−（３−アミド−３−メチル−１−アゼ
チジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得た。融点１８５−６℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦ＾］：１．５
４（ｓ、３１１）；４．３Ｈ拡幅、４１（）；７．３−
８．１（ｍ、４１１）：８．４８（拡幅、Ｚ）１）；８
．６２（ｓ、１）１） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３４１０，１７２９，１，６２９，１
．５１．０．１４６１ｃｍ ’。 実」
カルバモイル−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．５７ｇ（２ミリモル）の１−シクロプロピル−６゜
７．８−４リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸と、 ０．３５Ｇ（２，６
ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸と、０．３５ｇ（２，６ミリモル）の塩酸ア
ゼチジン−３−カルボキシアミドと、０．６ｇ（６ミリ
モル）のトリエチルアミノとの５ミリＤＭＳＯ中溶液を
１００℃に２時間加熱した。 この混合物を冷却させ、水／＃酸混合物に加えた。液通
と水洗により、０．６２ｇ（６６％）の１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−カルバモイル−
１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を得た。 融点２９５−８°Ｃ６ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−Ｔｄ、ＴＦＡコ；１．
１５（ｍ、４Ｈ）：３．５５（ｍ。 ］、ＩＨ；４．０５ （ｍ、 ＬＨ） ；４．４５（ｍ
、４Ｈ）；７．１ （ｓ 、 １８） ニア、５５
（ｍ。 ］、ＩＨ；８．６（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝３３９０．３１９０ 、１７４０．１
６８５．１６４０ 、１．４５０ｃｍ”−’ 。 爽厳五−ユ： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
シアノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の￥ｉ製 １２ｍ１の無水＃酸の中に０．５７ｇ（１，５ミリモル
）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７＝（
３−カルバモイル−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例６
）を溶解した溶液を、還流で２４時間加熱する。冷却、
液通、水およびエタノールによる洗浄によって、０．１
５ｇ（２７％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３−シアノ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。融点３２５℃以上。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．２
０Ｋ（ｍ、４Ｈ）；３．９５（ｍ、］ＩＨ；４．６（ｍ
、５）１）；７．７５（ｄ、Ｊ”１２Ｈｚ、ＬＨ）：８
．６（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝２２５０．１７３５，１６３５．１６
５０ｃｍ ”。 爽厳桝−這： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０．９ｇ（２，９ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルと、０．５４ｇ（４
，３ミリモル）の塩酸３−ヒドロキシ−３−メチルアゼ
チジンと、１ｇ（１０，８ミリモル）のトリエチルアミ
ノと、１０ｍ１のピリジンとの混合物を還流で１０時間
加熱す・ヒ生成物を冷却し、水で希釈する。 濾過と洗浄によって、０．９５ｇ（８９％）の１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−
３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを生
じ、このエステル０．３８ｇ（１ミリモル）と１．５ｍ
ｌのエタノールおよび８ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ムとの混合物を還流で３時間加熱する事によってこの化
合物を加水分解した。この混合物を冷却し、濾過し、酢
酸で酸性化した。 濾過と水洗によって、０．３４ｇ（９７幻の１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を生じた。融点
は２９０−４℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ１．
１Ｂ（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、４Ｈ）；１．４８（ｓ、３Ｈ）
；４．０５（ｍ、ＬＨ）；４．２６（ｍ、３Ｈ）；７．
６６（ｄｄ Ｊ−１３Ｈｚ、 Ｊ：２Ｈｚ、 ＩＨ）
；８．５６（ｓ、 ＬＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４５０，１７２５，１，６３０，１５
３０，１４６０ｃｍ−’ 。 実Ｊ【例□−グ： ７− （３−トリフルオロアセトアミドメチル−１−ア
ゼチジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の調製 ０．８ｇ（２，８ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸と、０．９２ｇ（４，２ミ
リモル）の塩酸３−トリプルオロアセトアミドメチルア
ゼチジンと、８ｍｌのピリジンと、１，７ｇのトリエチ
ルアミノとの溶液を還流で３時間加熱した。 つぎにこれを真空蒸発させ、水で希釈し、濾過した。１
．１２ｇ（８８，９幻の７−（３−トリフルオロアセト
アミドメチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点は１４５〜１
５０６Ｃｅ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−ａｄ、ＴＦＡコニ１．
１０（ｍ、４Ｈ）；３．０（ｍ、］−Ｈ）；３．５０（
ｍ、ＩＨ）；４．２０（１１１，３Ｈ）；４．５０（ｍ
、２Ｈ）；７．６５（ｄ Ｊ＝４Ｏ− １３Ｈｚｌｌ＋）；８．４５（ｓ、 ＬＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１８２５，１６３０．１４
６０ｃｍ ’。 実１１凱−」曳ニ ア−（３−アミノメチル−１−アゼチジニル）−］、−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ＩＮの水酸化ナトリウム中に溶解された０、８ｇ（１，
，６ミリモル）の７− （３−トリフルオロアセトアミ
ドメチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（実施例９）溶液を８０℃に３
時間保持し、冷却し、酢酸をもって酸性化した。濾過と
洗浄によって、０．４１ｇ（６５％）の７− （３−ア
ミノメチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。融点１９０〜１９５
°Ｃ０分光データ： ’ｌ＋ＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ
１．１６ （ｍ＋ ４Ｈ）； ３ 、Ｏ（ｍ＋ ２８）
；４．２５（ｍ、５Ｈ）；７．７１（ｍ、３Ｈ）；８．
５５（ｓ、ＩＨ）。 ＩＲＣＫＢｒＣ３５００，１７３０，１６８０，１６３
０ｃｍ−’。 実１１例−−Ｕ２： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メシルオキシ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ８−ジフルオロ−７−（３−メシルオキシ−１−アゼチ
ジニル）−Ｌ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル（実施例３）の溶液を１時間還流する
。真空蒸発し、酢酸を加える。濾過と洗浄によって０．
１８ｇ （９６％）の１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メシルオキシ−１−アゼチジニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルを生しる。融点２４０−ギＣ０ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．１
９（ｍ、４Ｈ）；３．３（ｓ、３ｔ＋）；４．０６（ｍ
、 ２Ｈ） ；４．５４ （ｍ、２Ｈ）；４．７７（ｍ
、 ２Ｂ）；５．４４ （ｍ、 ＩＨ）；７．６８（ｄ
、Ｊ＝１４Ｈｚ １８）；８．５７ （ｓ、ＬＨ）。 去】（医」−＆上 ７− ［３−（Ｎ’ −エチル−Ｎ′−トリフルオロア
セトアミドメチル）−１−アゼチジニル］−６゜８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−シ
クロプロピル−４−オキソ−３−キこＪタ ソ−３−キノリンカルボン酸と、１．４ｇ（５，７蔚）
の塩酸３− （Ｎ’ −エチル−Ｎ′−トリフルオロア
溶液を還流で２時間加熱する。これを真空蒸発させ、水
中エタノールの１： １溶液をもって希釈する。濾過洗
浄した後、１．３ｇ （７８％）の７− ［３−（Ｎ′
−エチル−Ｎ’−）リフルオロアセトアミドメチル）
−１−アゼチジニル］−６．８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−シクロプロピル＝４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得た。 融点、 ２０８−１２℃。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．１
５（ｍ、７Ｈ）；３．０（ｍ、ＬＨ）；３．３５ （ｍ
、 ２Ｈ） ；３．７２（ｍ、 ２Ｈ）；４．１ （ｍ
、 ３Ｈ） ；４．４５ （ｍ、 ２Ｈ） ；７．６（
ｄ、Ｊ＝１３１（ｚ ＩＨ）；８．５５ （ｓ、ＩＨ）
。 ＩＲ（ＫＢｒＣ１７２９，１６８８，１４６６、１３２
６ｃｍ−’ 。 実］１殊ユ」ヒー ７−（３−外′−エチルアミノーメチルー１−アゼチジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
シクロプロピル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の調製。 −Ｎ’−トリフルオロアセトアミドメチル）−１−アゼ
チジニル］−６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
１−シクロプロピル−シクロプロビル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（実施例１２）の溶液を３時間還
流する。これを冷却し酢酸を加える。濾過し、冷たいエ
タノールで洗浄した後、０．３７ｇ （６６％）の７−
（３÷′ −エチルアミノ−メチル−１−アゼチジニル
）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−シク
ロプロピル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。融点２３７−４２℃。 分光データ： ’ＨＮＮＲ，δ 、ｌ：ＤＭｓＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ１
．２（ｍ、７）り；２．６（ｍ、ＬＨ）；３．０（Ｉｌ
ｌ、 ２Ｈ） ；３．２５（ｎｌ、 ２Ｈ） ；４．０
５（ｍ、 ＩＨ） ；４．２５（ｍ、 ２Ｈ）；４．５
（ｍ、２Ｈ）；７．６（ｄ、Ｊ ＝１３１（ｚ ＩＨ）
；８．５ （ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１６２４．１４７４，１３
２３ｃｍ−’。 支１１」］ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ヒ
ドロキシ−７−（１−アゼチジニル）−４のアゼチジン
、８ｍｌのピリジンおよび１ｍｌのトリエチルアミノと
の混合物を閉鎖容器中に２時間、１１０〜１２０℃に保
持した。冷却し真空蒸発し、濾過し、洗浄した後、０．
６ｇ（８８％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−アゼチジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点は２
８９−９３℃。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄｌ：１．１５（ｍ、
４Ｈ）；２．５０（ｍ、１８）；４゜０７（ｍ、ＬＨ）
；４．４５（ｍ、４Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ
ＩＨ）；８．５８ ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４，１６２９．１４６０ｃｍ−
”。 実】１殊ユ」じ− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリン−３−トリフルオロ
アセトアミドアゼチジンと、２ｍｌのトリエチルアミノ
との１０ｍ１ピリジン中溶液を３時間還流した。 溶液を真空蒸発し、水を加え、生成物を酢酸によって酸
性化し、濾過した。水と冷たいエタノールで洗浄した後
、１．１５ｇ（７３％）の１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３
−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点２０ｇ
−２１３℃。 分光データ： ’ｌ（ＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ−ＴＦＡＩ：１
．１（拡ＩＩ 、４Ｈ）；１．５（Ｓ、３旧；４４−０
（、１）ｌ）；４．２（ｍ、２Ｈ）；７．５軸＋ １）
１）：８．５ ｓ、１１（）；９．８（ｓ、ＬＨ）− ＩＲ（ＫＢｒＣ３３２０，］、７２５．１６２８．１４
６５ｃｍ−’。 実１１吐ユ」Ｂ− 九広工±１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−ア
ゼチジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
調製。 ４アー チルー３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例１
１）溶液を３時間還流した。これを真空中で蒸発させ、
酢酸を加えた。生成物を濾過し、水とエタノールで洗浄
した。０．３５ｇ （５５％）の１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４ジヒドロ−７−（３−メチ
ル−３−アミノ−１−ア分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６−ＴＦＡＩ：１．１
８（ｄ２，４Ｈ，＝６−２Ｈｚ）：１．６４（Ｓ、３Ｈ
）；０．５（ｍ、１Ｂ）；４．４２（ｍ、４Ｈ）；７．
７４（ｄｄ １）１．Ｊ＝１２．５Ｈｚ、Ｊ’＝１．７
Ｈｚ）；８．６Ｌ（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３１００，１６２７，１４６６、１３１
９ｃｍ””。 カ広上士１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−ア
ゼチジニル）−４−オキソ−３−キの塩酸３−メチル−
３−アミノアゼチジンと、とエタノールで洗浄して、ｍ
→（８７％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−
１−アゼチジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を生じた。この化合物は方法Ｅによって得られた誘
導体と同様の融点および分光デー・夕を有する。 次１１号１Ｂ− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アセトキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボンジフルオロ−７−（
３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−ゆっくり添加し、この溶液を室温
に２４間放置した。 水で希釈し、濾過し、沈澱物を洗浄した。これによって
、０．５４ｇ （６８％）の１−シクロプロピル−６゜
８−ジフルオロ−７−（３−アセトキシ−１−ア
′ゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。融点２５９−２６２
℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ−ＴＦＡコニ］、
、２（ｄ、Ｊ＝６１（ｚ、４）１）；２．１（Ｓ、３Ｈ
）；４．０５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ）；４．４（ｍ、
２Ｈ）；４．８（＋ｎ、 ２Ｈ）；５．３（ｍ、ＬＨ）
７．７（ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｊ’＝２Ｈｚ、 ＩＨ）
；８．６０（ｓ。 ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４２．１７２７．１６２６．１４
８１．ｃｍ−１実１１例ユｌじ□ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシ−１−アゼチジニル）−４，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ミリ七１し １ｇ（３，５嚇）の１−シクロプロピル−７−クロの塩
酸３−ヒドロキシアゼチジンと、２．１５ｇ （２１，
３ミリモル）のトリエチルアミノとの混合物を１０ｎ１
のジメチルスルホキシドの中で１６０°Ｃに６時間加熱
する。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸で酸性化する
。濾過し、ジメチルホルムアミドから再晶出させた後、
０．３ｇ （２７％）の１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を得た。その融点は２９６−８℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ−６Ｄ、ＴＦＡコニ１
．１４（ｍ、４Ｈ）；３．９５（ｍ。 ３Ｈ） ；４．４０ （ｍ、 ３ＨＬ） ；６．９０
（ｄ、 ＬＨ，Ｊ：８Ｈｚ） ；７．７（ｄ 、 ＬＨ
、Ｊ ＝１２ｔ（ｚ）；８．５３（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４０６，１７０３，１６３２，１５２
４，１３４０ｃｍ−’ 。 爽厳佐−且： １−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−
７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１
−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸の調製１ｇ（３ミリモル）の１−
（４−フルオロフェニル）−６，７，８−）リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸と、０．９８ｇ（４，５ミリモル）の塩酸３−メチ
ル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジンと、０．
６ｇ（６ミリモル）のトリエチルアミノとの混合物を１
０ｍ１のピリジンの中で３時間還流加熱した。 この混合物を真空蒸発させ、水を加え、酢酸によって混
合物を酸性化し、濾過した。水洗後に１．２５ｇ（８４
，５％）の１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセト
アミド）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を得た。融点は１９８−２０３°Ｃであっ
た。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １．
４５（ｓ、３Ｈ）；４．３５（ｍ。 ４Ｈ）；７．０−８．０（ｍ、５Ｈ） ；８．４５（ｓ
、１）１）；９．８（ｓ、］、Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３４００．１７４３．１７０１．１６
２７．１４８９ｃｍ−’ 。 オロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １．２５ｇ（２，５ミリモル）の１−（４−フルオロフ
ェニル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３
−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（実施例１９）を８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび
１０ｍ１の水の中に溶解した溶液を３時間還流で加熱し
た。冷却し濾過し、酢酸を加えた。濾過し、水と冷たい
エタノールで洗浄した後に、０．８ｇ（７２％）の１−
（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。 融点は２７２−７℃であった。 分光データ： ＩＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １．４０（ｓ
、３）１）；４．１（拡幅、４＋１）；７．４（ｍ、２
Ｈ）；７．７（ｍ、３Ｈ） ；８．３６（ｓ、ＩＨ）
。 １［Ｒ（ＫＢｒ）＝３４００．１７２８．１６２６，１
４６６．１３２５ｃｍ−’。 実１１外−」ぽ上 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセ
トアミド−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボン
酸の調製 １．１ｇ （４ミリモル）の１−エチル−６、７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸と、１．３２ｇ（６ミリモル）の塩酸
３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジン
と、０ 、８ｇ （８ミリモル）のトリエチルアミノと
の混合物を１０耐のピリジンの中で３時間還流加熱した
。冷却と、濾過と、小量の酢酸で酸性化された水による
洗浄の結果、０．６５ｇ（３７％）の１−エチル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−ア
ゼチジニル）−３−キノリンカルボン酸が得られた。融
点は１９６−２１０℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ａｄ 、ＴＦ Ａ］ ：
１．４５ （ｍ ＋ ３８ ） ； １−６０ （ｓ
、３Ｈ）：４．５１ （ｍ、６）１） ；７．６８
（ｄ 、 ＬＨ，Ｊ−１３Ｈｚ） ；８．７６（ｓ、
ＬＨ）；９．８０（ｍ、１）１）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４００，１７２４，１，７０７，１６
２９，１４９７ｃｍ−’。 実」ト雅−」ス上 １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−
３−メチル−１−アゼチジニル）−４，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．６５ｇ（１，５ミリモル）の１−エチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３
−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸（実施例２１）と、
２ｍｌの１０％水酸化ナトリウムと、３ｍｌのエタノー
ルとの混合物を１０ｍ１の水中で３時間還流した。熱い
間に濾過し、冷却し、酢酸で酸性化し、また濾過した。 水洗後に、ｏ、４８ｇ（９５％）の１〜エチル−６，８
−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−ア
ゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が得られた。融点は２９３−６℃であ
った。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １
．４１（ｍ、３Ｈ）：１．６０（ｓ、３Ｈ）：４．４（
ｍ、６Ｈ）；７．７６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；８
．４３（ｍ、ＬＨ）；８．７７（ｓ、ＩＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１，７２３，１６２８，１
．４６７ｃｍ−’。 実施例 ２３： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 １ｇ（３，２ミリモル）の１−シクロプロピル−６゜７
．８−）リフルオロ−４〜オキソー１，４−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸エチルと、０．９８ｇ（４，
８ミリモル）の塩酸３−トリフルオロアセトアミドアゼ
チジンと、２ｍｌのトリエチルアミノとの混合物を１５
ｍ］のジメチルスルフオキシドの中で４時間８０−５°
Ｃの温度で加熱した。これを水で希釈し、クロロホルム
で抽出した。有機相を水洗して蒸発させると、０．３１
ｇ（２２％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−トリフルオロアセト
アミド−１−アゼナシェル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルを生じ、つぎにこのエステル０．１
ｇ（０，２２ミリモル）と５ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウ
ムおよび５ｍｌのエタノールとの混合物を加熱する事に
よって加水分解した。この混合物を冷却し、蒸発させ、
酢酸で酸性化した。濾過と水洗により、７０ｍｇ（９６
％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点は
２１４−６℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １．
０（ｍ、４Ｈ）；３．４０（ｍ。 ＩＨ）；３．．９ （ｍ、ＬＨ）；４．４５（ｍ、４）
１）；７．５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）：８．３（拡幅
、２Ｈ）；８．５（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４２０，１９５０，１６２０，１４７
０，１３２０ｃｍ−’。 実□施」乱−」Ａ： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
トリフルオロアセトアミドメチル−３−メチル−１−ア
ゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の調製１ｇ（３，５ミリモル）の１−
シクロプロピル−６゜７．８−トリフルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸と、
１．３２ｇ（５，７ミリモル）の塩酸３−メチル−３−
トリフルオロアセトアミドアゼチジンと、２．３ｇのト
リエチルアミノとの混合物を１２ｍ１のピリジンの中で
３時間還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加え
、生成物を濾過した。１．６ｇ（１００％）の１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−トリフル
オロアセトアミドメチル−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が得られた。融点は２３２−７℃であった。 分光データ： ＩＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ’１．２５（
ｍ、７Ｈ）：３．５（ｓ、２Ｈ）；４．２０（＋ｎ、
５Ｈ） ： ７．６２ （ｄ 、 Ｌ Ｈ、Ｊ４２Ｈｚ
） ：８．５６（ｓ 、 ＬＨ）；９．２７（拡幅、
ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ： ３３００．１７２８．１７１９．
１６２８．１４８７． ］、４８３ｃｍ−” 。 チル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 １．５ｇ（５，３ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−リエ
チルアミノとの混合物を１５ｍ１のピリジンの中で３時
間還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加え、生
成物を濾過し、水とエタノールで洗ミド ミ メ
チル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた
。融点は２１０−２℃であった。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−６ｄコニ １．２
５（ｍ、１０１（）；３．４８（ｑ、２１１．Ｊ＝ ７
）１ｚ）；３．７２（ｓ、２Ｈ）：４．１ｇ（ｍ、５Ｈ
）；７．６７（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）；８．５８（
ｓ、ＬＨ＞。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝１７２５．１７０１，１６２７，１５
３０，１４７０ｃｍ−’。 実】←医□じυ： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノメチル−３−メ
チル−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボン酸の
調製 １．５ｇ（３，３ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜８−ジフルオロ−７−（３−トリフルオロアセトアミ
ドメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施
例２４）と、１５＋ｎｌのＩＮ水酸化ナトリウムと、６
ミリのエタノールとの溶液を３時間還流で加熱し、真空
蒸発させた。酢酸を添加し、生成物を濾過し、水洗した
。０．８８ｇ（７４％）の１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
３−アミノメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−
３−キノリンカルボン酸を得た。融点は２６８−７０°
Ｃであった。 分光データ： ’）ｌ ＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−６ｄコニ
１．１６（ｄ、４Ｈ２Ｊ＝６２Ｈｚ）；１．２＆（ｓ、
３ＨＬ） ： ２．７４ （ｓ、 ２Ｈ） ；４．１
（ｍ、５日） ；７．６５（ｄ 、 ＬＨ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）；８．５５（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒＣ３４００，１７２５，１６２７，１４６
５，１４５５，１３２２ｃｍ−’ 。 爽駈匠−互： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
エチルアミノメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の調製 アミドちすＵ＋→メチル−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（実施例２５）と、１５ｍ１のＩＮ水酸化ナト
リウムと、６ミリのエタノールとの混合物を３時間還流
加熱し、真空蒸発させた。この混合物を冷却し、酢酸を
添加し、生成物を濾過し水洗した。１．０８ｇ（８０％
）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
３−エチルアミノメロ１− チル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られた
。融点は２５０−５℃であった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １．１（ｍ、
７Ｈ）：１．３１（ｓ、３１−１１：２．７ （ｍ、
４Ｈ） ；４．１ （ｍ、 ５）１） ；７．６３ （
ｄ 、 ＩＨ、Ｊ＝１２Ｈｚ） ；８．５５（ｓ、 Ｌ
Ｈ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）＝３４４’０，１６］５，１４７５，１
４００．１３２０ｃｍ ’。 ［１，４］ベンズオキザジン−１０−（３−アミノ−３
−メチル−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸のｍ製 ０．７ｇ（２，５ミリモル）の〔何−（−）−９，１０
−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコ ［１゜４］
ベンズオキザジン−６−カルボン酸と、１，１ｇ（５ミ
リモル）の塩酸３−メチル−３−トリフルオロアセトア
ミドアゼチジンと、１ ｇ（９，９ミリモル）のトリエ
チルアミノとの混合物を１０ｍ１のピリジン中で還流で
６時間加熱する。この混合物を真空蒸発させ、水で希釈
し、酢酸で酸性化し、濾過し、３−ｄｅｌ ［１，４
］ペンズオキザジンー１Ｏ−（３−メチルー−３−トリ
フルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−６−カル
ボン酸を得て、これを９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中
の２ｍｌエタノール溶液に添加する。この混合物を３時
間、還流加熱し、濾過し、蒸発させ、水と酢酸を加えた
。こベンズオキザジン−１０−（３−アミノ−３−メチ
ル−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸を得た。 その融点は〉３００℃。 光学回転＝ ［α］２ａ ３ Ｉｃｏｎ−Ｃ％）溶媒］
＝−８３，１（ｃ＝０．４１；０．５Ｎ；Ｎａ０Ｈ） 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １．４５（ｄ
、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．４５（ｓ、 ３１（Ｌ）
；４．２８ｋ （ｍ、６Ｈ） ；４．７２（ｍ、 ＬＨ
） ；７．４７（ｄ 、 ＬＨ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；
４．６６（ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＩＢｒ）：３４９３，１７
０６，１６２３．１４７３ｃｍ−’ 。 −ジヒドロ−７はピリド［１，２，３−ｄｅコ［１，４
コベンズオキザジン−１０−（３−アミノ−３−メチル
−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸の調製 前記のＳ−エナンチオマー（実施例２８）の１＠製と同
一の方法を使用したが、（Ｒ）（＋） −９，１０−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７−ピリド［１，２，３−ｄｅコ ［１゜−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７−ピリド［１゜２、 ３−ｄｅｌ
［１，４コベンズオキザジン−１０−（３−アミノ
−３−メチル−１−アゼチジニル）＝６−カルボン酸を
得た。融点〉３００℃。 光学回転＝ ［α］ Ｐ［ｃｏｎ、（％）溶媒］＝＋８
２．２（ｃ＝ｏ、４３：０．５Ｎ；Ｎａ０Ｈ）分光デー
タ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］： １．
４８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．４３（ｓ、３Ｈ）
；４．３ （ｍ、 ６１１） ；４．６９（ｍ、 ＬＨ
） ；７．５０（ｄ 、 ＩＨ、Ｊ ＝１３．５Ｈｚ）
；８．６２Ｋ（ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，
１７０８，１６２０．１４７２ｃｍ−１゜夷支匠−凹： １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフ
ルオロアセトアミドメチル−３−メチル−１−アゼチジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の調製 ０．７ｇ（２，６ミリモル）の塩酸１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸と、１．６ｇのトリエチル
アミノとの混合物を、２時間、１２ｍ１のピリジンの中
において還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加
え、生成物を濾過し、１．０５ｇ（９０％）の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロア
セトアミドメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。その融点は１６５−７２℃であった。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］： １１−２８（
，７Ｈ）；３．５３（ｓ＋２Ｈ）；４．０ （ｍ、 ５
Ｈ） ；６．８５ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
；７．７６（ｄ 、 １）１ 、Ｊ−１２゜９Ｈｚ）；
８．５６（ｓ、ＬＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）＝３３００．１７２５，１７２０，１６
３０，１４８７，１５１７．１４７４トリフルオロアセ
トアミド−芥＋竿峡→メチルー３−メチル−１−アゼチ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の調製 ０．７ｇ（２，６ミリモル）の１−シクロプロピル−６
゜７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソミド
シチ井千４−メチル）−アゼチジンと、１．６ｇのトリ
エチルアミノとの混合物を、１２ｍ１のピリジンの中に
おいて還流加熱した。この混合物を蒸発させ、水を加え
、生成物を濾過し、水洗して、々ヅメチル−３−メチル
−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。その融点は２３０−
６８Ｃであった。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ １．２５
Ｋ（ｍ、ｌ０Ｈ）；３．４ｇ（ａ、２Ｈ。 Ｊ−６，５Ｈｚ） ；３．７２（ｓ、２）１）；４．０
４ （ｍ、５１（）；７．９０＊ｄ 、 Ｉｌｌ、 Ｊ
＝８Ｈｚ）；７．７６（ｄ、１８．Ｊ二１２．８Ｈｚ）
；８．５６（ｓ、ＬＨ）−ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７２１
、１７０１ 、１６３１．１，５１９．１４７４ 、
１４５０ｃｍ−’ 。 灸は升□η： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３−アミノメチル−３−メチル−
１−１アゼチジニル）−キノリン−６フー ルオロー７−（３−トリフルオロアセトアミドメチル−
３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 （実施例３０）
の、１５ ｍ ｌのＩＮ水酸化ナトリウムと、６ｍｌの
エタノール中の溶液を３時間還流加熱し、真空蒸発させ
る。酢酸を添加し、生成物を濾過し、水洗して、０．１
ｇ （８５％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノメチ
ル−３−メチル−１−１アゼチジニル）−キノリン−３
−カルボン酸を得た。融点２７４−９℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ １．２４
（ｍ、７Ｈ）；２．７６（ｓ、２Ｈ）；３．９０（ｍ、
５Ｈ）；６．８４ （ｄ 、 ＩＨ，Ｊ＝７．６１１ｚ
） ；７．７５ （ｄ、 １１（、Ｊ＝１２．９１１ｚ
）；８．５５（ｓ、１．Ｈ）−ＩＲ（ＫＢｒＣ３４００
，１７２１，１６３１，１５２０，１４７０，１３９５
ｃｍ−’ 。 実］Ｌ例Ｊ走じ− １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（：３−エチ
ルアミノメチル−３−メチル−１−１アゼチジニル１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ明細書の浄−５＋
’ （内容に変更なし）リンカルボン酸の調製。 ０、 ７８ｇ （３，５ミリモル）の１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロアセトアミ
ドメチル−３−メチル−１−アセチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施
例３１）の溶液をＩＮ苛性ソーダ１５ｍ１とエタノール
６ｍｌ中で３時間還流加熱し、ついて真空乾燥する。混
合物を冷却し、酢酸を加え、濾過し、水で洗浄して、０
，４ｇ（６５％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（３−エチルアミノエチル−３−メチル−１−ア
セチジニル−１，４−ンヒトロー４−オキソー３−キノ
リンカルボン酸（融点＝２２１〜６℃）を得る。 分光データ。 ’−ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−ｄ６］ ・１．１５
（ｍ、１０Ｈ）：２、６８ （ｍ、 ５Ｈ） ；６．８
４ （ｄ、 ］Ｈ，Ｊ−７，６Ｈｚ） ；７、７５ （
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．８１１ｚ） ＋８．５５ （ｓ
、 ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１６２９，１６１９，１５
］７゜１４８４、１４０２ｃｍ−１、。 実施例３４・ １− （２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ンフ
ルオロー７− （３−メチル−３−トリフルオロ ロアモトアミド−１−テゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ミリ５＋Ｖ ０．８ｇ（２，３４）の１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジチルア
ミノとの混合物を還流で、１５ｍ１のピリジン中で加熱
する。混合物を真空蒸発せさ、水を加え、酢酸で酸性化
し、生成物を濾過し水洗する。１．１０ｇ（５７％）の
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。融点］、９０−６
°Ｃ０分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡコニ１．
５４（ｓ、３１１）；４．４（ｍ、４Ｈ）；７．０−８
．０（ｍ、４Ｈ）；８．６０（ｓ、１１４）；９．７（
ｓ、１ｌｉ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７２０，１７］１．．１
，６２６，１．４５９＋：ｍ ’爽施朋Ｊ江 ］−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−７−（３−アミド−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキニル）−６，８−ジ
フルオロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセト
アミド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例３４）と、４
ＩＩｌｌの１０％水酸化ナトリウムと、５ｍｌのエタノ
ールと、２５ｍ１の水との溶液を還流で３時間加熱した
。これを冷却し、濾過し、酢酸を加え、生成物を濾過し
、水と冷たいエタノールで洗浄した。０．２ｇ （２２
％）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−
ジフルオロ−７−（３−アミド−３−メチル−１−アゼ
チジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得た。融点１８５−６℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦ＾］：１．５
４（ｓ、３１１）；４．３Ｈ拡幅、４１（）；７．３−
８．１（ｍ、４１１）：８．４８（拡幅、Ｚ）１）；８
．６２（ｓ、１）１） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３４１０，１７２９，１，６２９，１
．５１．０．１４６１ｃｍ ’。 実」
【例Ｊ旦Ｌ
１−エチル−６−フルオロ−（３−アミノ−３−メチル
−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の調製。 ０．８ｇ （３，ｔ６Ｗ与゛ち１−エチル−６、７１−
”−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドローキノリ
ンミリモ（レ −３−カルボン酸と、１．５ｇ （［３，８耐）の塩酸
３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジン
と、１ ｇ （ＩＯＷＶ”（７） ） ！Ｊエチ２．ア
ミアと。混合物を１５ｍ１のピリジン中において還流加
熱する。 この混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出する。有
機層を水洗し、蒸発させて、１．０ｇ （７６％）の１
−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒド
ロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド
−１−アゼチジニル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得た。つぎにこのミリｆコレ 酸］、 、Ｏｇ （２，４ａ４−）を３ｍｌの１０％の
水酸化ナトリウムおよび２０ｍ１の水と共に３時間還流
加熱する事によって加水分解した６ 混合物を冷却し、
＃酸で酸性化した。生成物を濾過し、水で洗い、３７０
ｍｇ （４８％）の１−エチル−６−フルオロ−（３−
アミノ−３一メチルー１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。 融点２８０−３℃０ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄｌ：１．４６（ｍ、
６Ｈ）；４．００（ｍ、４Ｈ）；４゜５０（ｍ、 ２Ｈ
）；６．６ （ｄ 、 ＩＪ（、Ｊ＝７．８Ｈｚ） ；
７．８２ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；８Ｊ７
（ｓ、ＩＨＬ） − ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７０９，１６３１，１４
３０．１３６１ｃｍ−’。 実Ｊｕ牲ｙＬ− １−（２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−（３
−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製
。 ミリミ１し ０．８ｇ （２，５料）の１−（２−フルオロエチル）
−の塩酸３−メチル−３−トリフルオロアセトアミノと
の混合物を１０ｍ１のピリジン中で還流加熱した。 混合物を真空蒸発し、塩化メチレンをもって抽出する。 水洗した後、１．２ｇ（９９％）の１−（２−）ルオロ
エチル）−６−フルオロ−７−（３−メチル−３−トリ
フルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た
。その融点は２２５−８℃である。 この生成物トリフルオロアセトアミド１．１ｇミリモ」
し く２．３吋）の２５ｍ１水中溶液に３ｍｌの１０％水酸
化ナトリウムを加えた溶液を２時間還流で加熱する事に
よって加水分解する。溶液を熱いうちに濾過し、酢酸に
よって酸性化し、生成物を濾過し、水とエタノールで洗
浄し、０．３ｇ （３４％）の１−（２−フルオロエチ
ル）−６−フルオロ−７−（３−メチル−３−アミノ−
１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を得た。融点２６５−７０℃。 分光データ： ’ＨＮ）ｔＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄｌ：１．４７（ｓ
、３Ｈ）：４．０４（ｒ＋、４Ｈ）；４゜６５ （ｍ、
２Ｈ） ；５．０２（ｓ、 ２Ｈ）；６．６０ （ｄ
、 １ ｔ（、Ｊ＝７．３Ｈｚ） ニア、８１ （ｄ
、ＬＨ，Ｊ＝１２．９）ｔｚ）８．７８（ｓ、ＩＨＬ）
。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，１７＋９．１６３２，１．
４６３ｃｍ ’。 実」１例Ｊ旦上 １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３の１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６，７エチルアミノとの混合物を
２０＋ｎ１のピリジン中で２時間還流加熱した。混合物
を蒸発させ、塩化メチレンで抽出して、Ｌｌｇ （９２
％）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。つぎにこれに対し
て、２０ｍ１水中３ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液
を添加して２時間還流する事によって、加水分解した。 溶液を熱いうちに濾過し、酢酸で酸性化し、濾過し、水
とエタノールで洗浄する。０．２７ｇ（３０％）の１−
（２，４−ジフルオロフェニル）＝６−フルオロ−７−
（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。融点２１０−６℃。 分光データ： １ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．５
６（ｓ、３８） ；４．００（ｍ、４Ｈ）；６．７２（
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ；７．３−８．１ （
ｍ、４Ｈ） ；８．４４（拡幅、２）１）；８．７０（
ｓ、ＩＨＬ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７２５．１６４３．１５
０９．１４７４ｃｍ−’ 。 実施１１扛 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−３−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸の調製。 ミ９シ１シ １．５ｇ （５，３−の１−シクロプロピル−６，７゜
＝７６− 冷却し、真空蒸発させ、水を加え、２％水酸化ナトリウ
ム溶液によってアルカリ性に成し、濾過し、つぎに酢酸
で酸性化する。得られた沈澱物をアンモニアで僅かにア
ルカリ性と成す。この生成物を加熱して余分のアンモニ
アを蒸発させ、１．８５ｇ（９２％）の１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（３−メチル−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボン酸を得た
。 融点２８０−４℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−ａｄ、ＴＦＡコニ１
．１９（ｄ、４Ｈ，Ｊ＝６．５ｌ−１ｚ）；１．７１（
ｓ、３旧；２．８２（ｓ、６Ｈ） ；４．０３（Ｍ、
ＩＨ）；４．５２（ｍ、４Ｈ） ；７．７６（ｄｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ４２．８Ｈｚ、Ｊ’４．８Ｈｚ）；８．６２（ｓ
、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７２３，１Ｂ２６．１５５２．１
４９２．１４５１ｃｍ”−’ 。 支施１１匹 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−アミノ
−３−メチル−１−アゼチジニル） −’１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ７フー ジフルオロー４−オキソ−１，４−ジヒドローキ３−メ
チルー３−トリフルオロアセトアミドメチルアゼチジン
と、１．４ｇのトリエチルアミノとの混合物を１５ｍ１
のピリジン中で還流加熱する。混合物を蒸発させ、水を
加え、生成物を濾過して０．５５ｇ（４２％）の１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロ
アセトアミド−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
生じ、これを１０ｍ１の水中３ｍｌの１０％水酸化ナト
リウム溶液と共に２時間還流加熱する事によって加水分
解する。 容積が半分に減少し、そこで二、三の滴の酢酸を加え、
生成物を濾過し、水洗する。これにより０．３６ｇ （
８４％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３＝キノリンカルボン酸を得
た。融点２９３−５℃。 分光データ： −７８＝ ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ１．２２（＋
ｉ、４Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｍ、
ＬＨ） ：４．０ （ｍ、 ４Ｈ） ；６．８５ （ｄ
、 ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ニア、７５（ｄ、ＬＨ，
Ｊ４２，９Ｈｚ）；８．５５（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１７２２，１６３０，１５
２８，１４７１ｃｍ−’。 実Ｊ１タロ」： １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の調製。 ６．８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジミνし
ル アミドアゼチジンと、１ ｇ （１０峠）のトリエチル
アミノとの混合物を、１５ｍ１のピリジン中において、
２時間還流加熱した。 この混合物を真空蒸発させ、塩化メチレンで抽出した。 濾過と蒸発によって１．２ｇ （９５％）の１−（２−
フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−１，４ジヒド
ロ−７−（３−メチル−３−トリフ−７９＝ ルオロアセトアミドー１−アゼチジニル）−４−１０％
水酸化ナトリウムおよび２０ｍ１の水との混合物を還流
で３時間加熱する事によって加水分解する。 この混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、濾過する。 生成物を水で洗い、３８０ｍｇ （４８％）の１−（２
−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。 融点２８１−４℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコＪ、４１（ｓ、
３８）；４．１７（ｍ、４８）；４．６２（ｍ、２Ｈ）
；５．０４（ｍ、２Ｈ）；７．６６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
２．３Ｈｚ）；８．７３（ｓ、ＩＨ）。 実】Ｕ舛土わ− １−（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調
製。 ＝８０− ミリも１し ０．８ｇ （２，５−の１−（４−フルオロフェニル）
混合物を蒸発させ、塩化メチレンをもって抽出する。濾
過と蒸発によって、１．１ｇの１−（４−フルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−７−（３−）リフルオロアセト
アミド−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１４６
−１５１℃）を生し、これを実施例４１と同様にして加
水分解して、ｏ、ｓｇ（５６％）の１−（４−フルオロ
フェニル）−６−フルオロ−７−（３−アミノ−３−メ
チル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を得る。融点２７０−６
℃。 分光データ： ’１１ ＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−６ｄコニ１．
３５（ｓ、３Ｈ）：２．９ｋ（ｍ、２ｔ＋）；３．７６
（ｍ 、 ４Ｈ）；５．７０ （ｄ 、 ｉｌｌ 、
Ｊ＝７．９Ｈｚ） ；７．２−７．９ （ｍ、 ５Ｈ）
；８．４８（ｓ、［１）。 ８ｌ− ＩＲ（ＫＢｒＣ３４２０，１７２０，１６３０，１５０
５ｃｍ ’。 実」１例」１Ｌ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキ塩酸３−ジメチルアミノ
アゼチジンと、６．６ｇのトリエチルアミノとの混合物
を１５ｍ１のピリジン中において３時間還流加熱する。 蒸発させ、水を加え、得られた混合物をＩＮ水酸化ナト
リウムによってアルリ性に成し、加熱し、熱い間に濾過
し、酢酸で酸性化し、濾過する。水洗の後、１．７ｇ
（８８％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を得る。融点２５６−６０°Ｃ０分光データ： ’ＨＮにＲ９δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ１．１８（ｄ
、４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；２．１６（ｓ、６Ｈ）；３
．２８（ｍ、ＬＨ）；４．２４（ｍ、５Ｈ）；７．６８
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
トリエチルアミノとの混合物を１０ｍ１のピリジン中に
おいて２時間還流加熱する。混合物を真空蒸発させ、水
を加え、得られた混合物をＩＮ水酸化ナトリウムによっ
てアルカリ性に成し、加熱し、熱い間に濾過し、酢酸で
酸性化し、再び濾過する。 水洗の後、０．４ｇ （８８％）の１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼ
チジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得る。融点２２５−６１°ｃ。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］：１．２１（ｍ、
４Ｈ）；２．１８（ｓ、６Ｈ）；３．３４ （ｍ、 Ｌ
Ｈ）；３．７０ （ｎ＋、 ＩＨ） ；４．１４ （ｍ
、 ４Ｈ）；６．８８ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
）；７．７６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；８．５
６（ｓ、ＬＨ） −支１１ヱ 塩酸１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノジフルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１＝アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をエ
タノール中に懸濁させ、これに対して余分量の塩化水素
ガスメタノール溶液を添加する。混合物を３０分間撹拌
し、エチルエーテルと石油エーテルを加える。濾過し、
エチルエーテルをもって洗浄し、加熱乾燥した後、０．
４５ｇ （８２％）の塩酸１−シクロプロピル−６，８
一ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−５０℃
。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］：１．２０（ｍ、
４Ｈ）；１．６５（＋＋＋、３Ｈ）；３．２９（拡幅、
Ｈ２Ｃ）；４．０５（ｍ、［）；４．４６（Ｋ、４Ｈ）
；７．７６（ｄ、ｌｔｌ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；８．６
１（ｓ、ＬＨ）；８．７２（拡＠−２１１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１，１７１９，１６２９，１５
３１，１４６２，１３３３ｃｍ＋−’。 尖差肩１区 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリン９５ｍｇ （０，２
７針）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オを８０℃に１８時間加加熱ちぎ
に蒸発させる。エタノールを添加し、混合物を濾過する
。エタノールで洗浄した後、６２Ｂ （６３％）の１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミ
ノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のナトリウム
塩を得る。融点く３００℃。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［０２０］：０．８９（，２Ｈ）０．
９８（ｍ、２Ｈ）；１．２９（ｓ、３Ｈ）；３．７２（
ｍ、 ＩＨ）；３．９４ （ｍ、 ２Ｈ） ；４．０４
（ｍ、 ＬＨ） ；７．４４ （ｄｄ 。 ＬＨ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ、Ｊ’＝１．４５Ｈｚ） ；
８．２３（ｓ、ＩＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３４００，１６２０，１４６２，１４
００ｃｍ ”。 実施例４７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．８５ｇ （３，０ミリモル）の１−シクロプロピル
−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸、１．３ｇ（６ミリモ
ル）の３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼ
チジニン塩酸塩と０８ｇ（８ミリモル）のトリエチルア
ミノの混合物明細書の浄書（内容に変更なし） を１５ｍ１のピリジンに溶かしてなる溶液を２時間還流
させる。 この混合物を真空乾燥させ水性酢酸で酸性化して、１，
１ｇの１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−３−ト
リフルオロアセトアミド−アゼチジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得る。次いで、この酸１、
Ｏｇ （２，０ミリモル）と３ｍｌの苛性ソーダと２０
ｍ１の水との混合物を３時間還流加熱することによって
その酸を加水分解する。この溶液を冷却し、酢酸で酸性
化し、濾過し、水で洗浄して０．６ｇ （４８％）の１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２７０〜２
°Ｃ）を得る。 ’ＨＲＭＮ、δ［ＤＭＳＯ−６ｄ］・１．１７ （ｄ、
４Ｈ，Ｊ−６，５１１ｚ） 、 ２．３１ （ｓ、
３Ｈ） ； ３．６６ （ｍ、 ＩＨ） ；４、１２
（ｍ、 ３Ｈ） ；４．５２ （ｍ、 ２Ｈ） ； ７
．６６ （ｄｄ。 １Ｈ，Ｊ＝１２．３１１ｚ、 Ｊ’ −１，７１１ｚ）
；８．５８ （ｓ、 ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８．３Ｂ８７，２９１２，１７
１８゜１６２９．１６１７．１４７２ｃｍ−１゜明細書
の浄書（内容に変更なし） 実施例４８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル
アミノ−１−アゼチジニル）−Ｌ４−ンヒドロー４−オ
キソー３−キノリンカルボン酸の調製 ０、 ５ｇ （２，０ミリモル）の１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、１．２ｇ（６ミリモル）の
３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジニ
ン塩酸塩と０，８ｇのトリエチルアミノを２０ｍ１のピ
リジン中で３時間還流加熱する。この混合物を蒸発し水
を加えて０．７ｇの１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（３−メチル−３−トリフルオロメチルアセトア
ミド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を得、これをついで実施
例４７記載の方法のように加水分解して２５０ｇの１−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチルアミ
ノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（融点２４５〜９℃）を得
る。 ＩＨＲＭＮ、 δ、 ［ＤＭＳＯ−６ｄコ ；
１． ２５ （ｍ、 ４Ｈ） ；２、３２
（ｓ、 ３Ｈ） ； ３．７２ （ｍ、 ＩＨ） ；
３．９０ （ｍ。 ３Ｈ） ；４．３６ （ｍ、 ２Ｈ） ； ６．８６
（ｄ、 ｉＨ，Ｊ−明細書の浄書（内容に変更なし） ７、 ９Ｈｚ） ； ７． ７７ （ｄ、 ＩＨ，
Ｊ−１２，９１１ｚ） ；８．５６（ｓ、ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８，３３８７，２９１２，１７
１８゜１６２９．１５１５．１４８０ｃｍ−１゜実施例
４９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７〜 （３−アミ
ノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の調製］、、２ｇ （４，
５３ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１．３ｇ （９，０５ミリモル）の３−アミ
ノアゼチジン塩酸塩と０．５ｍｌのトルエチルアミノの
混合物を１５ｍ１のピリジン中で２時間加熱する。この
混合物を濾過し、水とエタノールで洗浄して、融点２４
６〜７℃）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−アミノ−１−アゼチジニル）＝１．４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０−８３ｇ （
５８％）を得る。 ’ＨＲＭＮ、６． ［ＤＭＳＯ−６６］ ； １．２８
（ｍ、 ４Ｈ） ；３、８７ ＜ｍ、 ４Ｈ） ；４
．４０ （ｍ、 ２Ｈ） ；６．６゜（ｃｌａｒｇｊａ
、 ２Ｈ） ； ６．８６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ ＝８Ｈ
ｚ） ； ７．７７（ｄ、 ＩＨ，Ｊ−１３Ｈｚ） ；
８．５６ （ｓ、 １Ｈ）。 これらの化合物の薬学抗菌活性を下記の情報によって研
究した。 Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｅｎ Ｂａｔｅｒｉｏｌｏｇｉ
ｅ、Ｖｏｌ、３．ＦｌａｍｍａｒｉｏｎＭｅ’ｄｅｃｉ
ｎｅ−３ｃｉｅｎｃｅｓ、パリ、１９７２、およびＷ、
Ｂ、 ヒューゴおよびＡ、 Ｄ、 ラッセル
、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ、 Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｕｂｌｉｃａｔ１ｏｎｓ、ロンドン（１９７７）。 培１１Ｌよ刀９色媒： 抗生寒天Ｎ（１，１（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ ３２７）トリ
プトン−大豆ブイヨン（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ １２９）リ
ンゲル液１／４ （Ｏｘｏｉｄ ＢＲ５２）デキストロ
ース寒天（ＢＢＬ−１１１６５）ＮａＯＨ０，ＩＮ 機工１ 「バシラス・サブチリス］ ＡＴＣＣ６６３３「シトロ
バクタ−・フロインディーＪ ＡＴＣＣ１１６０６［エ
ンテロバクタ−・アエロゲネスＪ ＡＴＣＣ１５０３８
「エンテロバクタ−・クロアカニＪ ＡＴＣＣ２３３５
５「バシラス・セレウスＪ ４ＴＣＣ１１７８「大腸菌
Ｊ ＡＴＣＣ１０７９９ 「大腸菌Ｊ ＡＴＣＣ２３５５９ ［肺炎桿菌Ｊ ＡＴＣＣ１００３１ 「プロテウス・ブルガリスＪ ＡＴＣＣ８４２７「モル
グ・モルガニイＪ ＡＴＣＣ８０１９［緑膿菌Ｊ ＡＴ
ＣＣ９７２１ 「緑膿菌Ｊ ＡＴＣＣ１０１４５ −９１＝ 「ネズミチフス菌」ＡＴＣＣ１４０２８「ネズミチフス
菌Ｊ ＡＴＣＣ６５３９［セラチア・マルセッセンスＪ
ＡＴＣＣ１３８８０「シゲラ・フレクスネリＪ ＡＴ
ＣＣ１２０２２「スタフィロコッカス・エビデルミス」
ＡＴＣＣ１５５−１ 「スタフィロコッカス・アウレウス」 ＡＴＣＣ２５１７８ 「ストレプトコンカス・フェカーリス」ＡＴＣＣ１０５
４１ １１杜且豊月１ 各微生物を、抗生寒天Ｎ００１を含有する試験管中に線
状に接種し、３７℃ディスク２０時間培養する。 培養ループを取り出し、微生物をトリプトン−大豆ブイ
ヨンの中に接種し、３７℃ディスク２０時間培養する。 得られた培養株をリンゲル液をもって１／４の割合で希
釈し、各微生物の標準的１０７−１０ ’ ｃｆｕ／ｍ
ｌ懸濁液を得た。 ＝９２− デキストロース寒天（予め溶融され、５０℃に保持され
ている）の中に逐次に希釈して、培地ｍ１あたりそれぞ
れ６４−３２−１６−８−４−２−１−０．５−０．２
５−０．１２５μｇの濃度を得た。 つぎに各濃度の各生成物を直径１０ｃｍのペトリ皿の中
に１０ｍ１づつ分与した。テスト微生物と同量のベトリ
皿が用意された。 培地が冷却した時、各皿に０．４ｍｌづつの培養株を接
種した。これらの培養株をトリグラスキーループで広げ
、上澄み液を捕集した。接種された皿は、３７℃で２４
時間保温された。 １験趙深 得られた結果を下記の表に示す。 「試験管中の」化合
物活性をピペミジン酸の活性と比較した。 １′ 「 １： ［ ト １丁 け １テ ト し １牛 １−才 し レ ト １−λ 目 ［ズ 従って、−数式■の誘導体は医学および／または獣医学
において、本発明による生成物に対して感受性のダラム
陽性菌およびダラム陰性菌によって胃腸系または生殖器
−泌尿器系、呼吸器系、皮膚および粘膜、および神経系
並びに歯科−口内系に発生される一般的または局所的急
性、慢性、再発性の疾患の治療のために使用する事がで
きると思われる。 人体の治療において使用される本発明の誘導体の用量は
、例えば錠剤またはカプセルで服用した場合に成人の場
合、４００〜１２００ｍｇ／日の範囲内である。しかし
この用量は疾患の重さによって変動される。 本発明による誘導体の２薬剤形状の用量例を下記に示す
。 鎌形り方辺裂 実施例２の化合物 ０．４００ｇカ
ルボキシメチルデンプン ０．０１８ｇポリ
ビニルピロリドンに２９−３２ ０．０３０ｇ
微結晶セルローズ ０．１４６ｇコ
ロイド状シリカ ０．００３ｇス
テアリン酸マグネシウム ０１．００３０．
６００ｇ ゼー ン プセル の 実施例１６の化合物 ０．４００ｇ
微結晶セルローズ ０．０３５６ｇ
コロイド状シリカ ０．００２２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ムｙ服ｈＯ，４
４０ｇ
−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の調製。 ０．８ｇ （３，ｔ６Ｗ与゛ち１−エチル−６、７１−
”−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドローキノリ
ンミリモ（レ −３−カルボン酸と、１．５ｇ （［３，８耐）の塩酸
３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジン
と、１ ｇ （ＩＯＷＶ”（７） ） ！Ｊエチ２．ア
ミアと。混合物を１５ｍ１のピリジン中において還流加
熱する。 この混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出する。有
機層を水洗し、蒸発させて、１．０ｇ （７６％）の１
−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒド
ロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド
−１−アゼチジニル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得た。つぎにこのミリｆコレ 酸］、 、Ｏｇ （２，４ａ４−）を３ｍｌの１０％の
水酸化ナトリウムおよび２０ｍ１の水と共に３時間還流
加熱する事によって加水分解した６ 混合物を冷却し、
＃酸で酸性化した。生成物を濾過し、水で洗い、３７０
ｍｇ （４８％）の１−エチル−６−フルオロ−（３−
アミノ−３一メチルー１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。 融点２８０−３℃０ 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄｌ：１．４６（ｍ、
６Ｈ）；４．００（ｍ、４Ｈ）；４゜５０（ｍ、 ２Ｈ
）；６．６ （ｄ 、 ＩＪ（、Ｊ＝７．８Ｈｚ） ；
７．８２ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；８Ｊ７
（ｓ、ＩＨＬ） − ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１７０９，１６３１，１４
３０．１３６１ｃｍ−’。 実Ｊｕ牲ｙＬ− １−（２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−（３
−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製
。 ミリミ１し ０．８ｇ （２，５料）の１−（２−フルオロエチル）
−の塩酸３−メチル−３−トリフルオロアセトアミノと
の混合物を１０ｍ１のピリジン中で還流加熱した。 混合物を真空蒸発し、塩化メチレンをもって抽出する。 水洗した後、１．２ｇ（９９％）の１−（２−）ルオロ
エチル）−６−フルオロ−７−（３−メチル−３−トリ
フルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た
。その融点は２２５−８℃である。 この生成物トリフルオロアセトアミド１．１ｇミリモ」
し く２．３吋）の２５ｍ１水中溶液に３ｍｌの１０％水酸
化ナトリウムを加えた溶液を２時間還流で加熱する事に
よって加水分解する。溶液を熱いうちに濾過し、酢酸に
よって酸性化し、生成物を濾過し、水とエタノールで洗
浄し、０．３ｇ （３４％）の１−（２−フルオロエチ
ル）−６−フルオロ−７−（３−メチル−３−アミノ−
１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を得た。融点２６５−７０℃。 分光データ： ’ＨＮ）ｔＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄｌ：１．４７（ｓ
、３Ｈ）：４．０４（ｒ＋、４Ｈ）；４゜６５ （ｍ、
２Ｈ） ；５．０２（ｓ、 ２Ｈ）；６．６０ （ｄ
、 １ ｔ（、Ｊ＝７．３Ｈｚ） ニア、８１ （ｄ
、ＬＨ，Ｊ＝１２．９）ｔｚ）８．７８（ｓ、ＩＨＬ）
。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，１７＋９．１６３２，１．
４６３ｃｍ ’。 実」１例Ｊ旦上 １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３の１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６，７エチルアミノとの混合物を
２０＋ｎ１のピリジン中で２時間還流加熱した。混合物
を蒸発させ、塩化メチレンで抽出して、Ｌｌｇ （９２
％）の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミ
ド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。つぎにこれに対し
て、２０ｍ１水中３ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液
を添加して２時間還流する事によって、加水分解した。 溶液を熱いうちに濾過し、酢酸で酸性化し、濾過し、水
とエタノールで洗浄する。０．２７ｇ（３０％）の１−
（２，４−ジフルオロフェニル）＝６−フルオロ−７−
（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。融点２１０−６℃。 分光データ： １ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ、ＴＦＡ］：１．５
６（ｓ、３８） ；４．００（ｍ、４Ｈ）；６．７２（
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ；７．３−８．１ （
ｍ、４Ｈ） ；８．４４（拡幅、２）１）；８．７０（
ｓ、ＩＨＬ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１７２５．１６４３．１５
０９．１４７４ｃｍ−’ 。 実施１１扛 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−３−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸の調製。 ミ９シ１シ １．５ｇ （５，３−の１−シクロプロピル−６，７゜
＝７６− 冷却し、真空蒸発させ、水を加え、２％水酸化ナトリウ
ム溶液によってアルカリ性に成し、濾過し、つぎに酢酸
で酸性化する。得られた沈澱物をアンモニアで僅かにア
ルカリ性と成す。この生成物を加熱して余分のアンモニ
アを蒸発させ、１．８５ｇ（９２％）の１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（３−メチル−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボン酸を得た
。 融点２８０−４℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−ａｄ、ＴＦＡコニ１
．１９（ｄ、４Ｈ，Ｊ＝６．５ｌ−１ｚ）；１．７１（
ｓ、３旧；２．８２（ｓ、６Ｈ） ；４．０３（Ｍ、
ＩＨ）；４．５２（ｍ、４Ｈ） ；７．７６（ｄｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ４２．８Ｈｚ、Ｊ’４．８Ｈｚ）；８．６２（ｓ
、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） ：１７２３，１Ｂ２６．１５５２．１
４９２．１４５１ｃｍ”−’ 。 支施１１匹 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−アミノ
−３−メチル−１−アゼチジニル） −’１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製。 ７フー ジフルオロー４−オキソ−１，４−ジヒドローキ３−メ
チルー３−トリフルオロアセトアミドメチルアゼチジン
と、１．４ｇのトリエチルアミノとの混合物を１５ｍ１
のピリジン中で還流加熱する。混合物を蒸発させ、水を
加え、生成物を濾過して０．５５ｇ（４２％）の１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリフルオロ
アセトアミド−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
生じ、これを１０ｍ１の水中３ｍｌの１０％水酸化ナト
リウム溶液と共に２時間還流加熱する事によって加水分
解する。 容積が半分に減少し、そこで二、三の滴の酢酸を加え、
生成物を濾過し、水洗する。これにより０．３６ｇ （
８４％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３＝キノリンカルボン酸を得
た。融点２９３−５℃。 分光データ： −７８＝ ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ１．２２（＋
ｉ、４Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｍ、
ＬＨ） ：４．０ （ｍ、 ４Ｈ） ；６．８５ （ｄ
、 ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ニア、７５（ｄ、ＬＨ，
Ｊ４２，９Ｈｚ）；８．５５（ｓ、ＬＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，１７２２，１６３０，１５
２８，１４７１ｃｍ−’。 実Ｊ１タロ」： １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の調製。 ６．８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジミνし
ル アミドアゼチジンと、１ ｇ （１０峠）のトリエチル
アミノとの混合物を、１５ｍ１のピリジン中において、
２時間還流加熱した。 この混合物を真空蒸発させ、塩化メチレンで抽出した。 濾過と蒸発によって１．２ｇ （９５％）の１−（２−
フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−１，４ジヒド
ロ−７−（３−メチル−３−トリフ−７９＝ ルオロアセトアミドー１−アゼチジニル）−４−１０％
水酸化ナトリウムおよび２０ｍ１の水との混合物を還流
で３時間加熱する事によって加水分解する。 この混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、濾過する。 生成物を水で洗い、３８０ｍｇ （４８％）の１−（２
−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。 融点２８１−４℃。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコＪ、４１（ｓ、
３８）；４．１７（ｍ、４８）；４．６２（ｍ、２Ｈ）
；５．０４（ｍ、２Ｈ）；７．６６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
２．３Ｈｚ）；８．７３（ｓ、ＩＨ）。 実】Ｕ舛土わ− １−（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調
製。 ＝８０− ミリも１し ０．８ｇ （２，５−の１−（４−フルオロフェニル）
混合物を蒸発させ、塩化メチレンをもって抽出する。濾
過と蒸発によって、１．１ｇの１−（４−フルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−７−（３−）リフルオロアセト
アミド−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１４６
−１５１℃）を生し、これを実施例４１と同様にして加
水分解して、ｏ、ｓｇ（５６％）の１−（４−フルオロ
フェニル）−６−フルオロ−７−（３−アミノ−３−メ
チル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を得る。融点２７０−６
℃。 分光データ： ’１１ ＮＭＲ，δ 、［：ＤＭＳＯ−６ｄコニ１．
３５（ｓ、３Ｈ）：２．９ｋ（ｍ、２ｔ＋）；３．７６
（ｍ 、 ４Ｈ）；５．７０ （ｄ 、 ｉｌｌ 、
Ｊ＝７．９Ｈｚ） ；７．２−７．９ （ｍ、 ５Ｈ）
；８．４８（ｓ、［１）。 ８ｌ− ＩＲ（ＫＢｒＣ３４２０，１７２０，１６３０，１５０
５ｃｍ ’。 実」１例」１Ｌ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキ塩酸３−ジメチルアミノ
アゼチジンと、６．６ｇのトリエチルアミノとの混合物
を１５ｍ１のピリジン中において３時間還流加熱する。 蒸発させ、水を加え、得られた混合物をＩＮ水酸化ナト
リウムによってアルリ性に成し、加熱し、熱い間に濾過
し、酢酸で酸性化し、濾過する。水洗の後、１．７ｇ
（８８％）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を得る。融点２５６−６０°Ｃ０分光データ： ’ＨＮにＲ９δ 、［ＤＭＳＯ−６ｄコニ１．１８（ｄ
、４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；２．１６（ｓ、６Ｈ）；３
．２８（ｍ、ＬＨ）；４．２４（ｍ、５Ｈ）；７．６８
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の
トリエチルアミノとの混合物を１０ｍ１のピリジン中に
おいて２時間還流加熱する。混合物を真空蒸発させ、水
を加え、得られた混合物をＩＮ水酸化ナトリウムによっ
てアルカリ性に成し、加熱し、熱い間に濾過し、酢酸で
酸性化し、再び濾過する。 水洗の後、０．４ｇ （８８％）の１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−アゼ
チジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を得る。融点２２５−６１°ｃ。 分光データ： ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］：１．２１（ｍ、
４Ｈ）；２．１８（ｓ、６Ｈ）；３．３４ （ｍ、 Ｌ
Ｈ）；３．７０ （ｎ＋、 ＩＨ） ；４．１４ （ｍ
、 ４Ｈ）；６．８８ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
）；７．７６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；８．５
６（ｓ、ＬＨ） −支１１ヱ 塩酸１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノジフルオロ−７−（
３−アミノ−３−メチル−１＝アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をエ
タノール中に懸濁させ、これに対して余分量の塩化水素
ガスメタノール溶液を添加する。混合物を３０分間撹拌
し、エチルエーテルと石油エーテルを加える。濾過し、
エチルエーテルをもって洗浄し、加熱乾燥した後、０．
４５ｇ （８２％）の塩酸１−シクロプロピル−６，８
一ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メチル−５０℃
。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ−６ｄ］：１．２０（ｍ、
４Ｈ）；１．６５（＋＋＋、３Ｈ）；３．２９（拡幅、
Ｈ２Ｃ）；４．０５（ｍ、［）；４．４６（Ｋ、４Ｈ）
；７．７６（ｄ、ｌｔｌ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；８．６
１（ｓ、ＬＨ）；８．７２（拡＠−２１１）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１，１７１９，１６２９，１５
３１，１４６２，１３３３ｃｍ＋−’。 尖差肩１区 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリン９５ｍｇ （０，２
７針）の１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オを８０℃に１８時間加加熱ちぎ
に蒸発させる。エタノールを添加し、混合物を濾過する
。エタノールで洗浄した後、６２Ｂ （６３％）の１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミ
ノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のナトリウム
塩を得る。融点く３００℃。 分光データ： ”ＨＮＭＲ，δ、［０２０］：０．８９（，２Ｈ）０．
９８（ｍ、２Ｈ）；１．２９（ｓ、３Ｈ）；３．７２（
ｍ、 ＩＨ）；３．９４ （ｍ、 ２Ｈ） ；４．０４
（ｍ、 ＬＨ） ；７．４４ （ｄｄ 。 ＬＨ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ、Ｊ’＝１．４５Ｈｚ） ；
８．２３（ｓ、ＩＨ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）；３４００，１６２０，１４６２，１４
００ｃｍ ”。 実施例４７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の調製 ０．８５ｇ （３，０ミリモル）の１−シクロプロピル
−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸、１．３ｇ（６ミリモ
ル）の３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼ
チジニン塩酸塩と０８ｇ（８ミリモル）のトリエチルア
ミノの混合物明細書の浄書（内容に変更なし） を１５ｍ１のピリジンに溶かしてなる溶液を２時間還流
させる。 この混合物を真空乾燥させ水性酢酸で酸性化して、１，
１ｇの１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−３−ト
リフルオロアセトアミド−アゼチジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得る。次いで、この酸１、
Ｏｇ （２，０ミリモル）と３ｍｌの苛性ソーダと２０
ｍ１の水との混合物を３時間還流加熱することによって
その酸を加水分解する。この溶液を冷却し、酢酸で酸性
化し、濾過し、水で洗浄して０．６ｇ （４８％）の１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２７０〜２
°Ｃ）を得る。 ’ＨＲＭＮ、δ［ＤＭＳＯ−６ｄ］・１．１７ （ｄ、
４Ｈ，Ｊ−６，５１１ｚ） 、 ２．３１ （ｓ、
３Ｈ） ； ３．６６ （ｍ、 ＩＨ） ；４、１２
（ｍ、 ３Ｈ） ；４．５２ （ｍ、 ２Ｈ） ； ７
．６６ （ｄｄ。 １Ｈ，Ｊ＝１２．３１１ｚ、 Ｊ’ −１，７１１ｚ）
；８．５８ （ｓ、 ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８．３Ｂ８７，２９１２，１７
１８゜１６２９．１６１７．１４７２ｃｍ−１゜明細書
の浄書（内容に変更なし） 実施例４８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチル
アミノ−１−アゼチジニル）−Ｌ４−ンヒドロー４−オ
キソー３−キノリンカルボン酸の調製 ０、 ５ｇ （２，０ミリモル）の１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、１．２ｇ（６ミリモル）の
３−メチル−３−トリフルオロアセトアミドアゼチジニ
ン塩酸塩と０，８ｇのトリエチルアミノを２０ｍ１のピ
リジン中で３時間還流加熱する。この混合物を蒸発し水
を加えて０．７ｇの１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（３−メチル−３−トリフルオロメチルアセトア
ミド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を得、これをついで実施
例４７記載の方法のように加水分解して２５０ｇの１−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチルアミ
ノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（融点２４５〜９℃）を得
る。 ＩＨＲＭＮ、 δ、 ［ＤＭＳＯ−６ｄコ ；
１． ２５ （ｍ、 ４Ｈ） ；２、３２
（ｓ、 ３Ｈ） ； ３．７２ （ｍ、 ＩＨ） ；
３．９０ （ｍ。 ３Ｈ） ；４．３６ （ｍ、 ２Ｈ） ； ６．８６
（ｄ、 ｉＨ，Ｊ−明細書の浄書（内容に変更なし） ７、 ９Ｈｚ） ； ７． ７７ （ｄ、 ＩＨ，
Ｊ−１２，９１１ｚ） ；８．５６（ｓ、ＩＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８，３３８７，２９１２，１７
１８゜１６２９．１５１５．１４８０ｃｍ−１゜実施例
４９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７〜 （３−アミ
ノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の調製］、、２ｇ （４，
５３ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１．３ｇ （９，０５ミリモル）の３−アミ
ノアゼチジン塩酸塩と０．５ｍｌのトルエチルアミノの
混合物を１５ｍ１のピリジン中で２時間加熱する。この
混合物を濾過し、水とエタノールで洗浄して、融点２４
６〜７℃）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−アミノ−１−アゼチジニル）＝１．４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０−８３ｇ （
５８％）を得る。 ’ＨＲＭＮ、６． ［ＤＭＳＯ−６６］ ； １．２８
（ｍ、 ４Ｈ） ；３、８７ ＜ｍ、 ４Ｈ） ；４
．４０ （ｍ、 ２Ｈ） ；６．６゜（ｃｌａｒｇｊａ
、 ２Ｈ） ； ６．８６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ ＝８Ｈ
ｚ） ； ７．７７（ｄ、 ＩＨ，Ｊ−１３Ｈｚ） ；
８．５６ （ｓ、 １Ｈ）。 これらの化合物の薬学抗菌活性を下記の情報によって研
究した。 Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｅｎ Ｂａｔｅｒｉｏｌｏｇｉ
ｅ、Ｖｏｌ、３．ＦｌａｍｍａｒｉｏｎＭｅ’ｄｅｃｉ
ｎｅ−３ｃｉｅｎｃｅｓ、パリ、１９７２、およびＷ、
Ｂ、 ヒューゴおよびＡ、 Ｄ、 ラッセル
、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ、 Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｕｂｌｉｃａｔ１ｏｎｓ、ロンドン（１９７７）。 培１１Ｌよ刀９色媒： 抗生寒天Ｎ（１，１（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ ３２７）トリ
プトン−大豆ブイヨン（Ｏｘｏｉｄ ＣＭ １２９）リ
ンゲル液１／４ （Ｏｘｏｉｄ ＢＲ５２）デキストロ
ース寒天（ＢＢＬ−１１１６５）ＮａＯＨ０，ＩＮ 機工１ 「バシラス・サブチリス］ ＡＴＣＣ６６３３「シトロ
バクタ−・フロインディーＪ ＡＴＣＣ１１６０６［エ
ンテロバクタ−・アエロゲネスＪ ＡＴＣＣ１５０３８
「エンテロバクタ−・クロアカニＪ ＡＴＣＣ２３３５
５「バシラス・セレウスＪ ４ＴＣＣ１１７８「大腸菌
Ｊ ＡＴＣＣ１０７９９ 「大腸菌Ｊ ＡＴＣＣ２３５５９ ［肺炎桿菌Ｊ ＡＴＣＣ１００３１ 「プロテウス・ブルガリスＪ ＡＴＣＣ８４２７「モル
グ・モルガニイＪ ＡＴＣＣ８０１９［緑膿菌Ｊ ＡＴ
ＣＣ９７２１ 「緑膿菌Ｊ ＡＴＣＣ１０１４５ −９１＝ 「ネズミチフス菌」ＡＴＣＣ１４０２８「ネズミチフス
菌Ｊ ＡＴＣＣ６５３９［セラチア・マルセッセンスＪ
ＡＴＣＣ１３８８０「シゲラ・フレクスネリＪ ＡＴ
ＣＣ１２０２２「スタフィロコッカス・エビデルミス」
ＡＴＣＣ１５５−１ 「スタフィロコッカス・アウレウス」 ＡＴＣＣ２５１７８ 「ストレプトコンカス・フェカーリス」ＡＴＣＣ１０５
４１ １１杜且豊月１ 各微生物を、抗生寒天Ｎ００１を含有する試験管中に線
状に接種し、３７℃ディスク２０時間培養する。 培養ループを取り出し、微生物をトリプトン−大豆ブイ
ヨンの中に接種し、３７℃ディスク２０時間培養する。 得られた培養株をリンゲル液をもって１／４の割合で希
釈し、各微生物の標準的１０７−１０ ’ ｃｆｕ／ｍ
ｌ懸濁液を得た。 ＝９２− デキストロース寒天（予め溶融され、５０℃に保持され
ている）の中に逐次に希釈して、培地ｍ１あたりそれぞ
れ６４−３２−１６−８−４−２−１−０．５−０．２
５−０．１２５μｇの濃度を得た。 つぎに各濃度の各生成物を直径１０ｃｍのペトリ皿の中
に１０ｍ１づつ分与した。テスト微生物と同量のベトリ
皿が用意された。 培地が冷却した時、各皿に０．４ｍｌづつの培養株を接
種した。これらの培養株をトリグラスキーループで広げ
、上澄み液を捕集した。接種された皿は、３７℃で２４
時間保温された。 １験趙深 得られた結果を下記の表に示す。 「試験管中の」化合
物活性をピペミジン酸の活性と比較した。 １′ 「 １： ［ ト １丁 け １テ ト し １牛 １−才 し レ ト １−λ 目 ［ズ 従って、−数式■の誘導体は医学および／または獣医学
において、本発明による生成物に対して感受性のダラム
陽性菌およびダラム陰性菌によって胃腸系または生殖器
−泌尿器系、呼吸器系、皮膚および粘膜、および神経系
並びに歯科−口内系に発生される一般的または局所的急
性、慢性、再発性の疾患の治療のために使用する事がで
きると思われる。 人体の治療において使用される本発明の誘導体の用量は
、例えば錠剤またはカプセルで服用した場合に成人の場
合、４００〜１２００ｍｇ／日の範囲内である。しかし
この用量は疾患の重さによって変動される。 本発明による誘導体の２薬剤形状の用量例を下記に示す
。 鎌形り方辺裂 実施例２の化合物 ０．４００ｇカ
ルボキシメチルデンプン ０．０１８ｇポリ
ビニルピロリドンに２９−３２ ０．０３０ｇ
微結晶セルローズ ０．１４６ｇコ
ロイド状シリカ ０．００３ｇス
テアリン酸マグネシウム ０１．００３０．
６００ｇ ゼー ン プセル の 実施例１６の化合物 ０．４００ｇ
微結晶セルローズ ０．０３５６ｇ
コロイド状シリカ ０．００２２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ムｙ服ｈＯ，４
４０ｇ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記の式（ I ）に表わされる新規な複素環化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここに、 Ｒ＾１は低級アルケニルまたはアルキル基、ハロアルキ
ル基、シクロアルキル基、アミノアルキル基、アリール
基、または置換アリール基、特に単数または複数のフッ
素原子置換体を有するもの、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲ
ン原子またはＲ＾１とＲ＾２が協働してＸ基を成し、 Ｒ＾３は、水素原子または低級アルキル基 Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は個別に水素原子、低級アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノアルキ
ル基、アルコキシ基、 メシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ア
シルアミノアルキル基、カルボキシル基、カルボキシア
ミド基、カルボキシアルキル基、ハロゲン原子、アルキ
ルカルボキシ基、例えばアセトキシ基、アセトアミド基
、またはアセトアミドアルキル基であって、最後の２基
において、端末遊離アルキル基はフッ素化される事がで
き、またアセトアミドアルキル基中の窒素原子はアルキ
ル置換体を担持する事ができ、 ・Ｘは、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨＲ＾７−、−Ｏ−
ＣＨ＿２−ＣＨＲ＾７−または下記式の化合物を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、 Ｒ＾７は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ＾８
は水素原子またはハロゲン原子を示し、またＹはＣＨま
たはＮを示すが、 ただし、式（ I ）の化合物において、 Ｒ＾１とＲ＾２が基−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）
−によって表わされるリンクを成し、 Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾６が水素原子を示し、Ｒ＾５
が水酸基（ＯＨ）またはヒドロキシメチル基（ＣＨ＿２
ＯＨ）を示す化合物、および 式（ I ）の化合物において、 Ｒ＾１がエチル基を示し、 Ｒ＾２がフッ素原子を示し、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６が水素原子を示し、またＲ＾５
がエチルアミノメチル基（ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＮＨＣＨ＿
２）を示す化合物を除外する。 ２、前記の式（ I ）に対応し、Ｒ＾６とＲ＾３が水素
原子によって代表され、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４および
Ｒ＾５は前記と同一の意味を有する事を特徴とする請求
項１に記載の複素環化合物。 ３、下記の式（ I ａ）に対応し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ここに、 Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５は前記と同様の意味を有する事
を特徴とする請求項１または２に記載の複素環化合物。 ４、請求項１または２による一般式（ I ）に対応し、
下記のグループから選定された化合物。 ・１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ
−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−
１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、・１−（４−フルオロフェニ
ル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−３−メ
チル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３−メチル−３−トリフルオロア
セトアミド−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸、 ・１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ
−３−メチル−３−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・〔Ｓ〕−（−）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１、４］ベンゾオキサジン−１０−（３−アミ
ノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸
、 ・〔Ｒ〕−（＋）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−（３−アミ
ノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−６−カルボン酸
、 ・１−エチル−６−フルオロ−７−（３−アミノ−３−
メチル−３−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−（２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−（
３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−（２，４−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−
７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ・１−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−
７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ・１−（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−７−
（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフ
ルオロ−７−（３−メチル−３−トリフルオロアセトア
ミド−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−（２，４−ジフルオロエチル）−６，８−ジフル
オロ−７−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸。 ５、下記のグループから選定された請求項１、２または
３による一般式 I に対応する化合物。 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−メシルオキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、 ・７−（３−アセチルアミノメチル−１−アゼチジニル
）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−カルボキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−カルバモイル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−シアノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、・１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−３−ヒ
ドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・７−（３−トリフルオロアセトアミドメチル−１−ア
ゼチジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 ・７−（３−アミノメチル−１−アゼチジニル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−メシルオキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・７−［３−（Ｎ′−エチル−Ｎ′−トリフルオロアセ
トアミドメチル）−１−アゼチジニル］−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−シクロプロピル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・７−（３−Ｎ′−エチルアミノメチル−１−アゼチジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−
シクロプロピル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（１−アゼチジニル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−１−アゼチ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（３−メチル−３−アミノ−１−アゼチ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−アセトキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒド
ロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、・１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ−１−アゼ
チジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、・１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（３−トリフルオロアセトアミドメチル−
３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−トリフルオロアセトアミドエチルアミノメチル−３−
メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−アミノメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−エチルアミノメチル−３−メチル−１−アゼチジニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリ
フルオロアセトアミドメチル−３−メチル−１−アゼチ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−トリ
フルオロアセトアミドエチルアミノメチル−３−メチル
−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−アミノメチル−３−メチル
−１−アゼチジニル）−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−エチ
ルアミノメチル−３−メチル−１−アゼチジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−キノリン
カルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−アミ
ノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ジメ
チルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
。 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のナト
リウム塩、 ・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ・１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸・１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（３−アミノ−１−アゼチジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ６、下記の式（II）によつて表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここに、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記と同様の意味を
有し、Ｚはハロゲン原子を意味する複素環化合物を、下
記式（III）によって示され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ここに、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は前記と同一の意味を
有する化合物と反応させる事を含む、請求項１乃至５の
いずれかに記載の式（ I ）の誘導体の製造法。 ７、前記の式（II）によって示されＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
＾３が前記と同一の意味を有しＺがアミノ基を示す複素
環化合物を、 下記式（IV）によって示され、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ここに、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６が前記と同一の意味を
有し、Ａはハロゲン原子、水酸基、低アルキルスルホニ
ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す化
合物と反応させる事を特徴とする請求項１乃至５のいず
れかに記載の式（ I ）の誘導体の製造法。 ８、医学において特に抗菌剤として使用される請求項１
乃至５のいずれかに記載の一般式（ I ）の化合物およ
びその治療上受容される塩。 ９、受容される担体のほかに、請求項１乃至５のいずれ
かに記載の一般式（ I ）の少なくとも１種の化合物ま
たはその生理学的に受容される塩を含有する事を特徴と
する薬剤組成物
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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