JPH03188078A - カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １産業上の利用分野］ この発明は新規カルバペネム化合物および医薬として許
容されるその塩類に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規カル
バペネム化合物および医薬として許容きれるその塩類、
その製造法、ならびにそれを含有する抗菌剤に関する。

「発明が解決しようとする課題。

丈なわら、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して非常に有効であり抗菌剤として有用な新規カルバペ
ネム化合物および医薬として許容されるその塩類を提供
することである。

この発明のもう一つの目的は、新規カルバペネム化合物
およびその塩類の製造法を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記カルバペネム化合物および医薬として許容されるその
塩類を含有する抗菌剤を提供することである。

１発明の構成」 目的とするカルバペネム化合物は新規であり、下記一般
式で示すことができる。

［式中、Ｒ１はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
きれたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒは水素または
低級アルキル基、Ｒ４は適当な置換基で置換きれていて
もよい不飽和二環式複素環基、Ｒ５は水素またはイミノ
保護基、Ａは低級アルキレン基を意味する］および医薬
として許存諮れるその塩類。

目的化合物（１）の医薬として許容される好適な塩類は
常用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例として、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例として、
例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、
エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキンルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩；例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン厳塩等の有機酸付加塩のような酸との塩；例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩
基性または酸性アミノ酸との塩；分子間または分子内第
四級塩等が挙げられる。

前記分子間第四級塩は、化合物（１）のＲ４の不飽和二
環式複素環基が例えば４．５．６．７−チトラヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａコビリミジニル、２゜３−ジヒドロ
−イミダゾ［１，２−ｂｌピラゾリル、イミダゾ［１，
２−ｂ］ピラゾリル等のように第三級窒素原子を含む場
合に生成することができ、好適な分子間第四級塩として
は、例えば１−メチル−４，５，６，７−チトラヒドロ
ビラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニオ・沃化物、１−メ
チル４．５．６．７−チトラヒドロピラゾロ［１，５−
ａコピリミジニオ・塩化物、１−エチル−４，５゜６．
７−チトラヒドロビラゾロ［１，５−ａコビリミンニオ
・塩化物等の１−（低級）アルキル−４゜５．６．７−
チトラヒドロビラゾロ［１，５−ａｌビＪミジニ才・ハ
ロゲン化物のような１−置換−４，５，６，７−チトラ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミンニオ・ハロゲン
化物；例えば５−メチル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ
［１，２−ｂコビラゾノオ・沃化物、５−メチル−２，
３−ジヒドロ−イミダゾ［ｚ、ｚ−ｂｌピラゾリオ・塩
化物、５−エチル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［ｘ、
ｚ−ｂ］ピラゾリオ・塩化物等の５−（低級）アルキル
−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリ
オ・ハロゲン化物のような５−置換−２，３−ジヒドロ
−イミダゾ［、ｚ−ｂコピラゾリオ・ハロゲン化物；例
えば５−メチルイミダゾ［１，２−ｂｌビラゾリオ・沃
化物、５−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ・
塩化物、５−エチル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１
，２−ｂ］ピラゾリオ・塩化物等の５−（低級）アルキ
ルイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ・ハロゲン化物の
ような５−置換−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ・
ハロゲン化物；等が挙げられる。

府記分子内塩は、化合物（Ｉ）のＲ４の不飽和二環式複
素環基が例えば４．５．６．７−チトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａコビリミジニル、２．３−ジヒドロ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ
コピラゾリル等のように第三級窒素原子を含みかつＲ１
がカルボキシ基である場合に生成することができ、好適
な分子内第四級塩としては例えば１−メチル−４，５，
６，７−チトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ニオ・カルボキシレート、１−エチル−４，５，６，７
−チトラヒドロビラゾロ［１，５−ａコピリミジニオ・
カルボキシレート等の１−（低級）アルキル−４゜５．
６．７−チトラヒドロビラゾロ［１，５−ａ３ピノミジ
ニオ・カルボキンレートのような１−置換−４，５，６
，７−チトラヒドロビラゾロ［１，５−ａコビリミジニ
オ・カルボキシレート；例えば５−メチル−２，３−ジ
ヒドロ−イミダゾ［１，２−ｂコビラゾリオ・カルボキ
・ンレート、５−エチル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ
［ｘ、ｚ−ｂｌビラゾリオ・カルボキシレート等の５−
（低級）アルキル−２，３−’、；ヒドローイミダゾ［
１，２−ｂコピラゾリオ・カルボキシレートのような５
−置換−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｂコピ
ラゾリオ・カルボキシレート：例えば５−メチルイミダ
ゾ［１，２−ｂ］ビラゾリオ・カルボキシレート、５−
エチルイミダゾ［１，２−ｂｌビラゾリオ・カルボキシ
レート等の５−（低級）アルキルイミダゾ［１，２−ｂ
］ビラゾリオ・カルボキシレートのような５−置換−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］ビラゾリオ・カルボキシレート；
等が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）および後記中間化合物においては、不
斉炭素原子に基づく光学異性体のような立体異性体１個
以上が存在することがあるが、そのような異性体もこの
発明の範囲内に含まれるものとする。

この発明に従って、目的化合物（Ｉ）および医薬として
許容されるその塩類は、下記反応式によって説明される
製造法によって製造することができる。

（以下余白） 製ｊ０１１ 製３Ｊ組主 （Ｉ［） またはオキソ基における その反応性誘導体または その塩類 （ト１） またはその塩類 （Ｉ−ｂ） またはその塩類 またはその塩類 聚１豊Ｊ （１−ｃ） またはその塩類 （１−ｄ） またはその塩類 艶ｊ０組旦 （Ｉ−ｇ） またはその塩類 （１−ｈ） またはその塩類 １ＪＪＬ工 （Ｉ−ｅ） またはその塩類 （Ｉ−ｆ’） またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡはそれ
ぞれ前と同じ意味であり、Ｒ１は保護されたカルボキシ
基、Ｒ２は保護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基、
Ｒｂはヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ４は第三級窒
素原子を含み、適当龜 な置換基を有していてもよい不飽和二環式複素環＋４ 基、Ｒは第四級窒素原子を含み、適当な置換基を有して
いてもよい不飽和二環式複素環基、Ｒ５はイミノ保護基
、Ｒ６は低級アルキル基、Ｘは酸残基を意味する］ 製造法１で使用される化合物（ＩＩ［）は新規であり、
例えば下記方法または常法により製造することができる
。

（以下余白） 方」虹Δ １迭１ またはヒドロキシ基に おけるその反応性誘導 体またはその塩類 またはその塩類 またはその塩類 またはその塩類 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびＡはそれぞれ前と同じ意味で
あり、Ｒ７はメルカプト保護基を意味する）この明細書
の記載において、この発明の範囲内に包含きれる種々の
定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原チエないし
６個を意味するものとする。

好適な１保護されたカルボキシ基Ｊとしては、１エステ
ル化されたカルボキシ基」が下記のものであるエステル
化されたカルボキシ基が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては例えばメチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペン
チルエステル、ヘキンルエステル等の低級アルキルエス
テル；適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい
低級アルキルエステル、その例として、例えばアセトキ
シメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル
、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサ
ノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセ
トキシエチルエステル、１−（または２−または３−）
アセトキシプロピルエステル、１−（または２−または
３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（ま
たは２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（
または２−または３−）プロピオニルオキシプロビルエ
ステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエス
テ４，１−（または２−）インブチリルオキシメチルエ
ステルｂ、１−（または２−）ピバロイルオキシエチル
エステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチ
ルエステル、インブチリルオキシメチルエステル、２−
エチルブチリルオキシメチルエステル、３．３−ジメチ
ルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）
ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル、例えば２−ヨウドエチルエステル、２
，２．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（または
ジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えば
メトキシカルボニルオキジメチルエステル、エトキシ力
ルポニルオキシメデルエステル、プロポキシカルボニル
オキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキ
シメチＪレエステル、１−（または２−）メトキシカル
ボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エト
キシカルボニルオキシエチルエステル ロポキシカルボニルオキシエチルエステル等の低級アル
コキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、フ
タリジリデン（低級）アルキルエステル、または例えば
（５−メチル−２−オキソ−１、３−’，；オキソール
ー４ーイル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキ
ソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル
、（５−プロピル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ル
ー４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル−
２−才キソー１，３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級
）アルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル；例エバエチニルエ
ステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル；例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエス
テル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメ
トキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３．５−ジ
第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換基少なく
とも１個を有していてもよいアル（低級）アルキルエス
テル；例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエ
ステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシノルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル等の適当な置換基少なくとも１個を有していても
よいアリールエステル；フタリジルエステル；等のよう
なものが挙げられる。

このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシカ
ルボニル基およびフェニル（またはニトロフェニル）（
Ｃ１−Ｃ４’）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最
も好ましいものとしては４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基が挙げられる。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、！ーヒドロキシ
ー１ーメチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペ
ンチル、ヒドロキシヘキシル等のようなヒドロキシを有
する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、それ
らの中でさらに好ましい例としてはヒドロキシ（ＣＩＣ
４）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては
１−ヒドロキシエチル基が挙げられる。

好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
は、後記のようなイミノ保護基の説明で述べるもの；例
えばベンジル、ベンズヒドリル、トリプル等の七ノーま
たはジーまたはトリフェニル（低級）アルキル基等のよ
うなアル（低級）アルキル基；例えばトリメチルシリル
、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第
三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル基、例えばトリフェ
ニルシリル等のトリアリールシリル基、例えばトリベン
ジルシリル等のトリアル（低級）アルキルシリル基等の
ようなトリ置換シリル基等のような常用のヒドロキシ保
護基によってヒドロキシ基が保護された前記ヒドロキシ
（低級）アルキル基を意味する。

このような意味における１保護されたヒドロキシ（低級
）アルキル基」のさらに好ましい例としては［フェニル
（またはニトロフェニル’）　（　Ｃ１−Ｃ４）アルコ
キシカルボニルオキシ（ＣＩＣ　）アルキル基および［
トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル〕オキシ（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル基が挙げられる。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基
が挙げられ、それらの中できらに好ましい例としてはＣ
１−Ｃ，アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとし
てはメチル基が挙げられる。

「適当な置換基で置換きれていてもよい不飽和二環式複
素環基」の好適な不飽和二環式複素環基部分としては、
酸素原子、イ才つ原子または窒素原子のようなヘテロ原
子少なくとも１個を含む不飽和二環式複素環基が挙げら
れる。

好ましい不飽和二環式複素環基としては、窒ｘｉ子１な
いし４個を含む不飽和７ないし１２員、きらに好ましく
は８または９員二環式複素環基、その例としては、例え
ばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル等のピラゾロピ
リミジニル基、例えば４．５，６．７−チトラヒドロビ
ラゾロ［１゜５−ａ］ピリミジニル等のテトラヒドロピ
ラゾロピリミジニル基、例えばイミダゾ［１，２−ｂコ
ピラゾリル等のイミダゾピラゾリル基、例えば２゜３−
ジヒドローイミダゾ［１，２−ｂコピラゾリル等のジヒ
ドａ−イミダゾピラゾリル基、イントリジニル基、イソ
インドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、Ｉ
Ｈ−インドリル基、インドリニル基、イソインドリニル
基、プリニル基、４Ｈ−キナリニル基、イソキノリル基
、キノリル基、フタラジニル基、例えば１．８−ナフタ
リジニル基等のナフタリジニル基、キノキサリニル基、
キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、例
えばピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル等のピラジノ
ピリダジニル基、例えばイミダゾ［１，２−ｂコ［１，
２，４コトリアジニル等のイミダゾトリアジニル基等； 酸素原子ユないし３個を含む不飽和７ないし１２員、さ
らに好ましくは８または９員二環式複素環基、その例と
して、例えばベンゾ［ｂ］クロマニルのベンゾフラニル
基、イソベンゾフラニル基、例えば２Ｈ−クロメニル等
のクロメニル基、インクロマニル基、クロマニル基、例
えば３−ベンズオキサジニル等のペンズオキセビニル基
、例えばシクロペンタ［ｂ］ピラニル等のシクロペンタ
ピラニル基、例えば２Ｈ−フロ［３，２−ｂコピラニル
等のフロビラニル基等； イ才つ原子１ないし３個を含む不飽和７ないし１２員、
きらに好ましくは８または９員二環式複素環基、その例
として、例えば４Ｈ−１，３−ジチアナフタレニル等の
ジヒドロジチアナフタレニル基、例えば１，４−ジチア
ナフタレニル等のジチアナフタレニル基等； 窒素原子１ないし３個および＃禦原チエないし２個を含
む不飽和７ないし１２員、さらに好ましくは８または９
員二環式複素環基、その例として、例えば４Ｈ−１，３
−ジオキソ口［４，５−ｄ］イミダゾリル等のジオキソ
ロイミダゾリル基、例えば４Ｈ−３，１−ベンズオキサ
ジニル等のベンズオキサジニル基、例えば５Ｈ−ピリド
Ｃ２，ｓ−ｄコオキサジニル等のピリドオキサジニル基
、例えばＩＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］オキサシリル等
のピラゾロオキサシリル基ｌ１ｆｉ： 窒素原チエないし３個およびイ才つ原子１ないし２個を
含む不飽和７ないし１２員、きらに好ましくは８または
９員二環式複素環基、その例として、例えばイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
コチアゾリル等のイミダゾデアゾリル基、例えば２．３
−ジチア−１，５−ジアザインダニル等のジチアジアザ
インダニル基等； 酸素原チエないし２個およびイオウ原子１ないし２個を
含む不飽和７ないし１２員、さらに好ましくは８または
９員二環式複素環基、その例として、例えばチェノ［２
，３−ｂ］クロマニルのチェノフラニル基等； 窒素原子１個、酸素原子１個およびイ才つ原子１個を含
む不飽和７ないし１２員、さらに好ましくは８または９
員二環式複素環基、その例として、例えば４　）１［１
、３コーオキサチオロ［５，４−ｂ］ピロリル等のオキ
サチオロピロリル基等；などが挙げられ、 前記複素環基は、オキソ；カルボキシで置換きれた前記
低級アルキルであるカルボキシ（低級）アルキル；カル
ボキシが適当なカルボキシ保護基で保護されて前記のい
わゆる「エステル化されたカルボキシ基」を形成してい
る上記カルボキシ（１氏級）アルキルである保護きれた
カルボキシ（低級）アルキル；アミノ：アミノ保護基が
後述のイミノ保護基と同じである保護されたアミノ；例
えばメチルアミン、エチルアミノ、プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ブチルアミノ、ヘキシルアミノ等の
低級アルキルアミノ；例えばウレイドエチル、ウレイド
エチル、ウレイドプロピル、ウレイドヘキシル等のウレ
イド（低級）アルキル；カルバモイル；例えばカルバモ
イルメチル等のカルバモイル（低級）アルキル；前記低
級アルキル；例えばアセチルメチル等の低級アルカノイ
ル（低級）アルキル；例えばアミノメチル、アミノエチ
ル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノヘキシル等
のアミノ（低級）アルキル；アミノが後述のイミノ保護
基のような常用のアミン保護基によって保護きれている
上記アミノ（低級）アルキルである保護されたアミノ（
低級）アルキル；ヒドロキシ（低級）アルキルおよび前
記保護されたヒドロキシ（低級）アルキル；例えばアジ
ドメチル、アジドエチル、アジドプロピル、アジドヘキ
シル等のアジド（低級）アルキル；例えばクロロメチル
、ブロモメチル、ヨウトメチル、ブロモプロピル、ブロ
モヘキシル等のハロ（低級）アルキル；等のような適当
な置換基１個以上、好ましくは１個ないし３個で置換さ
れていてもよい．さらに前記複素環基がイミダゾリル基
、ピラゾリル基またはイミダゾリニル基である場合には
、そのイミノ部分は後記のような常用のイミノ保護基で
保護されていてもよい。

適当な置換基で置換きれていてもよい不飽和二環式複素
環基の好ましい例としては、例えば４。

５、６．７−チトラヒドロービラゾロ［１．５−ａコビ
リミジン−４−イル等のテトラヒドロピラゾロピリミジ
ニル基、例えば２．３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−
ｂｌピラゾール−１−イル等のジヒドロ−イミダゾピラ
ゾリル基、および例えばイミダゾ［１．２−ｂｌピラゾ
ール−１−イル等のイミダゾピラゾリル基が挙げられる
。

好適な１第三級窒素原子を含み、適当な置換基で置換さ
れていてもよい不飽和二環式複素環基」としては、前記
複素環基が第三級窒素原子を含む前記「適当な置換基で
置換されていてもよい不飽和二環式複素環基」が挙げら
れる。

第三級窒素原子を含み、適当な置換基で置換されていて
もよい不飽和二環式複素環基の好ましい例としては、例
えば４．５．６．７−チトラヒドロービラゾロ［１．５
−ａ］ピリ、ミジン４−イル等のテトラヒドロピラゾロ
ピリミジニル基、例えば２、３−ジヒドロ−イミダゾ［
１．２−ｂコピラゾール−１−イル等のジヒドロ−イミ
ダゾピラゾリル基、例えばイミダゾ［：１．２−ｂｌピ
ラゾール−１−イル等のイミダゾピラゾリル基が挙げら
れる。

好適な１第四級窒素原子を含み、適当な置換基で置換さ
れていてもよい不飽和二環式複素環基」としては、第三
級窒素原子が低級アルキル基のような適当な置換基で置
換されて第四級窒素原子を形成している前記「第三級窒
素原子を含み、適当な置換基で置換されていてもよい不
飽和二環式複素環基」が挙げられる。

第四級窒素原子を含み、適当な置換基で置換きれていて
もよい不飽和二環式複素環基の好ましい例としては、例
えば１−置換−４．５，６．７−テトラヒドロ−４−ピ
ラゾロ［１．５−ａ］ピリミジニオ等の１−！２１換ー
テトラヒドロピラゾロピリミジニオ基、例えば５−置換
−２．３−ジヒドロ−１−イミダゾ［１．２−ｂ］ピラ
ゾリオ等の５−置換−ジヒドローイミダゾピラゾリオ基
、および、例えば５−置換−１−イミダゾ［１．２−ｂ
コビラゾリオ等の５−置換−イミダゾピラゾリル基が挙
げられる。

好適な１イミノ保護基」としては、カルボン酸、戻酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導きれた脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基、複素環アシル基、ならびに芳
香族基または複素環基で置換された脂肪族アシル基が挙
げられる。

脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和非環式また
は環式アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、インバレリ
ル、ピバロイノ呟ヘキサノイル等の低級アルカノイル基
のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、インブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホ
ニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基
、例えばメチル力ルバモイＪＬ−，エチルカルバモイル
等のＮ−アルキルカルバモイル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシ力ルホニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基のようなアルフキジカルボニ
ル基、例えばビニルオキシカルポニノ呟アリルオキシカ
）Ｌ−ホニル等のイ氏級アルケニルオキシカルホニル基
のようなアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリ
ロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケ
ノイル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパ
ンカルボニル、シクロベンクンカルボニル、シクロヘキ
サンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカルボニル
基のようなシクロアルカンカルボニル基部がその例とし
て挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル等のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基等のよ
うなアラルコキシカルボニル基が挙げられる。

これらのアシル基はさらに、ニトロ等のような適当な置
換基１個以上で置換されていてもよく、そのような置換
基を有する好ましいアシル基としては例えばニトロベン
ジルオキシカルボニル等のニトロアラルコキシカルボニ
ル基等が挙げられる。

このような意味における「イミノ保護基」のびらに好ま
しい例としてはＣ２−ｃ４アルケニルオキシカルボニル
基およびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ１−Ｃ
，）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も好ましい
ものとしては４−ニトロベンジルオキシカルボニル基が
挙げられる。

好適な１低級アルキレン基」としては、メチレン、エチ
レン、トリメプレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、エチルエチレン、エチルエチレン、
プロピレン等のような直鎖または分枝鎖アルキレン基が
挙げられ、さらに好ましい例としてはＣＩ−Ｃ，アルキ
レン基が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチレン
基が挙げられる。

好適なｒ＃残基」としては、アジド、例えば塩素、臭素
、フッ素または沃素のようなハロゲン等のような無機酸
残基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ
、メタンスルホニルオキシ等のアルキレ基のような有機
酸残基等が挙げられ、さらに好ましい例としてはハロゲ
ンが挙げられ、最も好ましいものとしては沃素が挙げら
れる。

この発明の目的化合物（１）の製造法を以下詳細に説明
する。

（１）１溢迭ユ 化合物（１）またはその塩類は、化合物（Ｉ［）または
オキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、
化合物（１［）またはその塩類と反応させることにより
製造することができる。

化合物（１）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）につ
いて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。

化合物（１）のオキソ基における反応性誘導体は下記式
（■′）で示すことができ、これはこの反応に使用して
好ましいものであり、化合物（ｆｆ）またはその塩類を
アシル化剤と反応させることにより製造することができ
る。

（Ｉ［） またはその塩類 （Ｉｆ’） またはその塩類 （式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同１２ し意味であり、Ｒ８はイミノ保護基について例示したよ
うなアシル基およびきらに例えば下記有機リン酸から誘
導されたＯ、〇−置換ホスホノ基を意味する） 好適なアシル化剤としては、上記アシル基を化合物（Ｉ
［）に導入し得る常用のものが挙げられ、好ましいアシ
ル化剤としては有機スルホン酸または有機リン酸または
酸ハロゲン化物、酸無水物等のようなそれらの反応性誘
導体、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩
化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル等のアレーンスルホニ
ルハロゲン化物、例えば無水ベンゼンスルホン酸、無水
Ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸等のアレーンスルホン酸無水物、例えば塩化メタ
ンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオ
ロメタンスルホニル等ノξらにハロゲンを有していても
よい低級アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば無水
メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸等のハロゲンを有していてもよ
い低級アルカンスルホン酸無水物、例えばクロロリン酸
ジエチル等のハロリン酸ジ（低級）アルキル、例えばク
ロロリン酸ジフェニル等のハロリン酸ジアリール等がそ
の例として挙げられる。

このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響
を及ぼきない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行
われる。

アシル化剤を遊離酸の形またはその塩の形でこの反応に
使用する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチＪレカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル〜Ｎ’　　−（４−’、；エ
デルアミノシク口ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド等のカルボジイミド化合物、　Ｎ、Ｎ’　−カルボ
ニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２
−メチルイミダゾール）；例えばペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物；エトキ
シアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；
ニリン酸エテル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化
リン；三塩化リン；塩化デオニル；塩化オキサリル；ト
リフェニルホスフィンと四塩化羨素またはジアゼンジ力
ルポキシレートとの組合わせ：２−エチルー７−ヒトロ
キシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（
ｍ−スルホフェニル）インオキサシリウムヒドロキシド
分子内塩；１−（＋）−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−Ｉ　Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、
オキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビ
ルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反
応を行うのが望ましい。

このアシル化反応は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金Ｓ炭酸水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸力ルンウム等のアルカリ土
類金属次厳塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等の
トリ（低級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンのよう
なＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピノジン等のピリ
ジン化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等
のＮ−低級アルキルモルホノン、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルベンジルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベン
ジルアミン、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムブトキシド等のアルヵり金属アル
フキシト等のような無機塩基または有機塩基の存布下に
行ってもよい。

このアシル化反応の反応温度は特に限定きれないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。

化合物（「）については、下記式（πＡ）の３．７−シ
オキソー１−アザビシクロ［３，２，０３へブタン環系
が下記式（Ｉ［Ｂ）の３−ヒドロキシ−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン環系と
互変異性の関係にあることは周知のことであり、従って
これらの両頂系は実質的に同じであると解きれる。

化合物（ＩＦ’　）またはその塩類は単離して、または
単離せずに化合物（、ＩＩ［）またはその塩類との次の
反応に使用することができる。

化合物（ＩＩＩ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）
の塩類と同じものおよび銀塩が挙げられる。

化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体またはその塩類
と化合物（ＩＩ［）またはその塩類との反応は、上記ア
シル化反応の説明で挙げたような有機塩基または無機塩
基の存在下に行うことができる。

この反応はアシル化反応の説明で挙げたような反応に悪
影響を及ぼ妨ない常用の溶媒中で行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

（２）　ｌ！造演法 ２合物（１−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−ａ）
またはその塩類をＲ１のカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。

化合物（１−ａ）および（１−ｂ）の好適な塩類として
は、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

（１）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが望ましい。

好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネ
シウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカ
リ土類金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例
えば次酸水素ナトノウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩等が挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸等の無４１！酸が挙げられる。トリフルオ
ロ酢酸を使用する酸性加水分解は通常、例えばフェノー
ル、アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって加速
きれる。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、加水分解は例えばフッ化トリブチルアンモ
ニウム等のハロゲン化トリ（低級）アルキルアンモニウ
ムの存在下に行うことができる。

この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさ
ない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

液状の塩基または酸も溶媒として使用することができる
。

反応温度は特に限定きれず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。

（ｉ）還元 この脱離反応に適用できる還元法としては、例えば亜鉛
、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化第一クロム
、酢酸第一クロム等のクロム化合物と、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組
合わせを使用する還元；ならびに例えばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、
コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラ
ジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム−炭素等のパ
ラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等のニッケル触媒、例えば白金板、白金海
綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金
触媒等のような常用の金属触媒の存在下における慣用の
接触還元がその例として挙げられる。

接触還元を適用する場合には、中性付近の条件で反応を
行うのが望ましい。

この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液
等の緩衝溶液等のような反応に悪影響を及ぼきない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

カルボキシ保護基がアリル基である場合には、保護基は
パラジウム化合物を使用する水素化分解により脱保護さ
れる。

この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パ
ラジウム；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜リン酸ト
リフェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜リン酸
トリエチル）パラジウム（０）のようなパラジウム−配
位子錯体等が挙げられる。

反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等のア
ミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチル−
３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えばシア
ン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等のシア
ノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニウ
ム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸またはその塩；
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のような反応系内で発
生するアリル基の捕集剤の存在下に行うのが好ましい。

この反応は、例えばブチルアミン、トリエチルアミン等
の低級アルキルアミン、とリジン等のような塩基の存在
下に行うことができる。

パラジウム−配位子錯体をこの反応に使用する場合には
、例えばトリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニ
ル、亜リン酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に
反応を行うのが望ましい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼきない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。

脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類に従って
選択することができる。

この製造法においては、Ｒ２および／またはＲ４のヒド
ロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基および／
またはアミノ保護基、および／またはＲ５のイミノ保護
基、および／またはさらに別のカルボキシ保護基が反応
中間時に脱離する場合も、その範囲内に包含される。

（３）製造法３ 化合物（１−ｄ）またはその塩類は、化合物（１−ｃ）
またはその塩類をＲ５のイミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。

化合物（１−ｃ）および（１−ｄ）の好適な塩類として
は、化合物（１）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。

この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ２および
／またはＲ４のカルボキシ保護基および／またはヒドロ
キシ保護基および／またはアミノ保護基および／または
ぎらに別のカルボキシ保護基が反応中同時に脱離する場
合も、その範囲内に包含される。

（４）１逍迭１ 化合物（１−ｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　−ｅ
）またはその塩類をＲ２のヒドロキシ保護基の脱離反応
番こ付すことにより製造することができる。

化合物（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ＞の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ＞の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。

加水分解および還元の方法、ならびに例えば反応温度、
溶媒等の反応条件は、製造法２の化合物（Ｉ−ａ）のカ
ルボキシ保護基の脱離反応の説明と実質的に同じであり
、従って前記説明を参照すればよい。

ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、この保護基の脱離も例えばフッ化テトラブ
チルアンモニウム等のフッ化テトラ（低級）アルキルア
ンモニウムの存在下に行うことができる。

この製造法においては、Ｒ１および／またはＲ４のカル
ボキシ保護基および／またはヒドロキシ保護基および／
またはアミノ保護基、および／またはＲ５のイミノ保護
基、および／またはきらに別のカルボキシ保護基が反応
中同時に脱離する場合も、その範囲内に包含される。

（５）製造法５ 化合物（ｒ−ｂ）またはその塩類は、化合物（１−ｇ＞
またはその塩類を化合物（ＩＶ）と反応きせることによ
り製造することができる。

化合物（１−ｇ）および（ｒ−ｈ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトン、アセトニトリル等のような反応に悪影響を
及ぼきない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行わ
れる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

新Ｍ４．ｗ、料化合物（Ｉｆｆ）またはその塩類の製造
法ＡおよびＢを以下詳細に説明する。

（Ａ）１迭ム 化合物（Ｉｆｆ−ａ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ
）またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体または
その塩類を、化合物（Ｖ）またはその塩類と反応きせる
ことにより製造することができる。

化合物（ＩＩ［−ａ）および（ＩＶ）の好適な塩類とし
ては、化合物（Ｉ）の塩類と同じものが挙げられる。

化合物（Ｖ）の好適な塩類としては、化合物（Ｉ）につ
いて挙げたような塩基との塩類が挙げられる。

化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼン
スルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等の
スルホン酸エステル等のような常用のものが挙げられ、
さらに好ましい例としてはスルホン酸エステルが挙げら
れる。

この方法の原料化合物（ＩＶ）は新規であり、後記製造
例に記載した方法により製造することができる。

化合物（Ｖ）の好ましい例としては、例えばフェニルメ
タンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニ
ルメタンチオール等のモノ−またはジーまたはトリフェ
ニル（低級）アルカンチオールのようなアル（低級）ア
ルカンチオール、例工Ｉｆ　Ｓ−チオ酢酸等の（低級）
アルカンチオＳ−酸またはその塩類、例えばＳ−チオ安
息香酸等のアレーンチオＳ−酸またはその塩類等が挙げ
られ、それらの中でさらに好ましい例としてはトリフェ
ニル（Ｃ１−Ｃ４）アルカンチオール（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルカンチオＳ−酸またはそのアルカリ金属塩類および（
Ｃ６−Ｃ１ｏ）アレーンチオＳ−酸またはそのアルカリ
金属塩類が挙げられ、最も好ましいものとしてはトリフ
ェニルメタンチオール、Ｓ−チオ酢酸およびチオ酢酸カ
リウムが挙げられる。

化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである場
合には、この反応の原料化合物（ＩＶ）はヒドロキン基
におけるその反応性誘導体の形で使用するのが望ましく
、そのような場合にはこの反応は通常、製造法２の説明
で例示したような有機塩基または無機塩基の存在下に行
われる。

化合物（Ｖ）の好適な例が（低級）アルカンチオＳ−酸
またはアレーンチオＳ−酸である場合には、例えばトリ
フェニルホスフィン等のトリアノールホスフィンと例え
ばアゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ（
低級）アルキルとの組合わせのような常用の縮合剤の存
在下にこの反応を行うのが望ましい。

この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、ピリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノ
ン、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼ
きない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる
。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この方法においては、化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基で
置換された炭素原子の立体配置は化合物（ｍ−ａ）にお
いては反転する。

（Ｂ）１蒸１ 化合物（ＩＩ［）またはその塩類は、化合物（ＩＩ［−
ａ）またはその塩類をメルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。

この脱離反応は下記常法によって行うことができ、その
方法は脱離すべきメルカプト保護基の種類によって選択
することができる。

保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、保護
基は一般的には、例を挙げると例えば硝酸銀、炭酸銀等
の銀化合物処理により脱離することができる。

上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。

生成した化合物（ＩＩＩ）の銀塩は、必要に応じて例え
ば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロ
ゲン化物と反応させることにより、そのアルカリ金属塩
に変化させることができる。

きらに、保護基がアシル基である場合には、保護基は一
般的には酸または塩基を使用する加水分解、塩基を使用
するアルコーリシス等のようなソルボリシスによって脱
離することができる。

これらの反応に使用される好適な酸または塩基としては
、製造法２の加水分解の説明で挙げたようなものと同じ
ものが挙げられる。

加水分解は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、ま
たはそれらの混合物中で行われ、さらに使用する塩基ま
たは酸が液体である場合には、それらを溶媒として使用
することもできる。

アルコーリシスは通常、メタノール、エタノール等のよ
うな常用のアルコール中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

製造法工ないし５で得られる目的化合物（１）、（Ｉ−
ｂ）、（１−ｄ）、（１−ｆ）および（Ｉ−ｈ）は、例
えば抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィ
ー等の常法により、単離、精製することができる。

この発明の目的化合物（１）および医薬として許容され
るその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮して、ダ
ラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生
育を阻止して抗菌剤として有用である。

この発明において、さらに有効な抗菌作用を有する化合
物（Ｉ）は下記式で示すことができる。

２　　　３　　　４ （式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＡはそれぞれ前す と同じ意味）および医薬として許容されるその塩類。

とりわけ、最も有効な抗菌作用を有する化合物（Ｉ）は
下記式で示すことができる。

時間インキュベート後に最小阻止濃度（ＭＩＣ）をｓｒ
／ｍａｌで表わした。

区！皿皇勿 実施例１−３）の化合物。

（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＡはそれぞれ前と同じ意味）
および医薬として許容されるその塩類。

「発明の効果ノ と〜に、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この
発明の目的化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌試験結果
を以下に示す。

管内抗菌作用を下記寒天板倍々希釈法により測定した。

試験菌株をトリプトケース・ソイ・プロス中−夜培養し
てその一白金耳（生菌数１０６個／ｍ１ｔ）を、各濃度
段階の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天
（ＨＩ寒天）に画線し、３７℃、２０治療のために、こ
の発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容される
その塩類は、経口投与、非経口投与および外用投与に適
した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のよう
な医薬として許容きれる相体と混合して、前記化合物を
有効成分として含有する常用の医薬製剤の形として使用
される。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのよう
な固体状であってもよく、または溶液、懸濁液、シロッ
プ、エマルジョン、レモネード等のような液状であって
もよい。

必要に応じて、上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およ
び乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しょ糖、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、
エチレングリフール、酒石酸、クエン酸、フマル酸等の
ようなその他の通常使用される添加剤が含まれていても
よい 化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用すべき化合物（１）の種類等によって変化するが
、一般的には１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量または
それ以上を１日当り患者に投与してもよい。この発明の
目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量約１ｍｇ、１０ｍｇ
、　５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｎｇ　
。

１０００ｍｇ、２０００ｍｇを病原菌感染症治療に使用
すればよい。

１実施例。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

飯１ｆＬＬ二〇 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，２０ＩＱ）および
テトラヒドロフラン（２，４ｍ１１　）の混合物に、オ
キシ塩化リン（１，２５１１１Ｑ　）を−２０℃で滴下
し、混合物を５°Ｃで５分間攪拌する。混合物に（２Ｓ
、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４ニト
ロベンジルオキシカルボニル）フロリン（４，０ｇ）の
テトラヒドロフラン（１０１１１１）　溶液を水冷下に
加える。混合物を同温で３０分間攪拌する。４，５．６
．７−チトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１，４０ｇ　）のテトラヒドロフラン（２０ＩＱ　）
および水（ｌ０ＩＱ　）溶液にトリエチルアミンでｐＨ
を８−１０に保ちながら上記溶液を水冷攪拌下に滴下す
る。混合物を同条件で１時間攪拌する０反応混合物に酢
酸エチル（１００ｍ＋１　）を加え、有機層を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（ｔｏｏｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（１９：　１．　Ｖ／Ｖ）で溶出する。

所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４
，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ミコピ
リミジン−４−イル）カルボニルピロリジン（３，８４
ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　２．１１−２−８０　
（４Ｈ１ｍ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、　４．８５−５
．４３　（４８，ｍ）、　７．２５−７．４８（ＩＨ，
ｂｒ　ｓ）、　７．４５　（１）１．ｂｄ、Ｊ＝９．１
Ｈｚ）、　７．５０（１）１．ｂｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
、　８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）１産輿上
二狙 水素化ホウ素ナトリウム（０，８８ｇ）のテトラヒドロ
フラン（４０ｍｍ　）溶液に、三フフ化ホウ素・エーテ
ル錯体（ｒｓ、　３ｍｃ　）を氷冷下に滴下し、懸濁液
を同温で１０分間ＰＩｌ拝する。混合物に（２Ｓ、４Ｒ
）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（４゜５．６．７−テ
トラヒドロピラゾロ［１，５−ｓ＋］ピリミジン−４−
イル）カルボニルピロリジン（３，８３ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ｍｍ　）溶液を加え、混合物を同温で
一夜攪拌する。メタノール（２０ｍｍ　）を反応混合物
に滴下し、溶液を濾過する。濾液の溶媒を減圧下に留去
する。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマ
トグラフィーニ付シ、クロロホルムとメタノールとの混
液（１９：Ｌｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む
両分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ［１，５−ミコピリミジン−４−イル）メチルピ
ロリジン（２，６６ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ）　’　２．０５−２．３０　
（３Ｈ１ｍ＞、２．３４−２．５８　（１）１．ｍ＞、
　３．０３　（３Ｈ，ｓ）、　３．１８−３．７３（５
Ｈ，ｍ）、　３．９２−４．１５　（３）１．ｍ）、　
４．２３−４．３８（１）１．ｍ＞、　５．１０−５．
４０　（４Ｈ，ｍ）、　７．２０　（ＬＨ。

ｂｒ　ｓ）、　７．５２　（２Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ＞、　８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ） （以下余白） 穀１土［Ｌ二ｎ 水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、０．２７ｇ）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５１１１Ｑ）溶液に
、Ｓ−チオ酢酸（ｏ、　ｓｌｍＱ）を氷冷攪１↑下に滴
下する。混合物を同温で３０分間攪拌する。上記で得ら
れる混合物に（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−１４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ミコピリミジン−４−イル）メチルピロリジン（２，
６５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ１！
　）溶液を攪拌下同温で加え、混合物を８０−９０°Ｃ
で２時間攪拌する０反応混合物を氷水（ｒｏｏｍＱ）中
に注ぎ、酢酸エチル（ＩＱＯｍｌｌ　）で２回抽出する
。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（１９
：　１　、　ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む
両分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｓ）
−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａコビリミジン−４−イル）メチルピ
ロリジン（２，２３ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　’　１．７０−１−９６
　（１８３ｍ）　、２．００−２．２０　（２）１．ｍ
）、　２．３６　（３Ｌｓ）、　２．４４−３．７０（
ＬＨ，ｍ）、　５．１０−５．５５　（３）１．ｍ）、
　７．２３　（１）１．ｂｒｓ）、　７．４９　（２）
１．ｂｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　８．２３　（２Ｈ，ｄ
。

Ｊ＝８．６Ｈｚ） 聚産孤上二追 （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（４゜５．６．７−テ
トラヒドロピラゾロ［１，５−ミコピリミジン−４−イ
ル）メチルピロリジン（２，２２ｇ）のメタノール（４
０ｍ１１　）とテトラヒドロフラン（２０ｍｍ　）との
混合物溶液に、メタノール中２８％ナトリウムメトキシ
ド溶液（０，９ａｒｎａ　）を氷冷下に加え、混合物を
同温で１５分間攪拌する１反応混合物に酢酸（０，２９
１０Ｑ　）を同温で加え、混合物の溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチル（１００ｍ１＋　）と水（３０ｍｍ　）
との混合物に溶解する。有機層を分取して塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液（１９：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の
化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４３
）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４，５，６，７−チトラヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）メチルピ
ロリジン（１，８０ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）川、７０−１．９５　（Ｉ
Ｈ，＋ｎ）、　２．０６−２．２２　（２Ｈ，ｍ）、　
２．３６　（ＬＨ，ｓ）、　２．４３−２．６５（ＩＨ
，ｍ）、　３．０６−３．８０　（６Ｈ，ｍ）、　３．
８５−４．３０（４Ｈ，ｍ＞、　５．１０−５．５５　
（３Ｈ，ｍ）、　７．２５　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　７．
５０　＜２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　８．２２　（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ：８．７Ｈｚ＞ １産±に旦 製造例１−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−！Ｈ−イミダゾ［１
，２−ｂコピラゾール−１−イル）カルボニル−４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンを収率８２，１％で得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ｌ；　）　：２．２５−２．５３
　（ＩＨｌｍ）、２．６６−２．８３　（ＩＨ，ｍ）、
　３．０９　（３Ｈ，ｓ）、　３．８６−４．１０（２
Ｂ、ｍ）、　４．１４−４．７６　（４Ｈ，ｍ）、　４
．９３−５．１５（ＬＨ，ｍ）、　５．２０−５．４８
　（３Ｈ，ｍ）、　５．７５．６．１４（１）１．それ
ぞれｓ）、　７．２７−７．５７　（３Ｈ，ｍ）。

８．０６−８．３０　（２Ｈ，ｍ） １直斑主二釘 製造例１−２）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１
，２−ｂコピラゾール−１−イル）メチル−４−メタン
スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジンを収率８４．８％で得る。

Ｎｌ’ｌＲ（ＣＤＣｌ２．　ｌ；　）　：　２．２０−
２．６６　（２Ｈ劃＞、　３．０５（３Ｈ，ｓ）、　３
．２０−４．３４　（９Ｈ，ｍ）、　５．１６　（ＬＨ
，ｂｒｓ）、　５．２２−５．３８　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ
）、　７．２９　（ＩＨ，ｓ）。

７．５３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　　８．２
２　（２Ｈ，ｍ）製造例２−３） 製造例１−３）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−イミダゾ［１，２−ｂｌピラゾール−１−イル）
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジンを収率９７．６％で得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．８６−２．１２　
（１８，ｍ）、　２．３５（３Ｈ，ｓ）、　　２．４８
−２．７２　（ＩＨ，ｍ）、　　３．Ｌ５−３．４６（
３Ｈ，ｍ＞、　３．６６−４．２４　（７Ｈ，ｍ＞、　
５．２３　（３Ｈ，ｂｒｓ）、　　７．３１　　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ＞、　　７．５２　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　　８．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．７Ｈｚ）飯１ＪＬ虹二〇 製造例１−４）と実質的に同様にして、（２Ｓ。

４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［、
ｚ−ｂコピラゾールーｌ−イル）メゾルー４−メルカプ
ト−１−（４−二トロペンジルオキン力ルボニル）ピロ
リジンを収率６５．９％で得る。

ＩＲ（ニー））　　　：　　　１７１０−１７００．　
　１６９０．　　１６１０．　　１５７５゜１５２５、
１４２５．１４０５．１３５０　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２．　８　）　　：　　１．７９　　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ：６．６Ｈｚ）、　　　１．８４−２．０２　（ＬＨ
，ｍ）、　　２．５０−２．７２　（ＬＨ，ｍ）、　　
３．０８−３．５２　（４Ｈ，ｍ）、　３．６５−３．
９２　＜２Ｈ，ｍ）、　３．９８−４．２８　＜４Ｈ，
ｍ）、　　５．２３　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　　７．３
１　　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、　　７．５２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．８Ｈｚ）、　　８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７
Ｈｚ） 製１」１Ｌ二〇 イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１，７５ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｆ　）溶液に水素
化ナトリウム（油中６０％懸濁液、６８６ｍｇ　）を水
冷攪拌下に少量ずつ分割して加える。混合物を同温で３
０分間攪拌する。（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２
−（メタンスルホニルオキシ）メチルピロリジン（５，
０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ１ｌ　
）溶液に上記で得られる溶液を加え、混合物を８０−９
０℃で２時間攪拌する１反応混合物を氷水（１００ＩＩ
Ｑ　’）中に注ぎ、酢酸エチル（１５０１ｄ　）で２回
抽出する。抽出液を塩化ナトリラム飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去
する。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマ
トグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンとの混
液（３：１、ν／Ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ）
−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラ
ゾール−１−イル）メチルピロノジン（４，２４ｇ）を
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　　　Ｅ　　）　　　：　　　−０
，０４（６Ｈ，ｓ）、　　　０．８０　　（９Ｈ，ｓ）
。

３′ １．７９−１．９５　（２Ｈ，ｍ）、　３．１７−３．
４２　（２Ｈ，ｍ＞。

３．８０−４．４６　（４Ｈ，ｍ）、　４．６６　（２
Ｈ，ｄＪ＝５．４Ｈｚ）。

５．２０−５．３９　（２Ｈ，ｍ＞、　５．６１　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ＞。

５．８７−６．０７　（ＩＨ，ｍ）、　６．６４　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．３０−７．４１　（２Ｈ，ｍ＞、　７
．５９　（ＩＨ，ｓ）１産±ユニｐ （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（イミダゾ［１，
２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチルピロリジン（４
，２３ｇ）および濃塩酸（２，６１ｍ１ｔ　）のメタノ
ール（４ｏｍｎ　）溶液を常温で５時間攪拌する０反応
混合物をメタノール中２８％ナトリウムメトキシド溶液
でｐＨ８−９に調整し、混合物を減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタンとアセトンとの混液（２：　１
、Ｖ／Ｖ）で溶出する。所望の化合物を含む両分を集め
、溶媒を減圧下に留去して、（２Ｓ、４Ｒ）−１−アリ
ルオキシカルボニルし−４−ヒドロキシ−２−（イミダ
ゾ［１，２−ｂコビラゾール−１−イル）メチルピロノ
ジン（３，１８ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　＝１．７６−２．１８　（
３Ｈ１ｍ）、３．２４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ、４．５Ｈｚ
、　Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、　３．４５−３．６８（ＩＨ
，ｍ）、　４．００−４．５０　（４Ｈ，ｍ）、　４．
６５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．６Ｈｚ）、　５．１７−５．４０　（２Ｈ，＋
ｎ）、　５．６１　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．８９−６．０４　（ＩＨ，ｍ
）、　８．６５　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．２７　　（Ｌ）Ｉ、ｓ）、　　７．５８
　　（ｌＨ，ｓ）裂ｆｆｉ二υ （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキン−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−
１−イル）メチルピロリジン（３，１６＆）の酢酸エチ
ル（６０ｄ　）とトリエチルアミン（２，２７−）との
混合物溶液に、塩化メタンスルホニル（１，１８１１１
１１）の酢酸エチル（５ｍｍ１）溶液を水冷ｐＩｌ拌下
に滴下する。混合物を同温で１時間攪拌する０反応混合
物に水（５０ｍ＋１！　）を攪拌下に加え、有機層を分
取する。有機層を順次塩化ナトリウム飽和水溶液、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去し、残渣を得る。残渣をシリカゲル（６０
ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとアセトンとの混液（２：　１、Ｖ／Ｖ）で溶出す
る。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下に留
去して、（２Ｓ、４　Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イ
ル）メチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（
３，０６ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、Ｅ　）　’　１．９８−２．１７
　（ＩＨｌｍ）、２．３２−２．５０　（ＬＨ，ｍ）、
　　２．９８　（３Ｈ，ｓ）、　　３．２３−３．３６
（ＩＨ，ｍ）、　　３．８０−４．５５　（４Ｈ，ｒｎ
＞、　　４．６８　（２Ｈ，ｍ）。

４．９１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．１９−５．４２
　（２Ｈ，ａ＋）、　５．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ）、　　５．８７−６．０７　（ＩＨ，ｍ＞、　　
６．６４（ＩＨ，ｓ）、　　７．３１−７．３９　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　　７．６１　　（ＬＨ，ｓ）聚ｍニリ （２Ｓ、４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（
イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル
−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（３，０４ｇ
）およびチオ酢酸カリウム（１，４１ｇ）のアセトニト
リル（５ＱｍＱ　）溶液を還流下４時間攪拌する０反応
混合物に酢酸エチル（１００＋ｎｌｌ　）および塩化ナ
トリウム水溶液（ｓｏｗｎ　）を攪拌下に加え、次いで
有機層を分取する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧
下に留去する。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセト
ンとの混液（５：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。所望の化
合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（２
Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（イミダゾ［１，ｚ−ｂコビラゾール−１
−イル）メチルピロリジン（２，３３ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．８　）川、７１−１．８５　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　２．３３（３Ｈ，ｓ）、　２．３４−２．
５６　（１Ｂ、ｍ）、　２．９６−３．３０（１）１．
＋ｎ）、　３．８０−４．３５　（５８，ｍ）、　４．
６３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　５．１５−５．３９　（２Ｈ，ｍ
）、　５．６６　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、　５．８６−６．１０　（ＩＨ，ｍ＞、　
６．６８　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．３１　（ＩＨ，ｄ
Ｊ＝１．６Ｈｚ）、　７．６１　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）叉
ｊｔｉＭに口 （ＰＮＢ：４−ニトロベンジル、ＰＮＺ：４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキンペンクン酸４−ニトロベ
ンジル（１，ＯＯｇ）の１．２−ジクロロエタン（１０
１１１１１）溶液に、オクタン酸ロジウム（Ｉ［）（１
０ｍｇ）を還流下に加える。３０分間還流後、反応混合
物を冷却し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣
をベンゼン（５ｆｆｌ１１）に溶解し、ベンゼンを留去
する。この操作をもう１回繰返し、残渣を真空乾燥して
、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエデル］−４−メチル−３，７−シオキンー１−ア
ザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジルを得る。得られる化合物をアセトニト
リル（１０ｍ１ｌ　）に溶解し、窒素雰囲気中０−２℃
に冷却する。この溶液にクロロリン酸ジフェニル（０，
５６１１１９）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エ
チルアミン（０，４９ｍｍ　）を順次加え、混合物を０
℃で４０分間攪拌する。この溶液に（２Ｓ、４　Ｓ　’
）−４−メルカプト−１−（４−二トロペンジルオキシ
カルボニル）−２−（４，５，６，７−チトラヒドロビ
ラゾロ［１，５−ミコピリミジン−４−イル）メチルピ
ロリジン（１，６２ｇ）のアセトニトリル（５ｍｌｌ）
およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０
，７７ｆｆｌＱ　）溶液を攪拌下０−２℃で滴下し、混
合物を同温で３時間撹拌する０反応混合物に酢酸エチル
（８０ｍＱ　）を加え、溶液を水および塩化ナトリウム
飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（１５
（Ｉｇ　）を使用するクロマトグラフィーにイ寸し、ジ
クロロメタンとアセトンとの混液（４：１．ｖ／ｖ）で
溶出する。所望の化合物を含む両分を集め、減ｆｆ濃縮
して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキジエチルツー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［、ｓ、ｓ。７−チトラヒドロピラゾロ［１，５−ａコ
ピリミジン−４−イル）メチルピロリジン−４−イル］
チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（
０，７９ｇ）を得ル。

ＩＲ（スジｉ−Ｊ　　’　　１７７０−１７６０．　１
７２０−１６７０．　１５３０−１５２０、１３４５　
ａｍ−１ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３．ｆ；　）　’　１
．１７−１．４７　（６Ｂ９ｍ）　。

１．７１−２．１７　（４Ｈ，ｍ）、　　２．４３−２
．７５　（２Ｈ，ｍ＞。

５．１０−５．７３　（５Ｈ，ｍ）、　　７．１７−７
．３２　（２Ｈ，ｍ）。

７．３３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　７．６
３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　８．２３　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ）大ＪＬＬＬ二υ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−４（２３゜４５）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４，
５，６，７−チトラヒドロピラゾロ［１，５−ミコピリ
ミジン−４−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジＪしく０
．７８ｇ）のアセトン（８ｍ１１）とテトラヒドロフラ
ン（１６ｆｆｌ１１　）との混合物溶液に、沃化メチル
（０，６４１＋１Ｑ　）を攪拌下に加え、混合物を常温
で一夜放置する０反応混合物の溶媒を減圧下に留去して
、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１−
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−ピラゾロ
［１，５−ａコピリミジニオ）メチルピロリジン−４−
イルコテオー７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジル・沃化物（０，８８ｇ）を得る。

この化合物を直ちに次の工程の原料化合物として使用す
る。

（以下余白） 大ｍ二υ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエテルコー４−メチル−３−［（２Ｓ。

４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチルピロ
リジン−４−イルコテオー７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジル・沃化物（０，８８ｇ）、２０％水酸
化パラジウム−炭素（０，５ｇ）、０．１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ５，６，３５ｍ１１　）およびテトラヒドロフ
ラン（３５１Ｑ　）の溶液を水素雰囲気中、大気圧下常
温で５時間攪拌する。触媒を濾去後、濾液を減圧蒸留し
て有機溶媒を回収する。水層を酢酸メチル（５０ｍ１１
　）で２回洗浄し、減圧蒸留して有機溶媒を回収する。

残渣を非イオン吸Ｍｓ４脂「ダイヤイオンＨＰ−２０」
（商標、三菱化成工業社製）　（３０１Ｑ　）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、順次水（９０１１Ｑ　）
および５％アセトン水溶液（１５０ｆｆＩＱ　）で溶出
する。所望の化合物を含む両分を集めて減圧濃縮する。

残渣を水（３０ｍＱ　）に溶解し、溶液をイオン交換樹
脂１アンパーツストＡ−２６，（Ｃ１−型）（商標、ロ
ーム・アンド・ハース社製）　（５ｍｆｔ）を通過させ
、水（１００ｍＱ　）で溶出する。溶出液の溶媒を減圧
下に留去し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
３−［（２５，４Ｓ）−２−（１−メチル−４，５，６
，７−テトラヒドロ−４−ピラゾロ［１，Ｓ−ａ］ピリ
ミジニオ）メチルピロリジン−４−イルコテオー７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸・塩化物（０，３５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　＞１６０℃（分解） ＩＲ（スジリール）　　’　　１７５５−１７２０．　
１６１０−１５６０　　ａｍ−’ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、
Ｃ２０，δ）　：　１．２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）。

１．２８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　　１．５０−
１．９１　（ＩＨ，ｍ）。

２．０８−２．４１　（２Ｈ，＋ｎ）、　　２．５１−
２．９３　（ＩＨ，ａ＋）。

３．７８　　（３Ｈ，！ｌ）、　　５．９５　　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　７．６７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４
Ｈｚ） ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　：　４６２　（Ｍ”−１）叉ＪＬＬ
Ｌ二〇 実施例１−１）と実質的に同様にして、（４Ｒ９５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２゜３−ジヒド
ロ−ＩＨ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イ
ル）メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル ルコテオ−６−［（ＩＲ）−ｔ−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク口［３，２，
Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジルを収率５６，３％で得る。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．８　）川、２ｇ　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

１．３５　（３Ｈ，ｄ、に７Ｈｚ＞、　１．５５−１．
Ｊ３０　（２Ｈ，ｍ）。

３．０９−４．３９　（１０Ｈ，ｍ＞、　５．０８−５
．６５　（５Ｈ，ｎ＋）。

７．２２−７．３３　（２Ｈ，ｍ＞、　７．５０　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２０　（
４８，ｄ、ト９Ｈｚ＞夾直輿主二釘 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２８，４Ｓ）２−（２
，３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾ
ール−１−イル）メチル−１−（４ニトロベンジルオキ
シカルボニル −４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３．２．０］ヘプト−２−エン−２−力ルボン＠４−二
トロベンジル（１．０２ｇ）のアセトン（　２０ｍＱ　
）溶液に、沃化メチル（３．４蚊）を攪拌下に加え、混
合物を常温で一夜放置する．反応混合物の溶媒を減圧下
に留去して残渣を得る．残渣、２０％水酸化パラジウム
−炭素（０．５ｇ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（　ｐＨ５
．　８、５９ｍＡ）およびテトラヒドロフラン（　５０
ｍＱ　）の溶液を水素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪
拌する．触媒を濾去後、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を
回収する．水層を酢酸エチル（　５Ｑｒｎａ　）で２回
洗浄し、減圧蒸留して有機溶媒を回収する．残渣を非イ
オン吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ　　２０Ｊ　（　３０
ｍｌｌ　）を使用するクロマトグラフィーに付し、順次
水（　６０１１１Ｑ　）および５％アセトン水溶液（　
１８Ｏｆｆｌ１１　）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮する．残渣を水（３０ｍＱ　）に
溶解し、溶液をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−２
６，（Ｃｌ−型）（６区）を通過させ、水（　１００Ｉ
ＯＱ　）で溶出する．溶出液の溶媒を減圧下に留去し、
凍結乾燥して、（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−（５〜メチル−２．３−ジヒドロ−ＩＨ−
１−イミダゾ［、ｚ−ｂコビラゾリオ）メチルピロリジ
ン−４−イル］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・塩化物
（０．　４０ｇ）を得る。

ＩＲ　　（Ｘ；ｉ−ｘ）　　：　　１７６０−１７４０
．　　１５９０−１５６０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（９０
ＭＨｚ．Ｄ２０，　ｌ；　）　：　１．２０　（３Ｈ．
ｄ．ＪニアＨｚ＞。

１、２８　（３Ｈ，ｄ．Ｊ：６Ｈｚ＞、　１．５０−１
．９３　（ＩＨ．ｍ）。

２、４６−２．９１　（ＩＨ．ｍ）、　３．２０−３．
６１　（６Ｈ，ｍ）。

３、７９　＜３Ｈ．ｓ）、　３．８０−４．５４　（７
Ｈ，ｍ）、　５．９１（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、　７
．７６　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝３Ｈｚ）ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　
：　４４８　（Ｍ”）（以下余白） 叉１１しし二υ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（
２．３−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１．２−ｂ］ピラ
ゾール−１−イル）メチル−１−（４ニトロベンジルオ
キジカルボニル）ピロリジン−４−イルコデオ−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏ］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（　０．７０
ｇ　）　、２０％水酸化パラジウム−炭素（０．４ｇ）
、０．１Ｍリン酸緩衝液（　ｐＨ６．　０、３５１１１
１１　）およびテトラヒドロフラン（　３ｇｍＱ）の溶
液を水素雰囲気中大気圧下常温で５時間攪拌する．触媒
を濾去後、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を回収する．水
層を酢酸エチル（３０ｍＱ　）で２回洗浄し、減圧蒸留
して有機溶媒を回収する。ｆｌ渣を非イオン吸着樹脂１
ダイヤイオンＰ−２０Ｊ（２０＋ｎ１ｌ）を使用するク
ロマトグラフィーに付し、順次水（ｓｏｍｎ　）および
５％アセトン水溶液（１２０１１１９）で溶出する。所
望の化合物を含む両分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，
５Ｓ、６Ｓ）−３［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２，３−ジ
ヒドロ−ＩＨ−イミダゾ［１，２−ｂコピラゾール−１
−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸（０，２９ｇ）を得る。

ＩＲ（スジミール）　　：　　１７５５．　１５６５　
　ａｍ−１ＨＭＲ（９０ＭＨｚ、Ｄ２０．ｌ；　　）　
　’　　１．２０　　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

１．２７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５１−１
．９６　（ＩＨ，ｍ）。

２．４４−２．９６　（ＩＨ，ｍ）、　５．５２　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

７．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　：　４３４　（Ｍ”）叉ＪＬＬＬニ
リ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼデ
シン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１，
４１ｇ）の酢酸エチル（１４１１１）溶液に、オクタン
酸ロジウム（ＩＦ）（１９ｍｇ）を窒素気流中還流下に
加える。混合物を３０分間還流し、次いで溶媒を減圧下
に留去して残渣を得る。残渣をアセトニトリル（１ｓｍ
Ｑ）に溶解し、窒素雰囲気中０−５℃に冷却する。ｗ液
にクロロリン酸ジフェニル（１，ｏ９ｍｇ　）およびＮ
、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０，９６１
１１１１）を順次加え、混合物を同条件で一夜攪拌する
。一方別に、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシカルボニルー２−（イミダゾ［１，２−ｂ
］ピラゾール−１−イル）メチルピロリジン（２，３３
ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｏｍＱ　）とメタノール
（２０ｍｍ　）との混合物溶液に、メタノール中２８％
ナトリウムメトキシド溶液（１，４１１１１１）を水冷
下に加え、混合物を同温で１５分間攪拌する０反応混合
物に酢酸Ｃ０，４２ｍｍ　）を加え、混合物の溶媒を留
去する。

残渣を酢酸エチル（５０ｍｍ　）に溶解する。溶液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。前記
で得られる混合物にこの残渣のアセトニトリル（１０ｍ
ｍ）溶液およびＮ、Ｎ−ジインプロピル−Ｎ−エチルア
ミン（１，２５１１ＬＱ　”）を順次水冷下に加え、混
合物を同温で２時間攪拌する０反応混合物に酢酸エチル
（１００１１１１）および水（５０１１１）を攪拌下に
加え、分離する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下
に留去する。残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用する
クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトン
との混液（２：１、ｖ／ｖ）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して、（４Ｒ，
５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾー
ル−１−イル）メチルピロリジン−４−イルコチオ−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（ｔ、ｓ６ｇ）を得る
。

ＩＲ（スジシール）　　：　　１７６０．　１７００　
　（ｓｈ）、　　１６９０゜１５９０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、ｌ；　）　’　１．１７　（３Ｈ
９ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ＞、１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ：６
．２Ｈｚ）、　１．６６−１゜８２　（ＩＨ，ｍ）、　
２．３０−２．５５　（ＬＨ，ｍ）、　２．７５−３．
６５　（５Ｈ，ｍ）、　３．６０−４．４０　（６Ｈ，
ｍ）、　４．５５−４．９０　（４Ｈ，ｍ）、　５．２
０−５．５０　（４Ｈ，ｍ）、　５．７２　（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｓ）、　５．８０−６．１０（２Ｈ，ｍ＞、　６．
７２　（ＬＨ，ｓ）、　７．３３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝２．１Ｈｚ）、　７．６２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
．２Ｈｚ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）叉１ヱしし１針 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピラゾール−１−イル）メチルピロノジン−４−イルコ
チオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシメチルコー４−
メゾル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコ
ヘブトー２−エン−２−カルボン酸アリル（１，６４ｇ
）および沃化メチル（１，８４１１Ｑ　）のアセトン（
２０戚）溶液を常温で３０分間攪拌し、次いで同温で一
夜放置する０反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、１時
間真空乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ
、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ルイミダゾ［１．２−ｂｌ−１−ピラゾリオ）メチルピ
ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン
酸アリル・沃化物（２．０９ｇ）を得る。

ＩＲ　　＜ニート）　　：　　１７６０，　　　１７０
５−１６９０．　　　１５９５　　ａｍ″″ｌＮＭＲ　
（ＣＤＣ１３．８　＞　’　１．２４　（３）１．ｄ，
Ｊ：６Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６．３Ｈｚ）
、　１．７０−１．９０　（ＩＨ．ｍ）、　２．７２−
２、９０　（ＩＨ．ｍ）、　３．２５−３．４０　（３
Ｈ．ｍ）、　４．１５−４、３３　（５Ｈ劃）、　４．
３４　（３Ｈ．！り．　４．５０−４．８２（６Ｈ．ｍ
）、　５．２０−５．５０　（４Ｈ，ｍ）、　５．８０
−６．０５（２Ｈ，ｍ）、　６．６０　（ＬＨ．ｄ．Ｊ
＝３．５Ｈｚ）、　７．５１　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、　８．０４　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝３．５Ｈｚ
）、　８．１５　（１）１。

ｄ．Ｊ’２．３Ｈｚ） （以下余白） 叉１１１し１針 （４Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（５−メチルイミダゾ［１
．２−ｂｌ−１−ピラゾリオ）メチルピロリジン−４−
イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツ
ー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２
．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・沃化
物（１．Ｏｇ）、トリフェニルホスフィン（３８ａ＋ｇ
）およびモルホリン（０．３１１Ｑ）のテトラヒドロフ
ラン（８ａｌｌ）とエタノール（８−）との混合物溶液
に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（３３ｍｇ）を窒素気流中常温で加える．混合物
を同条件で２時間攪拌する．生成する沈殿を濾取し、テ
トラヒドロフランおよびジクロロメタンで順次洗浄し、
常温で３時間真空乾燥する．沈殿を水（１０ｍＱ　）に
溶解し、非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−　２０
　Ｊ　（　３０１１！　）を使用するクロマトグラフィ
ーに付し、順次水（　６０１１Ｑ　）および５％アセト
ン水溶液（　９ｏｔｔｒｎ　）で溶出する．所望の化合
物を含む両分を集めて減圧濃縮する．残渣（約２０１１
１　）をイオン交換樹脂１アンバーリストＡ−２６，（
Ｃｌ″″型）（１０ｍｌ））を通過させ、水（　２０１
１１　）で溶出する．溶出液を凍結乾燥して、（４Ｒ．
５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
ツー４−メチル−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（５−メ
チルイミダゾ［１，２−ｂｌ−１−ピラゾリオ）メチル
ピロリジン−４−イルコチオ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２ーカルボン
酸・塩化物（３３４ｍｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジ１−ル）　　：　　１７５５−１７４０
．　　１５９０−１５８０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（Ｃ２
０．δ）　：　１．２３　＜３Ｈ．ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、　１．２９３Ｈ．ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．７
０−１．９３　（ＩＨ．ｍ）、　２．７０−２．９１　
　（１Ｍ、ｍ）、　　３．３０−３．５０　（３Ｈ，ｍ
＞、　　３．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、　Ｊ
＝１２．５Ｈｚ）、　　４．０８　（４Ｈ，ｓ）。

４．２０−４．３０　（３Ｈ，ｍ）、　　４．６３−４
．７３　（２Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基で置換
   されていてもよい不飽和二環式複素環基、Ｒ＾５は水素
   またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味する
   ］で示される化合物または医薬として許容されるその塩
   類。 ２）Ｒ＾４が窒素原子１ないし４個を含む不飽和７ない
   し１２員二環式複素環基、酸素原子１ないし３個を含む
   不飽和７ないし１２員二環式複素環基、イオウ原子１な
   いし３個を含む不飽和７ないし１２員二環式複素環基、
   窒素原子１ないし３個および酸素原子１ないし２個を含
   む不飽和７ないし１２員二環式複素環基、窒素原子１な
   いし３個およびイオウ原子１ないし２個を含む不飽和７
   ないし１２員二環式複素環基、酸素原子１ないし２個お
   よびイオウ原子１ないし２個を含む不飽和７ないし１２
   員二環式複素環基、または窒素原子１個、酸素原子１個
   およびイオウ原子１個を含む不飽和７ないし１２員二環
   式複素環基であり、前記複素環基がオキソ、カルボキシ
   （低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アル
   キル、アミノ、保護されたアミノ、低級アルキルアミノ
   、ウレイド（低級）アルキル、カルバモイル、カルバモ
   イル（低級）アルキル、低級アルキル、低級アルカノイ
   ル（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、保護さ
   れたアミノ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
   キル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、アジド
   （低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよびイミノ
   保護基よりなる群から選択された適当な置換基１ないし
   ３個によって置換されていてもよい請求項１）記載の化
   合物。 ３）Ｒ＾４が窒素原子１ないし４個を含む不飽和８また
   は９員二環式複素環基、酸素原子１ないし３個を含む不
   飽和８または９員二環式複素環基、イオウ原子１ないし
   ３個を含む不飽和８または９員二環式複素環基、窒素原
   子１ないし３個および酸素原子１ないし２個を含む不飽
   和８または９員二環式複素環基、窒素原子１ないし３個
   およびイオウ原子１ないし２個を含む不飽和８または９
   員二環式複素環基、酸素原子１ないし２個およびイオウ
   原子１ないし２個を含む不飽和８または９員二環式複素
   環基、または窒素原子１個、酸素原子１個およびイオウ
   原子１個を含む不飽和８または９員二環式複素環基であ
   り、 前記複素環基がオキソ、カルボキシ（低級）アルキル、
   エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ
   、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、ウレイド（低級
   ）アルキル、カルバモイル、カルバモイル（低級）アル
   キル、低級アルキル、低級アルカノイル（低級）アルキ
   ル、アミノ（低級）アルキル、アシルアミノ（低級）ア
   ルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシルオキシ（
   低級）アルキル、アル（低級）アルコキシ（低級）アル
   キル、トリ置換シリルオキシ（低級）アルキル、アジド
   （低級）アルキル、ハロ（低級）アルキルおよびアシル
   よりなる群から選択された適当な置換基１ないし３個に
   よって置換されていてもよい請求項２）記載の化合物。 ４）Ｒ＾１がカルボキシ基またはエステル化されたカル
   ボキシ基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低級）アルキル基、ア
   シルオキシ（低級）アルキル基、アル（低級）アルコキ
   シ（低級）アルキル基またはトリ置換シリルオキシ（低
   級）アルキル基、Ｒ＾５が水素またはアシル基である請
   求項３）記載の化合物。 ５）Ｒ＾２がヒドロキシ（低級）アルキル基、アシルオ
   キシ（低級）アルキル基、アル（低級）アルキルオキシ
   （低級）アルキル基、トリ（低級）アルキルシリルオキ
   シ（低級）アルキル基、トリアリールシリルオキシ（低
   級）アルキル基またはトリアル（低級）アルキルシリル
   オキシ（低級）アルキル基である請求項４）記載の化合
   物。 ６）Ｒ＾１がカルボキシ基、低級アルケニルオキシカル
   ボニル基またはフェニル（またはニトロフェニル）（低
   級）アルコキシカルボニル基、Ｒ＾２がヒドロキシ（低
   級）アルキル基、フェニル（またはニトロフェニル）（
   低級）アルコキシ（低級）アルキル基またはトリ（低級
   ）アルキルシリルオキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾４が
   ピラゾロピリミジニル基、テトラヒドロピラゾロピリミ
   ジニル基、イミダゾピラゾリル基、ジヒドロ−イミダゾ
   ピラゾリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、
   ３Ｈ−インドリル基、インドリル基、１Ｈ−インダゾリ
   ル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル
   基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル
   基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニ
   ル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル
   基、ピラジノピリダジニル基、イミダゾトリアジニル基
   、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニ
   ル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ベンズオキセ
   ビニル基、シクロペンタピラニル基、フロピラニル基、
   ジヒドロジチアナフタレニル基、ジチアナフタレニル基
   、ジオキソロイミダゾリル基、ベンズオキサジニル基、
   ピリドオキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミ
   ダゾチアゾリル基、ジチアジアザインダニル基、チエノ
   フラニル基、またはオキサチオロピロリル基であり、 前記複素環基がオキソ、カルボキシ（低級）アルキル、
   低級アルケニルオキシカルボニル、フェニル（またはニ
   トロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル、アミノ
   、低級アルケニルオキシカルボニルアミノ、フェニル（
   またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル
   アミノ、低級アルキルアミノ、ウレイド（低級）アルキ
   ル、カルバモイル、カルバモイル（低級）アルキル、低
   級アルキル、低級アルカノイル（低級）アルキル、アミ
   ノ（低級）アルキル、低級アルケニルオキシカルボニル
   アミノ（低級）アルキル、フェニル（またはニトロフェ
   ニル）（低級）アルコキシカルボニルアミノ（低級）ア
   ルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルケニル
   オキシカルボニルオキシ（低級）アルキル、フェニル（
   またはニトロフェニル）（低級）アルコキシカルボニル
   オキシ（低級）アルキル、モノ−またはジ−またはトリ
   フェニル（低級）アルキルオキシ（低級）アルキル、ト
   リ（低級）アルキルシリルオキシ（低級）アルキル、ト
   リフェニルシリルオキシ（低級）アルキル、トリベンジ
   ルシリルオキシ（低級）アルキル、アジド（低級）アル
   キル、ハロ（低級）アルキル、低級アルケニルオキシカ
   ルボニルおよびフェニル（またはニトロフェニル）（低
   級）アルコキシカルボニルよりなる群から選択された適
   当な置換基１ないし３個によって置換されていてもよく
   、Ｒ＾５が水素、低級アルケニルオキシカルボニル基ま
   たはフェニル（またはニトロフェニル）（低級）アルコ
   キシカルボニル基である請求項５）記載の化合物。 ７）Ｒ＾１がカルボキシ基、 Ｒ＾２がヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、Ｒ
   ＾３が水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｒ＾４が
   ピラゾロピリミジニル基、テトラヒドロピラゾロピリミ
   ジニル基、イミダゾピラゾリル基、ジヒドロ−イミダゾ
   ピラゾリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、
   ３Ｈ−インドリル基、インドリル基、１Ｈ−インダゾリ
   ル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル
   基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル
   基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニ
   ル基、キナゾリル基、シンノリニル基、プテリジニル基
   、ピラジノピリダジニル基、イミダゾトリアジニル基、
   ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル
   基、イソクロマニル基、クロマニル基、ベンズオキセビ
   ニル基、シクロペンタピラニル基、フロピラニル基、ジ
   ヒドロジチアナフタレニル基、ジチアナフタレニル基、
   ジオキソロイミダゾリル基、ベンズオキサジニル基、ピ
   リドオキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダ
   ゾチアゾリル基、ジチアジアザインダニル基、チエノフ
   ラニル基、またはオキサチオロピロリル基であり、 前記複素環基がオキソ、カルボキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルキル、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、ウ
   レイド（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、カルバモイル、カ
   ルバモイル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイル（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキル、アミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、
   ヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、アジド（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキルおよびハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルキルよりなる群から選択された適当な置換基１ないし
   ３個によって置換されていてもよく、Ｒ＾５が水素、Ａ
   がＣ＿１−Ｃ＿４アルキレン基である請求項６）記載の
   化合物。 ８）Ｒ＾２が１−ヒドロキシエチル基、Ｒ＾３が水素ま
   たはメチル基、Ｒ＾４がテトラヒドロピラゾロピリミジ
   ニル基、ジヒドロ−イミダゾピラゾリル基またはイミダ
   ゾピラゾリル基、Ａがメチレン基である請求項７）記載
   の化合物。 ９）Ｒ＾３がメチル基、Ｒ＾４が４，５，６，７−テト
   ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル
   基、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾー
   ル−１−イル基またはイミダゾ［１，２−Ｂ］ピラゾー
   ル−１−イル基である請求項８）記載の化合物。 １０）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基を意味する］で示される化合物
   またはオキソ基におけるその反応性誘導体またはその塩
   類を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は適当な置換基で置換されていてもよい
   不飽和二環式複素環基、Ｒ＾５は水素またはイミノ保護
   基、Ａは低級アルキレン基を意味する）で示される化合
   物またはその塩類と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物を得る
   方法；および （Ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾１＿ａは保護されたカ
   ルボキシ基を意味する）で示される化合物またはその塩
   類を、Ｒ＾１＿ａのカルボキシ保護基の脱離反応に付し
   て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類
   を得る方法；および （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾５＿ａはイミノ保護基
   を意味する）で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾
   ５＿ａのイミノ保護基の脱離反応に付して、式：▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類
   を得る方法；および （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ａは保護されたヒ
   ドロキシ（低級）アルキル基を意味する］で示される化
   合物またはその塩類をＲ＾２のヒドロキシ保護基の脱離
   反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡはそ
   れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ｂはヒドロキシ（
   低級）アルキル基を意味する］で示される化合物または
   その塩類を得る方法；および （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＡ
   はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿ａは第三級窒
   素原子を含み、適当な置換基で置換されていてもよい不
   飽和二環式複素環基を意味する）で示される化合物また
   はその塩類を、式： Ｒ＾６−Ｘ （式中、Ｒ＾６は低級アルキル基、Ｘは酸残基を意味す
   る）で示される化合物と反応させて、式：▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ａ
   およびＸはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾＋＾４＿
   ａは第四級窒素原子を含み、適当な置換基で置換されて
   いてもよい不飽和二環式複素環基を意味する）で示され
   る化合物またはその塩類を得る方法；を特徴とする、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＡはそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物または
   その塩類の製造法。 １１）有効成分として式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または
   保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は水
   素または低級アルキル基、Ｒ＾４は適当な置換基で置換
   されていてもよい不飽和二環式複素環基、Ｒ＾５は水素
   またはイミノ保護基、Ａは低級アルキレン基を意味する
   ］で示される化合物または医薬として許容されるその塩
   類を含有する抗菌剤。