JPH0319228B2 - - Google Patents
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- JPH0319228B2 JPH0319228B2 JP58058800A JP5880083A JPH0319228B2 JP H0319228 B2 JPH0319228 B2 JP H0319228B2 JP 58058800 A JP58058800 A JP 58058800A JP 5880083 A JP5880083 A JP 5880083A JP H0319228 B2 JPH0319228 B2 JP H0319228B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、温血動物中の５−ヒドロキシトリプ
タミン拮坑質として活性であるキノリン誘導体に
関する。
タミン拮坑質として活性であるキノリン誘導体に
関する。
化合物２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３
−フエニルキノリンは米国特許第1860286号明細
書に記載されておりかつ解熱作用を有すると述べ
られている。しかし当業者にとつてこの型の化合
物が５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）拮
抗質であることを予測することはできなかつた。
−フエニルキノリンは米国特許第1860286号明細
書に記載されておりかつ解熱作用を有すると述べ
られている。しかし当業者にとつてこの型の化合
物が５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）拮
抗質であることを予測することはできなかつた。
本発明により２−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）−３−フエニルキノリン及びそその製薬学的
に許容される酸付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
もよい−（CH2）2−基か又は−（CH2）3−基を表わ
し、 R1はｎ−、イソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基、
シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC1〜4−
アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
ル基を表わし、 R2及びR3は同じか又は異なつていてよく、メ
チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
及びその製薬学的に許容される酸付加塩が得られ
る。
シ）−３−フエニルキノリン及びそその製薬学的
に許容される酸付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
もよい−（CH2）2−基か又は−（CH2）3−基を表わ
し、 R1はｎ−、イソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基、
シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC1〜4−
アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
ル基を表わし、 R2及びR3は同じか又は異なつていてよく、メ
チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
及びその製薬学的に許容される酸付加塩が得られ
る。
本発明のいくつかの化合物は少なくとも１個の
不整炭素原子を含有し、例えばＡがメチル基を有
する−（CH2）2−基を表わす場合である。少なく
とも１個の不整炭素原子を含有するそのような化
合物のラセミ形は常法でその光学活性異性体に分
割することができる。本発明による化合物が５−
HT拮抗体である(a)ラセミ形の式の化合物及び
(b)その光学異性体を包含することは明らかであ
る。
不整炭素原子を含有し、例えばＡがメチル基を有
する−（CH2）2−基を表わす場合である。少なく
とも１個の不整炭素原子を含有するそのような化
合物のラセミ形は常法でその光学活性異性体に分
割することができる。本発明による化合物が５−
HT拮抗体である(a)ラセミ形の式の化合物及び
(b)その光学異性体を包含することは明らかであ
る。
例えば、Ａは１，２−エチレン、１，２−プロ
ピレン、２，３−プロピレン、１，１−ジメチル
−１，２−エチレン、２，２−ジメチル−１，２
−エチレン又は１，３−プロピレン基であつてよ
い。
ピレン、２，３−プロピレン、１，１−ジメチル
−１，２−エチレン、２，２−ジメチル−１，２
−エチレン又は１，３−プロピレン基であつてよ
い。
例えば、R1はｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はシクロプロピル基で
あつてよい。例えば、R1は場合により弗素、塩
素又は臭素原子もしくはC1〜2−アルコキシ基、例
えばメトキシ基により置換されていてよいフエニ
ル基であつてよい。
ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はシクロプロピル基で
あつてよい。例えば、R1は場合により弗素、塩
素又は臭素原子もしくはC1〜2−アルコキシ基、例
えばメトキシ基により置換されていてよいフエニ
ル基であつてよい。
本発明の１実施形は、Ａが場合によりメチル基
１又は２個により置換されていてよい−（CH2）2
−基か又は−（CH2）3−基であり、R1はｎ−、イ
ソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基を表わすか又はフ
エニル、ハロゲノフエニル又はC1〜2−アルコキシ
フエニル基を表わしかつR2及びR3がメチル基を
表わす式のキノリン誘導体及びその製薬的に許
容される酸付加塩を包含する。
１又は２個により置換されていてよい−（CH2）2
−基か又は−（CH2）3−基であり、R1はｎ−、イ
ソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基を表わすか又はフ
エニル、ハロゲノフエニル又はC1〜2−アルコキシ
フエニル基を表わしかつR2及びR3がメチル基を
表わす式のキノリン誘導体及びその製薬的に許
容される酸付加塩を包含する。
本発明の好適な塩は製薬学的に許容されるアニ
オンを与える無機酸又は有機酸、例えば塩酸、リ
ン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸又はコハク酸
から誘導される。
オンを与える無機酸又は有機酸、例えば塩酸、リ
ン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸又はコハク酸
から誘導される。
本発明の優れた化合物は２−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）−３−フエニルキノリン及び製薬
的に許容されるその酸付加塩、例えばヒドロクロ
リドである。
ミノエトキシ）−３−フエニルキノリン及び製薬
的に許容されるその酸付加塩、例えばヒドロクロ
リドである。
本発明の化合物、及び本発明方法で出発物質と
して使われる化合物は化学的類縁化合物の生成に
関して知られている方法により得られる。本発明
方法で出発物質として使われる不整炭素原子少な
くとも１個を含有する化合物はラセミ形で又は光
学活性形で使用することができる。
して使われる化合物は化学的類縁化合物の生成に
関して知られている方法により得られる。本発明
方法で出発物質として使われる不整炭素原子少な
くとも１個を含有する化合物はラセミ形で又は光
学活性形で使用することができる。
本発明により、２−（２−ジエチルアミノエト
キシ）−３−フエニルキノリン及びその製薬学的
に許容される酸付加塩を除いてＡ、R1、R2及び
R3が前記のものを表わす式の化合物及び製薬
学的に許容されるその酸付加塩の製法が得られ、
これは式： 〔式中Halはハロゲン原子を表わしかつR1は前
記のものを表わす〕の化合物を式： HO−Ａ−NR2R3 （） 〔式中Ａ、R2及びR3は前記のものを表わす〕
の化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在にお
いて反応させることを包含する。
キシ）−３−フエニルキノリン及びその製薬学的
に許容される酸付加塩を除いてＡ、R1、R2及び
R3が前記のものを表わす式の化合物及び製薬
学的に許容されるその酸付加塩の製法が得られ、
これは式： 〔式中Halはハロゲン原子を表わしかつR1は前
記のものを表わす〕の化合物を式： HO−Ａ−NR2R3 （） 〔式中Ａ、R2及びR3は前記のものを表わす〕
の化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在にお
いて反応させることを包含する。
例えば、Halは塩素又は臭素原子を表わしてよ
い。例えば式の化合物の塩は無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘導された塩で
あつてよい。例えば、酸結合剤は水素化ナトリウ
ムであつてよい。この反応は好適な有機溶剤、例
えばジメチルホルムアミド中で行なうことがで
き、かつ場合により熱の適用により促進又は完結
させることができる。
い。例えば式の化合物の塩は無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘導された塩で
あつてよい。例えば、酸結合剤は水素化ナトリウ
ムであつてよい。この反応は好適な有機溶剤、例
えばジメチルホルムアミド中で行なうことがで
き、かつ場合により熱の適用により促進又は完結
させることができる。
５−HT拮抗質としての本発明の化合物の作用
は次の試験で明らかにした： (1) 試験管内５−HT受容体結合 (a) 三重水素化５−ヒドロキシトリプタミン
（〔3H〕５−HT）の結合 これは、中央５−HT1受容体〓“Molecular
Pharmacology”、16巻、687頁（1979年）〕に対
する試験化合物の親和性についての試験管内試験
である。その化合物を、ラツトの脳組織からのシ
ナプトソーム標本の受容体部位から〔3H〕５−
HTを置換するその能力について試験する。該化
合物3μg／mlで試験し、特異的結合を30％より多
く抑制する場合にそれが活性であると認められ
る。当該化合物をこの受容体に対する絶対効力を
確定する濃度範囲で試験する。その結果をpI50値
で表わし、このpI50は特異的に結合している
〔3H〕５−THの50％を置換するのに必要な化合
物の濃度の−log10である。
は次の試験で明らかにした： (1) 試験管内５−HT受容体結合 (a) 三重水素化５−ヒドロキシトリプタミン
（〔3H〕５−HT）の結合 これは、中央５−HT1受容体〓“Molecular
Pharmacology”、16巻、687頁（1979年）〕に対
する試験化合物の親和性についての試験管内試験
である。その化合物を、ラツトの脳組織からのシ
ナプトソーム標本の受容体部位から〔3H〕５−
HTを置換するその能力について試験する。該化
合物3μg／mlで試験し、特異的結合を30％より多
く抑制する場合にそれが活性であると認められ
る。当該化合物をこの受容体に対する絶対効力を
確定する濃度範囲で試験する。その結果をpI50値
で表わし、このpI50は特異的に結合している
〔3H〕５−THの50％を置換するのに必要な化合
物の濃度の−log10である。
(b) 三重水素化スピロペリドール（〔3H〕スピロ
ペリドール）の結合 これは、中央５−HT2受容体〔“Molecular
Pharmacology”、16巻、687頁（1979年）〕に対
する試験化合物の親和性についての試験管内試験
である。この化合物を、ラツトの脳皮質からのシ
ナプトソーム標本の受容体から〔3H〕スピロペ
リドールを置換するその能力について試験する。
該化合物3μg／mlで試験し、特異的結合を30％よ
り多く抑制する場合にそれが活性であると認めら
れる。当該化合物を前記の〔3H〕５−HT結合に
ついて記載したような濃度範囲で試験する。結果
はpI50値として表わし、このpI50は特異的結合の
〔3H〕スピロペリドールの50％を置換するのに必
要な化合物の濃度の−log10である。
ペリドール）の結合 これは、中央５−HT2受容体〔“Molecular
Pharmacology”、16巻、687頁（1979年）〕に対
する試験化合物の親和性についての試験管内試験
である。この化合物を、ラツトの脳皮質からのシ
ナプトソーム標本の受容体から〔3H〕スピロペ
リドールを置換するその能力について試験する。
該化合物3μg／mlで試験し、特異的結合を30％よ
り多く抑制する場合にそれが活性であると認めら
れる。当該化合物を前記の〔3H〕５−HT結合に
ついて記載したような濃度範囲で試験する。結果
はpI50値として表わし、このpI50は特異的結合の
〔3H〕スピロペリドールの50％を置換するのに必
要な化合物の濃度の−log10である。
(2) マウスにおいて５−ヒドロキシトリプトフア
ン（５−HTP）により誘発された頭部攣縮の
阻止 これは、中央５−HT受容体での作用性につい
ての生体内試験である。この試験は５−HTの前
駆物質、つまり５−HTPをマウスに投与するこ
とをその結果脳の中で生じる高レベルの５−HT
が５−HTPの投与後に一定期間見られる頭部及
び耳の自発攣縮の原因であると見なされる。すべ
ての公知の中央に作用する５−HT拮抗質は用量
に相応して攣縮応答を阻止する。
ン（５−HTP）により誘発された頭部攣縮の
阻止 これは、中央５−HT受容体での作用性につい
ての生体内試験である。この試験は５−HTの前
駆物質、つまり５−HTPをマウスに投与するこ
とをその結果脳の中で生じる高レベルの５−HT
が５−HTPの投与後に一定期間見られる頭部及
び耳の自発攣縮の原因であると見なされる。すべ
ての公知の中央に作用する５−HT拮抗質は用量
に相応して攣縮応答を阻止する。
試験下の本化合物の用量範囲を５−HTP300
mg／Kgを腹腔内注入する15分前に雌マウス（平均
体重18〜20g；５群において）に腹腔内投与す
る。その後、15分後にマウスを頭部攣縮に関して
観察し、かつその結果をID50値として表わす。例
えば鎮静による応答の特異的抑制は、耳の触覚的
刺激に対する耳翼反射の存在又は不存在の測定に
よれば排除されていない。
mg／Kgを腹腔内注入する15分前に雌マウス（平均
体重18〜20g；５群において）に腹腔内投与す
る。その後、15分後にマウスを頭部攣縮に関して
観察し、かつその結果をID50値として表わす。例
えば鎮静による応答の特異的抑制は、耳の触覚的
刺激に対する耳翼反射の存在又は不存在の測定に
よれば排除されていない。
(3) ラツトにおいてフエンフルラミンにより誘発
された過温症の拮抗作用 これは、内的ニユーロン貯蔵部から５−HTを
放出するフエンフルラミンの作用に基づいている
敏感な生体内試験である。
された過温症の拮抗作用 これは、内的ニユーロン貯蔵部から５−HTを
放出するフエンフルラミンの作用に基づいている
敏感な生体内試験である。
雌ラツト（Alderley Park Strain；180〜
220g）を順化させる試験の開始１時間前に比較
的暖い環境（25〜28℃）に置く（１ケージ当り５
匹）。順化時間が終了したときに各動物の直腸温
度を測りかつこの温度をすべての変化が算定され
る対照表示として利用する。対照温度の記録（１
時間前）のために試験化合物か又は賦形剤（蒸留
水）を経口的に又は皮下に投与し、その１時間後
（０時間）に各ラツトの直腸温度を測定する。用
量15mg／Kgのフエンフルラミン又は蒸留水（対
照）を腹腔内に注入する。フエンフルラミン又は
蒸留水を投与して次の時間後に直腸温度を測定す
る： 30分、１，２，３，４，５及び６時間後。
220g）を順化させる試験の開始１時間前に比較
的暖い環境（25〜28℃）に置く（１ケージ当り５
匹）。順化時間が終了したときに各動物の直腸温
度を測りかつこの温度をすべての変化が算定され
る対照表示として利用する。対照温度の記録（１
時間前）のために試験化合物か又は賦形剤（蒸留
水）を経口的に又は皮下に投与し、その１時間後
（０時間）に各ラツトの直腸温度を測定する。用
量15mg／Kgのフエンフルラミン又は蒸留水（対
照）を腹腔内に注入する。フエンフルラミン又は
蒸留水を投与して次の時間後に直腸温度を測定す
る： 30分、１，２，３，４，５及び６時間後。
この試験における本化合物の作用効果をID50値
として、つまりフエンフルラミンの標準用量に対
する過温症の応答を50％低下させる本化合物の用
量として表わす。
として、つまりフエンフルラミンの標準用量に対
する過温症の応答を50％低下させる本化合物の用
量として表わす。
本発明の特異的化合物の作用性は厳密な化学的
構造に相応するが、一般的には本発明の化合物は
前記の試験において効力を次の範囲で呈する： 試験(1)(a)：〔3H〕5HT結合：pI505〜９ 試験(1)(b)：〔3H〕スピロペリドール結合：pI505
〜９ 試験(2) ：ID500.1〜50mg／Kg 試験(3) ：ID500.1〜50mg／Kg 毒性作用又は他の不所望な作用は前記の試験で
活性である用量の化合物を用いても見られなかつ
た。更に、本発明の特異的化合物の毒性が低いこ
とを示すものとして、２−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−３−フエニルキノリンヒドロクロリ
ドを中枢神経系試験のマルチ・オブザベイシヨナ
ル・バツテリ（multi−observational battery）
においてマウスで試験した。明白な毒性は経口用
量100mg／Kgまで見られなかつた。
構造に相応するが、一般的には本発明の化合物は
前記の試験において効力を次の範囲で呈する： 試験(1)(a)：〔3H〕5HT結合：pI505〜９ 試験(1)(b)：〔3H〕スピロペリドール結合：pI505
〜９ 試験(2) ：ID500.1〜50mg／Kg 試験(3) ：ID500.1〜50mg／Kg 毒性作用又は他の不所望な作用は前記の試験で
活性である用量の化合物を用いても見られなかつ
た。更に、本発明の特異的化合物の毒性が低いこ
とを示すものとして、２−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−３−フエニルキノリンヒドロクロリ
ドを中枢神経系試験のマルチ・オブザベイシヨナ
ル・バツテリ（multi−observational battery）
においてマウスで試験した。明白な毒性は経口用
量100mg／Kgまで見られなかつた。
５−HT拮抗質として作用するので、本発明に
よる化合物はヒトにおいて臨床的に中枢神経系の
疾患又は機能障害を治療する向精神剤として例え
ば精神病、精神分裂病、躁病、不安又は抑うつ症
の治療、片頭痛、じんま疹、喘息、高血圧症、肺
循環昇圧、血管痙縮及び胃腸疾患の治療及び血小
板凝固の阻止に使用することができる。本化合物
の１つを患者に臨床的に使用する場合に、次の用
量で投与することが推奨される： (a) 経口的に適当な間隔、例えば１日当り３回用
量0.5〜100mg／Kgで 又は (b) 筋肉内に好適な間隔で用量0.1〜20mg／Kgで 又は (c) デポー注射により、2.5〜100mg／Kgで 又は (d) 直腸に用量0.5〜200mg／Kgで 更に、本発明により２−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−３−フエニルキノリン又はその製薬
学的に許容される酸付加塩を除いて、Ａ、R1、
R2及びR3が前記のものを表わす式の化合物又
はその製薬的に許容される酸付加塩及び製薬学的
に許容される不活性な稀釈剤又は賦形剤を含有す
る製薬学的組成物が得られる。
よる化合物はヒトにおいて臨床的に中枢神経系の
疾患又は機能障害を治療する向精神剤として例え
ば精神病、精神分裂病、躁病、不安又は抑うつ症
の治療、片頭痛、じんま疹、喘息、高血圧症、肺
循環昇圧、血管痙縮及び胃腸疾患の治療及び血小
板凝固の阻止に使用することができる。本化合物
の１つを患者に臨床的に使用する場合に、次の用
量で投与することが推奨される： (a) 経口的に適当な間隔、例えば１日当り３回用
量0.5〜100mg／Kgで 又は (b) 筋肉内に好適な間隔で用量0.1〜20mg／Kgで 又は (c) デポー注射により、2.5〜100mg／Kgで 又は (d) 直腸に用量0.5〜200mg／Kgで 更に、本発明により２−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）−３−フエニルキノリン又はその製薬
学的に許容される酸付加塩を除いて、Ａ、R1、
R2及びR3が前記のものを表わす式の化合物又
はその製薬的に許容される酸付加塩及び製薬学的
に許容される不活性な稀釈剤又は賦形剤を含有す
る製薬学的組成物が得られる。
本発明の製薬的組成物は経口的、腸管外又は直
腸投与に好適な形状であつてよい。それ故、例え
ば経口投与可能な単位用量形、例えば場合により
持続的な放出に適合させることのできる錠剤又は
カプセル剤、注射可能な形状、例えば滅菌した注
射可能な溶液又は懸濁液、あるいは直腸投与形の
坐剤であつてよい。この製薬的組成物は常用の稀
釈剤及び賦形剤を使用する常法で生成することが
できる。
腸投与に好適な形状であつてよい。それ故、例え
ば経口投与可能な単位用量形、例えば場合により
持続的な放出に適合させることのできる錠剤又は
カプセル剤、注射可能な形状、例えば滅菌した注
射可能な溶液又は懸濁液、あるいは直腸投与形の
坐剤であつてよい。この製薬的組成物は常用の稀
釈剤及び賦形剤を使用する常法で生成することが
できる。
本発明の製薬学的組成物は、Ａ、R1、R2及び
R3が前記のものを表わす式の化合物又はその
製薬学的に許容される酸付加塩と共に次の医薬１
種以上を含有してよい： １ 公知の向精神剤、例えば抗精神病薬、例えば
クロルプロマジン、ハロペリドール又はフルフ
エナジン、あるいは抗抑うつ剤、例えばイミプ
ラミン、ミアンセリン又はデスメチラミトリプ
チリン； ２ 公知の抗片頭痛剤、例えばエルゴツトアルカ
ロイド及びその誘導体、及びプロプラノロー
ル、クロニジン、ピツオチフエン、ｏ−アセチ
ルサリチル酸又はパラセタモール： ３ 降圧剤、例えばα−メチルドーパ、α−アド
レナリン作働性効果遮断薬、例えばプラゾミ
ン、β−アドレナリン作働性効果遮断薬、例え
ばプロプラノロール又はアテノロール、利尿
剤、例えばヒドロクロロチアジド又はフルセミ
ド、及び血管拡張剤、例えばミノキシジル又は
ヒドララジン； ４ 公知の血小板凝固阻止剤、例えばジピリダモ
ール、アントウラン、スルフインピラゾン、チ
クロピジン及びｏ−アセチルサリチル酸。
R3が前記のものを表わす式の化合物又はその
製薬学的に許容される酸付加塩と共に次の医薬１
種以上を含有してよい： １ 公知の向精神剤、例えば抗精神病薬、例えば
クロルプロマジン、ハロペリドール又はフルフ
エナジン、あるいは抗抑うつ剤、例えばイミプ
ラミン、ミアンセリン又はデスメチラミトリプ
チリン； ２ 公知の抗片頭痛剤、例えばエルゴツトアルカ
ロイド及びその誘導体、及びプロプラノロー
ル、クロニジン、ピツオチフエン、ｏ−アセチ
ルサリチル酸又はパラセタモール： ３ 降圧剤、例えばα−メチルドーパ、α−アド
レナリン作働性効果遮断薬、例えばプラゾミ
ン、β−アドレナリン作働性効果遮断薬、例え
ばプロプラノロール又はアテノロール、利尿
剤、例えばヒドロクロロチアジド又はフルセミ
ド、及び血管拡張剤、例えばミノキシジル又は
ヒドララジン； ４ 公知の血小板凝固阻止剤、例えばジピリダモ
ール、アントウラン、スルフインピラゾン、チ
クロピジン及びｏ−アセチルサリチル酸。
次に本発明を実施例により詳説するが、温度は
セツ氏でありかつ石油エーテルは沸点60〜80℃を
有していた。
セツ氏でありかつ石油エーテルは沸点60〜80℃を
有していた。
例 １
２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）をジ
メチルホルムアミド（25ml）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中の50％ｗ／ｗ−分散液0.56g）の懸濁
液に０〜5゜で滴加した。全水素が発生したら２−
クロロ−３−フエニルキノリン（2.5g）を添加し
かつ混合物を撹拌しかつ75℃で12時間加熱した。
その後、混合物を周囲温度に冷却し、氷水（500
ml）中に注ぎかつ酢酸エチル（５×100ml）で抽
出した。酢酸エチル抽出物を連続的に水（50ml）
及び飽和ブライン（50ml）で洗い、乾燥させた
（MgSO4）。溶剤を減圧下（約15mmHg）に蒸発さ
せかつ残留油状物を塩基性アルミナ（100g、ブ
ロツクマン・グレード）上で、増加する濃度の
石油エーテル中のクロロホルムを用いて溶離して
クロマトグラフイ処理した。石油エーテル中の10
％ｖ／ｖ−クロロホルムで得られた溶出液を蒸発
させた。残留油状物をジエチルエーテル（100ml）
中に溶解しかつエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで加えた。混合物を濾過しかつ固体残渣を
エタノール／ジエチルエーテルから結晶させると
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フエニ
ルキノリンヒドロクロリド（融点155〜157゜）が
得られた。
メチルホルムアミド（25ml）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中の50％ｗ／ｗ−分散液0.56g）の懸濁
液に０〜5゜で滴加した。全水素が発生したら２−
クロロ−３−フエニルキノリン（2.5g）を添加し
かつ混合物を撹拌しかつ75℃で12時間加熱した。
その後、混合物を周囲温度に冷却し、氷水（500
ml）中に注ぎかつ酢酸エチル（５×100ml）で抽
出した。酢酸エチル抽出物を連続的に水（50ml）
及び飽和ブライン（50ml）で洗い、乾燥させた
（MgSO4）。溶剤を減圧下（約15mmHg）に蒸発さ
せかつ残留油状物を塩基性アルミナ（100g、ブ
ロツクマン・グレード）上で、増加する濃度の
石油エーテル中のクロロホルムを用いて溶離して
クロマトグラフイ処理した。石油エーテル中の10
％ｖ／ｖ−クロロホルムで得られた溶出液を蒸発
させた。残留油状物をジエチルエーテル（100ml）
中に溶解しかつエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで加えた。混合物を濾過しかつ固体残渣を
エタノール／ジエチルエーテルから結晶させると
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フエニ
ルキノリンヒドロクロリド（融点155〜157゜）が
得られた。
例 ２
２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）をジ
メチルホルムアミド（25ml）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中の50％ｖ／ｖ−分散液0.56g）の懸濁
液に０〜5゜で滴加した。全水素が発生したときに
２−クロロ−３−（４−フルオロフエニル）キノ
リン（2.69g）を加えかつ混合物を周囲温度で16
時間撹拌した。その後、混合物を氷水（500ml）
中に注ぎかつ酢酸エチル（５×100ml）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を連続的に水（50ml）及び
飽和ブライン（50ml）で洗い、乾燥させた
（MgSO4）。溶剤を減圧下に蒸発させかつ残留油
状物を塩基性アルミナ（100g、ブロツクマン・
グレード）上で、増加する濃度の石油エーテル
中の酢酸エチルで溶離してクロマトグラフイ処理
した。石油エーテル中の10％ｖ／ｖ−酢酸エチル
で得られた溶出液を蒸発させた。残留油状物はジ
エチルエーテル（100ml）中に溶解しかつエーテ
ル性塩化水素を沈殿が完結するまで加えた。混合
物を濾過しかつ固体残渣をメタノール／酢酸エチ
ルから結晶させて２−（２−ジメチルアミノエト
キシ）−３−（４−フルオルフエニル）キノリンヒ
ドロクロリド（融点168〜171゜）を生成した。
メチルホルムアミド（25ml）中の水素化ナトリウ
ム（鉱油中の50％ｖ／ｖ−分散液0.56g）の懸濁
液に０〜5゜で滴加した。全水素が発生したときに
２−クロロ−３−（４−フルオロフエニル）キノ
リン（2.69g）を加えかつ混合物を周囲温度で16
時間撹拌した。その後、混合物を氷水（500ml）
中に注ぎかつ酢酸エチル（５×100ml）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を連続的に水（50ml）及び
飽和ブライン（50ml）で洗い、乾燥させた
（MgSO4）。溶剤を減圧下に蒸発させかつ残留油
状物を塩基性アルミナ（100g、ブロツクマン・
グレード）上で、増加する濃度の石油エーテル
中の酢酸エチルで溶離してクロマトグラフイ処理
した。石油エーテル中の10％ｖ／ｖ−酢酸エチル
で得られた溶出液を蒸発させた。残留油状物はジ
エチルエーテル（100ml）中に溶解しかつエーテ
ル性塩化水素を沈殿が完結するまで加えた。混合
物を濾過しかつ固体残渣をメタノール／酢酸エチ
ルから結晶させて２−（２−ジメチルアミノエト
キシ）−３−（４−フルオルフエニル）キノリンヒ
ドロクロリド（融点168〜171゜）を生成した。
例 ３〜５
例２に記載した方法を次の出発物質を記載した
量で使用して繰返して次のものが得られた： ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）及び
２−クロロ−３−（２−メトキシフエニル）キノ
リン2.81gから融点130〜132゜の２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）−３−（２−メトキシフエニ
ル）キノリンヒドロクロリド（例３）； ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）及び
２−クロロ−３−イソプロピルキノリン（2.27g）
から融点167〜171゜の２−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−３−イソプロピルキノリンヒドロクロ
リド（例４）； ２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパノール
（1.41g）及び２−クロロ−３−フエニルキノリン
（2.5g）から融点183〜184゜の２−（２−ジメチル
アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フエニル
キノリンヒドロクロリド（例５）。
量で使用して繰返して次のものが得られた： ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）及び
２−クロロ−３−（２−メトキシフエニル）キノ
リン2.81gから融点130〜132゜の２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）−３−（２−メトキシフエニ
ル）キノリンヒドロクロリド（例３）； ２−ジメチルアミノエタノール（1.07g）及び
２−クロロ−３−イソプロピルキノリン（2.27g）
から融点167〜171゜の２−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−３−イソプロピルキノリンヒドロクロ
リド（例４）； ２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパノール
（1.41g）及び２−クロロ−３−フエニルキノリン
（2.5g）から融点183〜184゜の２−（２−ジメチル
アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フエニル
キノリンヒドロクロリド（例５）。
例 ６
例２に記載の方法を繰返したが、但し２−ジメ
チルアミノエタノール及び２−クロロ−３−（４
−フルオロフエニル）キノリンの代りに出発物質
は３−ジメチルアミノプロパノール（1.24g）及
び２−クロロ−３−フエニルキノリン（2.5g）で
ありかクロマトグラフイで使用した溶離剤は増加
する濃度の石油エーテル中の酢酸エチルの代りに
石油エーテルであつた。このようにして、融点
184〜186℃の２−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）−３−フエニルキノリンヒドロクロリドが得
られた。
チルアミノエタノール及び２−クロロ−３−（４
−フルオロフエニル）キノリンの代りに出発物質
は３−ジメチルアミノプロパノール（1.24g）及
び２−クロロ−３−フエニルキノリン（2.5g）で
ありかクロマトグラフイで使用した溶離剤は増加
する濃度の石油エーテル中の酢酸エチルの代りに
石油エーテルであつた。このようにして、融点
184〜186℃の２−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）−３−フエニルキノリンヒドロクロリドが得
られた。
例 ７
水素化ナトリウム（鉱油中の50％ｗ／ｗ−分散
液0.48g）をジメチルホルムアミド（20ml）中の
２−ジメチルアミノプロパノール（1.1g）の溶液
に周囲温度で加えた。全水素が発生したら２−ク
ロロ−３−フエニルキノリン（2.4g）を加えかつ
混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を水
（200ml）中に注ぎかつ酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（50ml）で洗
い、乾燥させた（MgSO4）溶剤を減圧中に蒸発
させかつ残留油状物を塩基性アルミナ（100g、
ブロツクマン・グレード）上、増加する濃度の
石油エーテル中のクロロホルムで溶離してクロマ
トグラフイ処理した。石油エーテル中の20％ｖ／
ｖ−クロロホルムで得られた溶出液を蒸発させ
た。残留油状物をジエチルエーテル（50ml）中に
溶解し、エーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で加えた。混合物を濾過しかつ固体残渣を酢酸エ
チル／ジエチルエーテルから沈殿させると２−
（２−ジメチルアミノプロポキシ）−３−フエニル
キノリンヒドロクロリドが生成した、ｍ／z305
〔（Ｍ−Ｈ）+；C20H21N2Oの計算値305.1654、実測
値305.1654〕。
液0.48g）をジメチルホルムアミド（20ml）中の
２−ジメチルアミノプロパノール（1.1g）の溶液
に周囲温度で加えた。全水素が発生したら２−ク
ロロ−３−フエニルキノリン（2.4g）を加えかつ
混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を水
（200ml）中に注ぎかつ酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（50ml）で洗
い、乾燥させた（MgSO4）溶剤を減圧中に蒸発
させかつ残留油状物を塩基性アルミナ（100g、
ブロツクマン・グレード）上、増加する濃度の
石油エーテル中のクロロホルムで溶離してクロマ
トグラフイ処理した。石油エーテル中の20％ｖ／
ｖ−クロロホルムで得られた溶出液を蒸発させ
た。残留油状物をジエチルエーテル（50ml）中に
溶解し、エーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で加えた。混合物を濾過しかつ固体残渣を酢酸エ
チル／ジエチルエーテルから沈殿させると２−
（２−ジメチルアミノプロポキシ）−３−フエニル
キノリンヒドロクロリドが生成した、ｍ／z305
〔（Ｍ−Ｈ）+；C20H21N2Oの計算値305.1654、実測
値305.1654〕。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フ
エニルキノリン及びその製薬学的に許容される酸
付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
もよい−（CH2）2−基か又は−（CH2）3−基を表わ
し、 R1はｎ−、イソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基、
シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC1〜4−
アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
ル基を表わし、 R2及びR3は同じか又は異なつてよく、メチル
基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体又は
その製薬学的に許容される酸付加塩。 ２ Ａが１，２−エチレン、１，２−プロピレ
ン、２，３−プロピレン、１，１−ジメチル−
１，２−エチレン、２，２−ジメチル−１，２−
エチレン又は１，３−プロピレン基である特許請
求の範囲第１項記載の誘導体又はその製薬学的に
許容される酸付加塩。 ３ R1がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓ−ブチル、シクロプロピル又はフエニル
基もしくは弗素、塩素又は臭素原子或いはC1〜2−
アルコキシ基により置換されているフエニル基で
ある特許請求の範囲第１項又は第２項記載の誘導
体又はその製薬学的に許容される酸付加塩。 ４ Ａがメチル基１又は２個により置換されてい
てもよい−（CH2）2−基か又は−（CH2）3−基を表
わし、R1はｎ−、イソ−又はｓ−C3〜4−アルキ
ル基か又はフエニル基、ハロゲンフエニル又は
C1〜2−アルコキシフエニル基を表わしかつR2及
びR3がメチル基を表わす特許請求の範囲第１項
〜第３項のいずれか１項に記載の誘導体又はその
製薬学的に許容される酸付加塩。 ５ ２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フ
エニルキノリン又はその製薬学的に許容される酸
付加塩である特許請求の範囲第１項〜第４項のい
ずれか１項に記載の誘導体又はその製薬学的に許
容される酸付加塩。 ６ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フ
エニルキノリン及びその製薬学的に許容される酸
付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
もよい−（CH2）2−基又は−（CH2）3−基を表わ
し、 R1はｎ−、イソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基、
シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC1〜4−
アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
ル基を表わし、 R2及びR3は同じか又は異なつていてよく、メ
チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
又はその製薬学的に許容される酸付加塩を製造す
る方法において、式： 〔式中Halはハロゲン原子を表わしかつR1は前
記のものを表わす〕の化合物を式： HO−Ａ−NR2R3 （） 〔式中Ａ、R2及びR3は前記のものを表わす〕
の化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在にお
いて反応させることを特徴とするキノリン誘導体
の製法。 ７ Halが塩素又は臭素原子を表わす特許請求の
範囲第６項記載の製法。 ８ 酸結合剤が水素化ナトリウムである特許請求
の範囲第６項又は第７項記載の製法。 ９ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フ
エニルキノリン及びその製薬学的に許容される酸
付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
もよい−（CH2）2−基又は−（CH2）3−基を表わ
し、 R1はｎ−、イソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基、
シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC1〜4−
アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
ル基を表わし、 R2及びR3は同じか又は異なつていてよく、メ
チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
又はその製薬学的に許容される酸付加塩を製造す
る方法において、式： 〔式中Halはハロゲン原子を表わしかつR1は前
記のものを表わす〕の化合物を式： HO−Ａ−NR2R3 （） 〔式中Ａ、R2及びR3は前記のものを表わす〕
の化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在にお
いてジメチルホルムアミド中で反応させることを
特徴とするキノリン誘導体の製法。 １０ ２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−
フエニルキノリン及びその製薬学的に許容される
酸付加塩を除いて、式： 〔式中 Ａはメチル基１又は２個により置換されていて
もよい−（CH2）2−基か又は−（CH2）3−基を表わ
し、 R1はｎ−、イソ−又はｓ−C3〜4−アルキル基、
シクロプロピル基、又はハロゲン原子又はC1〜4−
アルコキシ基により置換されていてもよいフエニ
ル基を表わし、 R2及びR3は同じか又は異なつていてよく、メ
チル基又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体
又はその製薬学的に許容される酸付加塩及び製薬
学的に許容される不活性な稀釈剤又は賦形剤を含
有することを特徴とする該誘導体を含有する５−
HT拮抗作用を有する製薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8210261 | 1982-04-07 | ||
| GB8210261 | 1982-04-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58185564A JPS58185564A (ja) | 1983-10-29 |
| JPH0319228B2 true JPH0319228B2 (ja) | 1991-03-14 |
Family
ID=10529572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58058800A Granted JPS58185564A (ja) | 1982-04-07 | 1983-04-05 | キノリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する５−ｈｔ拮抗作用を有する製薬学的製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4607040A (ja) |
| EP (1) | EP0091198B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58185564A (ja) |
| AT (1) | ATE27152T1 (ja) |
| DE (1) | DE3371511D1 (ja) |
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| GB9025123D0 (en) * | 1990-11-19 | 1991-01-02 | Ici Plc | Nitrogen compounds |
| US7115399B2 (en) * | 2001-07-31 | 2006-10-03 | Allergan, Inc. | Pinna reflex assay |
| CN115684399B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-12-20 | 贵州健安德科技有限公司 | 一种氯醇亚胺的高效液相检测及含量测定方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE430960C (de) * | 1924-07-11 | 1926-06-23 | J G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von basischen AEthern von Chinolinderivaten |
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| PH17019A (en) * | 1980-03-01 | 1984-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-piperidyl-or dehydropiperidyl-urea derivatives and method of use |
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-
1983
- 1983-03-03 AT AT83301137T patent/ATE27152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DE DE8383301137T patent/DE3371511D1/de not_active Expired
- 1983-03-03 EP EP83301137A patent/EP0091198B1/en not_active Expired
- 1983-04-05 JP JP58058800A patent/JPS58185564A/ja active Granted
- 1983-04-06 US US06/482,713 patent/US4607040A/en not_active Expired - Lifetime
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|---|---|
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| ATE27152T1 (de) | 1987-05-15 |
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