JPH03193778A - リポ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なリボ酸トコフェロールエステル類に関
する。

（従来の技術） リポ酸（チオクト酸）は、従来肝疾患、運動負荷による
生理機能低下時や亜急性壊死性脳を髄炎、中毒性難聴等
の治療剤として、臨床において広く使用されてきた薬剤
で、その薬理作用としては肝機能亢進作用、解毒作用等
が知られている。またリポ酸はチロシナーゼ活性抑制作
用に基づく、皮膚のシミ、ソバカスに防止効果があるこ
とや（公告６３−４４１２３）抗炎症作用があることも
報告されている。

しかし、リポ酸そのものの抗炎症作用は弱く、臨床で適
用するのには十分とはいえなかった。

そこで、本発明者はリポ酸に由来する効果、特に抗炎症
作用を充分に発揮させるため、各種誘導体を合成して鋭
意研究を進めた結果、リポ酸のトコフェロールエステル
類が抗酸化性テスト、紫外線紅斑テスト等において強力
な作用を示したので、抗炎症作用に有用であると判断さ
れ、本発明を完成した。

（発明が解決しようとする課Ｂ） すなわち、本発明は、抗炎症剤として有用な、新規リポ
酸トコフェロールエステル類を提供することを目的とす
る。

（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素若しくはメチル
基を示し、同時に水素若しくはメチル基となってもよい
） で示される、抗炎症剤として有用な新規リポ酸誘導体を
提供するものである。

本発明の製造に用いるトコフェロールは、α−トコフェ
ロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ
−トコフェロールのいずれでもよく、また天然由来（ｄ
体）のもの若しくは合成品（６１体）のいずれを用いる
こともできる。また、トコトリエノールでもよい。

本発明のリポ酸誘導体は、以下に示す方法により製造す
ることができる。

α−トコフェロールに代表されるフェノールとリポ酸の
カルボン酸を反応させてエステルであるトコフェリルリ
ポエートを合成する方法としては、酸塩化物や酸無水物
のような活性なカルボン酸誘導体を用いる方法、活性化
剤としてＮ−ヒドロキシサクシンイミドやパラニトロフ
ェノール等を用いる方法等を挙げることができるが、Ｎ
、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用
いる方法が好ましい。

例えば、トコフェロール、リポ酸、Ｎ、Ｎ’ジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　、４−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）をジクロロメタン、クロロホル
ム、１．２−ジクロロエタン等の溶液に溶かし、室温で
一夜攪拌し、生じたジシクロへキシルウレアを濾去後カ
ラムクロマトグラフィー等により精製し、収率よく目的
物を得ることができる。

この場合、トコフェロール１モルに対して、リポ酸を１
モル、ＤＣＣを１モルとなる様に用いれば良い。

本発明のリポ酸誘導体は、ジブチルヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）およびｄｌ！−α−トコフェロールよりもす
ぐれた抗酸化力を示し、また、紫外線紅斑抑制作用およ
び急性ラット後肢足踏浮腫抑制作用でもすぐれた活性を
示し、ヒト及び動物の抗炎症剤、肝疾患治療剤、解毒剤
等の医薬品、あるいは皮膚のシミ、ソバカス等を防止す
るための化粧品等として有用である。

本発明の化合物は、投与にあたり、経口的にも非経口的
にも投与することができるが、経口投与の場合には、上
記形態の化合物（Ｉ）自体、あるいは医薬上許容される
担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤等として適宜用
いることができる。非経口投与の場合には、注射剤、坐
剤、クリーム状軟膏剤、パップ剤、ゲル剤等として用い
ることができる。本発明の化合物は、親油性であるので
、特に経皮吸収剤として用いることが好適であり、また
化粧基剤に配合する場合には、これらを単独に用いても
併用してもよく、さらにその他の抗酸化物質、抗炎症剤
とともに用いてもよい。

投与量は、投与方法、患者の年令、体重、症状、治療目
的により異なるが、経口投与の場合には、一般に成人１
日量として１〜１０００■が好ましく経皮吸収剤とする
場合には、１〜１００■／ｇで配合して、１日に数回塗
布すればよい。

（発明の効果） 本発明により、優れた抗炎症作用を有する、医薬品とし
て有用な新規リポ酸誘導体を提供できた。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明は実施例により限定されることはない。

（実施例） 実施例１ ｄ−α−トコフエリルリボエートの合成ｄ−α−トコフ
ェロール４３０■、リポ酸２０６■、Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２０６■、４−ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１３■をジクロロメ
タン５−に溶解し、室温で一夜攪拌し、生じたジシクロ
へキシルウレアを濾去した。濾液を減圧上濃縮し、残渣
を約５０ｍｆのエーテルに溶解し、ｌＯ％ＨＣ１、飽和
ＮａＨＣＯ，水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、Ｎ
ａ、ＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
：ｌ）で精製することにより、ｄ−αトコフェリルリポ
エートの黄色油状物質４００■を得た。

実施例２　抗酸化力の測定 リノール酸の強制酸化が、ｄ−α−トコフエリルリボエ
ートの添加によりどの程度抑制されるかを、ＴＢＡ法（
チオバルビッール酸法）に準じて測定し、抗酸化活性の
指標とした。

１００ｄ容共栓付三角フラスコに、リノール酸０．２６
１Ｒ１，９９％エタノール２０＋ｄ、０．２１ｎ１リン
酸緩衝液（ｐＨ７，０）　　２０＋ｄ、及びジメチルス
ルホキサイド（ＤＭＳＯ）に溶解した対照化合物若しく
はｄ−α−トコフエリルリボエートを０．２−入れ全量
を５０−とじた。対照化合物としては、Ｂ　Ｉ　Ｔ　、
　ｄ　ｌ　−α−Ｌｏｃｏｐｈｅｒｏｌを使用し、被検
薬剤の最終濃度が１００μＭとなるように調整した。

これをパラフィルムで密栓し、４０℃で恒温槽の中に３
日間放置した。コントロールは、対照化合物、及びｄ−
α−トコフエリルリポエートを共に含まないものとした
。またブランクは、コントロールから、リノール酸を除
いたものとした。

上記試料よりそれぞれ２１ｎ１ずつを採取し、２０％ト
リクロロ酢酸水溶液１−１０．６７％チオバルビッール
酸水溶液２−を加えて１０分間沸騰浴中で加熱し、その
後、１５００Ｘｇで１０分間遠心分離し、上清をパスツ
ールピペットで採取して５３２μｍの吸光度を測定した
。

ｄ−α−トコフエリルリポエートの酸化抑制効果（抗酸
化力）を１００％とした場合の各化合物の抗酸化力を％
で示した。

結果を以下の第１表に示す。

第　　１　　表 第１表から明らかな様に、ｄ−α−トコフエリルリポエ
ートは、すぐれた抗酸化力を示した。

実施例３　紫外線紅斑抑制作用 ウィング−らの方法（ウィング−ら、ＡＲＣＨＩＶε５
ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＩ、ＥＳ　ＤＥ　ＰＨＡＲＭ
ＡＣＯＤＹ　Ｎ＾旧Ｅ　ＥＴ　ＤＥＴＨＥＲＡＤＩＥ　
　アーカイブス　インターナショナレスデ　ファルマコ
ディナミーエト　デ　セラビー１１６を２２６１頁、１
９５８年）により、実験前日に脱毛したモルモット（体
重約３００ｇ、Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性、１群６匹）の腹
部に、３つの小孔をあけた絆創膏を貼り、光化学用水銀
ランプを使用し、２０ｃｉａの距離で６０秒間照射した
。被検薬は、照射１時間前に半量を、照射直後に残りの
半量をそれぞれ２■／ｋｇ若しくは３■／ｋｇで０．８
■／ｄ濃度（生理食塩水１０．６％ＤＭＳＯ１０，６％
ツイーン８０、懸濁液）として腹腔内に投与した。判定
は、照射後２．３．４、および５時間目に行い、照射部
位が明瞭な境界を持った紅斑を示すものを１、境界不明
瞭な紅斑を０．５、はとんど紅斑の認められないものを
Ｏとし３点の合計が２以上のものを無効、１．５以下の
ものを抑制作用ありと判定した。

結果を以下の第２表に示す。

第２表から明らかな様にｄ−α−トコフェリルリポエー
トはすぐれた紫外線紅斑抑制作用を示した。

実施例４　急性ラット後肢足跋浮腫抑制作用体重約１３
０ｇの１ｌｉｓｔａｒ系雌ラツトを１群１０匹として、
右側の足の容積を測定した後に、１％カラゲニン溶液０
．１　ｄを足諺皮下に注射した。注射後１時間毎に５時
間目まで足の容積を測定し、カラゲニン注射前の値より
浮腫率を算出し、対照群に対する抑制率を計算した。被
検薬は、カラゲニン注射１時間前に２０■／ｋｇで２■
／ｄ濃度（生理食塩水１０．６％メタノール７０．６％
ツイーン８０．懸濁液）として経口投与した。尚、対照
薬としては、ケトプロフェンを用いた。

第１図に示す様に、ｄ−α−トコフエリルリボエートは
すぐれた足浮腫抑制効果を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のｄ−α−トコフエリルリボエートの
急性ラット後肢足随浮腫抑制作用を、ケトプロフェンと
比較して示した図である。 第１図 ＝　Ｃｏｎ↑ｒｏＬ 間（ｈ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ水素若しくはメ
   チル基を示し、同時に水素若しくはメチル基となっても
   よい） で示される、新規リポ酸誘導体。