JPH0368515A - 抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用、シクロオキシ
ゲナーゼ阻害作用およびヒアルロニダーゼ阻害作用を有
し、抗アレルギー剤等の医薬として有用な化合物類に関
するものである。

［従来の技術および課題］ アラキドン酸は炭素数２０個の不飽和ｎ旨肪酸であり、
哺乳類では体内で合成できないことから、外部から浦給
しなければならず、必須晰肪酸の一つに数えられている
。

アラキドン酸の代謝経路は、アラキドン酸カスケードと
いわれ、その代表的なものとして、プロスタグランノン
系列およびトロンボキサン系列を合成するシクロオキン
ゲナーゼ系、ロイコトリエン系列を合成するりボキシゲ
ナーゼ系が挙げられる。

近年、我が国の公害問題や環境変化に伴い、気管支喘息
や花粉症等のアレルギー性疾患の患者が増加している。

また、高年齢人口の増加により、血栓により起こる循環
器疾患の患者の増加が目立つようになり、大きな社会問
題になっている。

これらの諸疾患は、アラキドン酸の代謝異常がその原因
の一つに考えられており、上述したように、５−リボキ
ンゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼは、アラキドン
酸カスケードの重要酵素であることから、これらの酵素
の阻害物質は、炎症をはじめ血栓症、アレルギー、喘息
などアラキドン酸代謝異常に基づく種々の病態に対処す
る医薬として役に立つと考えられる。

そのため、５−リポキシゲナーゼ阻害およびシクロオキ
シゲナーゼ阻害を指標とする薬物の検索および開発が行
われていた。

またヒアルロン酸は、間充組織にみられるムコ多糖で、
Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンからなり
、微生物や毒物の侵入および伝播の防止に役だっている
と考えられる。

ヒアルロニダーゼは、このヒアルロン酸を加水分解する
作用を有する酵素であり、またＩ型アレルギー反応にも
関係し、マストセルからの脱顆粒反応を支配する酵素で
あるともいわれている。

そこで、このヒアルロニダーゼの作用阻害活性は、抗ア
レルギー作用を有する薬物を探索するための一指標であ
ると考えられる。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、アラキドン酸代謝異常により起こる疾患
の治療に有効な、５−リポキシゲナーゼ阻害作用および
シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物ならびに
ヒアルロニダーゼ阻害作用を有する化合物を求めて鋭意
研究を重ねていた。

その結果、臨床でも用いられている生薬桑白皮、その原
植物である桑（Ｍｏｒｕｓ　Ｉｈｏｕ等）またはその他
同属植物、生薬甘草、その原植物である甘草（西北甘草
、東北甘草等）、またはその他同属植物あるいはイカリ
ソウまたはその他同属植物に含まれるフラボノイド類の
中に、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用、シクロオ
キシゲナーゼ阻害作用および／またはヒアルロニダーゼ
阻害作用を有するものがあることを見いだし、本発明を
完成するに至った。

すなわち、本発明はこれらの知見に基づくものであり、
下記に示すごとくである。

（１）下記式■ ■ ［ただし、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシフェニル基また
はノヒドロキシフェニル基を示し、Ｒ２は３−メチル−
２−ブテニル基、メトキシフェニル基、メトキンヒドロ
キシフェニル基またはラムノピラノシロキソル基を示し
、 Ｒ３は水素原子または３−メチル−２−ブテニル駅を示
し、 Ｒ４は水素原子、３−メチル−２−ブテニル基または基
■ （タタし、Ｙは水素原子または３−メチル−２−ブテニ
ル基のいずれかを示す）を示すコ で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。

（２）下記式■ ■ （ただし、Ｒ６は３ メチル−２−ブテニル基または ３−ヒドロキシ−３ メチルブチル基を示す） で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー（３）
下記式■ Ｒ７は水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を示
す） で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。

（４）下記式■ （ただし、 Ｒ６は基■、 ■または■のいずれかを示 で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。

（５）下記式ＩＸ で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー（６）
下記式Ｘ （ただし、 Ｒ６は基Ｍまたは■のいずれかを示す）で表される化合
物を有効成分とする抗アレルギー剤。

以下、式Ｉ、■、■、■、ＩＸおよびＸの化合物をまと
めて式の化合物と称する。

式の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙げら
れる。

桑、甘草、イカリソウまたはそれぞれの聞届植物の根ま
たは全草を、必要に応してｎ−ヘキサンで脱脂した後、
ベンゼン、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の有
機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た残渣を
、適宜メタノール、ベンゼン、酢酸エチル等の溶媒に溶
解し、水、メタノール、エタノール、酢酸、クロロホル
ム、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ヘンゼンか
ら選ばれる少なくとも一つを溶出溶媒としてアンバーラ
イトＸＡＤ−２、ダイアイオント（Ｐ−２０、ＭＣＩゲ
ルＣＦ（Ｐ　２０　Ｐ等のポーラスポリマー、セファデ
ックスＬ＋−（−２０等のセファデックス、逆相系シリ
カゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセルロ
ース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに少な
くとも１回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を
確認しながら分画することにより得ることができる。

また場合によりベンゼン、エーテル、ｎ−ヘキサン、ア
セトン、メタノール、エタノール等の適当な溶媒を用い
て再結晶することにより精製してもよい。

以下に式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 栽培桑（Ｍｏｒｕｓ　１ｈｏｕ）の根皮を乾燥しく乾燥
重量２６に９）、ｎ−ヘキサンで脱脂後、ベンゼン、酢
酸エチルで順次抽出した。抽出肢は減圧下溶媒を留去し
、ベンゼン抽出エキス３００ｇ、酢酸エチル抽出エキス
１．３ｋｇを得た。

次に、ベンゼン抽出エキス３００９をメタノールに溶解
し、メタノール可溶エキス２００ｇを得た。このメタノ
ール可溶エキス１００ｇをシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン−メタノール系で溶
出した。ベンゼン溶出部を、薄層クロマトグラフィーで
検索し、紫外線照射下、暗青色の蛍光を発するスポット
を含む部分を集め、この部分を分取薄層クロマトグラフ
ィーで精製し、ベンゼン−〇−ヘキサンより再結晶する
ことにより２００　ＪＩｇの無色板状晶を得た。

この無色板状晶の理化学的性質は、文献［Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃ　ｌｅｓ　、　９　、１５９３（１９７ｇ）］記
載のマルベロフランＡのそれと一致した。

具体例２ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−エチルエー
テルより再結晶を行い、浅黄色プリズム状品１４　Ｍ９
を得た。

この淡黄色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、　２６．１４５３（
１９７ｇ）］記載のクワノンＣのそれと一致した。

具体例３ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいで、１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、エチルエーテル−ｎ−
ヘキサンより再結晶を行い、無色プリズム状品２３０　
Ｑを得た。

この無色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［ＰＩａ
ｎｔａ　Ｍｅｄ、、４２，７９（１９８１）］記載のク
ワノンＥのそれと一致した。

具体例４ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、２％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で緑色
を示す部分を集め、メタノールより再結晶を行い、黄色
針状晶６０３１１？を得た。

この黄色針状晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２６．１４５３（１９７８）］
記載のオキンジヒドロモルシンのそれと一致した。

具体例５ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、０．１％メタノール−ベンゼン溶出部を分
取薄層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で
緑色を示す部分を集め、メタノール可溶部を、さらにシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水
飽和ベンゼン溶出部を薄層クロマトグラフィーで検索し
、塩化第２鉄反応で緑色を示す部分を集め、エチルエー
テルｎ−ヘキサンより再結晶することにより、庚黄色プ
リズム状晶２．４９を得た。

この淡黄色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、２６．１３９４（１
９７８）コ記載のモルノンのそれと一致した。

具体例６ 具体例１の酢酸エチル抽出エキスより３００９を取り、
溶出液としてベンゼン−メタノールを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。５％ベンゼン−メ
タノール溶出部を、さらにベンゼン−アセトン（３：２
）を用いた分取薄層クロマトグラフィーに付し、Ｒｆ値
が４．４で、塩化第２鉄反応で緑色を呈し、２０−３０
秒後に褐色に変色する領域を集めた。

再度これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２５％アセトン−ｎ−ヘキサンで溶出部＋２
９を得た。

さらに、この中から５９を取り、分取薄層クロマトグラ
フィーで精製し、淡黄色粉末２ｇを得た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［１１ｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ、１４．１９４３（１９８０）］記載の
クワノン！１のそれと一致した。

具体例７ 具体例６と同様な操作を行い、３０度９の淡黄色粉末を
得た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［ＰＩａｎｔａ
　Ｍｅｄ、、４７，１５１Ｃ１９８３）コ記載のクワノ
ンＬのそれと一致した。

具体例８ 具体例６のベンゼン−メタノールを溶出族としたカラム
クロマトグラフィーにおいて、５％メタノール−ベンゼ
ン溶出部を、さらに展開溶媒としてベンゼン−アセトン
（ＩＩＩ）を用いたシリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ーに付し、Ｒｒ値が０．４で、塩化第２鉄反応で緑色を
呈し、２０−３０秒後に褐色に変色する部分２０ｇを得
た。

この中から３００　Ｎｇをとり、分取薄層クロマトグラ
フィーて精製することにより、淡黄色粉末７７１１９を
得た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ　。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２８，２５４８（１９８０）
］ｉ己；ｌｄｔのクワノンＧのそれと一致した。

具体例９ 具体例６のベンゼン−メタノールを溶出族としたカラム
クロマトグラフィーにおいて、３％メタノール−ベンゼ
ン溶出部を、シリカゲルの薄層クロマトグラフィーで検
索し、紫外線照射下、暗青色の蛍光を発する領域を集め
た。

これから２１をとり、分取７１１ｉ層クロマトグラフィ
ーで分離し、さらにセファデックスＬＨ−２０のカラム
クロマトグラフィーでＭ製することにより、無色粉末３
０ｉｔｇを得た。

この無色粉末の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、　３３．３１９５（１９８
５）］記載のマルベロフランＧのそれと一致した。

具体例１０ 市販桑白皮８に９を、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、メタノ
ールで順次抽出し、メタノール抽出液の溶媒を減圧下留
去することにより、メタノールエキス３００ｇを得た。

このメタノール抽出エキスを酢酸エチルに溶解し、溶媒
を留去することにより、酢酸エチル可溶エキス７０９を
得た。この酢酸エチル可溶エキスをシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、２０−２５％アセト
ン−ベンゼン溶出部８ｇを得た。これをさらに分取薄層
クロマトグラフィーで精製し、黄色粉末２９を得た。

この黄色粉末の理化学的性質は、文献 ［１１ｅｔｅｒｏｃｙｃ　Ｉｅｓ　、　１６　、２１４
１　（１９８１）］記載のサンゲノンＣのそれと一致し
た。

具体例１！ 東北甘草の地上部６　ｋｇをエタノールで抽出し、得ら
れた抽出液より溶媒を留去し、エタノールエキス５９０
ｇを得た。

このエタノールエキス３００ｇをアンバーライトＸＡＤ
−２のカラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノー
ル−ベンゼン系で溶出した。

メタノール溶出部を、ｎ−ヘキサンで洗った後、濃縮し
、メタノールフラクション９４９を得た。

このメタノールフラクション９４９を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−メタノール系
で溶出し、ベンゼン溶出部よりフラクション１およびフ
ラクション２を得、０．７〜０．８％メタノール−ベン
ゼン溶出部より、フラクション３を得た。

フラクション１をベンゼン−アセトンから再結晶するこ
とにより、淡黄色針状晶＋１（１ｇを得た。

この淡黄色針状晶の理化学的性質は、文献［Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、２６．１９７７（１９７０）、Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ、２９１３６９（１９８９）］記載の
ガンカオニンＡのそれと一致した。

具体例１２ 具体例１１で得られたフラクション２を、分取薄層クロ
マトグラフィーに付し、ベンゼンから再結晶することに
より淡黄色針状晶６０■を得た。

この淡黄色針状晶の理化学的性質は、文献［１１ｅＬｅ
ｒｏｃｙｃ　ｌｅｓ　、　２９　、　＋３６９（１９８
９）］記載のガンカオニンＢのそれと一致した。

具体例１３ 具体例１１で得られたフラクノヨン３を、分取薄層クロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン−メタノールから再結
晶することにより、無色針状晶２５■を得た。

この無色針状晶の理化学的性質は、文献［１１ｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ、２９，１３６９（ｌＨ９）］記載のガ
ンカオニンＥのそれと一致した。

具体例１４ イカリソウの地下部１．４ｂをエタノールで抽出し、減
圧下溶媒を留去し、エタノールエキス５４．４９を得た
。

次に、このエキスをシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、水飽和ベンゼン−メタノール系で溶
出した。水飽和ベンゼン：メタノール−９：ｌから４：
ｌ溶出部を、メタノールより再結晶することにより、黄
色針状晶８４０■を得た。

この黄色針状晶の理化学的性質は、文献［ＰｈｙＬｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２７．２５９（１９８８）］記載
のイカリソサイドＡのそれと一致した。

具体例１５ 西北甘草４　、８　ｋｇを、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、
アセトンで順次抽出した。抽出液は、減圧下溶媒を留去
し、ベンゼンエキス１１０ｇを得た。この中からベンゼ
ンエキス１００ｇを取り、シリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎヘキサン−ベンゼン（Ｉｌ
ｌ）、ベンゼン、ベンゼンアセトンで溶出した。

ベンゼン溶出部を分取薄層クロマトグラフィーで精製し
、５００　Ｊ！９の無色針状晶を得た。

この無色針状晶の理化学的性質は、文献［１１ｅｔｅｒ
ｏｃｙｃ　ｌｅｓ　、　２７　、２３０９（１９８ｇ）
］記載のりコリソジンのそれと一致した。

次に式の化合物が、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作
用、ンクロオキンゲナーゼ阻害作用およびヒアルロニダ
ーゼ阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗炎症剤および
循環器系薬剤等の医薬として有用であることについて、
実験例を挙げて説明する。

実験例１（５−リポキシゲナーゼ阻害作用）ＲＢＬ　Ｉ
培養細胞を５ＸＩＯ”細胞／Ｉ１１となるように、Ｉ　
ｘＭ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａおよび１０％エチレングリコール
を含む５０ｄリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）に浮遊し、超
音波処理後、＋０，０００ｘＧで１０分間、さらに１０
５，０００ｘＧで６０分間遠心した上清を、５−リポキ
シゲナーゼ酵素標品とした。

基質として、ｌＯ副アラキドン酸、上記のように調製し
て得た酵素標品および具体例で得た化合物のジメチルス
ルフオキシド溶肢を試験管にとり、３７°Ｃ％　１０分
間反応させた。

内部標準として、０．２５Ｍのブチル−３，５−ジニト
ロベンゾエート１０７Ｊを添加し、ｎ−ヘキサン１．８
ｄで抽出した。この中の５−ＨＥ　Ｔ　Ｅの量を高速液
体クロマトグラフィー［カラム；ＴＳＫｇｅｌＯＤ　Ｓ
　−８０Ｔ　Ｍ（ＴＯＹＯ５ＯＤＡ製）、移動相；アセ
トニトリル：水：酢酸（６０：４０　：０゜０２）、流
速；ｌｄ／分、検出；紫外線（２３５ｎＩＩＬ）］によ
り測定した。

この結果から、阻害率を次式により算出した。

　−Ｓ 阻害率（％）　＝　−ｘ　Ｉ　ＯＯ Ｃ：具体例で得た化合物を含まない場合の５−）ＩＥＴ
Ｅのピーク面積 （内部標準により補正） Ｓ：具体例で得た化合物を添加した場合の５−ＨＥ　Ｔ
　Ｅのピーク面積 （内部標準により浦正） 式の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害率を第１表に示
す。

（以下余白） 第１表 く５−リポキシゲナーゼ阻害率〉 上記の結果より、式の化合物の優れた５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用が確認された。

実験例２（シクロオキシゲナーゼ阻害作用）試験管にウ
サギ腎臓髄質より調製したミクロソーム（Ｉ　Ｏ０１ｌ
ｉ）、最終濃度０．１Ｍに調整したリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ７，５）、最終濃度１０肩Ｍに調整したトリプ
トファン、最終濃度４　ｘＨに調整したグルタチオン、
最終濃度０．２５ｘＭに調整したヘモグロビン、具体例
で得た化合物および反応基質である（１−”Ｃ）−アラ
キドン酸（５ＸｌＯ’ｄｐｍ）をとり全量２００成とし
た。

３７℃で１５分間インキュベートした後、ＩＮ塩酸５０
成を加えて反応を停止した。これに担体としてＰ　Ｇ　
Ｅ　ｔを加え、＋Ｉｎｆｌのエーテルて２回抽出した。

抽出液を濃縮後、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム：メタノール：酢酸−１８：Ｉ：Ｉ）にて
反応生成物を分離した。

ヨード蒸気にて発色させ、Ｐ　Ｇ　Ｂ　ｔに相当する部
分をかきとり、液体シンチレーノヨンカウンターで放射
活性を測定し、下記の式により阻害率を求めた。

　−Ｓ 阻害率（％）−Ｘ　Ｉ　００ Ｃ：具体例で得た化合物を含まない場合の放射活性 Ｓ：具体列で得た化合物を添加した場合の放射活性 その結果を第２表に示す。

第２表 くシクロオキシゲナーゼに対する阻害率〉上記の結果よ
り、式の化合物の優れたシクロオキシゲナーゼ阻害作用
が確認された。

実験例３（ヒアルロニダーゼ阻害作用）試験管に０．５
Ｍ酢酸緩衝液（ｐｉ−１４，０）１００飛、具体例で得
た化合物溶液５０Ａおよび酸素溶液１００ｍ（０，２３
１ｇ、Ｓｉｇｍａ、　Ｔｙｐｅ−ｌ−Ｓ）をとり、３７
℃で２０分間反応させた。次に活性化剤としてコンパウ
ンド（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）４８　／８０溶液５０ｄ（０
，２■）を加え、３７℃で２０分間反応させた後、基質
であるヒアルロン酸溶液２００成（０，６６ＪｆＬｉ）
を加え、酵素反応を開始した。３７℃で４０分間反応さ
せた後、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液３５成を加え反応を
停止し、モルガンーエルソン（Ｍｏｒｇａｎ−Ｅｌｓｏ
ｎ）法により発色させ生成物量を測定した。

すなわち、反応溶酸に０．８Ｍホウ酸カリウム緩衝肢（
ＰＨ９，１）１００−を加え、沸騰水浴中で３分間加熱
し、水冷後エールリッヒ試薬３Ｉ１１を加え、３７℃で
２０分間反応させ、５８５ｎｍにおける吸光度を測定し
、下記式により阻害率を求めた。

阻害率（％）− −Ｂ ×　１００ Ａ：具体例で得た化合物を含まない場合の吸光度 Ｂ：具体例で得た化合物を添加した場合の吸光度 その結果を第３表に示す。

第３表 〈ヒアルロニダーゼに対する阻害率〉 以上の結果より、式の化合物の優れたヒアルロニダーゼ
阻害作用が確認された。

次に、式の化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系雄性マウス
を用いて行ったところ、１．０９／に９の経口投与で死
亡例はなく、安全性の高い薬物であった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、全開等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５Ｑｘｙ〜５ｇを、１日数回に分け
ての服用が４当と思われろ。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキンプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤コ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキンメチルセルロー
スカルシウム、力、ルボキンメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０　、　Ｉ　ｍｇ〜Ｉ９まで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶岐、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後袷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無庸化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための重刑等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより何等制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■具体例！で得た化合物　　　
１０ｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　Ｑの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０Ｍ９が含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■カルボキシメ
チル セルロースカルシウム　　　　５ｇ ■具体例２で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００り 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２　Ｑ　ＯＲ９
の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０ｘｇが含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５曾 ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９■具体例３で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　１００９ −に記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、
常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮
成型して一錠２００　ｚｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０Ｒ９が含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４５９ ■ステアリン酸マグネシウム　５０ｇ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■具体例４で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤ＮＦには、具体例４で得た化合物１００１１
９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて
服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキンプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■具体例５で得た化合物　　　ｌｏｇ 計　　　　　　１００　ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤Ｒ９には、具体例５で得た化合物＋ｏｏｘ９
が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服
用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■具体例６で得た化合物　　　
ｔｏｇ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｒ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、具体例６で得た化合物
２０■が含有されており、成人１日１０〜２５カプセル
を数回にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　８９５ｇ ■大豆リン脂質　　　　　　　２．５ｇ■グリセリン　
　　　　　　　　２ｇ ■具体例７で得た化合物　　　　１ｇ 全量　　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシフェニル基ま
   たはジヒドロキシフェニル基を示し、 Ｒ＿２は３−メチル−２−ブテニル基、メトキシフェニ
   ル基、メトキシヒドロキシフェニル基またはラムノピラ
   ノシロキシル基を示し、 Ｒ＿３は水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を
   示し、 Ｒ＿４は水素原子、３−メチル−２−ブテニル基または
   基II ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｙは水素原子または３−メチル−２−ブテニ
   ル基のいずれかを示す）を示す］ で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。
2. （２）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿５は３−メチル−２−ブテニル基または
   ３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基を示す）で表され
   る化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。
3. （３）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿６は基Ｖ、VIまたはVIIのいずれかを示
   し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿７は水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を
   示す） で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。
4. （４）下記式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。
5. （５）下記式IX ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。
6. （６）下記式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿８は基Ｘ I またはＸIIのいずれかを示
   す）▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。