JPH03197433A - Ｉｌ―６産生誘導剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒトのインターロイギ、ノー６　（１１−。

６）の産生誘導剤、より詳し２くは特定のインターロイ
キン１．　　（Ｉ　Ｌ−’ｌ）誘導体を有効成分とする
上記Ｉ　Ｌ−６産生誘導剤に関する。

従来の技術 １９８３年の国際免疫会議において、Ｂリンパ球に作用
してその増殖を誘導したり、その抗体産生細胞への分化
を誘導したり、之等の両方の機能を有する因子を統一的
にＢＳＦと呼称することが提案され、これまでマウス系
でＢＣＧＦＩ（トｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏ
ｒ　１　）として知られティた因子がＢＳＦ−１と、ま
たヒト系でＢリンパ球の抗体産生細胞への分化にのみ働
く因子（Ｂ　ＣＤ　Ｆ。

Ｂ−ｃｅｌｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｆａ
ｃｔｏｒ　）がＢＳＦ−２と呼ばれることが提唱された
。該ＢＳＦ−２はまた■Ｌ−６とも同一活性物質である
ことが明らかにされている。上記ＩＮ、−６（ＢＳＦ−
２）は、現在ヒトＴ細胞のみならず他の多くの細胞から
も産生され、その分子量は約２１０００であり、Ｎ末端
より１−４番目までのアミノ酸分子が特定されるに至っ
ている〔細胞工学、Ｖｏｌ、６．　Ｎｏ、６．４７７４
８４　（１９８７）参照〕。

ヒトＩ　Ｌ−６は、自己免疫疾患等との関連が示唆され
ている一方、その生物活性に基づき癌化学療法及び放射
線療法時の共通した欠点である白血球、血小板等の減少
を軽減させるものと考えられ、之等の観点から医薬品と
しての臨床研究が種々行なわれており、また例えば各種
の免疫欠損病や異常免疫応答の研究並びに之等の臨床上
の診断のための有効性が種々検討されている。しかし、
Ｉ　Ｌ６は増血作用のみならず多様な作用を有しており
、その中には生体にとって必ずしも有益でない作用も含
まれル（：Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、、実験医
学。

ｖｏｌ、７．　Ｎｏ、１．１９８９　ｐＨ−１２）　。

よってＩ　Ｌ　−６の生体への直接投与によれば、かえ
って副作用を惹起してしまう可能性も強く、該Ｉ　Ｌ　
−６の有益な作用を充分に活用し且つ副作用を惹起しに
くい薬剤の確立が当業界で望まれている。

発明が解決しようとする課題 上記のように、Ｉ　Ｌ−６を全身投与した際に予想され
る副作用を軽減するため、生体内においてＩ　Ｉ、−６
が産生されるべき組織でＩ　Ｌ　−６の産生を誘導でき
る薬剤の開発は、Ｔ　Ｉ、−６の有益な作用を臨床応用
する上で重要である。

生体内において■Ｌ−６の産生をコントロールしている
正の調節因子としては、ＩＬ−１が広く知られテいる（
Ｎｅｔａ、　Ｒ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎ
ｅＲｅｓｅａｒｃｈ、　ｖｏｌ、　７．　ｐ４０３−４
１２　（１９８８）　）。

従って、ＩＬ−１−をＩ　Ｌ−６の産生誘導剤として用
いることは、非常に有用且つ合理的と考えられる。

しかしながら、ＩＬ−１はＩ　Ｌ−６の産生を誘導する
以外にも多様な作用を有しており、特に強い発熱作用を
伴うことが知られている。

本発明は、Ｉ　Ｌ−６産生誘導作用を有し、発熱作用を
軽減したＩＬ−１誘導体を開発し、臨床応用可能なＩＬ
−６産生誘導剤を提供することをその目的とするもので
ある。

型ＩＬ−１αのアミノ酸配列を（１）〜（４）から選ば
れる条件の少なくとも１一つで改変させたＩＬ−１α誘
導体並びに後代（Ｂ）で表わされる天然型Ｉ　Ｌ−１β
のアミノ酸配列をａ）〜ｄ）の条件の少なくとも１つで
改変させたＩ　Ｌ−１−β誘導体の、いずれか少なくと
も一種を有効成分として含有するＩ　Ｌ６産生誘導剤が
提供される。

本発明Ｉ　Ｉ、６産生誘導剤は、上記の通り特定のＩＬ
−１誘導体を有効成分とすることに基づいて、有効にＩ
　Ｌ−６産生細胞のＴＩ、６産生を誘導でき、しかもそ
の有効成分として用いられるＩＩ、１誘導体自身は発熱
性等の副作用を生じるおそれが少なく、従って生体への
投与に適しており、この点からＩＩ、−１自体の副作用
及びＩ　Ｌ６を全身投与した際の副作用共に軽減させ得
ることが期待される。

尚、上記式（Ａ）及び（Ｂ）で表わされる天然型ＩＬ−
１α及び天然型ＩＬ−１βのアミノ酸配０ 列は、それぞれＪ、　Ａ　Ｆ　（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ
　ＡｃｔｉｖａｔｉｎｇＦａｃｔｏｒ）活性を有するポ
リペプチドをコードする遺伝子の塩基配列から同定され
ている［Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　Ｖｏｌ、　８１
．．７９０７−７９１１．　（１９８４）　−Ｎａｔｕ
ｒｅ、Ｖｏｌ、３１５．　６４１　　（１９８５）　　
−Ｎｕｃｌｅｉｃ　　Ａｃ１ｄＲｅｓｅａｒｃｈ、　Ｖ
ｏｌ、、１３．　（１６）　５８６９　（１９８５）等
参照〕。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）インターロイキン１α（ＩＬ−１α）の下式【遺
   伝子配列があります】 【遺伝子配列があります】 で表わされるアミノ酸配列において、 （１）３６位Ａｓｎ及び１４１位Ｃｙｓの少なくとも一
   つのアミノ酸残基が欠失されているか又は他のアミノ酸
   残基で置換されていること、 （２）１６位Ａｒｇが欠失されているか又は他のアミノ
   酸残基で置換されていること、 （３）１位Ｓｅｒから１４位Ｐｈｅに至るアミノ酸配列
   が欠失されていること及び （４）１位Ｓｅｒから１５位Ｍｅｔに至るアミノ酸配列
   が欠失されていること から選ばれる条件の少なくとも１つを充足する改変され
   たアミノ酸配列を有する誘導体並びにインターロイキン
   １β（ＩＬ−１β）の下式【遺伝子配列があります】 【遺伝子配列があります】 で表わされるアミノ酸配列において、 ａ）１位Ａｌａ、３位Ｖａｌ、４位Ａｒｇ、５位ｓｅｒ
   、８位ＣｙＳ、１１位Ａｒｇ、３０位ＨｉＳ、７１位Ｃ
   ｙＳ、９３位ＬｙＳ、９７位ＬｙＳ、９８位Ａｒｇ、９
   ９位Ｐｈｅ、１０３位ＬｙＳ、１２０位Ｔｒｐ、１２１
   位Ｔｙｒ及び１５３位Ｓｅｒから選ばれる少なくとも１
   つのアミノ酸残基が矢失されているか又は他のアミノ酸
   残基で置換されていること、 ｂ）１位Ａｌａから９位Ｔｈｒに至るアミノ酸配列又は
   その中の少なくとも１つのアミノ酸残基が矢失されてい
   ること（但し上記ａに記載の１位Ａｌａ、３位Ｖａｌ、
   ４位Ａｒｇ、５位Ｓｅｒ及び８位Ｃｙｓから選ばれるア
   ミノ酸残基の少なくとも１つが矢失されている場合を除
   く）、 ｃ）１０３位Ｌｙｓから１５３位Ｓｅｒに至るアミノ酸
   配列又はその中の少なくとも１つのアミノ酸残基が矢失
   されていること（但し上記ａに記載の１０３位ＬｙＳ、
   １２０位Ｔｒｐ、１２１位Ｔｙｒ及び１５３位Ｓｅｒか
   ら選ばれるアミノ酸残基の少なくとも１つが矢失されて
   いる場合を除く）、及び ｄ）上式のＮ末端にアミノ酸残基又は下式（Ｂ′）で示
   される１′位Ｍｅｔから１１６′位Ａｓｐに至るアミノ
   酸配列もしくはそのＣ末端側の一部アミノ酸配列が付加
   されていること 式（Ｂ′） 【アミノ酸配列があります】 の条件の少なくとも１つを充足する改変されたアミノ酸
   配列を有するＩＬ−１β誘導体から選択される少なくと
   も一種を有効成分として含有することを特徴とするイン
   ターロイキン−６（ＩＬ−６）産生誘導剤。 （２）有効成分が［３６Ｄ・１４１Ｓ］ＩＬ−１α、［
   Δ（１−１５）］ＩＬ−１α、４［Ｇｌｙ］ＩＬ−１β
   、４［Ｇｌｎ］ＩＬ−１β、４［Ａｓｐ］ＩＬ−１β、
   ［ｄｅｓ４Ａｒｇ］ＩＬ−１β、［１−１４８］ＩＬ−
   １β及び［ｄｅｓ９８Ａｒｇ］ＩＬ−１βから選ばれる
   ものである請求項（１）記載のＩＬ−６産生誘導剤。