JPH03197453A - ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用なナフチルスルホニルアルキ
ルカルボン酸誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキニン（
ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　、以下ＣＣＫという
〉受容体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネ
ジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有
用な、一般式 Ｒ２は炭素数２〜５のアンロキン基または一般式または におけるＣＣＫの関与について解明されてきた。

その結果、特異的、競合的かつ可逆的な［（−に受容体
拮抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネシー、急性膵炎な
どの疾患の予防よ）よび治療剤古し−（゛期待されるよ
うになり、注目を集めている。

消化性潰瘍治療剤として用いられていど）、式で表され
る基（式中のｎおよびｐは２〜５の整数てあり、Ｘは酸
素原子またはメヂレン基である）であり　Ｒ３は水素原
子、炭素数１〜４のアルキル基またはペンシル基てあり
、ｍは１．２または３である〕で表されるナフチルスル
ホニルアルキルカルボン酸誘導体に関するものである。

従来の技術 ＣＣＫはガストリ：／　（ｇａｓｔｒｉｎ）、セクレチ
ン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な消化管ホルモン
で、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関与するホルモン
であることが知られている。

近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各種疾患で表さ
れるプロクルミド（ＰｒｏｆＸＩｕｍｉｄｅ）カマ［：
ＣＫｘ”９谷体拮抗作用を示すことが報告されて以来、
プＹ］クルミド誘導体に関する研究が進められ、これま
でにいくつかのＣＣＫ受容体拮抗作用を有ずろ化合物が
製造され、報告されている（特開昭６１−４４８５５、
同６２−１８１２４６、同６３−２７４６８、同６３４
６５３５２、同６３−２０１１５６、　　Ｅ　Ｐ　−Ａ
　１−０３０８８８５、　　＋４Ｐ−八２　０２７２２
２８、Ｗｏ　８７１０３８６９、同８８１０５７７４、
同８９１０２４３１　＞。、これらの化合物はすべてグ
ルタミン酸あるいはアスパラギン酸などのアミノ酸の誘
導体であり、本発明の化合物はこれらの化合物とは全く
構造を異にするものである。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的はＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大
腸炎、胆道シスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なナフチルスルホニルアルキルカ
ルボン酸誘導体を提供することである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、ＣＣＫ受容体拮抗作用を有する新しい化
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のナフチル
スルホニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なＣＣＫ受
容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー
、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用で
あることを見出し本発明を成すに至った。

本発明の前記−殺伐（Ｉ）で表されるナフチルスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣＣ
Ｋ−８の結合に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、
胆道ジスキネシー、急性膵炎なとの疾患の予防および治
療剤として白州である。

本発明の一般式（１）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。

ずなわぢ、−殺伐 （式中のＲ４は炭素数１〜４のアル・）−ル基１［たは
ベンジル基であり、Ｒ’、ｆｔ２およびｍは前記と同じ
意味をもつ）で表されるナフチルチオアルキルカルボン
酸誘導体を適当な酸化剤を用いて酸化し、必要に応じて
加水分解または加水素分解することにより製造すること
ができる。

本発明の一般式（Ｔ）の化合物の製造、／Ｊ′法におい
て出発原料として用いられる前記−殺伐（ｌｉｌ’ｌ　
）の化合物は新規化合物であり、以下のようにして弓 製造することができる。

ずなわぢ、式 （式中のＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法により加
水分解、モノエステル化を行って、−殺伐 で表される２−ナフタレンチオールと、−１ｉ１９式（
式中のＡおよびＢはそれぞれシアン基または炭素数２〜
５のアルコキシカルボニル基であるかあるいは八が炭素
数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ基
またはそのアルカリ金属塩である）で表される化合物と
をルイス塩基またはルイス酸触媒の存在下に反応して、
−殺伐（式中のＲ４は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物を得る。

次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘導体と、
−殺伐 （式中のＲ１、Ｒ２およびｍは前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミン類とを反応させることにより一般式（
ＴＩＩ）の化合物を製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ２が一殺伐− （式中のｎ、ｐおよびＸは前記と同じ意味をもつ）であ
る化合物は一般式（Ｉ）の化合物でＲ２がｔｅｒｔブト
キンカルボニル基であり　Ｒ３が炭素数１〜４のアルキ
ル基またはベンジル基である化合物をトリフルオロ酢酸
でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のみを選択的に酸分
解し、カルボキシ基としたのち、常法によりアミド化後
、必要に応じて加水分解あるいは加水素分解することに
よっても製造することができる。

また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ２がアシロキ
シ基でＲ３が水素原子である化合物はＲ３がベンジル基
である化合物を接触還元で選択的にベンジル基を脱離さ
せることにより製造することができる。

本発明の一般式Ｎ）の化合物の製造方法を好適に実施す
るには、−殺伐（ＩＩＩ）の化合物を不活性有機溶媒例
えば、塩化メチレンに溶解し、冷却　８− 下、２倍モルないしやや過剰量、好ましくは２．５倍モ
ルの酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸を加え、冷却
下ないし室温下に２〜３時間撹拌し、反応終了後常法に
従い処理精製して一般式（Ｉ）の化合物でＲ３が炭素数
１〜４のアルキル基またはベンジル基である化合物を得
る。次いで、これを常法に従い加水分解または加水素分
解することにより一般式　（Ｉ＞の化合物でＲ３が水素
原子である化合物を得る。

本発明の一般式（１）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種
の光学活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、８
体またはその混合物のいずれをも用いることができる。

また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ３が水素原子
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機１　〇− 塩をあげることができる。これらの薬理学的に許容され
る塩も遊離カルボン酸と同様にＣＣＫ受容体拮抗作用を
有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として有用である。

本発明の一般式（１）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸透導体を実際の治療剤として用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤なととして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物はｊｍ常行われろ
製剤学的手法により調製される。

投）量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の種
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
ゴ、の場合概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経
口投与の場合概ねＩＢ当たり０１〜１００　ｍｇの範囲
内で投与される。

実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。

参考例　１ ２−ナックレンチオール１０．Ｏｇと２−メチレンクル
タロニトリル５．３＋ｎｊ２をエタノール１５０ｍＡに
溶かし、トリトンＢ（４０％メタノール溶液）１０滴を
加えたのち２時間加熱還流させた。反応液を減圧Ｆに濃
縮後、クロロホルムで抽出し水洗したのちｇ水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧Ｆに溶媒を留去後、残留物を
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点５２〜５５℃
の２−（２−ナフチルチオメチル）クルクロニトリル１
５．６ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ＋６ＨｚＮ２Ｓ　として）Ｃ％　
　　　　　　　　　ト■　％　　　　　　　　　　Ｎ　
％計算値　　７２．１５　　　５．３０　　１０．５２
実測値　　７１．９８　　　５．２４　　１０．４１Ｊ
Ｒ（Ｋｔｌｒ）：　　　νｃｌ＋　　２２４５　Ｃｍ１ ２ ＮＭＲ（ＣｌｌｌＣ１，、） δ：　　１．９５〜２．３（２Ｈ，ｍ）、　　２．４〜
２．７（２Ｈ，ｍ）。

２．８〜２．９５（ＩＨ，ｍ）、　　３．１３（１１（
、ｄｄ、　　Ｊ７．１．　１３．７ｔｌｚ）、　　３．
３０（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．６１３．７１１ｚ）、
　　７．４〜７．６（３）１．　　ｍ＞、　　７．７５
〜８．０（４８ｍ） ２−（２−ナフチルチオメチル）ゲルタロニトリル１５
５ｇを酢酸７０−に溶かし、濃塩酸７０戒を加え１７時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチル
エーテルを加え不溶物をろ去後、水洗したのち炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を塩酸で酸性
としたのち、ジエチルエーテルで抽出し、水洗後無水硫
酸マグネンウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残
留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点
１４０〜１４２℃の２−（２−ナフチルチオメチル）グ
ルタル酸１５９ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ＋ｓｌイ、６日、Ｓ　として）０
％　　　　　１１％ 計算値　　６３．１４　　　５３０ 実測値　　６３．３７　　　５３４ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃ、ｏ　　１７２０　　ｃｍ
’−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　　１．７〜２．０（２日、　　ｍ）、　　２．１
５−２．４（２Ｈ，ｍ）２．５〜２．６５（ＬＨ，ｍ）
、　　３．］へ・３．４．（２１−１，ｍ＞７．３５〜
７．６（３１Ｌ　　ｍ）、　　７．７５〜８．０（４ｔ
ｌ、　　ｍ）１２、３２　（２Ｎ、　　５） ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸２８．８ｇ
をメタノール３００１１１ｆ！に溶かし、ｐ〜トルエン
スルホン酸０．９ｇを加え４０℃−〇撹拌下に２．５時
間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を
加え酢酸エチルで抽出し水洗機無水硫酸マク不シウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプロピ
ルエーテルより再結晶し、融点７０〜７１℃の２−（２
−メトキシカルボニルエチル）　−３−（２−ナフチル
チオ）プロピオン酸２７４ｇを得た。

元素分析値＋　　（Ｃ，、ｌ（，８［］４Ｓ　として）
３ ４ ０％　　　　　Ｈ％ 計算値　　６４，１３　　　５．７０ 実測値　　６４．１１　　　５．５０ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　ｖｃ＝ｏ　　１７３０．　１
７００　　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　１．９５〜２．２（２１１，ｍ）、　　２．３
〜２．５（２）１　　ｍ）２．６５〜２．８（ＩＨ，ｍ
）、　　３．１０（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ６、６．　１３
．２ｆｌｚ）、　　３．３３（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７
．７゜１３．２Ｈｚ）、３．６２（３Ｎ、　　ｓ）、　
　７．４〜７．５５　（３Ｈ。

ｍ）、　　７．７〜７．９（４８，ｍ）参考例　２ ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸１４．０ｇ
をアセトニトリル１８０−に溶かし、ベンジルアルコー
ル５７ｔｄおよヒｐ−）ルエンスルホン酸０．５２ｇヲ
加え２３時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮し
、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトクラフ
ィー（溶出溶媒、塩化メチレン／メタノール−７０／１
）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点
９４〜９５℃の２−（２−ベンジルオキシカルボニルエ
チル）　−３−（２−ナフチルチオ）プロピオン酸１１
．０ｇを得た。

元素分析値：　　（Ｃ２３Ｈ２２０４Ｓ　として）０％
　　　Ｈ％ 計算値　　７０．０３　　　５．６２ 実測値　　７０．０５　　　５．６９ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　！／Ｃ−０１７３０，１７００
ｃｍ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋） δ：１．９〜２．２（２Ｎ、　ｍ＞、　２Ｊ　〜２．５
５（２Ｎ、　ｍ）。

２．６５〜２．８（１）１．　ｍ）、　３．０９（ＩＨ
，ｃｌｄ、　Ｊ６、６．１３．２）１ｚ）、　３．２６
（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝７．７゜１３．２Ｈｚ）、　
５．０９（２Ｈ，ｓ）、　７．２〜７．５　（８Ｈ。

ｍ）、　７．６５〜７．８５（４Ｈ，ｍ＞参考例　３ ジル ５ ２−　（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（２ナフチルチオ）プロピオン酸０．４０ｇを乾燥塩化
メチレン５ａｉ４に溶かし、塩化チオニル屹１５ｍ１２
を加え３時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾
固し、油状の残留物を得た。この残留物の乾燥塩化メチ
レン５ｄ溶液を、Ｎ−（２−アセトキシエチル）Ｎ−ペ
ンチルアミン塩酸塩０．２１ｇおよびトリエチルアミン
０．４２ｍｆｉの乾燥塩化メチレン１０ｍ１溶液に、水
冷撹拌下に滴下したのち、室温で１６時間反応させた。

反応液を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で順次洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン−１／１）で精製し、油状の４−　ＣＮ−（２−
アセトキシエチル）Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−
（２−ナフチルｆ、！−）ペンタン酸ベンジル０．５３
ｇヲ得り。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｌ／（＋ｏ１７３５．１６４０
　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３） δ：０．５５〜１．５５（９Ｈ，ｍ）、　１．８５−２
．５５（７Ｈ。

１６ ｍ）、　　２．９〜４．２５（９）１．　ｍ）、　　５
．０９（２）Ｉ、　　ｓ＞７２５〜７．５５（８Ｈ，ｍ
）、　　７．７−７．８５（４Ｈ，ｍ）参考例　４ 参考例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。

１７ ８ 符開モ ５ １ソ１４０５（Ｏ） 参考例　５ ルグリシン ４　（Ｎ−ｔｅｒｔ−７’　）　キンカルボニルメチル
−Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフチルチ
オ）ペンタン酸メチル２．９６ｇを乾燥塩化メチレン１
００　ｍｌに溶かし、水冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香
酸（８０％）３６７ｇを少量ずつ加えたのち、室温で４
時間反応させた。反応液に亜硫酸す）　ＩＪウムを加え
たのち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトクラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン−１／２）で
精製後、イソプロピルエーテルヘキサンより再結晶し、
融点８５〜８７℃の４−（Ｎｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−（２−
ナフチルスルホニル）ペンタン酸メチル２．９７ｇを得
た。

元素分析値：　　（Ｃ２８Ｈ３□Ｎｏ７Ｓとして）０％
　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値　　６３．０２　　　７．３７　　　２６２実測
値　　６２．７５　　　７．２４　　　２Ｊ７ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　：　　　ｖ　ｃ−８１７３０，１６５０ｃｍ−
’νｓｏ　　　１３１０．　１１７０　　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．８５　ａｎｄ　０．９０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、　１．１〜１、７　（１５Ｈ，ｍ）　、
　　１．８５〜２．４５　（４Ｈ，ｍ）３．０５〜４．
０（９Ｈ，ｍ）、　　４．０７　ａｎｄ　４．２９（Ｉ
Ｈｃｌ、　　Ｊ＝１６．５Ｈｚ）　、　　７．５５〜７
．７５　（２Ｈ，ｍ）　、　　７．８〜８．０５　（４
Ｈ，ｍ）　、　　８．４９　＜１８．　　ｓ）４〜（Ｎ
−ｔｅｒｔ−））　＋ジカルボニルメチルーＮ−ペンチ
ルカルバモイル”）　−５−（２−ナフチルスルホニル
）ペンタン酸メチル０．４７ｇを水冷下にトリフルオロ
酢酸５ｉに溶かし、室温で２時間反応させた。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール−１５／１）で精１１　Ｌ、アモルファスのＮ−Ｃ
２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（２−ナ
フチルスルホニル）プロピオニル〕Ｏ Ｎ−ペンチルグリシン０３４ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）’　　　シｃ−ｏ　　１７２５．１６３
０　ｃｍνＳ０１３０５．１１４０　ｃｍ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　０．８６　ａｎｄ　　０．９２（３Ｎ、　　ｔ
、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　１．１〜２．４５（１０
ｔｌ、　　ｍ）、　　３．１〜３．９（９Ｈ，ｍ）、　
　４．１３ａｎｄ　　４．４２（１）１．　　ｄ、　　
Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、　　？、６〜８１（６Ｈ，ｍ）、
　　８．４８　（ＬＨ，ｓ）参考例　６ 膵臓ＣＣＫレセプター結合試験 チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法〔モレキュラ・ファーマ
コロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）　３０巻、２１２ページ、１９８６年〕に準じて
膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ
）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を取り除き
、湿重量の５０倍量の水冷５０　ｍＭ　）リス（Ｔｒｉ
ｓ）　）ＩＣＩ緩衝液（ｐＨ７、４，３７℃）中で細断
したのちに、ウルトラディスパーサを用いてホモジナイ
ズした。ホモジネートを５０，０００　　ｘ　ｇにて１
０分間遠心分離し、その沈澱１ をトリスＨＣＩ緩衝液に懸濁して再度５０，０００　　
Ｘ　ｇで１０分間遠心分離した。分析用緩衝液（５０ｍ
Ｍ　）　ＵスＨＣＩ、　５　ｍＭ　ＭｇＣｌ２．５　ｍ
Ｍジチオスレイトール、２　ｍｇ　／　ｍｆ２牛血清ア
ルブミン、０．１４　ｍｇ　／　ｍｅバシトラシン）に
沈澱を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とした。

膵臓組織膜懸濁液（通常０．５ｍｇ原組織重量／ｍｌ）
、３０　ｐＭ　（１２Ｊ）　ＣＣＫ−８および被験薬物
あるいはその溶媒（全結合用）　、１０−６Ｍ　　ＣＣ
Ｋ−８（非特異的結合用）を分析用緩衝液に加えて全量
１ｄとした。

３７℃にて３０分間インキュベート後試料を吸引ろ過し
、フィルターを氷冷トリスＨＣＩ緩衝液で洗浄してＴ−
カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ　５６５０）により、その
放射活性を測定した。

ＣＣＫレセプクーへの特異的結合量は全結合量と非特異
的結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からＩＣ５ｏ値を算定した。

２ ３ ２ ０４ １９ ２２ ０．６１ ９ 実施例　１ 酸ベンジル ４−　［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチル
カルバモイル）−５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸
ヘンシル０．５０ｇを乾燥塩化メチレン７症に溶かし、
水冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（８０％）０．４０
ｇを少量ずつ加えたのち、室温で５時間反応させた。

反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素す）
　ｌ）ウド水溶液および水で順次洗い無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
°クロロホルム／メタノール５０／１．）て精製し、油
状の４−〔Ｎ−（２−アセトキンエチル）−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペ
ンタン酸ペンシル０．４７　ｇヲ得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃ、ｏ　　１７４０．１６４
０　ｃｍ−’ν＝。１３１０．１１５０　ｃｍ−’ ＩＬＭＲ（ＣＤ［：１３） ６　０　８６　　ａｎｄ　　０．９２（３ｔｌ、　　ｔ
、　　Ｊ＝７１．７（６Ｈ，ｍ）、　　１．８５〜２．
２（５８２、５（２１＋、　　ｍ＞、　　３．１〜４．
３＜９１１５　１５（２８ｍ）、　　７．２〜７．４（
５１（７７５（２Ｈ，ｍ）、　　７．８−８．１（４Ｈ
（ＩＨ，５） ｌｔｌｚ）、　　１．１〜 ｍ）、　　２．３〜 ｍ）、　　５．０〜 ｍ）、　　７．５５〜 ｍ）、　　８．４８ 実施例　２ 実施例１と同様にして表の化合物（油状）を製造４ ５ 特開平３−１９７４５３　（９） 実施例　３ Ｎ−Ｃ２−（２−メトキンカルボニルエチル）−３−（
２ナフチルスルホニル）プロピオニル〕−Ｎ−ペンチル
グリンン０．３０ｇとピペリジン０．１２ｍρを水冷撹
拌下にＮＮ−ジメチルホルムアミド５薇中に加え、シエ
ヂルリン酸シアニド０．１ｍＡを加えたのち室温で１６
時間反応させた。反応液に希塩酸を加え酢酸エチルで抽
出し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルフラソシュカラトクロマトグラフィ−
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール−２０／１）で
精製し、油状の５−（２−ナフチルスルホニル）−４−
（１１１−ペンチル−Ｎピペリジ７カルポニルメヂルカ
ルハモイル）ベンクン酸メチル０．１８ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃ、、ｏ　　１７３０．１６
５０．１６４０　ｃｍ−’νＳｏ　　１３１０．１１６
０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：０．８〜２．５　（１９Ｈ，ｍ）　、　　３．０〜
４．５　（１４ｆｌ、　　ｍ）　。

７．５５〜７．７（２ｉ１．　　ｍ）、　　７．８−８
．０５（１１１１ｍ）８、５０　（ｌｔｌ、　　ｓ） 実施例　４ 実施例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。

特開平３ １９７４５３　（１１） 実施例　５ ７．８〜８．１（４Ｈ，ｍ）、　　８．４８（ｌｉｔ　
　ｓ）実施例　６ ４−　［：Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル〕〜５−（２−ナフチルスルホニル）ペ
ンタン酸ベンジル０４０ｇを酢酸５ｍｊに溶かし、１０
％パラジウム炭素００５ｇを加え常温、常圧で４８時間
水素添加した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、
残留物をシリカゲルフラッジ、カラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール１０／１．）
で精製し、油状の４−　ＣＮ−（２−アセトキンエチル
）−Ｎ−ペンチルカルバモイル：］　−５−（２−Ｊ−
ｙデルスルホニル）ペンタン酸［１，１６ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　シＣ−０　１７４０．１．６４
０　ｃｍ’−’ν５ｏ１３１０　１１５０　ｃｍ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞ δ：０．８〜０．９５（３１（、ｍ）、　　１．１〜１
．７　（６Ｈ，ｍ）１．８５〜２．１５（５Ｈ，ｍ）、
　　２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ）３　１〜４　３（９１
（ｍ）　　　７．５５〜７．７（２Ｈ，ｍ）５−　（２
−ナフチルスルホニル）　−４−（Ｎ−ペンチルＮ−ヒ
ヘリシノ力ルポニルメチル力ルバモイル）ペンタン酸メ
チル０１８ｇをメタノール３薇に溶かし、１規定水酸化
す）　ｌ）ラム水溶液０．３２ｍＡを加え室温で１６時
間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で酸性と
したのち酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸マグネン
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソ
プＶ］ピルエーテルより再結晶し、融点１１１〜１１２
　℃の５−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペ
ンチル−Ｎ−ピペリジノ力ルポニルメチル力ルハモイル
）ペンタン２０．０８　ｇ　ヲ得た。

元素分析値　（Ｃ２，１ｈ８Ｎ２０６Ｓ　とし−Ｃ）１ ２ ０％　　　　　Ｈ％ 計算値　　６３．３７　　　７２２ 実測値　　６３．０６　　　７．３１ １Ｒ（ＫＢｒ）：　　　　シＣ−０　１７１０　１６５
０ν、。　　１３００．　１１５５ Ｎ％ 　２８ ０６ １６３０　　ｃｍ ０ｍ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　０．８−０．９５（ＩＥ、　　ｍ）。

ｍ）、　　３．０　〜３．８（１０）１（ｉｌｌ、　　
６．　　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）７．８〜８．０５　（４Ｎ
、　　ｍ） １０５〜２．５５（１６ｆｔ ｍ）、　　４．１２　　ａｎｄ　　４，６０７、６〜７
．７５　（２Ｈ，ｍ） ８、５０　（ＩＨ，ｓ） 実施例　７ 実施例５または６と同様にして表の化合物を製造した。

特開平 ３ １９７４５３　（１３） 発明の効果 本発明の一般式（１）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は、競合的なＣＣＫ受容体拮抗
作用を示す。

例えば、５ＩでラベルしたＣＣＫ−８を用いたランド摘
出膵臓のＣＣＫ受容体に対するパインディングｒツセイ
　（Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｓ５ａｙ）において、２Ｘ］、
、０−７〜ＩＸ１．Ｏ−６モル濃度程度で約５０％の抑
制効果を発揮する。

このように、本発明の−・殺伐（１）の化合物は競合的
なＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道シ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１は炭素数１〜１０のアルキル基であり、
   Ｒ＾２は炭素数２〜５のアシロキシ基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基（式中のｎおよびｐは２〜５の整数であり
   、Ｘは酸素原子またはメチレン基である）であり、Ｒ＾
   ３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジ
   ル基であり、ｍは１、２または３である〕で表されるナ
   フチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体。