JPH0436266A - フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents
フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体Info
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- JPH0436266A JPH0436266A JP14461990A JP14461990A JPH0436266A JP H0436266 A JPH0436266 A JP H0436266A JP 14461990 A JP14461990 A JP 14461990A JP 14461990 A JP14461990 A JP 14461990A JP H0436266 A JPH0436266 A JP H0436266A
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- formula
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- acid
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発肋は医薬品として有用なフェニルスルフィニルアル
キルカルボン酸誘導体に関するものである。
キルカルボン酸誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発胡は、コレシストキニン（
ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ 、以下ＣＣ，にとい
う）受容体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用な、一般式 （式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、それぞれ炭素数１〜１０のアルキル基であり １ｌｉ
３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、ｍは１．２または３であり、
ｎは１または２である）・で表されるフェニルスルフィ
ニルアルキルカルボン酸誘導体。
ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ 、以下ＣＣ，にとい
う）受容体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用な、一般式 （式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、それぞれ炭素数１〜１０のアルキル基であり １ｌｉ
３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、ｍは１．２または３であり、
ｎは１または２である）・で表されるフェニルスルフィ
ニルアルキルカルボン酸誘導体。
（式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、それぞれ炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ３は
水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘは
ハロゲン原子であり、ｍは１．２または３であり、ｎは
１または２である）で表されるフェニルスルフィニルア
ルキルカルボンｆ［ｌｔ体に関するものである。
、それぞれ炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ３は
水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘは
ハロゲン原子であり、ｍは１．２または３であり、ｎは
１または２である）で表されるフェニルスルフィニルア
ルキルカルボンｆ［ｌｔ体に関するものである。
従来の技術
ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒｉｎ）、セクレチン（
ｓｅｃｒｅｔ ｉｎ）と並ぶ代表的な消化管ホノ亡モン
で、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関与するホルモン
であることが知られている。
ｓｅｃｒｅｔ ｉｎ）と並ぶ代表的な消化管ホノ亡モン
で、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関与するホルモン
であることが知られている。
近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各種疾患に右け
るＣＣＫの関与について解明されてきた。
るＣＣＫの関与について解明されてきた。
その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣＣＫ受容体拮
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようになり
、注目を集めている。
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようになり
、注目を集めている。
消化性潰瘍治療剤として用いられている、式で表される
プロゲルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）がＣＣＫ受容体
拮抗作用を示すことが報告されて以来、プロゲルミド誘
導体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのＣ
ＣＫ受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告さ
れている（特開昭６１−４４８５５、同６２−１８１２
４６、同６３−２７４６８、同６３−１６５３５２、同
６３−２０１１５６、ＢＰ−ＡＩ−０３０８８８５、Ｅ
Ｐ−Ａ２−０２７２２２８、砺０８７１０３８６９、同
８８１０５７７４、同８９１０２４３１ ）。
プロゲルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）がＣＣＫ受容体
拮抗作用を示すことが報告されて以来、プロゲルミド誘
導体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのＣ
ＣＫ受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告さ
れている（特開昭６１−４４８５５、同６２−１８１２
４６、同６３−２７４６８、同６３−１６５３５２、同
６３−２０１１５６、ＢＰ−ＡＩ−０３０８８８５、Ｅ
Ｐ−Ａ２−０２７２２２８、砺０８７１０３８６９、同
８８１０５７７４、同８９１０２４３１ ）。
これらの化合物はすべてグルタミン酸あるいはアスパラ
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的はＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なフェニルスルフィニルアルキル
カルボン酸誘導体を提供することである。
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なフェニルスルフィニルアルキル
カルボン酸誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、ＣＣＫ受容体拮抗作用を有する新しい化
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニル
スルフィニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
であることを見出し本発明を成すに至った。
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニル
スルフィニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
であることを見出し本発明を成すに至った。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルフィ
ニルアルキルカルボン酸誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣ
ＣＫ−８の結合に対して競合的に拮抗ししかもＣＣＫ−
８による胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑
制効果を有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー
、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用で
ある。
ニルアルキルカルボン酸誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣ
ＣＫ−８の結合に対して競合的に拮抗ししかもＣＣＫ−
８による胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑
制効果を有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー
、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用で
ある。
本発明の一般式（１）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下
のようにして製造することができる。
アルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下
のようにして製造することができる。
すなわち、一般式
（式中のＲ４は炭素数１〜４のアルキル基てあり、Ｒ１
、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
されるフェニルチオアルキルカルボン酸誘導体を酸化し
、ジアステレオマーを分離後、必要に応じて加水分解す
ることにより製造することができる。
、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
されるフェニルチオアルキルカルボン酸誘導体を酸化し
、ジアステレオマーを分離後、必要に応じて加水分解す
ることにより製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出発
原料として用いられる前記一般式（Ｉ［ｌ）の化合物は
新規化合物であり、以下のようにして製造することがで
きる。
原料として用いられる前記一般式（Ｉ［ｌ）の化合物は
新規化合物であり、以下のようにして製造することがで
きる。
すなわち、一般式
（式中のＸおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
るチオフェノール誘導体と、一般式％式％ （式中のＡおよびＢはそれぞれンアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、ｍは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式 （式中のＡ、Ｂ、ＸＳｍおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な
方法により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のＲ４、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ
）で表される化合物を得る。
るチオフェノール誘導体と、一般式％式％ （式中のＡおよびＢはそれぞれンアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、ｍは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式 （式中のＡ、Ｂ、ＸＳｍおよびｎは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な
方法により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のＲ４、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味をもつ
）で表される化合物を得る。
次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘導体と、
一般式 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミン類とを反応させることにより一般式（Ｉ［
［）の化合物を製造することができる。
一般式 （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミン類とを反応させることにより一般式（Ｉ［
［）の化合物を製造することができる。
本発明の一般式（１）の化合物の製造方法を好適に実施
するには、一般式（ＩＩ［）の化合物を不活性有機溶媒
例えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、等モルないし
やや過剰量、好ましくは１．２倍モルの酸化剤、例えば
ｍ−クロロ過安息香酸を加え、冷却下に２〜３時間撹拌
し、反応終了後常法に従い処理精製して一般式（１）の
化合物でＲ３が低級アルキル基である化合物を得る。次
いで、これを常法に従い加水分解することにより一般式
（１）の化合物でＲ３が水素原子である化合物を得る。
するには、一般式（ＩＩ［）の化合物を不活性有機溶媒
例えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、等モルないし
やや過剰量、好ましくは１．２倍モルの酸化剤、例えば
ｍ−クロロ過安息香酸を加え、冷却下に２〜３時間撹拌
し、反応終了後常法に従い処理精製して一般式（１）の
化合物でＲ３が低級アルキル基である化合物を得る。次
いで、これを常法に従い加水分解することにより一般式
（１）の化合物でＲ３が水素原子である化合物を得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素および不斉イオウ
を有しており、４種の光学活性体が存在するが、本発明
においてはＲＲ体、ＳＳ体、ＲＳ体、ＳＲ体またはその
混合物のいずれをも用いることができる。
アルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素および不斉イオウ
を有しており、４種の光学活性体が存在するが、本発明
においてはＲＲ体、ＳＳ体、ＲＳ体、ＳＲ体またはその
混合物のいずれをも用いることができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ３が水素原子
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にＣＣＫ受
容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にＣＣＫ受
容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
本発明の一般式（１）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる
場合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤
、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口
的に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる
製剤学的手法により調製される。
アルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる
場合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤
、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口
的に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる
製剤学的手法により調製される。
投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の種
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜１０００■、非経口投
与の場合概ね１日当たり０．１〜１００■の範囲内で投
与される。
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜１０００■、非経口投
与の場合概ね１日当たり０．１〜１００■の範囲内で投
与される。
実施例
本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
参考例 １
３．４−ジクロロベンゼンチオール３．００ｒＲ１と２
−メチレンゲルタロニトリル２．５７−をエタノール２
５ｍ１に溶かし、トリトンＢ（４０％メタノール溶液）
１０滴を加えたのち４時間加熱還流させた。反応液を減
圧下に濃縮後、クロロホルムで抽出し水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融
点５３〜５５℃の２−（３，４−ジクロロフェニルチオ
メチル）ゲルタロニトリル６．１４ｇを得た。
−メチレンゲルタロニトリル２．５７−をエタノール２
５ｍ１に溶かし、トリトンＢ（４０％メタノール溶液）
１０滴を加えたのち４時間加熱還流させた。反応液を減
圧下に濃縮後、クロロホルムで抽出し水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融
点５３〜５５℃の２−（３，４−ジクロロフェニルチオ
メチル）ゲルタロニトリル６．１４ｇを得た。
元素分析値’ （ＣＩ２１４１０ｃ１２Ｎ２ｓとして
）０％ Ｈ％ Ｎ％ ５０．５４ ３．５３ ９．８２５０．３５
３Ｊ９ ９．８？νｃ＝ ２２４０ ｃｍ−
’ 計算値 実測値 ＩＲ（ＫＢｒ）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、 ２．４５〜
２．７５（２ｆｌ。
）０％ Ｈ％ Ｎ％ ５０．５４ ３．５３ ９．８２５０．３５
３Ｊ９ ９．８？νｃ＝ ２２４０ ｃｍ−
’ 計算値 実測値 ＩＲ（ＫＢｒ）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９５〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、 ２．４５〜
２．７５（２ｆｌ。
ｍ＞、２．８５〜２．９５（１）１． ｍ）、 ３．１
０（１）１． ｄｄ。
０（１）１． ｄｄ。
Ｊ＝６．６．１４．３Ｈｚ）、 ３．２２（ＩＨ，ｄｄ
、 Ｊ＝７．１゜１４．３）１ｚ）、 ７．２８（ＩＨ
，ｄｄ、 Ｊ＝１．７．８．２Ｈｚ）。
、 Ｊ＝７．１゜１４．３）１ｚ）、 ７．２８（ＩＨ
，ｄｄ、 Ｊ＝１．７．８．２Ｈｚ）。
７．４３（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ７．５４
（１）１． ｄ、 Ｊｌ、 ７ｆｌｚ） ２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）クルタロ
ニ）ＩＪル５．４０ｇを酢酸３６ｍ７！に溶かし、濃塩
酸３６−を加え２０時間加熱還流させた。反応液を減圧
下に濃縮し、ジエチルエーテルを加え、不溶物をろ去後
、水洗したのち炭酸水素ナトリウム水溶液を加え振り混
ぜた。水層を塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテル
で抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物をジエチルエーテル−ヘキ
サンより再結晶し、融点１１２〜１１４ ℃の２−（３
，４−ジクロロフェニルチオメチル）グルタル酸４．４
４ｇを得た。
（１）１． ｄ、 Ｊｌ、 ７ｆｌｚ） ２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）クルタロ
ニ）ＩＪル５．４０ｇを酢酸３６ｍ７！に溶かし、濃塩
酸３６−を加え２０時間加熱還流させた。反応液を減圧
下に濃縮し、ジエチルエーテルを加え、不溶物をろ去後
、水洗したのち炭酸水素ナトリウム水溶液を加え振り混
ぜた。水層を塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテル
で抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物をジエチルエーテル−ヘキ
サンより再結晶し、融点１１２〜１１４ ℃の２−（３
，４−ジクロロフェニルチオメチル）グルタル酸４．４
４ｇを得た。
元素分析値’ （Ｃ＋２８＋２Ｃ］２０．Ｓとして）
０％ Ｈ％ 計算値 ４４．６０ ３．７４ 実測値 ４４．３５ ３．６６ ＩＲ（ＫＢｒ）： Ｉ’ｍ−０１７１０ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．９−２．１（２Ｈ，ｍ＞、 ２．２５〜２．
５（２Ｈ，ｍ）。
０％ Ｈ％ 計算値 ４４．６０ ３．７４ 実測値 ４４．３５ ３．６６ ＩＲ（ＫＢｒ）： Ｉ’ｍ−０１７１０ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： １．９−２．１（２Ｈ，ｍ＞、 ２．２５〜２．
５（２Ｈ，ｍ）。
２．５５〜２．７（Ｉｔ（、ｍ）、 ３．０１（Ｉｔ（
、ｄｄ、 Ｊ６．０．１３．２Ｈｚ）、 ３．２３（ｌ
ｆｔ、 ｄｄ、 Ｊ＝７．７゜１３．２Ｈｚ）、 ７．
２０（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝２．２．８．２Ｈｚ）。
、ｄｄ、 Ｊ６．０．１３．２Ｈｚ）、 ３．２３（ｌ
ｆｔ、 ｄｄ、 Ｊ＝７．７゜１３．２Ｈｚ）、 ７．
２０（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝２．２．８．２Ｈｚ）。
７．３５（１）１． ｄ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ＞、
７．４４（１）１． ｄ、 Ｊ２、２Ｈｚ） ２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）グルタル
酸３．００ｇをメタノール３０ｍ１に溶かし、ｐ−）ル
エンスルホン酸０．０９ｇを加え４０℃で撹拌下に２．
５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール−１０／１ ）で精製し
、油状の２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）
−４−メトキシカルボニル酪酸２．９２ｇを得た。
７．４４（１）１． ｄ、 Ｊ２、２Ｈｚ） ２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）グルタル
酸３．００ｇをメタノール３０ｍ１に溶かし、ｐ−）ル
エンスルホン酸０．０９ｇを加え４０℃で撹拌下に２．
５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール−１０／１ ）で精製し
、油状の２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）
−４−メトキシカルボニル酪酸２．９２ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ｖｃ−ｏ １７４０． １７
１０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９５〜２．１（２Ｈ，ｍ）、 ２．３−２．
５（２Ｈ，ｍ）。
１０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９５〜２．１（２Ｈ，ｍ）、 ２．３−２．
５（２Ｈ，ｍ）。
２．６〜２．７５（ＬＨ，ｍ）、 ３．０１（ＩＨ，ｄ
ｄ Ｊ６．０．１３．２Ｈｚ）、 ３．２３（ＩＨ，
ｄｄ、 Ｊ＝７．７゜１３、２Ｈｚ）、 ３．６７（３
ｆｌ、 ｓ）、 ７．１９（ｌｆｔ、 ｄｄ。
ｄ Ｊ６．０．１３．２Ｈｚ）、 ３．２３（ＩＨ，
ｄｄ、 Ｊ＝７．７゜１３、２Ｈｚ）、 ３．６７（３
ｆｌ、 ｓ）、 ７．１９（ｌｆｔ、 ｄｄ。
Ｊ＝２．２． ８．２Ｈｚ＞、 ７．３６（ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝８．２）１ｚ）。
、 Ｊ＝８．２）１ｚ）。
７．４５（１）１． ｄ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ）参考例
２ 参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
２ 参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
参考例 ３
３．４− ジクロロベンゼンチオール０．２０ｍｇに、
エタノール２ｄ１２−メチレンアジピン酸ジｔｅｒｔ−
ブチル３５０■およびトリトンＢ（４０％メタノール溶
液）２滴を加え、封管中撹拌下に１７０℃で１７時間反
応させた。反応液を減圧下に濃縮後クロロホルムで抽出
し、０．５％水酸化す）ＩＪウム水溶液、水および食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後残留物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒ニジエチルエーテル／ヘ
キサン＝１／１０）で精製し、油状の２−（３，４−ジ
クロロフェニルチオメチル）アジピン酸ジｔｅｒｔ−ブ
チル４３０■を得た。
エタノール２ｄ１２−メチレンアジピン酸ジｔｅｒｔ−
ブチル３５０■およびトリトンＢ（４０％メタノール溶
液）２滴を加え、封管中撹拌下に１７０℃で１７時間反
応させた。反応液を減圧下に濃縮後クロロホルムで抽出
し、０．５％水酸化す）ＩＪウム水溶液、水および食塩
水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後残留物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒ニジエチルエーテル／ヘ
キサン＝１／１０）で精製し、油状の２−（３，４−ジ
クロロフェニルチオメチル）アジピン酸ジｔｅｒｔ−ブ
チル４３０■を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ’Ｃ−０１７２５ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、） δ： １．４３（９Ｈ，ｓ＞、 １．４７（９ｆｔ、
ｓ）、 １．５５〜１．７（４Ｈ，ｍ）、 ２．１５〜
２．２５（２）１． ｍ）、 ２．４〜２．５５（１）
１． ｍ）、 ２．９４（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝６．０゜
１３．２ｔ（ｚ）、 ３．１２（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ
＝８．２． １３．２Ｈｚ）。
Ｒ（ＣＤＣＩ、） δ： １．４３（９Ｈ，ｓ＞、 １．４７（９ｆｔ、
ｓ）、 １．５５〜１．７（４Ｈ，ｍ）、 ２．１５〜
２．２５（２）１． ｍ）、 ２．４〜２．５５（１）
１． ｍ）、 ２．９４（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝６．０゜
１３．２ｔ（ｚ）、 ３．１２（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ
＝８．２． １３．２Ｈｚ）。
７．１７（１）１． ｄｄ、 Ｊ＝２．２． ８．
８Ｈｚ）、 ７．３４（１Ｂ。
８Ｈｚ）、 ７．３４（１Ｂ。
ｄ、 Ｊ＝８．８Ｈｚ）、 ７．４３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．２Ｈｚ）２−（３，４−ジクロロフェニル
チオメチル）アジピン酸ジｔｅｒｔ−ブチル５５０■を
ベンゼン７ｄに溶かし、ｐ−）ルエンスルホン酸４０■
を加え４５分間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却
し、メタノール７ｍｅを加え４０℃で２．５時間反応さ
せた。反応液を減圧下に濃縮乾固後、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、油状の
２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）−５−メ
トキシカルボニルペンクン酸３４０■を得た。
Ｊ＝２．２Ｈｚ）２−（３，４−ジクロロフェニル
チオメチル）アジピン酸ジｔｅｒｔ−ブチル５５０■を
ベンゼン７ｄに溶かし、ｐ−）ルエンスルホン酸４０■
を加え４５分間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却
し、メタノール７ｍｅを加え４０℃で２．５時間反応さ
せた。反応液を減圧下に濃縮乾固後、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、油状の
２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）−５−メ
トキシカルボニルペンクン酸３４０■を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）： Ｉ’ｃ−ｏ １７３５．１７
０５ Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ： １．６〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、 ２Ｊ３（２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、 ２．５５〜２．７（ＩＨ
，ｍ）、 ３．００（ＬＨ。
０５ Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ： １．６〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、 ２Ｊ３（２Ｈ
，ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、 ２．５５〜２．７（ＩＨ
，ｍ）、 ３．００（ＬＨ。
ｄｄ、 Ｊ＝６．０．１３．２Ｈｚ）、 ３．２１（１
）１． ｄｄ、 Ｊ＝７．７．１３．２Ｈｚ）、 ３．
６７（３）１． ｓ）、 ７．１９（ＩＨ。
）１． ｄｄ、 Ｊ＝７．７．１３．２Ｈｚ）、 ３．
６７（３）１． ｓ）、 ７．１９（ＩＨ。
ｄｄ、 Ｊ＝２．２．８．２Ｈｚ）、 ７Ｊ５（ＬＨ，
ｄ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ７．４４（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．２Ｈｚ）参考例 ４ ３．４−ジクロロベンゼンチオール１．１５ｍ１と３−
メトキシカルボニル−２−メチレンプロピオン酸ナトリ
ウム１．５０ｇをメタノール４９ｍｇに溶かし、トリト
ンＢ（４０％メタノール溶液）５滴を加えたのち２０時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で
酸性としジエチルエーテルで抽出したのち水で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝１０／１）
で精製し、油状の３（３，４−ジクロロフェニルチオ）
−２−メトキシカルボニルメチルプロピオン酸２．３４
ｇを得た。
ｄ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ７．４４（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２．２Ｈｚ）参考例 ４ ３．４−ジクロロベンゼンチオール１．１５ｍ１と３−
メトキシカルボニル−２−メチレンプロピオン酸ナトリ
ウム１．５０ｇをメタノール４９ｍｇに溶かし、トリト
ンＢ（４０％メタノール溶液）５滴を加えたのち２０時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で
酸性としジエチルエーテルで抽出したのち水で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝１０／１）
で精製し、油状の３（３，４−ジクロロフェニルチオ）
−２−メトキシカルボニルメチルプロピオン酸２．３４
ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ｖｃ−ｏ １７４０．１７１
０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ２．６５〜２．９（２Ｈ，ｍ）、 ３．０〜３．
２（２）１． ｍ）。
０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ２．６５〜２．９（２Ｈ，ｍ）、 ３．０〜３．
２（２）１． ｍ）。
３．３〜３．４５（ｌｆｔ、 ｍ）、 ３．６９（
３Ｈ，ｓ）、 ７．２０（ｌｆｔ、 ｄｄ、 Ｊ
＝２．２． ８．２Ｈｚ）、 ７．３６（ＩＨ，ｄ。
３Ｈ，ｓ）、 ７．２０（ｌｆｔ、 ｄｄ、 Ｊ
＝２．２． ８．２Ｈｚ）、 ７．３６（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ７．４６（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝
２．２）！ｚ）参考例 ５ ２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）−４−メ
トキシカルボニル酪酸２．９０ｇを乾燥ベンゼン５０証
に溶かし、塩化チオニル１．０ｍ７！を加え２時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、油状の残留
物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン３〇−溶液を
、ジペンチルアミン１．８ｍｊ２およびトリエチルアミ
ン１．８ｍ／！の乾燥塩化メチレン５０ｍ７！溶液に、
水冷撹拌下に滴下したのち、室温で４時間反応させた。
２．２）！ｚ）参考例 ５ ２−（３，４−ジクロロフェニルチオメチル）−４−メ
トキシカルボニル酪酸２．９０ｇを乾燥ベンゼン５０証
に溶かし、塩化チオニル１．０ｍ７！を加え２時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、油状の残留
物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン３〇−溶液を
、ジペンチルアミン１．８ｍｊ２およびトリエチルアミ
ン１．８ｍ／！の乾燥塩化メチレン５０ｍ７！溶液に、
水冷撹拌下に滴下したのち、室温で４時間反応させた。
反応液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：クロロホルム）で精
製し、油状の５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−
４−（Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルパモイル）ペンタン酸メ
チル３．８０ ｇヲ４だ。
順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：クロロホルム）で精
製し、油状の５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−
４−（Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルパモイル）ペンタン酸メ
チル３．８０ ｇヲ４だ。
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ｖｃ−ｏ １７３５．１６３
０ ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８６（３）１． ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ＞、
０．８９（３Ｈ，ｔ、 Ｊ７１Ｈｚ）、 １．０５〜
１．６（１２Ｈ，ｍ）、 １．９〜２．１（２Ｈｍ）、
２．２〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、 ２．８５〜３、４
５（７Ｈ，ｍ）、 ３．６７（３ｔｌ、 ｓ）、
７．１６（ＩＨ。
０ ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８６（３）１． ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ＞、
０．８９（３Ｈ，ｔ、 Ｊ７１Ｈｚ）、 １．０５〜
１．６（１２Ｈ，ｍ）、 １．９〜２．１（２Ｈｍ）、
２．２〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、 ２．８５〜３、４
５（７Ｈ，ｍ）、 ３．６７（３ｔｌ、 ｓ）、
７．１６（ＩＨ。
ｄｄ、 Ｊ＝２．２．８．２）１ｚ）、 ７．３４（Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ８．２Ｈｚ）、 ７．４０（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝２．２Ｈｚ）参考例 ６ 参考例５と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
Ｈ，ｄ、 Ｊ８．２Ｈｚ）、 ７．４０（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝２．２Ｈｚ）参考例 ６ 参考例５と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
″Ｒｔ
参考例 ７
膵臓ＣＣＫレセプター結合試験
チャン’（Ｃｈａｎｇ）等の方法〔モレキユラ・ファー
マコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ） ３Ｑ巻、２１２ページ、１９８６年〕に準じ
て膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を取り除
き、湿重量の５０倍量の水冷５０ ｍＭ ）すｘ （Ｔ
ｒｉｓ） ＨＣＩ緩衝液（ｐｆｌ？、 ４．３７℃）中
で細断したのちに、ウルトラディスパーサを用いてホモ
ジナイズした。ホモジネートを５０．０００ Ｘ ｇ
にて１０分間遠心分離し、その沈澱をトリスＨＣＩ緩衝
液に懸濁して再度５０，０００ ｘ ｇで１０分間遠
心分離した。分析用緩衝液（５０ｍＭ ） ！ＪスＨＣ
Ｉ、 ５ ｍＭ ＭｇＣｌ、、５ ｍＭジチオスレイト
ール、２■／ｄ牛血清アルブミン、０．１４■／ｍ１２
バシトラシン）に沈澱を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料
とした。
マコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ） ３Ｑ巻、２１２ページ、１９８６年〕に準じ
て膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を取り除
き、湿重量の５０倍量の水冷５０ ｍＭ ）すｘ （Ｔ
ｒｉｓ） ＨＣＩ緩衝液（ｐｆｌ？、 ４．３７℃）中
で細断したのちに、ウルトラディスパーサを用いてホモ
ジナイズした。ホモジネートを５０．０００ Ｘ ｇ
にて１０分間遠心分離し、その沈澱をトリスＨＣＩ緩衝
液に懸濁して再度５０，０００ ｘ ｇで１０分間遠
心分離した。分析用緩衝液（５０ｍＭ ） ！ＪスＨＣ
Ｉ、 ５ ｍＭ ＭｇＣｌ、、５ ｍＭジチオスレイト
ール、２■／ｄ牛血清アルブミン、０．１４■／ｍ１２
バシトラシン）に沈澱を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料
とした。
膵臓組織膜懸濁液（通常０．５ｍｇ原組織重量／ｍ１）
、３０ ｐＭ ［”ＪＥＣＣＫ−８オヨヒ！験薬物アル
イＬ！ソの溶媒（全結合用） 、１０−’Ｍ ＣＣＫ
−８（非特異的結合用）を分析用緩衝液に加えて全量１
ｍｌとした。
、３０ ｐＭ ［”ＪＥＣＣＫ−８オヨヒ！験薬物アル
イＬ！ソの溶媒（全結合用） 、１０−’Ｍ ＣＣＫ
−８（非特異的結合用）を分析用緩衝液に加えて全量１
ｍｌとした。
３７℃にて３０分間インキュベート後試料を吸引ろ過し
、フィルターを氷冷トリスＨＣＩ緩衝液で洗浄してＴ−
カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６５０）により、その
放射活性を測定した。
、フィルターを氷冷トリスＨＣＩ緩衝液で洗浄してＴ−
カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６５０）により、その
放射活性を測定した。
ＣＣＫレセプターへの特異的結合量は全結合量と非特異
的結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からＩＣ５ｏ値を算定した。
的結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からＩＣ５ｏ値を算定した。
化合物 ［：１２５１〕ＣＣＫ−８の結合抑制Ｎ
Ｑ、Ｉ Ｃｓ。（ｐＭ） ０．１１ １．０ ３．０ ２．４ ６．２ ０．２９ ０、０４９ ２．８ ０．１４ ０．２７ ３．０ １．０ ０．４５ ０、０３２ ０．６５ ０、０７５ ３．１ ０、０９４ ６．６ ０．００９９ ０．４９ 参考例 ８ 摘出胆嚢におけるＣＣＫ拮抗作用 ハートレイ （Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットの摘
出胆嚢条片を作製し、タレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を満
たしたマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）槽中に初期張力１ｇで
懸垂した。３７℃にて生物ガス（９５％０２，５％ＣＯ
□）を通気しつつ、筋条片の等良性収縮を歪トランスデ
ユーサ−を介して記録した。１０−８Ｍ ＣＣＫ−３に
よる胆嚢収縮に対する各種濃度の被験薬物の拮抗作用を
検討し、ＩＣ５ｏ値を求めた。
Ｑ、Ｉ Ｃｓ。（ｐＭ） ０．１１ １．０ ３．０ ２．４ ６．２ ０．２９ ０、０４９ ２．８ ０．１４ ０．２７ ３．０ １．０ ０．４５ ０、０３２ ０．６５ ０、０７５ ３．１ ０、０９４ ６．６ ０．００９９ ０．４９ 参考例 ８ 摘出胆嚢におけるＣＣＫ拮抗作用 ハートレイ （Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットの摘
出胆嚢条片を作製し、タレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を満
たしたマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）槽中に初期張力１ｇで
懸垂した。３７℃にて生物ガス（９５％０２，５％ＣＯ
□）を通気しつつ、筋条片の等良性収縮を歪トランスデ
ユーサ−を介して記録した。１０−８Ｍ ＣＣＫ−３に
よる胆嚢収縮に対する各種濃度の被験薬物の拮抗作用を
検討し、ＩＣ５ｏ値を求めた。
０．６２
６．１
３．６
１．２
１．１
参考例 ９
生体位膵臓からのアミラーゼ分泌に対する作用ウィスタ
ー系雄性ラットをウレタン（１，５ｇ／ｋｇ。
ー系雄性ラットをウレタン（１，５ｇ／ｋｇ。
Ｓ、Ｃ）により麻酔した。気管カニユーレを装着したの
ちに開腹して総胆管にポリエチレンチューブを挿入固定
し、胆汁、膵液を同時に採取した。被験薬物を十二指腸
内投与し、その３０分後にＣＣＫ−８１０ｕ ／ ｋｇ
の皮下投与によりアミラーゼ分泌を刺激して３０分間に
採取した試料中のアミラーゼ濃度を測定した（アミラー
ゼＢテスト ヮコウ）。対照群との比較からＥＤ、、値
を求めた。
ちに開腹して総胆管にポリエチレンチューブを挿入固定
し、胆汁、膵液を同時に採取した。被験薬物を十二指腸
内投与し、その３０分後にＣＣＫ−８１０ｕ ／ ｋｇ
の皮下投与によりアミラーゼ分泌を刺激して３０分間に
採取した試料中のアミラーゼ濃度を測定した（アミラー
ゼＢテスト ヮコウ）。対照群との比較からＥＤ、、値
を求めた。
化合物 ＣＣＫ−８誘発アミラーゼ分泌のＮｏ
抑制 ＥＤｓａ （ｍｇ／ｋｇ）４．６ ４．７ 実施例 １ ５−（３，４−ジクロロフェニルスルフィニル）−４（
Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル
（ジアステレオマーＡ：化合物１、ジアステレ５−（３
，４−ジクロロフェニルチオ”） −４−（Ｎ、 Ｎ−
ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル５．１２ｇ
ヲ乾燥塩化メチレン１００ ｒｎｌに溶かし、−７８℃
で撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（７０％）２．６５ｇ
を少量ずつ加えたのち、２時間反応させた。反応液に亜
硫酸ナトリウムを加えたのち炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗い、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエ
チルエーテル／ヘキサン１／１／２）で精製し、先に溶
出する５−（３，４ジクロロフエニルスルフイニル）
−４−（Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン
酸メチル（ジアステレオマーＡ）２．３９ｇと、後に溶
出するジアステレオマー８２．４７ｇを得た。
抑制 ＥＤｓａ （ｍｇ／ｋｇ）４．６ ４．７ 実施例 １ ５−（３，４−ジクロロフェニルスルフィニル）−４（
Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル
（ジアステレオマーＡ：化合物１、ジアステレ５−（３
，４−ジクロロフェニルチオ”） −４−（Ｎ、 Ｎ−
ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル５．１２ｇ
ヲ乾燥塩化メチレン１００ ｒｎｌに溶かし、−７８℃
で撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（７０％）２．６５ｇ
を少量ずつ加えたのち、２時間反応させた。反応液に亜
硫酸ナトリウムを加えたのち炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗い、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエ
チルエーテル／ヘキサン１／１／２）で精製し、先に溶
出する５−（３，４ジクロロフエニルスルフイニル）
−４−（Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン
酸メチル（ジアステレオマーＡ）２．３９ｇと、後に溶
出するジアステレオマー８２．４７ｇを得た。
融 点二 ６４〜６５℃
元素分析値： （Ｃ，３）１３ｓｃ１．Ｎｏ４Ｓ と
して）６％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．０９ ７．１６ ２．８４実
測値 ５６．０７ ７．３６ ２．８４ＩＲ
（ＫＢｒ）： ｖｃ−ｏ １７３０． １６３０
ｃｍν、。 １０４０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
０．９４（３Ｈ，ｔ、 Ｊ７、ＩＨｚ）、 １
．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ）、 ２．３３（２）１゜
ｔ、 Ｊ＝７．ＩＨｚ）、 ２．７４（ＬＨ，ｄｄ
、 Ｊ＝２．８゜１２．１１（ｚ）、 ３．２〜３
．６（６Ｈ，ｍ）、 ３．６６（３Ｈ。
して）６％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．０９ ７．１６ ２．８４実
測値 ５６．０７ ７．３６ ２．８４ＩＲ
（ＫＢｒ）： ｖｃ−ｏ １７３０． １６３０
ｃｍν、。 １０４０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： ０．９０（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
０．９４（３Ｈ，ｔ、 Ｊ７、ＩＨｚ）、 １
．２〜２．１（１４Ｈ，ｍ）、 ２．３３（２）１゜
ｔ、 Ｊ＝７．ＩＨｚ）、 ２．７４（ＬＨ，ｄｄ
、 Ｊ＝２．８゜１２．１１（ｚ）、 ３．２〜３
．６（６Ｈ，ｍ）、 ３．６６（３Ｈ。
ｓ）、 ７．４７（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝２．２．
８．２Ｈｚ）、 ７．６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．２
）１ｚ）、 ７．７８（１）１． ｄ、 Ｊ２、２Ｈｚ
） 〔ジアステレオマーＢ〕 性 状： 油 状 ＩＲ（ｎｅａｔ）： シＣ−０１７３５．１６３５ ｃ
ｍ−’シｓｏ１０５０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．８７（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
０．９４（３ｆｔ、 ｔ、 Ｊ７、ＩＨｚ）、
１．１５〜１．６５（１２Ｈ，ｍ）、 ２．０５〜
２．６（４Ｈ，ｍ）、 ２．８５〜３．４（７Ｈ，ｍ
）、 ３ ６９（３Ｈ，ｓ）、 ７．３９（ＬＨ，
ｄｄ、 Ｊ＝２．２． ８．２Ｈｚ）。
８．２Ｈｚ）、 ７．６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．２
）１ｚ）、 ７．７８（１）１． ｄ、 Ｊ２、２Ｈｚ
） 〔ジアステレオマーＢ〕 性 状： 油 状 ＩＲ（ｎｅａｔ）： シＣ−０１７３５．１６３５ ｃ
ｍ−’シｓｏ１０５０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．８７（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
０．９４（３ｆｔ、 ｔ、 Ｊ７、ＩＨｚ）、
１．１５〜１．６５（１２Ｈ，ｍ）、 ２．０５〜
２．６（４Ｈ，ｍ）、 ２．８５〜３．４（７Ｈ，ｍ
）、 ３ ６９（３Ｈ，ｓ）、 ７．３９（ＬＨ，
ｄｄ、 Ｊ＝２．２． ８．２Ｈｚ）。
７．５８（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ）、 ７．
７４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ２、２Ｈｚ） 実施例 ２ 実施例１と同様にして表の化合物を製造した。
７４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ２、２Ｈｚ） 実施例 ２ 実施例１と同様にして表の化合物を製造した。
実施例 ３
５− （３，４−ジクロロフェニルスルフィニル”）
−４−（Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ヘンタン
酸メチル（ジアステレオマーＡ）２．３９ｇを５０％含
水エタノール９０ｍｅに溶かし、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液４．９．ｍ１ｆを加え室温で１６時間反応させ
た。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸を加え酸性とし、
クロロホルムで抽出し水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／エタノール＝１０／１）テ精製シ、油状の５−
（３，４−ジクロロフェニルスルフィニル） −４−（
Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸（ジア
ステレオマーＡ）１．６８ｇを得た。
−４−（Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ヘンタン
酸メチル（ジアステレオマーＡ）２．３９ｇを５０％含
水エタノール９０ｍｅに溶かし、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液４．９．ｍ１ｆを加え室温で１６時間反応させ
た。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸を加え酸性とし、
クロロホルムで抽出し水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／エタノール＝１０／１）テ精製シ、油状の５−
（３，４−ジクロロフェニルスルフィニル） −４−（
Ｎ、 Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸（ジア
ステレオマーＡ）１．６８ｇを得た。
ｒＲ（ｎｅａｔ）： ν。−０１７２５，１６３０ｃ
ｍ−’νｓｏ １０５０ ｃｍ ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．９０（３ｔｌ、 ｔ、 Ｊ＝７，１ｆ
ｌｚ）、 ０．９１（３Ｈ，ｔ、 Ｊ・７．１Ｈｚ
）、 １．２〜２．１５（１４Ｎ、 ｍ）、 ２
．３７（２Ｈ。
ｍ−’νｓｏ １０５０ ｃｍ ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．９０（３ｔｌ、 ｔ、 Ｊ＝７，１ｆ
ｌｚ）、 ０．９１（３Ｈ，ｔ、 Ｊ・７．１Ｈｚ
）、 １．２〜２．１５（１４Ｎ、 ｍ）、 ２
．３７（２Ｈ。
ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 ２．８６（ＩＨ，ｄｄ
、 Ｊ＝２．８゜１２．６Ｈｚ＞、 ３．２〜３．
６（６Ｈ，ｍ）、 ７．４８（ＩＨ。
、 Ｊ＝２．８゜１２．６Ｈｚ＞、 ３．２〜３．
６（６Ｈ，ｍ）、 ７．４８（ＩＨ。
ｄｄ、 Ｊ＝２．２． ８．２Ｈｚ）、 ７．６０
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ８．２Ｈｚ）、７．７８（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝２．２Ｈｚ）実施例 ４ 実施例３と同様にして表の化合物を製造した。
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ８．２Ｈｚ）、７．７８（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝２．２Ｈｚ）実施例 ４ 実施例３と同様にして表の化合物を製造した。
″″Ｒ１
発明の効果
本発明の一般式（１）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体は、競合的なＣＣＫ受容体拮
抗作用を示し、ＣＣＫによる胆嚢収縮、膜外分泌を抑制
する。
アルキルカルボン酸誘導体は、競合的なＣＣＫ受容体拮
抗作用を示し、ＣＣＫによる胆嚢収縮、膜外分泌を抑制
する。
例えば、１′■てラベルしたＣＣＫ−８を用いたランド
摘出膵臓のＣＣＫ受容体に対するハインディンクアッセ
イ （Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ５ａｙ）において、ｌＸｌ
０−８〜７×１０〜６モル濃度程度で約５０％の抑制効
果を発揮する。また、ＣＣＫ−８を用いたモルモット摘
出胆嚢での胆嚢収縮抑制試験において、６ Ｘｌ０−’
〜６×１０−６モル濃度程度で約５０％の抑制効果を発
揮し、ラットでのアミラーゼ分泌抑制試験において、５
ｍｇ／ｋｇ程度の十二指腸内投与で約５０％の抑制効果
を発揮する。
摘出膵臓のＣＣＫ受容体に対するハインディンクアッセ
イ （Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ５ａｙ）において、ｌＸｌ
０−８〜７×１０〜６モル濃度程度で約５０％の抑制効
果を発揮する。また、ＣＣＫ−８を用いたモルモット摘
出胆嚢での胆嚢収縮抑制試験において、６ Ｘｌ０−’
〜６×１０−６モル濃度程度で約５０％の抑制効果を発
揮し、ラットでのアミラーゼ分泌抑制試験において、５
ｍｇ／ｋｇ程度の十二指腸内投与で約５０％の抑制効果
を発揮する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
よく、それぞれ炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ
＾３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり
、Ｘはハロゲン原子であり、ｍは１、２または３であり
、ｎは１または２である）で表されるフェニルスルフィ
ニルアルキルカルボン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14461990A JPH07119202B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14461990A JPH07119202B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0436266A true JPH0436266A (ja) | 1992-02-06 |
| JPH07119202B2 JPH07119202B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=15366251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14461990A Expired - Lifetime JPH07119202B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07119202B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113321593A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-08-31 | 厦门钨业股份有限公司 | 一种n,n-二烃基酰胺羧酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN114206828A (zh) * | 2021-06-24 | 2022-03-18 | 厦门钨业股份有限公司 | 一种n,n-二烃基酰胺羧酸及其制备方法和应用 |
-
1990
- 1990-06-01 JP JP14461990A patent/JPH07119202B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113321593A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-08-31 | 厦门钨业股份有限公司 | 一种n,n-二烃基酰胺羧酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN114206828A (zh) * | 2021-06-24 | 2022-03-18 | 厦门钨业股份有限公司 | 一种n,n-二烃基酰胺羧酸及其制备方法和应用 |
| WO2022266919A1 (zh) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 福建省长汀金龙稀土有限公司 | 一种n,n-二烃基酰胺羧酸及其制备方法和应用 |
| EP4155291A4 (en) * | 2021-06-24 | 2023-08-02 | Fujian Changting Golden Dragon Rare-Earth Co., Ltd. | N,N-DIHYDROCARBYLAMIDECARBONIC ACID, METHOD OF PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF |
| JP2023535658A (ja) * | 2021-06-24 | 2023-08-21 | フージャン チャンティン ゴールデン ドラゴン レア－アース カンパニー リミテッド | Ｎ，ｎ－ジヒドロカルビルアミドカルボン酸並びにその調製方法及び使用 |
| CN114206828B (zh) * | 2021-06-24 | 2024-01-26 | 福建省金龙稀土股份有限公司 | 一种n,n-二烃基酰胺羧酸及其制备方法和应用 |
| US12378185B2 (en) | 2021-06-24 | 2025-08-05 | Fujian Golden Dragon Rare-Earth Co., Ltd. | N,N-dihydrocarbonylamide carboxylic acid, preparation method therefor and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07119202B2 (ja) | 1995-12-20 |
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