JPH0436268A - フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents
フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH0436268A JPH0436268A JP14462190A JP14462190A JPH0436268A JP H0436268 A JPH0436268 A JP H0436268A JP 14462190 A JP14462190 A JP 14462190A JP 14462190 A JP14462190 A JP 14462190A JP H0436268 A JPH0436268 A JP H0436268A
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- alkyl
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬品として有用なフェニルスルフィ（式中の
Ｒ１およびＲ２は同じても異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ３は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘは炭素数１
〜３のアルキル基およびニトロ基の中から選ばれる基で
あり、ｎは１または２である）で表されるフェニルスル
フィニルアルキルカルボン酸誘導体に関するものである
。
Ｒ１およびＲ２は同じても異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ３は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘは炭素数１
〜３のアルキル基およびニトロ基の中から選ばれる基で
あり、ｎは１または２である）で表されるフェニルスル
フィニルアルキルカルボン酸誘導体に関するものである
。
従来の技術
ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒｉｎ）、セクレチン（
ｓｅｃｒｅｔ ｉｎ）と並ぶ代表的な消化管ホルモンで
、特に膜外分泌刺激、胆嚢収縮等に関与するホルモンで
あることが知られている。
ｓｅｃｒｅｔ ｉｎ）と並ぶ代表的な消化管ホルモンで
、特に膜外分泌刺激、胆嚢収縮等に関与するホルモンで
あることが知られている。
近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各種疾患におけ
るＣＣＫの関与について解明されてきた。
るＣＣＫの関与について解明されてきた。
その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣＣＫ受容体拮
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようになり
、注目を集めている。
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようになり
、注目を集めている。
消化性潰瘍治療剤として用いられている、式で表される
プロゲルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）がＣＣＫ受容体
拮抗作用を示すことが報告されて以来、プロゲルミド誘
導体に関する研究が進ｔられ、これまでにいくつかのＣ
ＣＫ受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告さ
れている（特開昭６１−４４８５５、同６２−１８１２
４６、同６３−２７４６８、同６３−１６５３５２、同
６３−２０１１５６、εＰ−ＡＩ−０３０８８８５、Ｂ
Ｐ−Ａ２−０２７２２２８、Ｗｏ ８７１０３８６９、
同８８１０５７７４、同８９１０２４３１ ＞。
プロゲルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）がＣＣＫ受容体
拮抗作用を示すことが報告されて以来、プロゲルミド誘
導体に関する研究が進ｔられ、これまでにいくつかのＣ
ＣＫ受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告さ
れている（特開昭６１−４４８５５、同６２−１８１２
４６、同６３−２７４６８、同６３−１６５３５２、同
６３−２０１１５６、εＰ−ＡＩ−０３０８８８５、Ｂ
Ｐ−Ａ２−０２７２２２８、Ｗｏ ８７１０３８６９、
同８８１０５７７４、同８９１０２４３１ ＞。
これらの化合物はすべてグルタミン酸あるいはアスパラ
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的はＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なフェニルスルフィニルアルキル
カルボン酸誘導体を提供することである。
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なフェニルスルフィニルアルキル
カルボン酸誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、ＣＣＫ受容体拮抗作用を有する新しい化
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニル
スルフィニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
であることを見出し本発明を成すに至った。
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のフェニル
スルフィニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
であることを見出し本発明を成すに至った。
本発明の前記一般式（１）で表されるフェニルスルフィ
ニルアルキルカルボン酸誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣ
ＣＫ−８の結合に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎
、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および
治療剤として有用である。
ニルアルキルカルボン酸誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣ
ＣＫ−８の結合に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎
、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および
治療剤として有用である。
本発明の一般式（１）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下
のようにして製造することができ表されるフェニルチオ
アルキルカルボン酸誘導体を酸化し、ジアステレオマー
を分離後、必要に応じて加水分解することにより製造す
ることができる。
アルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下
のようにして製造することができ表されるフェニルチオ
アルキルカルボン酸誘導体を酸化し、ジアステレオマー
を分離後、必要に応じて加水分解することにより製造す
ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出発
原料として用いられる前記一般式（１）の化合物は新規
化合物であり、以下のようにして製造することができる
。
原料として用いられる前記一般式（１）の化合物は新規
化合物であり、以下のようにして製造することができる
。
すなわち、一般式
（式中のχおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表され
るチオフェノール透導体と、一般式（式中のＲ４は炭素
数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ” Ｘおよび
ｎは前記と同じ意味をもつ）で（式中のＡおよびＢはそ
れぞれシアノ基または炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基であるかあるいはＡが炭素数２〜５のアルコキシ
力ルポニル基でＢがカルボキシ基またはそのアルカリ金
属塩である）で表される化合物とをルイス塩基またはル
イス酸触媒の存在下に反応して、一般式導体と、一般式 （式中のＡＸＢ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法
により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のＲ４、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で
表される化合物を得る。
るチオフェノール透導体と、一般式（式中のＲ４は炭素
数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ” Ｘおよび
ｎは前記と同じ意味をもつ）で（式中のＡおよびＢはそ
れぞれシアノ基または炭素数２〜５のアルコキシカルボ
ニル基であるかあるいはＡが炭素数２〜５のアルコキシ
力ルポニル基でＢがカルボキシ基またはそのアルカリ金
属塩である）で表される化合物とをルイス塩基またはル
イス酸触媒の存在下に反応して、一般式導体と、一般式 （式中のＡＸＢ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法
により加水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のＲ４、Ｘおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で
表される化合物を得る。
次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘（式中の
Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表されるア
ミン類とを反応させることにより一般式（Ｉ）の化合物
を製造することができる。
Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表されるア
ミン類とを反応させることにより一般式（Ｉ）の化合物
を製造することができる。
本発明の一般式（１）の化合物の製造方法を好適に実施
するには、一般式（Ｉ）の化合物を不活性有機溶媒例え
ば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、等モルないしやや
過剰量、好ましくは１．２倍モルの酸化剤、例えばｍ−
クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜３
時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般式
（Ｉ）の化合物でＲ３が低級アルキル基である化合物を
得る。次いで、これを常法に従い加水分解することによ
り一般式（Ｉ）の化合物でＲ３が水素原子である化合物
を得る。
するには、一般式（Ｉ）の化合物を不活性有機溶媒例え
ば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、等モルないしやや
過剰量、好ましくは１．２倍モルの酸化剤、例えばｍ−
クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜３
時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般式
（Ｉ）の化合物でＲ３が低級アルキル基である化合物を
得る。次いで、これを常法に従い加水分解することによ
り一般式（Ｉ）の化合物でＲ３が水素原子である化合物
を得る。
本発明の一般式（ｒ）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素および不斉イオウ
を有しており、４種の光学活性体が存在するが、本発明
においてはＨ体、ＳＳ体、Ｒ５体、ＳＲ体またはその混
合物のいずれをも用いることができる。
アルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素および不斉イオウ
を有しており、４種の光学活性体が存在するが、本発明
においてはＨ体、ＳＳ体、Ｒ５体、ＳＲ体またはその混
合物のいずれをも用いることができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物てＲ３が水素原子
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にＣＣＫ受
容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー
、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用で
ある。
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にＣＣＫ受
容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー
、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用で
ある。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる
場合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、類粒剤
、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口
的に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる
製剤学的手法により調製される。
アルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる
場合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、類粒剤
、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口
的に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる
製剤学的手法により調製される。
投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の種
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経口
投与の場合概ね１日当たり０．１〜１００ ■の範囲内
で投与される。
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経口
投与の場合概ね１日当たり０．１〜１００ ■の範囲内
で投与される。
実施例
本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
参考例 １
３．４−ジメチルベンゼンチオール０５９ｍ７！と２−
メチレンゲルタロニトリル０．４８ｍ１２をエタノール
１０ｍＮに溶かし、トリトンＢ （４０％メタノール溶
液）５滴を加えたのち５時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮後、クロロホルムで抽出し水洗したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後
、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝７／１）で精
製し、油状の２−（３，４ジメチルフエニルチオメチル
）ゲルタロニトリル１．１８ｇを得た。
メチレンゲルタロニトリル０．４８ｍ１２をエタノール
１０ｍＮに溶かし、トリトンＢ （４０％メタノール溶
液）５滴を加えたのち５時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮後、クロロホルムで抽出し水洗したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後
、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝７／１）で精
製し、油状の２−（３，４ジメチルフエニルチオメチル
）ゲルタロニトリル１．１８ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ： νｃ−２２３０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９〜２．３５（８Ｈ，ｍ）、 ２．４５〜２
．７（２Ｈ。
Ｒ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９〜２．３５（８Ｈ，ｍ）、 ２．４５〜２
．７（２Ｈ。
ｍ）、 ２．８５〜２．９（ＩＨ，ｍ）、 ２．９８（
ＬＨ，ｄｄ。
ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ＝７．７．１３．７Ｈｚ）、 ３．１８（１）１．
ｄｄ、 Ｊ＝６．６゜１３．７Ｈｚ）、 ７．１１（Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．７Ｈｚ）、 ７．１９（ＬＨ，ｄｄ
、 Ｊ＝１．７．７．７１（ｚ）、 ７．２４（Ｉｆ（
、ｄ。
ｄｄ、 Ｊ＝６．６゜１３．７Ｈｚ）、 ７．１１（Ｌ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．７Ｈｚ）、 ７．１９（ＬＨ，ｄｄ
、 Ｊ＝１．７．７．７１（ｚ）、 ７．２４（Ｉｆ（
、ｄ。
Ｊ４．７Ｈｚ）
２−（３，４−ジメチルフェニルチオメチル）グルタロ
ニ）リル１．１６ｇを酢酸８ｄ２に溶かし、濃塩酸８−
を加え１９時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮
しジエチルエーテルを加え不溶物をろ去後、水洗したの
ち炭酸水素ナトリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を
塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテルで抽出し水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点９６〜９８℃の２−（３，４−ジメチルフェニ
ルチオメチル〉グルタル酸１．１８ｇを得た。
ニ）リル１．１６ｇを酢酸８ｄ２に溶かし、濃塩酸８−
を加え１９時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮
しジエチルエーテルを加え不溶物をろ去後、水洗したの
ち炭酸水素ナトリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を
塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテルで抽出し水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点９６〜９８℃の２−（３，４−ジメチルフェニ
ルチオメチル〉グルタル酸１．１８ｇを得た。
元素分析値’ （ＣＩ４８ＩＢＯ４Ｓ として）０％
Ｈ％ 計算値 ５９．５５ ６．４３ 実測値 ５９．３８ ６．５６ ＩＲ（ＫＢｒ）： シＣ−０ １７０５ ｃｍＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−６６） δ： １．６５〜１．９５（２）１． ｍ）、 ２．１
〜２．５５（９Ｈ，ｍ）３．０４（２）１． ｄ、 Ｊ
＝７．２Ｈｚ＞、 ７．０〜７．２＜３Ｎｍ）、 １２
．２８（２Ｈ，５） ２−（３，４−ジメチルフェニルチオメチル）グルタル
酸１．１６ｇをメタノール２０ｍｅに溶かし、ｐ−）ル
エンスルホン酸０．０４ｇを加え４０℃で撹拌下に１．
５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール＝ １０／１）で精製し
、油状の２−（３，４−ジメチルフェニルチオメチル）
−４−メトキシカルボニル酪酸０．９８ｇを得た。
Ｈ％ 計算値 ５９．５５ ６．４３ 実測値 ５９．３８ ６．５６ ＩＲ（ＫＢｒ）： シＣ−０ １７０５ ｃｍＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−６６） δ： １．６５〜１．９５（２）１． ｍ）、 ２．１
〜２．５５（９Ｈ，ｍ）３．０４（２）１． ｄ、 Ｊ
＝７．２Ｈｚ＞、 ７．０〜７．２＜３Ｎｍ）、 １２
．２８（２Ｈ，５） ２−（３，４−ジメチルフェニルチオメチル）グルタル
酸１．１６ｇをメタノール２０ｍｅに溶かし、ｐ−）ル
エンスルホン酸０．０４ｇを加え４０℃で撹拌下に１．
５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール＝ １０／１）で精製し
、油状の２−（３，４−ジメチルフェニルチオメチル）
−４−メトキシカルボニル酪酸０．９８ｇを得た。
ｒＲ（ｎｅａｔ）： シｃ−０ １７３５． １７０
５ Ｃｍ ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９〜２．５（１０ｆｌ、 ｍ）、 ２．５５
〜２．７（ＩＨ，ｍ）。
５ Ｃｍ ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．９〜２．５（１０ｆｌ、 ｍ）、 ２．５５
〜２．７（ＩＨ，ｍ）。
２．９４（１）ｔ、 ｄｄ、 Ｊ＝６．６． １３．７
）１ｚ）、 ３．１９（１Ｎ、ｃｏｄ、 Ｊ＝７．７．
１３．７Ｈｚ） 、 ３．６５ （３）１ ｓ） 。
）１ｚ）、 ３．１９（１Ｎ、ｃｏｄ、 Ｊ＝７．７．
１３．７Ｈｚ） 、 ３．６５ （３）１ ｓ） 。
７．０６（１）１． ｄ、 Ｊ＝７．７ｆｌｚ）、 ７
．１〜７．２（２）１゜ｍ） 参考例 ２ 参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
．１〜７．２（２）１゜ｍ） 参考例 ２ 参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
参考例 ３
２−（３，４−ジメチルフェニルチオメチル）−４−メ
トキシカルボニル酪酸０．５０ｇを乾燥ベンゼン６ｆｆ
Ｌｉ２に溶かし、塩化チオニル０．２ｍ１２を加え２時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し油状の
残留物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン４ｒＲ１
溶液を、ジペンチルアミン０．３５ｏｔｌよびトリエチ
ルアミン０．３−の乾燥塩化メチレン２ｄ溶液に水冷撹
拌下に滴下したのち室温で５時間反応させた。
トキシカルボニル酪酸０．５０ｇを乾燥ベンゼン６ｆｆ
Ｌｉ２に溶かし、塩化チオニル０．２ｍ１２を加え２時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し油状の
残留物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン４ｒＲ１
溶液を、ジペンチルアミン０．３５ｏｔｌよびトリエチ
ルアミン０．３−の乾燥塩化メチレン２ｄ溶液に水冷撹
拌下に滴下したのち室温で５時間反応させた。
反応液を希塩酸、水、炭酸水素す）ＩＪウム水溶液およ
び水で順次洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
）で精製し、油状の５−（３，４−ジメチルフェニルチ
オ）−４−（Ｎ、Ｎ〜ジペンチル力ルバモイル）ヘンタ
ン酸メチル０．７６ ｇ）ＩＩた。
び水で順次洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
）で精製し、油状の５−（３，４−ジメチルフェニルチ
オ）−４−（Ｎ、Ｎ〜ジペンチル力ルバモイル）ヘンタ
ン酸メチル０．７６ ｇ）ＩＩた。
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ｖ、。１７３０． １６３５
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．８４（３）１． ｔ、 Ｊ＝６．６）
１ｚ）、 ０．８９（３Ｎ、 ｔ、 Ｊ＝６．６
）１ｚ）、０．９５〜１．６（１２Ｈ，ｍ）、 １．
９５〜２．１（２Ｈ，ｍ）、 ２．１５〜２．５（８
Ｈ，ｍ）、 ２．８〜３．４（７Ｈ，ｍ）、 ３．
６５’（３Ｈ，ｓ）、 ？、（１−７，２（３Ｈ。
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ０．８４（３）１． ｔ、 Ｊ＝６．６）
１ｚ）、 ０．８９（３Ｎ、 ｔ、 Ｊ＝６．６
）１ｚ）、０．９５〜１．６（１２Ｈ，ｍ）、 １．
９５〜２．１（２Ｈ，ｍ）、 ２．１５〜２．５（８
Ｈ，ｍ）、 ２．８〜３．４（７Ｈ，ｍ）、 ３．
６５’（３Ｈ，ｓ）、 ？、（１−７，２（３Ｈ。
ｍ）
参考例 ４
参考例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
〜１ｃＨ２） ４ＣＨ３
参考例 ５
膵１１ｃｃＫレセプター結合試験
チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法〔モレキュラ・ファーマ
コロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ） ３Ｑ巻、２１２ページ、１９８６年〕に準じて
膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ
）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を取り除き
、湿重量の５０倍量の水冷５０ ｍＭ ）リス（Ｔｒｉ
ｓ） ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７、４，３７℃）中で細断し
たのちに、ウルトラディスパーサを用いてホモジナイズ
した。ホモジネートを５０，０００ ｘ ｇにて１０分
間遠心分離し、その沈澱をトリスＨＣＩ緩衝液に懸濁し
て再度５０，０００ Ｘ ｇで１０分間遠心分離した
。分析用緩衝液（５０ｍＭ ） ＋）ｘ ＨＣＬ ５
ｍＭ ＭｇＣＬ、５ ｍＭジチオスレイトール、２ｍｇ
／ｍ１牛血清アルブミン、０．１４ｍｇ／ｒｎｌバシト
ラシン〉に沈澱を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とした
。
コロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ） ３Ｑ巻、２１２ページ、１９８６年〕に準じて
膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ
）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を取り除き
、湿重量の５０倍量の水冷５０ ｍＭ ）リス（Ｔｒｉ
ｓ） ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７、４，３７℃）中で細断し
たのちに、ウルトラディスパーサを用いてホモジナイズ
した。ホモジネートを５０，０００ ｘ ｇにて１０分
間遠心分離し、その沈澱をトリスＨＣＩ緩衝液に懸濁し
て再度５０，０００ Ｘ ｇで１０分間遠心分離した
。分析用緩衝液（５０ｍＭ ） ＋）ｘ ＨＣＬ ５
ｍＭ ＭｇＣＬ、５ ｍＭジチオスレイトール、２ｍｇ
／ｍ１牛血清アルブミン、０．１４ｍｇ／ｒｎｌバシト
ラシン〉に沈澱を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とした
。
膵臓組織膜懸濁液（通常０，５■原組織重量／−）、３
０ ｐＭ ［”Ｉ） ＣＣＫ−８および被験薬物あるい
はその溶媒（全結合用） 、１０−’Ｍ ＣＣＫ−８
（非特異的結合用ンを分析用緩衝液に加えて全量ｌｆｆ
＋７！とじた。
０ ｐＭ ［”Ｉ） ＣＣＫ−８および被験薬物あるい
はその溶媒（全結合用） 、１０−’Ｍ ＣＣＫ−８
（非特異的結合用ンを分析用緩衝液に加えて全量ｌｆｆ
＋７！とじた。
３７℃にて３０分間インキュベート後試料を吸引ろ過し
、フィルターを氷冷トリスＨＣＩ緩衝液で洗浄してＴ−
カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６５０）により、その
放射活性を測定した。
、フィルターを氷冷トリスＨＣＩ緩衝液で洗浄してＴ−
カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６５０）により、その
放射活性を測定した。
ＣＣＫレセプターへの特異的結合量は全結合量と非特異
的結合量の差より求必、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からＩＣ５ｏ値を算定した。
的結合量の差より求必、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からＩＣ５ｏ値を算定した。
１．６
０．１３
実施例 １
５ （３，４−ジメチルフェニルスルフィニル）−４（
Ｎ、 Ｎ−ジベンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチジ
＝。 １０４５ ｃｒｎ−’ ５−（３，４−ジメチルフェニルチオ） −４−（Ｎ、
Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル０．
５５ｇヲ乾燥塩化メチレン１０ｍ７！に溶かし、−７８
℃で撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（７０％）０．３１
ｇを少量ずつ加えたのち、３時間反応させた。反応液に
亜硫酸ナトリウムを加えたのち炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製し、先に溶出スる５−（３，４−
ジメチルフェニルスルフィニル）４−（Ｎ、Ｎ−ジペン
チルカルバモイル）ペンタン酸メチル（ジアステレオマ
ーＡ）０．１２ｇと、後に溶出するジアステレオマーＢ
ＯＪ６ ｇ を得た。
Ｎ、 Ｎ−ジベンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチジ
＝。 １０４５ ｃｒｎ−’ ５−（３，４−ジメチルフェニルチオ） −４−（Ｎ、
Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル０．
５５ｇヲ乾燥塩化メチレン１０ｍ７！に溶かし、−７８
℃で撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（７０％）０．３１
ｇを少量ずつ加えたのち、３時間反応させた。反応液に
亜硫酸ナトリウムを加えたのち炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製し、先に溶出スる５−（３，４−
ジメチルフェニルスルフィニル）４−（Ｎ、Ｎ−ジペン
チルカルバモイル）ペンタン酸メチル（ジアステレオマ
ーＡ）０．１２ｇと、後に溶出するジアステレオマーＢ
ＯＪ６ ｇ を得た。
性 状 ： 油 状
ＩＲ（ｎｅａｔ）： シＣ−０１７３０．１６３０ ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．９０（３１１，ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈ２）、
０．９３（３）１． ｔ、 Ｊ＝６、６Ｈｚ）
、 １．１〜２．４５（２２Ｈ，ｍ）、 ２．７６
（１）１゜ｄｄ、 Ｊ＝３．３． １２．１Ｈｚ）、
３．１〜３．５（６Ｈ，ｍ＞。
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．９０（３１１，ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈ２）、
０．９３（３）１． ｔ、 Ｊ＝６、６Ｈｚ）
、 １．１〜２．４５（２２Ｈ，ｍ）、 ２．７６
（１）１゜ｄｄ、 Ｊ＝３．３． １２．１Ｈｚ）、
３．１〜３．５（６Ｈ，ｍ＞。
３．６５（３Ｈ，ｓ）、 ７．２〜７．４５（３Ｈ，
ｍ）〔ジアステレオマーＢ〕 性 状 ： 油 状 ＩＲ（ｎｅａｔ）： シｃ−０１７３５．１６３５ ｃ
ｍ−ν、。１０４５ ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８７（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１ｆｌｚ）、
０．９３（３Ｈ，ｔ、 Ｊ７、ＩＨｚ）、 １．１５〜
１．６５（１２）１． ｍ）、 ２．１〜２．５（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、 ２．８２（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝９．３１３
．２Ｈｚ）、 ２．９７（１Ｂ、 ｄｄ、 Ｊ＝３．８
．１３．２Ｈｚ）。
ｍ）〔ジアステレオマーＢ〕 性 状 ： 油 状 ＩＲ（ｎｅａｔ）： シｃ−０１７３５．１６３５ ｃ
ｍ−ν、。１０４５ ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８７（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．１ｆｌｚ）、
０．９３（３Ｈ，ｔ、 Ｊ７、ＩＨｚ）、 １．１５〜
１．６５（１２）１． ｍ）、 ２．１〜２．５（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、 ２．８２（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝９．３１３
．２Ｈｚ）、 ２．９７（１Ｂ、 ｄｄ、 Ｊ＝３．８
．１３．２Ｈｚ）。
３．１〜３．４５（５ｆｔ、 ｍ）、 ３．６８（３Ｈ
，ｓ）、 ７．２〜７．４５ （３Ｈ，ｍ） 実施例 ２ 実施例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
，ｓ）、 ７．２〜７．４５ （３Ｈ，ｍ） 実施例 ２ 実施例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
実施例 ３
５ （３，４−ジメチルフェニルスルフィニル）−４（
Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル（
ジアステレオマーＡ）１２０ ■をエタノール３−に溶
かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．２８ｄを加え
室温で１６時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、
希塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出し、水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をンリカゲルフラッシュ力ラムクロマトグラ
フィ−（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝ｌＯ／
１）で精製し、８点５０〜５４℃の５−（３，４−ジメ
チルフェニルスルフィニル） −４−（Ｎ、 Ｎ−ジペ
ンチルカルハモイル）ペンタン酸（ジアステレオマーＡ
）９０■を得た。
Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）ペンタン酸メチル（
ジアステレオマーＡ）１２０ ■をエタノール３−に溶
かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．２８ｄを加え
室温で１６時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、
希塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出し、水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をンリカゲルフラッシュ力ラムクロマトグラ
フィ−（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝ｌＯ／
１）で精製し、８点５０〜５４℃の５−（３，４−ジメ
チルフェニルスルフィニル） −４−（Ｎ、 Ｎ−ジペ
ンチルカルハモイル）ペンタン酸（ジアステレオマーＡ
）９０■を得た。
元素分析値： （Ｃ２４Ｈ３，ＮＯ，Ｓとして）０％
８％ Ｎ％ 計算値 ６５．８７ ８．９８ ３．２０実
測値 ６５．５２ ９．２４ ３．１９ＩＲ
（ＫＢｒ）： νｃ＋０ １７２０． １６３０
ｃｍＮ！、ＩＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０ ９０（６Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．２〜２，１５（１４ＨｍＬ ２．２５〜２．
４（８Ｈ，ｍ）、 ２．９０（ＩＨｄｄ、 Ｊ＝３
．３． １２．１Ｈｚ）、 ３．１〜３．５（６Ｈ。
８％ Ｎ％ 計算値 ６５．８７ ８．９８ ３．２０実
測値 ６５．５２ ９．２４ ３．１９ＩＲ
（ＫＢｒ）： νｃ＋０ １７２０． １６３０
ｃｍＮ！、ＩＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０ ９０（６Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．２〜２，１５（１４ＨｍＬ ２．２５〜２．
４（８Ｈ，ｍ）、 ２．９０（ＩＨｄｄ、 Ｊ＝３
．３． １２．１Ｈｚ）、 ３．１〜３．５（６Ｈ。
ｍ） 、 ７．２ −７．４５ （３，Ｈ，ｍ）実施
例 ４ 実施例３と同様にして表の化合物を製造した。
例 ４ 実施例３と同様にして表の化合物を製造した。
′″（ＣＨ２１４ＣＨ３
発明の効果
本発明の一般式（Ｉ）で表されるフェニルスルフィニル
アルキルカルボン酸誘導体は、競合的なＣＣＫ受容体拮
抗作用を示す。
アルキルカルボン酸誘導体は、競合的なＣＣＫ受容体拮
抗作用を示す。
例えば、１２５ＩてラベルしたＣＣＫ−８を用いたラッ
ト摘出膵臓のＣＣＫ受容体に対するパインディングＴ
ッセイ （Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ５ａｙ）において、１
Ｘ１ｆｌｌ−７〜６Ｘ１０−６モル濃度程度で約５０％
の抑制効果を発揮する。
ト摘出膵臓のＣＣＫ受容体に対するパインディングＴ
ッセイ （Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ５ａｙ）において、１
Ｘ１ｆｌｌ−７〜６Ｘ１０−６モル濃度程度で約５０％
の抑制効果を発揮する。
このように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は競合的な
ＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジス
キネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤とし
て有用である。
ＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジス
キネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤とし
て有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
よく、それぞれ炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ
＾３は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり
、ｘは炭素数１〜３のアルキル基およびニトロ基の中か
ら選ばれる基であり、ｎは１または２である）で表され
るフェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14462190A JPH07119204B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14462190A JPH07119204B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0436268A true JPH0436268A (ja) | 1992-02-06 |
| JPH07119204B2 JPH07119204B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=15366295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14462190A Expired - Lifetime JPH07119204B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07119204B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9341567B2 (en) | 2011-03-18 | 2016-05-17 | Seiko Epson Corporation | Terahertz wave generation device, light source device, camera, imaging device, and measurement device |
-
1990
- 1990-06-01 JP JP14462190A patent/JPH07119204B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9341567B2 (en) | 2011-03-18 | 2016-05-17 | Seiko Epson Corporation | Terahertz wave generation device, light source device, camera, imaging device, and measurement device |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07119204B2 (ja) | 1995-12-20 |
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