JPH03197491A - トリペプチド - Google Patents
トリペプチドInfo
- Publication number
- JPH03197491A JPH03197491A JP1339078A JP33907889A JPH03197491A JP H03197491 A JPH03197491 A JP H03197491A JP 1339078 A JP1339078 A JP 1339078A JP 33907889 A JP33907889 A JP 33907889A JP H03197491 A JPH03197491 A JP H03197491A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tripeptide
- peptide
- present
- amino acid
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は新規なトリペプチド、更に詳細には優れた血圧
降下作・用を有し、医薬品として有用なトリペプチド及
びその製造方法並びにその用途に関する。
降下作・用を有し、医薬品として有用なトリペプチド及
びその製造方法並びにその用途に関する。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］従来、
魚介類中には、高血圧症の治療効果または予防効果を持
つ成分が含有されていることが知られている。例えばナ
ンキョクオキアミについても、その電解質抽出液が高血
圧予防効果を有していること（特公昭６３−４７６９０
号公報）、またはそのタンパク質を含有させた食品の高
血圧予防効果（特開平１−１３７９５２号公報）などが
報告されている。
魚介類中には、高血圧症の治療効果または予防効果を持
つ成分が含有されていることが知られている。例えばナ
ンキョクオキアミについても、その電解質抽出液が高血
圧予防効果を有していること（特公昭６３−４７６９０
号公報）、またはそのタンパク質を含有させた食品の高
血圧予防効果（特開平１−１３７９５２号公報）などが
報告されている。
本発明者は、ナンキョクオキアミ組織中の成分について
種々研究をしてきたところ、ナンキョクオキアミの特定
抽出物中から単離したトリペプチドが強い血圧降下作用
を有することを見出し、先に特許出願した（特願平１−
２１５５７８号）、シかし、さらに新たな血圧降下剤の
提供が望まれていた。
種々研究をしてきたところ、ナンキョクオキアミの特定
抽出物中から単離したトリペプチドが強い血圧降下作用
を有することを見出し、先に特許出願した（特願平１−
２１５５７８号）、シかし、さらに新たな血圧降下剤の
提供が望まれていた。
［課題を解決するための手段］
斯かる実情において、本発明者は該トリペプチドの各種
類縁体を合成し、アンジオテーンシン１転換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害活性を指標として血圧降下作用との構造活性相
関につき検討してきたところ、特定のトリペプチドが強
いＡＣＥ阻害活性を有し、血圧降下剤として有用である
ことを見出し、本発明を完成した。
類縁体を合成し、アンジオテーンシン１転換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害活性を指標として血圧降下作用との構造活性相
関につき検討してきたところ、特定のトリペプチドが強
いＡＣＥ阻害活性を有し、血圧降下剤として有用である
ことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次式（Ｉ）
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ （１）で表わされるト
リペプチド及びこれを有効成分とする血圧降下剤を提供
するものである。
リペプチド及びこれを有効成分とする血圧降下剤を提供
するものである。
本発明のトリペプチド（１）は、通常のペプチド合成法
に従って、構成アミノ酸をペプチド結合させることによ
り製造することができる。
に従って、構成アミノ酸をペプチド結合させることによ
り製造することができる。
ペプチド合成法としては、液相法または固相法のいずれ
の合成法を用いてもよく、また市販のペプチド合成機を
用いることもできる。トリペプチド（１）は、通常ペプ
チド分離に用いられる逆相カラムクロマトグラフィーに
より精製単離できる。
の合成法を用いてもよく、また市販のペプチド合成機を
用いることもできる。トリペプチド（１）は、通常ペプ
チド分離に用いられる逆相カラムクロマトグラフィーに
より精製単離できる。
［作用］
本発明のトリペプチド（１）の血圧降下作用をＣｕｓｈ
ｍａｎｎ ＆ Ｃｈｅｕｎｇの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍａｃｏ１２０、１６３７（１９７１））を
用いてアンジオテンシン■転換酵素（ＡＣＥ）阻害活性
として測定した。
ｍａｎｎ ＆ Ｃｈｅｕｎｇの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍａｃｏ１２０、１６３７（１９７１））を
用いてアンジオテンシン■転換酵素（ＡＣＥ）阻害活性
として測定した。
ＡＣＥ １−１０ｍＵ、基質層ｐ−Ｈ４５−Ｌｅｕ （
ペプチド研究断裂） ２．５ｍＭ、リン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ８，３）１００ｍＭ及び食塩３００ｍＭからな
る溶液に、試料の所定量を加え、この混合物（０，２５
ｍθ）を３７°Ｃで３０分間インキュベートした後、Ｉ
Ｎ塩酸０．２５ｍ１２を加えて酵素反応を停止した。酢
酸エチル１．５ｍθを加え、１０秒間強く撹拌し、生成
した馬尿酸を抽出した。
ペプチド研究断裂） ２．５ｍＭ、リン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ８，３）１００ｍＭ及び食塩３００ｍＭからな
る溶液に、試料の所定量を加え、この混合物（０，２５
ｍθ）を３７°Ｃで３０分間インキュベートした後、Ｉ
Ｎ塩酸０．２５ｍ１２を加えて酵素反応を停止した。酢
酸エチル１．５ｍθを加え、１０秒間強く撹拌し、生成
した馬尿酸を抽出した。
酢酸エチル層１誦から溶媒を留去し、残渣を蒸留水１ｍ
ひに溶解し、２２８ｎｍの吸光度を測定した（ＯＤｓ）
。
ひに溶解し、２２８ｎｍの吸光度を測定した（ＯＤｓ）
。
インキュベート前に、あらかじめＩＮ塩酸を加えたもの
をブランクとしく０ＤｓｂＱ ）、吸光度の差（ＯＤｓ
−ＯＤｓｂσ）を求めた。また試料を添加しなかったも
のをコントロール群（０Ｄｃ）とし、同様にＯＤｃ −
ＯＤｃＭを求めた。ＡＣＥ阻害活性は次の式によって算
出した。
をブランクとしく０ＤｓｂＱ ）、吸光度の差（ＯＤｓ
−ＯＤｓｂσ）を求めた。また試料を添加しなかったも
のをコントロール群（０Ｄｃ）とし、同様にＯＤｃ −
ＯＤｃＭを求めた。ＡＣＥ阻害活性は次の式によって算
出した。
その結果、本発明のトリペプチド（Ｉ）の１．、Ｃ５゜
は０２８μＭであった また、本発明のトリペプチドを生理食塩水に溶解し、６
週齢のＩＣＲ系マウス各々１０匹、および６週齢の雌雄
のウィスター系ラット各々１０匹を１７！￥とする実験
動物に対し、各種の濃度のトリペブチ − ド（Ｉ）を静脈内投与し、２週間観察後ＬＤ５ｏ値を測
定した結果、マウスおよびラットのいずれにおいてもト
リペプチド（Ｉ）のＬＤ５．値は１００ｍｇ／ｋｇより
大であった。
は０２８μＭであった また、本発明のトリペプチドを生理食塩水に溶解し、６
週齢のＩＣＲ系マウス各々１０匹、および６週齢の雌雄
のウィスター系ラット各々１０匹を１７！￥とする実験
動物に対し、各種の濃度のトリペブチ − ド（Ｉ）を静脈内投与し、２週間観察後ＬＤ５ｏ値を測
定した結果、マウスおよびラットのいずれにおいてもト
リペプチド（Ｉ）のＬＤ５．値は１００ｍｇ／ｋｇより
大であった。
叙上の如く、本発明の（Ｉ）式で表わされるトリペプチ
ドは、いずれも優れたＡＣＥ阻害活性を示し、血圧降下
剤として有用である。
ドは、いずれも優れたＡＣＥ阻害活性を示し、血圧降下
剤として有用である。
その用法としては静脈内投与または経口投与が好ましい
。
。
使用可能な剤形としては、注射剤またはカプセル剤、錠
剤、粉末剤、顆粒剤等の経口投与剤がある。
剤、粉末剤、顆粒剤等の経口投与剤がある。
本発明のトリペプチド（Ｉ）の投与量は、患者の症状の
程度、投与方法等によりその最適量はかなり異なるが、
成人１日当りの治療量は１０〜１０００ｍｇである。
程度、投与方法等によりその最適量はかなり異なるが、
成人１日当りの治療量は１０〜１０００ｍｇである。
また、本発明のトリペプチド（１）は、慣用の任意の製
薬用担体、基剤または賦形剤と共に慣用の方法にて医薬
用製剤とすることができる。経口投与剤としては脂溶性
のカプセル剤、錠剤、粉末剤または顆粒剤として、注射
剤としては水溶性注射剤または凍結乾燥粉末剤として使
用するのが好ましい。賦形剤としては慣用の物質か使用
可能であるが、ヒト血清アルブミン、ショ糖、ゼラチン
、デンプン、またはポリエチレングリコール等を使用す
ることが好ましい。
薬用担体、基剤または賦形剤と共に慣用の方法にて医薬
用製剤とすることができる。経口投与剤としては脂溶性
のカプセル剤、錠剤、粉末剤または顆粒剤として、注射
剤としては水溶性注射剤または凍結乾燥粉末剤として使
用するのが好ましい。賦形剤としては慣用の物質か使用
可能であるが、ヒト血清アルブミン、ショ糖、ゼラチン
、デンプン、またはポリエチレングリコール等を使用す
ることが好ましい。
［実施例コ
以下、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明
はこれら実施例に限定されるものではない。
はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１ トリペプチド（１）の合成
全自動ペプチドシンセサイザー モデル４３０−Ａ（ア
ブライドバイオシステムズ社製）により、ブチロキシカ
ルボニル保護アミノ酸（Ｂｏｃ−アミノ酸）を用いたＭ
ｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法にて合成した後、６０％トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）／ＣＨ２ＣＱ２を用いて脱保護基及
び肝ガスによる樹脂からの脱離を行なった。
ブライドバイオシステムズ社製）により、ブチロキシカ
ルボニル保護アミノ酸（Ｂｏｃ−アミノ酸）を用いたＭ
ｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法にて合成した後、６０％トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）／ＣＨ２ＣＱ２を用いて脱保護基及
び肝ガスによる樹脂からの脱離を行なった。
得られたペプチドを、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｒ−ＯＤＳ−
５（山村化学（中製）カラムを用い、Ｏ１％ＴＦＡ→７
０％アセトニトリル１０１％ＴＦＡの直線濃度勾配（２
５分）、流速１．０＋＋＋ｆｆ／ｍｉｎ、検出ＵＶ２１
０ｎｍの溶出条件で逆相ＨＰＬＣにイ」シ、本発明のト
リペプチド（Ｉ）を精製した。
５（山村化学（中製）カラムを用い、Ｏ１％ＴＦＡ→７
０％アセトニトリル１０１％ＴＦＡの直線濃度勾配（２
５分）、流速１．０＋＋＋ｆｆ／ｍｉｎ、検出ＵＶ２１
０ｎｍの溶出条件で逆相ＨＰＬＣにイ」シ、本発明のト
リペプチド（Ｉ）を精製した。
得られたトリペプチドはＨＰＬＣにて純度を検定したが
、第１図に示す通り、単一成分であることか確認された
。
、第１図に示す通り、単一成分であることか確認された
。
また、気相プロテインシークエンサー モデル４７７Ａ
（アブライドバイオシステムズ社製）にてアミノ酸配
列か次式であることを確認した。
（アブライドバイオシステムズ社製）にてアミノ酸配
列か次式であることを確認した。
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ （１）実施例２ 水溶
性注射剤 実施例１で得られたトリペプチド（Ｉ）１００ｍｇを、
注射用蒸留水にて調製した０、１４Ｍ塩化ナトリウム含
有ｆ）、０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） １００ｍ
１２に溶解した。本成をメンブランフィルタ−を使用し
て無菌的に濾過し、濾液をガラス容器に１ ｍ１ｌｌず
つ充填して密封し、水溶性注射剤とした。
性注射剤 実施例１で得られたトリペプチド（Ｉ）１００ｍｇを、
注射用蒸留水にて調製した０、１４Ｍ塩化ナトリウム含
有ｆ）、０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） １００ｍ
１２に溶解した。本成をメンブランフィルタ−を使用し
て無菌的に濾過し、濾液をガラス容器に１ ｍ１ｌｌず
つ充填して密封し、水溶性注射剤とした。
実施例３ 錠剤
実施例１で得られたトリペプチド（ｒ） ５０ｇコー
ンスターチ ２０ｇ乳糖
５０ｇ微結晶セルロース
２３ｇヒドロキシプロピルセル
ロース ５ｇ軽質無水ケイ酸
１ｇステアリン酸マグネシウム
１ｇ計
１５０ｇ上記成分から本発明のトリペプチド（
Ｉ）５０ｍｇを含む錠剤１０００個を得た。
ンスターチ ２０ｇ乳糖
５０ｇ微結晶セルロース
２３ｇヒドロキシプロピルセル
ロース ５ｇ軽質無水ケイ酸
１ｇステアリン酸マグネシウム
１ｇ計
１５０ｇ上記成分から本発明のトリペプチド（
Ｉ）５０ｍｇを含む錠剤１０００個を得た。
すなわち、常法により上記成分を混合した後、顆粒化し
、ついで各々が１５０ｍｇになるように１０００錠に打
錠した。錠剤は更に常法によってヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、タルク、二酸化チタンおよびソルビタ
ン脂肪酸エステルでコーティングし、１０００錠のコー
ティング錠が得られた。
、ついで各々が１５０ｍｇになるように１０００錠に打
錠した。錠剤は更に常法によってヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、タルク、二酸化チタンおよびソルビタ
ン脂肪酸エステルでコーティングし、１０００錠のコー
ティング錠が得られた。
実施例４ カプセル剤
実施例１で得られたトリペプチド（Ｉ） ５０ｇステ
アリン酸マグネシウム ７ｇ乳糖
２４３ｇ計
３００ｇ常法によ
り上記成分を混合し、第１号ゼラチンカプセルに充填し
てカプセル剤を得た。
アリン酸マグネシウム ７ｇ乳糖
２４３ｇ計
３００ｇ常法によ
り上記成分を混合し、第１号ゼラチンカプセルに充填し
てカプセル剤を得た。
［発明の効果］
本発明のトリペプチド（１）は優れたＡＣＥ阻害活性を
有し、血圧降下剤として有用である。
有し、血圧降下剤として有用である。
第１図は、本発明のトリペプチド（１）をＨＰＬＣに付
したときの溶出パターンを示す図面である。 以 」−
したときの溶出パターンを示す図面である。 以 」−
Claims (3)
- （１）次式（ I ） Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ（ I ） で表わされるトリペプチド。
- （２）液相法または固相法のペプチド合成法により、構
成アミノ酸をペプチド結合させることを特徴とする請求
項１記載のトリペプチドの製造方法。 - （３）請求項１記載のトリペプチドを有効成分とする血
圧降下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1339078A JPH0699474B2 (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | トリペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1339078A JPH0699474B2 (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | トリペプチド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03197491A true JPH03197491A (ja) | 1991-08-28 |
| JPH0699474B2 JPH0699474B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=18324051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1339078A Expired - Lifetime JPH0699474B2 (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | トリペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699474B2 (ja) |
-
1989
- 1989-12-27 JP JP1339078A patent/JPH0699474B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0699474B2 (ja) | 1994-12-07 |
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