JPH0320394B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有用な薬理学的活性を有する化合物及
びそれらの製造方法に関するものである。 西独特許出願公開第2402908号明細書は式(A) （式中、R₁及びR₂は同一または異なつていて
もよく、各々直鎖状もしくは分枝鎖状C_2-6アルキ
ル基またはシクロヘキシル、ルコキシアルキルも
しくはヒドロキシアルキル基を示し、そしてＡは
メチル基で置換されていてもよい４個以下の炭素
原子を有する炭化水素基を示す）で表わされる化
合物が骨格筋中の血流を増加するのに非常に効果
的であり、かつ低い毒性しか示さないことを開示
している。 オランダ特許出願第7309709号明細書は式(A) （式中、R¹，R²及びR³の少くとも一つは３〜
８個の炭素原子を有するオキソアルキルであり、
そして残りの可変基の各々は１〜６個の炭素原子
を有するアルキルである）で表わされる化合物が
血流に対して有益な作用を有していることを開示
している。それを見れば、１−（５−オキソヘキ
シル）−3.7−ジメチルキサンチンが、それが特に
筋肉中の血流の改善するということで、強調され
ている。 本発明において、この広い一般的開示に包含さ
れる特定の狭い一群の化合物が１−（５−オキソ
ヘキシル）−3.7−ジメチル−キサンチンの同一活
性に比べて虚血性骨格筋における酸素圧を増加さ
せるのに驚くべき改善された活性を有することが
見出された。 これらの化合物はまた虚血性骨格筋中の収縮性
を増加する。これらの２つの性質は組織の代謝状
態の改善を達成するので、これらの化合物は間欠
性跛行症のような末梢血管疫病の治療剤として非
常に大きな有用性を有するものとなつている。 従つて、本発明は式（） （式中、ＲはC_1-4アルキルである）で表わされ
る化合物を提供する。 Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状C_1-4アルキル基で
あつてもよい。好適なC_1-4アルキル基にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ
−ブチルが含まれる。２種の特に好適なＲのC_1-4
アルキル基は、メチル及びｎ−ブチルである。 上記から、本発明の２種の好ましい化合物は１
−（5′−オキソヘキシル）−３−メチル−７−
（2′−オキソプロピル）キサンチン及び１−（5′−
オキソヘキシル）−３−ブチル−７−（2′−オキソ
プロピル）キサンチンであることが分るであろ
う。 本発明はまた式（）で表わされる化合物の製
造方法を提供し、この方法は式（） （式中、Ｒは式（）におけると同一の意義を
有する）で表わされる化合物を式Ｑ−
（CH₂）₄COCH₃（式中Ｑは求核剤で容易に置換さ
れうる原子または基である。）で表わされる化合
物と反応させることを含む。 Ｑの好適な値には塩素、臭素及びヨウ素原子及
び活性エステル基、例えばメタンスルホネート及
びｐ−トルエンスルホネートが含まれる。好まし
いＱの値には塩素及び臭素が含まれる。 反応は一般に極性有機溶媒、例えば低級アルカ
ノール、アセトンまたはジメチルホルムアミド、
あるいはこのような溶媒の混合物、中で行なわれ
る。これは通常中庸な塩基の存在下で行なわれ
る。このような塩基の好適な例には無機塩基、例
えばアルキル金属またはアルカリ土類金属塩基、
例えば炭酸カリウムのような炭酸塩が含まれる。 反応は一般に大気圧下でかつ周囲温度から反応
混合物の沸点までの範囲の極端ではない温度で行
なわれる。 式（）で表わされる中間体は式（） （式中、Ｒは式（）におけると同一の意義を
有する）で表わされる化合物を式CH₃COCH₂Q
（式中、Ｑは上記と同一の意義を有し、そして好
ましくは塩素または臭素である）で表わされる化
合物と反応させることにより製造できる。式
（）で表わされる化合物を７位でアルカリ金属
塩、例えがナトリウム塩に先ず転換することが
応々にして必要である。これは例えば式（）で
表わされる化合物を対応するアルカリ金属アルコ
キシドで処理することにより行なわれる。このよ
うな条件下では、塩形成は選択的に７位に起き
る。 アセトニル化反応は一般に極性有機溶媒、例え
ば低級アルカノールまたはアセトン、中で反応混
合物の還流温度でかつ大気圧下で行なわれる。 これらの条件下では、アセトニル化反応は選択
的に７位に起きる。 本発明の化合物は間欠性跛行症のような末梢血
管障害を治療するため使用できる。かくして、本
発明はまた式（）で表わされる化合物及び医薬
として適当な担体を含む医薬組成物を提供する。 本発明の組成物は注射による非経口投与に適し
た剤型をしていてもよいが、組成物が経口投与に
適するようになつているのが好ましい。なぜなら
ば、これによつてより都合の良い投与ができるか
らである。本発明の組成物は最も好適には単位投
与剤型、例えば錠剤またはカプセル剤として提供
される。このような投薬剤型は例えば５〜500mg
またはそれ以上、より普通には10〜200mg例えば
15〜150mgを含有できる。かくして、有利には本
発明の単位投与組成物は15，20，25，50，75，
100または150mg等のような活性剤を含有できる。
このような単位投薬剤型は普通毎日１〜４回、体
重70Kgの成人の日宛の投与量が普通40〜1000mgよ
り通常は50〜900mg、例えば60〜800mgとなるよう
に投与される。 特に好適な単位投与薬剤型は錠剤及びカプセル
剤である。 本発明の組成物は通常の方法で処方される。か
くして、経口投与薬単位は増量剤（希釈剤）、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、界面活
性剤、保存剤、緩衝剤等のような通常の薬剤を含
有できる。用いるため適した増量剤にはセルロー
ス、マンニトール、乳糖及び他の同様な薬剤が含
まれる。好適な崩壊剤にはデンプン、ポリビニル
ポリピロリドン及びデンプン誘導体、例えばデン
プングリコール酸ナトリウム等が含まれる。好適
な潤滑剤にはステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸マグネシウム等が含まれ
る。注射用組成物は本質的にはバイアルに封入さ
れた滅菌され、発熱原不含の本発明の化合物から
なり、これは沈殿防止剤及び保存剤と一緒でもよ
い。このような組成物は滅菌水または食塩水と共
に投与するため調製できる。 組成物は配合、充填、打錠等の通常の方法で製
造できる。 本発明はまた哺乳動物における末梢血管疫病の
治療方法も提供し、この方法は病気の動物に治療
的に効果のある量の式（）で表わされる化合物
を投与することを含む。 以下、実施例により本発明の化合物の製造を例
示し、参考例によりその中間体の製造を例示す
る。 参考例 １ ３−メチル−７−（2′−オキソプロピル）−キ
サンチン（D1） 20.8ｇの微粉砕した３−メチルキサンチンを
2.86ｇのナトリウムを125mlの無水エタノールに
溶解することにより新しく調製した溶液に少量ず
つ添加し、還流加熱することにより３−メチルキ
サンチンナトリウム塩を得た。125mlの無水エタ
ノール中の17.3ｇのクロルアセトンを次いで滴下
し、反応混合物を４時間還流加熱した。冷却後、
沈殿を取し、次いで希水酸化ナトリウム水溶液
に溶解した。 このアルカリ性溶液に希塩酸をPH11.5（PH計に
より調節）になるまで撹拌下で滴下した。沈殿し
た３−メチル−７−（2′−オキソプロピル）−キサ
ンチンを吸引下に取し、残渣をメタノール／ク
ロロホルム（１：１）から結晶することにより生
成物を白色粉末として得た。 融点＞295℃ 収量：8.1ｇ＝理論量の29.2％ 元素分析： 計算値 実験値 Ｃ 48.65 48.60 Ｈ 4.54 4.53 Ｎ 25.21 25.08 Ｏ 21.60 21.61 構造はNMR分光分析法により確認した。 参考例 ２ ３−ブチル−７−（2′−オキソプロピル）−キ
サンチン（D2） 26.0ｇの微粉砕した３−ｎ−ブチルキサンチン
を、2.86ｇのナトリウを125mlの無水エタノール
に溶解することにより新しく調製した溶液に段階
的に添加することにより、透明な溶液を得た。約
30℃の温度で、17.3ｇのクロルアセトンを125ml
の無水エタノールに溶解した溶液を撹拌下で滴下
した。２時間後、沈殿した塩化ナトリウムを粗製
３−ブチル−７−（2′−オキソプロピル）−キサン
チンと共に吸引により取し、残渣を無水エタノ
ールで洗浄した。 この混合物から塩化ナトリウムを除去するため
これを30分間撹拌下で700mlの水に懸濁した。次
いで、懸濁液を吸引により取し、残渣を希水酸
化ナトリウム水溶液に溶解した。 このアルカリ性溶液に、約PH10まで撹拌下で希
塩酸を滴下した。沈殿した３−ブチル−７−
（2′−オキソプロピル）−キサンチンを吸引下で
取し、残渣をエタノールから再結晶することによ
り生成物を白色粉末として得た。 融点：218℃ 収量：10.1ｇ∧＝理論量の30.6％ 元素分析： 計算値 実験値 Ｃ 54.54 54.58 Ｈ 6.11 6.11 Ｎ 21.19 21.10 Ｏ 18.16 18.19 構造はNMR分光分析法により確認した。 実施例 １ １−（5′−オキソヘキシル）−３−メチル−７
−（2′−オキソプロピル）−キサンチン(1) ３−メチル−７−（2′−オキソプロピル）−キサ
ンチン（4.5ｇ）、炭酸カリウム（2.8ｇ）及びジ
メチルホルムアミド（34ml）を一緒に撹拌し、新
しく蒸留した１−ブロムヘキサン−５−オンを室
温で滴下した。次いで混合物を窒素気流中30分間
120℃に加熱することにより反応を完結させた。
冷却後、混合物を水で処理し、クロロホルムで数
回抽出した。クロロホルム相を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、過し、クロロホルムを真空
下で除去した。残渣をエタノールから再結晶する
ことにより１−（5′−オキソヘキシル）−３−メチ
ル−７−（2′−オキソプロピル）−キサンチンを白
色粉末として得た。 融点：114℃ 収量：3.2ｇ∧＝理論量の49.9％ 元素分析： 計算値 実験値 Ｃ 56.24 56.15 Ｈ 6.29 6.25 Ｎ 17.49 17.61 Ｏ 19.98 20.06 構造はNMR分光分析法により確認した。 １−（5′−オキソヘキシル）−３−メチル−７−
（2′−オキソプロピル）−キサンチン(2) ３−ブチル−７−（2′−オキソプロピル）−キサ
ンチン（7.9ｇ）、炭酸カリウム（4.2ｇ）及びジ
メチルホルムアミド（51ml）を一緒に撹拌し、新
しく蒸留した１−ブロムヘキサン−５−オン
（8.1ｇ）を室温で滴下した。次いで、混合物を窒
素気流中で30分間120℃に加熱することにより反
応を完結させた。冷却後、混合物を約100mlの水
で処理し、クロロホルムで数回抽出した。クロロ
ホルム相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、クロロホルムを真空下で除去した。残渣を
エーテルから再結晶することにより１−（5′−オ
キソヘキシル）−３−ブチル−７−（2′−オキソプ
ロピル）−キサンチンを得た。 融点：87℃ 収量：7.4ｇ＝理論量の68.0％ 元素分析： 計算値 実験値 Ｃ 59.65 60.00 Ｈ 7.23 7.03 Ｎ 15.46 15.38 Ｏ 17.66 17.59 構造はNMR分光分析法で確認した。 薬理学的データ 雌雄の猫をウレタン／クロラローズ（120／60
ml／Kg）の復腔内注射により麻酔した。化合物
（懸濁液として）の十二指腸内（ｉ，d.）投与を
腹腔における中央線切開に続き十二指腸中に挿入
したプラスチツクカテーテルにより行なつた。 筋肉表面pO₂測定 測定部位（直径３〜４mm）上の皮膚を除去し、
１本の多重ワイヤー表面電極（Eschweiler，
Kiel）を各後肢の腓腹筋上に置いた。１本の後肢
の大腿動脈を、虚血を誘発させるため結紮した。
筋肉温度を熱電封（Ellab，Copenhagn）により
監視した。電極電流は６〜８秒毎に測定し、４分
間に亘つて集めた（Hewlett−Packardプログラ
ム可能データ自記装置3051A）。各期間後、平均
値及び標準偏差を計算した。 骨格筋中の増加した酸素圧を測定するこの試験
方法を、化合物１及び２の酸素圧増加におけるそ
れらの効果を、オランダ特許出願第7309709号明
細書において呼称された唯一の化合物である１−
（５−オキソヘキシル）−3.7−ジメチルキサンチ
ン(B)の筋肉中の血管に対するその薬理学的効果と
比較する試験に用いた。後者の化合物は本発明化
合物に構造的に最も近いオランダ特許出願第
7309709号明細書中の化合物と考えられる。 骨格筋収縮性 子牛の筋肉の皮膚を切開した後、坐骨神経を膝
に近いところで約３cm切断した。子牛の筋肉の腱
を切断し、等長力変換器（SWEMA.SG3）に接
続した。一定の差および猫の場合には100pそし
てラツトの場合には25pの静止張力を保持するた
めに、後肢の脛骨のところでクランプで固定し
た。筋肉の直接の刺激は猫の場合には２Hzの周波
数で且つ50Vの電圧で4msecの持続時間の方形波
パルスからなつていた。筋肉を湿潤状態且つ正常
な温度に保持するために、筋肉に0.9％Ｗ／Ｖの
塩化ナトリウム溶液（38℃）を連続的に注いだ。
大腿血流を動脈の段階的閉塞により制限し、その
結果約30％だけ収縮性の低下が起きた。収縮力が
一定水準に達した後、適当な媒体（塩化ナトリウ
ムまたはメチルセルロース）を注射し、次いで試
験物質を注射した。 結 果

【表】 筋肉収縮性―猫における化合物１ 収縮性は３実験において12.5mg／Kgi.d.で17％
増加した。 毒 性 試験投薬量において何ら毒性効果は見られなか
つた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされ、ＲがC_1-4アルキル基であることを特
   徴とする化合物。 ２ １−（5′−オキソヘキシル）−３−メチル−７
   −（2′−オキソプロピル）キサンチンまたは１−
   （5′−オキソヘキシル）−３−ブチル−７−（2′−
   オキソプロピル）キサンチンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ 式（） （式中、ＲはC_1-4アルキル基である）で表わさ
   れる化合物と式 Ｑ−（CH₂）₄COCH₃ （式中、Ｑは塩素、臭素もしくはヨウ素原子ま
   たは活性エステル基である）で表わされる化合物
   とを反応させることを特徴とする式（） （式中、Ｒは前述の意味を表わす）で表わされ
   る化合物を製造する方法。