JPH03204856A

JPH03204856A - イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法

Info

Publication number: JPH03204856A
Application number: JP2330898A
Authority: JP
Inventors: Frank Waetjen; フランク・ウエトイエン; Jorgen Drejer; イヨルゲン・ドレイエル; Leif H Jensen; ライフ．ヘルト・イエンセン
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1991-09-06
Anticipated expiration: 2015-06-26
Also published as: NO905320L; NO174464C; NZ236200A; DK0432648T3; ATE125795T1; GR3017487T3; PT96162B; EP0432648B1; FI905943A0; AU6792090A; FI100880B; NO905320D0; EP0432648A2; CA2031756C; ES2077623T3; FI905943L; JP3057095B2; DE69021347D1; IE69677B1; DE69021347T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、興奮性アミノ酸に拮抗する性質を有する化合
物、すなわちこの様な化合物を含有する薬学的調製物を
用いて処置する方法、及び興奮性アミノ酸に拮抗する性
質を有する新規化合物及びこの様な化合物の製造に関す
る。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、ヒトを含めた哺乳類に於ける疾病を、
この様な哺乳類中で興奮性アミノ酸を拮抗することによ
って治療する方法を提供することである。

本発明の第二の目的は、ヒトを含めた哺乳類中で興奮性
アミノ酸を拮抗することによって作用する、この様な哺
乳類に於ける疾病の治療に有用な新規薬学的調製物を提
供することにある。

本発明の第三の目的は、ヒトを含めた哺乳類中での興奮
性アミノ酸を拮抗することによって作用する、この様な
哺乳類に於ける疾病の治療に有用な新規化合物を提供す
ることである。

〔従来の技術〕

ヴイス（Ｗｔｓｓ）、　Ｚ−エルンストーモリツーアル
ノト大学（Ｅｒｎｓｔ−Ｍｏｒｉ　ｔｚ−Ａｒｎｄｔ−
Ｕｎｉｖ、）グラフスヴｆ）Ｌｉト（Ｇｒｅｉｆｓｗａ
ｌｄ）、　　Ｍａｔｈ−ｎａｔ、ｗｉｓｓ、　Ｒｅ１ｈ
ｅ　　３５＋３９−４４（１９８６）４゜ファルマツィエ（Ｐｈａｒｎ＋ａｚｉｅ）　３９．　Ｈ
，１０，７１３（１９８４）。

ファルマツイエ（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）　３７．　Ｈ，
１２，８５８−８６１（１９８２）　。

ノイロサイエンスレタース（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ）皿３２７−３３０（１９８９）　。

ＰＣＴ特許出願国際公告第ＷＯ８９１０３８１８号明細
書及びＫｈｉｍ、−Ｆａｒｍ、ｚｈ、２３（１１）、　　１３
４９−１３５２（１９８９）。

から次のことがよく知られている。それは本発明による
治療法の範囲に含まれる化学物質のいくつかが、生物学
的活性を有することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は中でも、次のことを単独で又は組合せて成る：興奮性アミノ酸の生物学的作用の拮抗を必要とする患者
のその作用の拮抗方法は、式〔式中Ｒ１は水素、分枝していてよいＣｌ−６−アルキル、Ｃ
３−１−シクロアルキル、ベンジル、置換されていてよ
いフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６−アルコキ
シ、ＣＨ２Ｃ０□Ｒ’　（式中Ｒ°は水素又は分校して
いてよいＣｌ−６−アルキルである。）ＣＨｚＣＮ、　
ＣＨｚＣＯＮＲＩｖＲｖ（式中Ｒ１ｖ及びＲｖは、独立
して水素又はＣｌ−６−アルキルである。）又はＣＨ２
Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎｌ２であり；Ｒ２は水素、ベンジル、
分校していてよいＣｔ−６−アルキル又はＣ３−７−シ
クロアルキルであり；Ｒ’、Ｒ’、Ｒ６Ｊ’は独立して
水素、分校していてよいＣｌ−６−アルキル、フェニル
、ハロゲン、自−６−アルコキシ、ＮＯ□、　ＣＮ、　
Ｃｈ、又はＳＯ□ＮＲ”Ｒ”′（式中Ｒ”及びＲ″″は
独立して水素又はＣｌ−６−アルキルである。）あるい
はＲ６とＲ７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和
され、かつハロゲン、ＮＯ□、　ＣＦ、、　ＣＮ。

ＳＯ□ＮＲ”Ｒ”（式中Ｒ″及びＲ”は独立して水素又
はＣＩ−ｂ−アルキルである。）によって置換されてい
よい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４及びＲＳは上
述の意味を有する。〕なる〕インドールー２．３−ジオ
ンー３オキシムの、興奮性アミノ酸を拮抗する有効量を
、上記患者に投与する工程から成る。

また、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６又はＲ７のうちの少な（とも１
個は、電子吸引置換基、たとえばＮＯ□、　ＣＦ３．　
ＣＮ。

５ｔ）ｔＮＲ”Ｒ″°又はハロゲンであり、さもなけれ
ばＲ１゜Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”及びＲ″１は上
述の意味を有する、上記式なる化合物を投与する方法で
あり、Ｒ５がＮｏｔ、　Ｆ、　ＣＦ３又はＣＮである、
上記化合物を投与する方法である。

更に興奮性アミノ酸の生物学的作用を拮抗する第１の上
記方法に於て、上記化合物を、薬学的に容認されたキャ
リヤー又は希釈剤と共に存在する、その薬学的調製物の
形で投与する。

そして興奮線アミノ酸の生物学的作用を拮抗する第２の
上記方法に於て、上記化合物を、薬学的に容認されたキ
ャリヤー又は希釈剤と共に存在する、その薬学的調製物
の形で投与する。興奮性アミノ酸の生物学的作用の拮抗
を必要とする患者のその作用の拮抗に使用するための薬
学的調製物は、式％式％〔式中Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、ベンジル、分校していてよいＣｌ−６−ア
ルキル又はＣ８−１−シクロアルキルであり；Ｒ４，Ｒ
５，Ｒ６，Ｒ？は独立して水素、分校していてよいＣｌ
−６−アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ８−６−アル
コキシ、ＮＯｚ、　ＣＮ、　５ＯｔＮＲ”Ｒ”′　（式
中Ｒ”及びＲ”は独立して水素又はＣ５−６−アルキル
である。）又はＣＦ３あるいはＲ６とＲ？は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和さ
れ、かつハロゲン、Ｎ（ｈ、　ＣＦ２．　ＣＮ。

５Ｏ２ＮＲ″Ｒ”（式中Ｒ２及びＲ”は独立して水素又
はＣｌ−６−アルキルである。）によって置換されてい
てよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４及びＲ５は
上述の意味を有し、Ｒ５がＨ，ＣＩ又はＢｒ以外である場合、Ｒ’、Ｒ’及
びＲ７の少なくとも１個は水素以外である；あるいはＲ１は分枝していてよいＣｌ−６−アルキル、Ｃ３−７
−シクロアルキル、ベンジル、置換されていてよいフェ
ニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃ１
，ＣＯ□Ｒ”（式中Ｒ°は水素又は分枝していてよいＣ
ｌ−６−アルキルである。）、Ｃ）ｌｚＣＮ、　ＣＨｚ
ＣＯＮＲＩｖＲｖ（式中ＲＩＶ及びＲｖは独立して水素
又はＣ１−６−アルキルである。）、又はＣＨｚＣ（＝
ＮＯＨ）ＮＨｚであり；Ｒ２は水素、ベンジル、分校し
ていてよいＣトロアルキル又はＣ，、−９−シクロアル
キルであり；Ｒ４，Ｒ５，Ｒ＆、Ｒ？は独立して水素、
分枝していてよいＣｌ−６−アルキル、フェニル、ハロ
ゲン、Ｃ５−６−アルコキシ、ＮＯ□ＣＮ、　ＳＯ□Ｎ
Ｒ”Ｒ″′　（式中Ｒ″及びＲ′″゛は独立して水素又
はＣＩ−ｂ−アルキルである。）又はＣＦ３あるいはＲ６とＲ７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和さ
れ、かつハロゲン、ＮＯ□、　ＣＰ、、　ＣＮ。

ＳＯ□ＮＲ“Ｒ”（式中Ｒ＃及びＲ”′は独立して水素
又はＣ５−６−アルキルである。）によって置換されて
いてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４及びＲ５
は上述の意味を有し、Ｒ１がメチル以外である場合、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ
７のうち少なくとも１個は水素以外であり、Ｒ１が置換
されたフェニル以外である場合、Ｒ４及びＲ５のうちの
少なくとも１個は水素以外であり、Ｒ６及びＲ７が一緒
になって付加的なベンゼン環を形成する場合、Ｒ４及び
Ｒ５のうちの少な（とも１個は水素以外である。〕なる化合物の、興奮性アミノ酸を拮抗する有効量を有す
る。

この様な拮抗を必要とする患者の興奮性アミノ酸の生物
学的作用を拮抗する方法は、上述の薬学的調製物、更に
式〔式中Ｒ１は水素、分校していてよいＣｌ−６−アルキル、Ｏ
３−１−シクロアルキル、ベンジル、置換されていてよ
いフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−１−アルコキ
シ、ｃｕｔｃｏ□Ｒ’　　Ｃ式中Ｐ゛は水素又は分校し
ていてよいＣ１−０−アルキルである。）ＣＨｚＣＮ、
　ＣＨｚＣＯＮＲ”　Ｒｖ（式中ＲＩＶ及びＲＶは独立
して水素又はＣ２−６−アルキルである。）、又はＣＩ
ＩＣ（＝ＮＯ１（）ＮＨ，であり；Ｒ２は水素、ベンジ
ル、分校していてよいＣ１−６アルキル又はＯ３−７−
シクロアルキルであり：Ｒ５はＮＯ□、　Ｆ、　ＣＦ、
、　Ｓｏ□ＮＲ”Ｒ″′　（式中Ｒ”及びＲ”は独立し
て水素又はＣＩ−ｂ−アルキルである。）又はＣＮであ
り；Ｒ４，ＲＡ、ＲＶは独立して水素、分校していてよいＣ
１−６−アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６アル
コキシ、ＮＯ□、　ＣＮ、　５Ｏ２ＮＲ″Ｒ”（式中Ｒ
“及びＲ”は独立して水素又はＣｌ−６−アルキルであ
る。）又はＣｈあるいはＲ６とＲ７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和さ
れ、かつハロゲン、ＮＯ□、　ＣＦ、、　ＣＮ。

ＳＯ□ＮＲ’Ｒ”（式中Ｒ”及びＲ”は独立して水素又
はＣ１−６−アルキルである。）によって置換されてい
てよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４は上述の意
味を有する。〕なる化合物及び式〔式中Ｒ１は水素分校していてよいＣｌ−６−アルキル、Ｏ３
−７−シクロアルキル、ベンジル、アシル、ヒドロキシ
、Ｏ３−６−アルコキシ、ＣＨ２ＣＯＲ゛（式中Ｒ゛は
水素又は分校していてよいＣ８−６アルキルである。）
　、ＣＨ２ＣＮ、　ＣＨ２ＣＯＲＩｖＲｖ（式中ＲＩＶ
及びＲＶは独立して水素又はＣｌ−６アルキルである。

）、又はＣＨ２Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎｌ（Ｚであり；ＲＺは水素、ベンジル、分校していてよいＯ３−６アル
キル又はＯ３−７−シクロアルキルであり；Ｒ５はＮＯ
□、　Ｆ、　ＣＦ３，５Ｏ２ＮＲ”Ｒ”　（式中Ｒ”及
びＲ”は独立して水素又はＣ１−６−アルキルである。

）又はＣＮであり；Ｒ４，Ｒ６，ＲＶは独立して水素、分校していてよいＣ
１−６−アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃｌ−６ア／
Ｉ／Ｉキシ、ＮＯ２，ＣＮ、５ＯＺＮＲ’Ｒ”　（式中
Ｒ”及びＲ″は独立して水素又はＣｌ−６−アルキルで
ある。）又はＣＦｉあるいはＲ６とＲ７は一緒になって芳香的に又は飽和され、かつ
ハロゲン、ＮＯｚ、Ｃｈ、ＣＮ、　５Ｏ２ＮＲ“Ｒ２゛
（式中Ｐ”及びＲ”は独立して水素又はＣｌ−６−アル
キルである。）付加的な４〜７味を有する。〕なる化合物及び式によって置換されていてよい、員環を形成し、Ｒ４は上述の意４〔式中Ｒ１は水素であり：Ｒ２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣｌ−６アル
キル又はＣ３−７−シクロアルキルであり；Ｒ５はＮｏ
２．　Ｆ、　ｃｈｉ、　Ｓｏ！ＮＲ”Ｒ”（式中Ｒ″及
びＲ１は独立して水素又はＣ８−５−アルキルである。

）又はＣＮであり；Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７は独立して水素、分校していてよいＣ
３−６−アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６ＮＯ
ｚ、ＣＮ、　５ＯｚＮＲ”Ｒ”“（式中Ｒ″及びＲ”は
独立して水素又はＣ５−６−アルキルである。）又はＣ
Ｆ２あるいはＲ６とＲ？は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和さ
れ、かつハロゲン、Ｎ（ｈ、ＣＦ３．　ＣＮ。

ＳＯ□ＮＲ”Ｒ”°（式中Ｒ″及びＲ１は独立して水素
又はＣｌ−６−アルキルである。）によって置換されて
いてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４は上述の
意味を有し、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ６及びＲ７が水素以外でなく、Ｒ２が水
素又はベンジル以外でない場合、Ｒ５はＮＯＺ及びＦと
異なる；Ｒ１，ＲＺ、Ｒ４及びＲ６が水素以外でなく、Ｒ７がＮ
Ｏ２以外でない場合、ＲＳはＮＯ□と異なる。］なる化
合物、更に、式中Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｆ、　ＮＯ２
゜ＣＮ、　ＣＦ３又は５ＯｔＮＲ”Ｒ″”（式中Ｒ″及
びＲ″′　は独立して水素又はＣｌ−６−アルキルであ
る。）であり、Ｒ６及びＲ７は一緒になって芳香的に又
は部分的に飽和され、かつハロゲン、ＮＯ□、　ＣＦ３
．　ＣＮ、　Ｓｏ□ＮＲ’Ｒ”（式中Ｒ″及びＲ”は独
立して水素又はＣｌ−６−アルキルである。）によって
置換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成する、
上記化合物、及び式中Ｒ６及びＲ７によって形成された
、付加的な環は、ＮＯｚ、　ＣＦ３．　ＣＮ又はＳＯ，
ＮＲ”Ｒ”　（式中Ｒ”及びＲ１１＋　は独立して水素
又はＣ１−６−アルキルである。）によって置換されて
いる、上記化合物、及び５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，３
−ジオン−３−オキシムである上記化合物、及び５．７
−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン−３−（０−メチルオキシム）である上記化合物
、及び５−ニトロ−ＩＨ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベ
ンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−３−オキシ
ムである上記化合物を、前記患者に投与する工程から成
る。

その上中枢神経系障害を、この様な処理を必要とする患
者で治療する方法は、式〔式中Ｒ１は水素、分校していてよいＣｌ−６−アルキル、Ｃ
３−１−シクロアルキル、ベンジル、置換されていてよ
いフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６−アルコキ
シ、ＣＨ，Ｃ０２Ｒ’　（式中Ｒ°は水素又は分校して
いてよいＣ１−６−アルキルである。）ＣＨｚＣＮ、　
ＣｔｈＣＯＮＲＩｖＲｖ（式中ＲＩＶ及びＲｖは独立し
て水素又はＣｌ−６−アルキルである。）又はＣＨｚＣ
（＝ＮＯＨ）ＮＨｚであり：Ｒ２は水素、ベンジル、分
校していてよいＣｌ−６アルキル又はＣ３−７−シクロ
アルキルであり；Ｒ５はＮ（ｈ、Ｆ、　ＣＦ３．５Ｏ２
ＮＲ″Ｒ”（式中Ｒ″及びＲ”。

は独立して水素又はＣｌ−６−アルキルである。）又は
ＣＮであり；Ｒ４，Ｒ６，Ｒ？は独立して水素、分枝していてよいＣ
３−６−アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６アル
コキシ、ＮＯ□、　ＣＮ、　５（ｈＮＲ″Ｒ”（式中Ｒ
”及びＲ″゛は独立して水素又はＣｌ−６−アルキルで
ある。）又はＣＦ３あるいはＲ６とＲ７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和さ
れ、かつハロゲン、ＮＯｚ、ＣＮ、　５ＯｚＮＲ″Ｒ″
。

（式中Ｒ”及びＲ”は独立して水素又はＣｌ−６アルキ
ルである。）によって置換されていてよい、付加的な４
〜７員環を形成し、Ｒ４は上述の意味を有し、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ７が水素以外でなく、Ｒ２が水
素又はヘンシル以外でない場合、Ｒ５はＮＯ２及びＦと
異なる；ＲＩ、Ｒ２，Ｒ４及びＲ６が水素以外でなく、Ｒ７がＮ
ｏｔ以外でない場合、Ｒ５はＮＯ７と異なる。〕なる化
合物の有効量を、上記患者に投与する工程から成る。

更に、式〔式中Ｒ１水素、分枝していてよいＣｌ−６−アルキル、Ｃｌ
−６−アルキル、Ｏ３−１−シクロアルキル、ベンジル
、置換されていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、
Ｃｌ−６−アルコキシ、ＣＨｚＣＯｚＲ’　（式中Ｒ”
は水素又は分枝していてよいＣｌ−６−アルキルである
。）　、ＣＨ２ＣＮ。

ＣＨｚＣＯＮＲ”ＲｖＣ式中Ｒ”及ヒＲｖハ、独立して
水素又はＣｌ−６−アルキルである。）、又はＣＨｚＣ
（＝ＮＯＨ）ＮＨｚであり：Ｒ２は水素、ベンジル、分
枝していてよいＣｌ−６−アルキル又はＯ３−１−シク
ロアルキルであり：Ｒ５はＮＯｘ、　Ｆ、　ＣＦｓ、５
ＯｚＮＲ”Ｒ”′　（式中Ｒ″及びＲＩ”は独立して水
素又はＣｌ−６−アルキルである。）又はＣＮであり；Ｒ４，Ｒ６，Ｒ？は独立して水素、分枝していてよいＣ
１−６−アルキル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６アル
コキシ、ＮＯ，、ＣＮ、　Ｓｏ□ＮＲ”Ｒ”（式中Ｒ′
″及びＲ”は独立して水素又はＣ０−６−アルキルであ
る。）又はＣＦ３あるいはＲ６とＲ７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和さ
れ、かつハロゲン、ＮＯｔ、ＣＦ３．　ＣＮ。

ＳＯ□ＮＲ’Ｒ”°（式中Ｒ”及びＲ”は独立して水素
又はＣｌ−６−アルキルである。）によって置換されて
いてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４は上述の
意味を有し、Ｒ１ｊ１４．Ｒ６及びＲ７が水素以外でなく、Ｒ２が水
素又はベンジル以外でない場合、Ｒ５はＮｏ２及びＦと
異なる；ＲＩＪＺＪ４及びＲ６が水素以外でなく、Ｒ７がＮｏ２
以外でない場合、Ｒ５はＮＯ□と異なる。〕なる化合物
を製造する方法は、式（式中Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ６及びＲ７は上述の意味を
有する。ンなる化合物と弐ＮＨ，ＯＲ”　（式中Ｒ２は
、上述の意味を有する。）なる化合物とを反応させる工
程から成る。

更に式％式％〔式中Ｒ１は水素、分枝していてよいＣ１−６−アルキル、Ｏ
３−１−シクロアルキル、ベンジル、置換されていてよ
いフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキ
シ、ＣＨｚＣＯ□Ｒ’　（式中Ｒ゛は水素又は分枝して
いてよいＣ１−６−アルキルである。）ＣＨＩＣＮ、　
ＣＨｚＣＯＮＲ′ｖＲｖ（式中ＲＩＶ及びＲｖは、独立
して水素又はＣｌ−６−アルキルである。）、又はＣＨ
ｇＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨｚであり；Ｒ２は水素、ベンジル
、分枝していてよいＣ１−６アルキル又はＯ３−７−シ
クロアルキルであり；Ｒ４，Ｒ５，Ｒ１，Ｒ７は独立し
て水素、分枝していてよいＣ１−６−アルキル、フェニ
ル、ハロゲン、Ｃｌ−６−アルコキシ、Ｎｏ、、　ＣＮ
、　ＳＯ□ＮＲ”Ｒ”　（式中Ｒ”及びＲ”は独立して
水素又はＣｌ−６−アルキルである。）又はＣＦ３ある
いはＲ６とＲ７は一緒になって公報的に又は部分的に飽和さ
れ、かつハロゲン、ＮＯ！、　ＣＦ３．　ＣＮ。

ＳＯ□ＮＲ″Ｒ””（式中Ｒ”及びＲ”は独立して水素
又はＣｔ−＋＋−アルキルである。）によって置換され
ていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４及びｐ
ｓは上述の意味を有する。〕なる化合物を、興奮性アミ
ノ酸に敏感な状態の治療に有用な薬剤を製造するのに使
用する。

また、Ｒ’、Ｒ５，Ｒ’又はＲ７のうちの少なくとも１
個は、電子吸引置換基、たとえばＮＯ２，ＣＦ３．　Ｃ
Ｎ。

ＳＯ□ＮＲ″Ｒ″゛又はハロゲンであり、さもなければ
Ｒ１゜Ｒ２，Ｒ’、Ｒ６，Ｒ’、Ｒ”及びＲ″′　は上
述の意味を有する、上記化合物を使用する。

更に、有効成分として、式〔式中Ｒ１は水素、分枝していてよいＣ１−６−アルキル、Ｃ
３−？−シクロアルキル、ベンジル、置換されていてよ
いフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６−アルコキ
シ、ＣＨｚＣＯＪ’　（式中Ｒ゛は水素又は分校してい
てよいＣ１−６−アルキルである。）ＣＨｚＣＮ、　Ｃ
ＨｔＣＯＮＲ′ｖＲｖ（式中ＲＩＶ及びＲｖは独立して
水素又はＣｌ−６−アルキルである。）又はＣｔｂＣ（
＝ＮＯＨ）　ＮＨｚであり：Ｒ２は水素、ベンジル、分
校していてよいＣｌ−Ｓ−アルキル又はＣ３−９−シク
ロアルキルであり；Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ？は独立して
水素、分校していてよいＣｌ−６−アルキル、フェニル
、ハロゲン、Ｃｒ−ｂ−７）Ｉｉ’：１キシ、ＮＯｘ＋
　ＣＮ＋　５ＯＪＲ”Ｒ”　（式中Ｒ”及びＲ”°は独
立して水素又はＣ１−６−アルキルである。）又はＣＦ
３あるいはＲ６とＲ７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽和さ
れ、かつケロゲン、ＮＯ□、　ＣＦ３．　ＣＮ。

ＳＯ，ＮＲ″Ｒ””（式中Ｒ′及びＲ″゛　は独立して
水素又はＣｌ−６−アルキルである。）によって置換さ
れていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ４及び
Ｒ５は上述の意味を有する。〕なる化合物の有効量を含
有する薬学的調製物を製造する方法である。

本発明に従って使用される、好ましい化合物及び本発明
それ自体による好ましい化合物は、たとえば５．７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）５−フロモー１−メチル−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン３−オキシム、５．７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，３
−ジオン−３−オキシム、５−ニトロ−ＩＨ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベ
ンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−３−オキシ
ム。

である。

生物学的活性本発明の化合物は、その強い興奮性アミノ酸（ＦＡＡ）
　（グリシン、グリタマート、キスキュラード、ＡＴＰ
八、　ＡＭＰＡ、カニナート、ＮＭＤＡ）を拮抗する性
質のゆえに、価値ある生物学的性質を有する。

たとえば本発明の化合物は、強い薬理学的生体内ＡＴＰ
Ａ及びキスキュラードを拮抗する作用を示し、それはこ
の剤をたとえば興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮性ア
ミノ酸依存性酸素欠乏症、興奮性アミノ酸依存性虚血、
興奮性アミノ酸依存性けいれん及び興奮性アミノ酸依存
性片頭痛の治療で有効する。

本発明の化合物は、ＡＴＰＡ−誘発硬直及びキスキュラ
ード又はＮＭＤＡ−誘発けいれんを、０．１−１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲でｔｉＤｓ。によって示す。この様な化
合物の例は、５．７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−イ
ンドール２．３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）
及び５，７−シニトロー１−（エトキシカルボニルメチ
ル）−ＬＨ−インドール−２，３−ジオン−３−（０−
メチルオキシム）である。

本発明の化合物は、グルタマートサブレセプター力イナ
ート、キスキュラード及びグリシンレセプターに対して
強力な試験管内親和性を示す。これらの性質が、興奮性
アミノ酸（ＥＡＡ）に関するヒトの機能不全の治療でこ
の化合物を有効にする。

たとえばいくつかの本発明の化合物は、３Ｈ−カイナー
ト、３Ｈ−八？’ｌＰＡ及び（又は）３Ｈ−グリシン結
合部位での結合を１０−１００μ台の範囲のＩＣ５゜で
示す。この様な化合物の例は、たとえば５−ブロモ−７−ニトロ−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン３−オキシム、５−ニトロ−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３−
オキシム、５．７−シニトローＩＨ−インドール−２，３−ジオン
−３−オキシム、５．７−シニトロー１−メチル−１トインドール−２，
３−ジオン−３−オキシム、１Ｈ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−３
−オキシム、５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，３
−ジオン−３−オキシム、及び５−ニトロ−ＩＨ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベ
ンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−３−オキシ
ムである。

そのＦＡＡ−拮抗性質の第二の結果としての本発明の化
合物は、またコカイン誘発運動亢進症を拮抗することが
分った、たとえばもっとも強力な本発明の化合物は、経
口投与した場合、このテストでＥＤｓｏを０．５−１　
、　（１ｗｇ／ｋｇの範囲で有することが分った。この
様な化合物の例は、５，７−シニトロー１−メチル−Ｉ
Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（０−メチルオ
キシム）である。

更に、本発明の化合物のうちのいくつかは、本発明の他
の化合物の代謝物質であり、かつその代謝物質は、生物
学的活性を同一の範囲で示すか又は本発明の前駆体化合
物よりも一層強力であることが分った。したがってこの
様に強力な又は前駆体の化合物及びこの様な代謝物質は
、本発明の権威内にある。上述の化合物のいくつかは、
上述の前駆体化合物の代謝物質として及びその逆として
も認められる。

この様な代謝物質はたとえば、Ｎ−説アルキル化された
誘導体、１−Ｎ−ヒドロキシルアルキル誘導体、１−Ｎ
−ヒドロキシ誘導体、１−Ｎ−オキサイド誘導体、〇−
説アルキル化された誘導体、開環されたピロロ環が加水
分解された誘導体、開環されたピロロ環が加水分解され
かつ脱カルボキシル化された誘導体並びにこの様な代謝
反応の組合せ物である。

生物学的試験上記試験を、更に詳細に以下に記載する様に行い、また
その後に記載された法則に従う。

紅ハ、誘発１ＩＡＴＰＡに拮抗する、選択性キスキュラードレセプター
は、雌性ＮＭＲＩマウスに３〜１５ｍｇ／ｋｇの投薬量
で硬直を誘発し、間代性−強直性発作及び死を、恐らく
呼吸停止のために１５〜４０ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈
内投与後に誘発する。

方法ＡＴＰ八（（Ｒ５）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５
−ｔ−フ゛チルー４−イソオキサゾールプロピオン酸）
を、蒸留水中に溶解し、試験化合物をポリオキシル４０
を水素化したヒマシ油（５％タレモホールＲＨＴ１４４
０　（ＢＡＳＦ社））中に溶解する。

試験化合物を、ＡＴＰＡ　１５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与
の５゜３０又は１２０分前に静脈内に又は３０分前に腹
腔内に薬用量あたり雌性ＮＭＲＩマウス８匹に投与し、
５分後硬直を経験するマウスの数を調べる。ＨＤ、。値
を、試験化合物の少なくとも３つの投薬量から算出する
。これは、マウスが硬直するのを５０％阻害する薬用量
である。

キスキュー−−峰　　　かＤＢＡ／２マウスに１ｃｖ（脳内脳室）投与されたキス
キュラードは強直発作を誘発し、これを静脈内投与後、
ＮＭＤＡ及び非−ＮＭＤＡレセプター拮抗剤によって阻
害することができる。

方法試験化合物を、キスキュラードの２０μｇ　ｉｃｖ投与
５分前に、薬用量あたり雄性ＤＢＡ／２マウス１０匹（
体重１０−１２ｇ）に静脈内投与する。次の２分以内に
、強直性発作を経験するマウスの数を調べる。

ＥＤ５゜値を、マウスが強直するのを５０％阻害する薬
用量として算出する。

ＮＭＤＡ−法官ＮＭＲＩマウスにｉｃｖ投与されたＮＭＤＡは、強直性
発作を誘発し、これをＮＭＤＡレセプター拮抗剤によっ
て阻害することができる。

方法試験化合物を、ＮＭＤＡの０．５μｇ　ｉｃｖ投与投与
５紀前薬用量あたり雄性ＮＭＲＩマウス１０匹に静脈内
投与する。次の２分以内に強直性発作を経験するマウス
の数を調べる。ＥＤ５゜値を、マウスが強直するのを５
０％阻害する薬用量として算出する。

コカイン−峰　゛　　′″准「局所投与されたキスキュラード及びカイナートは、常開
挙動、たとえば過剰運動、後足で立つ鼻をならす及び毛
づくろいに付随して、中隔核及び尾状核にドーパミン放
出の増加を誘発する。この作用は、マイクロ−透析法に
従って局所投与された選択性キスキュラード拮抗剤によ
って阻害することができる。

皮下投与されたドーパミン吸収阻害剤コカインも、運動
先進症を誘発する。これは、グルタマート拮抗剤ＧＤＥ
Ｈの中隔核への投与によって阻害することができる。

この理由（及び他のこと）から、非−ＮＭＤＡ　レセプ
ターは中隔核中でバーパミンの放出を調節し、非−ＮＭ
ＤＡ　レセプター拮抗剤は、精神病の症状を緩和するこ
とができる。

方法試験化合物を、コカイン２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与３
０分前に０．１．１．１０及び３０ｍｇ／ｋｇの薬用量
で、雌性ＮＭＩ？！マウスに経口投与し、箱あたりマウ
ス２匹の運動活性を、次の２時間箱あたり赤外線フォト
ビーム８個を使用して測定する。マウスは、少なくとも
１６時間その箱に適応し、試験的固有運動性を回避する
（忌新症）。

キスキュラード結合検定法を、Ｔ、ホル０１ｏｎｏｔｅ
）等、ノイロサイエンスレタース５４．２７−３２（１
９８５）によって記載されている様に行う。

カイナート結合検定法を、Ｔ、ホル等、ノイロサイエン
スレタース６５．４７−５２（１９８６）によって記載
されている様に行う。

グリシン結合検定法を、Ｗ、フロストホワイト（Ｆｒｏ
ｓｔ　Ｗｈｉｔｅ）等、ジャーナル　オブ　ノイロケミ
ストリ−５３（２）、　５０３ヒク５１２　（１９８９
）　　によって記載されている様に行う。

薬学的調製物通常の賦形剤、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の
化合物を、薬学的調製物及びその単位投薬形とし、この
様な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液
体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル
、又はこれによって充填されたカプセル、経口使用する
ためのすべてのものとして、直腸投与様坐剤の形で又は
非経口（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用す
る。この様な薬学的組成物及びその単位投薬形は、通常
の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有
又は不合で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適
する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に
比例して含有する。したがって錠剤につき有効成分１０
ｍｇ又はもつと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する
錠剤は、適する代表的な単位投薬形である。

経口投与のための薬学的調製物の固体形及び注射溶液が
好ましい。

治療の方法本発明の化合物は、その生物学的活性に関する中枢神経
系障害の治療に極めて有用である。したがって本発明を
、化合物の生物学的活性と関係する症状の治療、緩和又
は除去を必要とするヒトを含めた患者に投与する。これ
は、特に興奮性アミノ酸依存性精神病、興奮性アミノ酸
依存性酸素欠乏症、興奮性アミノ酸依存性虚血、興奮性
アミノ酸依存性けいれん及び興奮性アミノ酸依存性片頭
痛を含む。適する投薬量範囲は０．１〜１０００　ｍｇ
／日、１０−５００ｍｇ／日及び特に３０−１００ｍｇ
／日であり、常に投与の正確な方法、投与される形態、
投与対象となる症状、関与する患者、関与する患者の体
重、更に主治医又は獣医の好み又は経験による。

化学例この様な本発明のいくつかの化合物は、古く、他のもの
は新規の化学物質である。いずれにせよ本発明の化合物
を、よく知られた化学方法に従って製造することができ
る。

例１ａ）１−フェニル−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン
クロロホルムアミン（３，２ｇ、　２０ｍｍｏｌ）及び
４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を有する撹拌
溶液に、オキザルクロライド（３ｄ）を滴加する。生じ
る混合物を５時間還流し、その後室温に冷却し、減圧蒸
発する。

残留物（油状物）をメチレンクロライド（５０ｄ）中に
再溶解し、乾燥ＡｌＣｌ＋（３ｇ）を加える。室温での
撹拌を３０時間続け、その後エタノール（１０ｄ）、次
いで水（１００ｙｄ）を加える。有機相を飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏｚで洗滌し、ＮａｚＳＯａを介して乾燥し、蒸発する
。結晶残留物を、エーテル（４０ｄ）中で撹拌し、生成
物を濾去する。収量：　２．６５ｇ橙色結晶、融点１３
９−１４１°Ｃ１文献上１３８°Ｃｂ）次のＩＨ−インドール−２，３−ジオンを、公知の
文献上の処理に従って製造する。

■有機合成Ｃｏ１．第１巻、第３２７頁２′マルチネ（
Ｍａｒｔｉｎｅｔ）、　Ｊ、　：　Ｃｏｎ＋ｐｔ、　Ｒ
ｅｎｄ、　１６６＋８５１、１９１８４．６−ジドリフルオロメチルーＩＨ−インドール−２
，３ジオン１）、融点１６２−１６５°Ｃ０１Ｈ−ベン
ズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン２ゝ融点２４２
−２４５°Ｃ０７−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン１ゝ、融点１８１−１８３　’Ｃ６ＩＨ−６．７．８．９−テトラヒドロ−ベンズ（ｇ　）
インドール−２，３−ジオン、融点２２４−２２６°Ｃ
０６−メトキシ−１旧インドール−２８３−ジオン、融
点　〉３１０°Ｃ０７−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン、融点１８０−１８４℃。

ｃ）１−メチル−５−二トロー７−　トリフルオロメチ
ルＩＨ−インドール−２，３−ジオンｍＨｚｓＯ４１０−中にＫＮ（ｈ（０，５ｇ）を有する
撹拌された１０°Ｃの温い溶液に、濃ＨｚＳＯ４１０ｄ
中に１−メチル７−トリフルオロメチル−１）ｆ−イン
ドール−２，３−ジオンを有する溶液を滴加する。添加
を１０分後に終了し、その後撹拌を１５分間室温で続け
る。反応混合物を氷上に注ぎ、それによって目的化合物
が黄色結晶として沈殿する。結晶を濾過によって集め、
水洗する。融点１６８−１６９℃。

Ｃ）と同様な方法で、次のニトロ化合物を製造する：５−ニトロ−ＩＨ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベ
ンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン、融点２３２
−２３６℃。

５−ニトロ−１−メチル−ＩＨ−ベンズ［ｇ　）インド
ール−２，３−ジオン、融点２５５−２５８°Ｃ１ｄ）
５．７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３ジオン。

乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｄ）中に５．７−シニ
トローＩＨ−インドール−２，３−ジオン（１，２ｇ）
を有する、撹拌された溶液に、水酸化ナトリウム（０，
２４ｇ、鉱油中に５５％）を加える。水素発生が止んだ
後、ヨウ化メチル（０，３７ｄ）を加えた。室温での撹
拌を２時間続け、その後粗生成物を、水（１００ｄ）の
反応混合物への添加によって油状物として沈殿させる。

油状物は、エーテル／ペンタンを用いる処理で結晶化す
る。

ｄ）と同様な方法で、次の１−アルキル−又はｌ−ベン
ジル−ＩＨ−インドール−２，３−ジオキサンを製造す
る。

５．７−シニトロー１−エチル−ＩＨ−インドール−２
，３〜ジオン、融点１３５−１４０℃。

５−ブロモ−１−メチル−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン、融点１５７−１６０°Ｃ０ＩＨ−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベ
ンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン、融点１５７
−１６０　”Ｃ。

５．７−ジプロモー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン、融点１７０−１７３℃。

５．６−ジプロモー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン、融点１８０−１８４°Ｃ０４，５−ジブロモ−１−メチル−１）１−インドール−
２，３−ジオン、融点２３７−２３９°Ｃ５１−メチル−５−ニトロ−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン、融点１９６−１９９°Ｃ９ ■−ベンジルー５．７−シニトローＩＨ−インドール−
２３３−ジオン、融点１２７−１３１°Ｃ０４，６−シニトロフルオロメチルー１−メチル−ＩＨ−
インドール、融点　９３−９４°Ｃ０１−メチル−７−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドー
ル２３−ジオン、融点１２０−１２２°Ｃ０６−メドキ
シー１−メチル−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン、
融点１７５−１７８°Ｃ０５，７−シニトロー１−（エトキシカルボニルメチル）
−１Ｈインドール−２，３−ジオン、　（油状物）。

１−メチル−ＩＨ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，３
−ジオン、融点１２２−１２６°Ｃ０１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール
２．３−ジオン、融点１１５−１１９　’Ｃ。

５．７−ジプロモー１−（エトキシカルボニルメチル）
−１Ｈインドール−２，３−ジオン、融点　９７−１０
２°Ｃ０１−メチル−ＩＨ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロベンズ〔８〕インドール−２，３−ジオン、融点１
６０−１６５　”Ｃ。

例２５．７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）５．７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３ジオン（０，４ｇ）、０−メチル−ヒドロキシルア
ミン、ヒドロクロライド（０，１６ｇ）及び炭酸ナトリ
ウム（０，２ｇ）を、室温でエタノール（５Ｍ１）中で
１時間撹拌する。その後酢酸（０，５１１！ｉり　、次
いで水（５０ｄ）を加える。混合物を氷上で冷却し、結
晶性生成物が濾過によって得られる。融点１４５−１５
１　’Ｃ。

次の０−アルキルオキシムを、同様な方法で適当なイン
ドール−２，３−ジオンから出発して製造する。

５．７−シニトローＩＨ−インドール−２，３−ジオン
−３−（０−メチルオキシム）、融点２３６−２３９°
Ｃ６５，７−シニトロー１−エチル−ＩＨ−インドール
−２，３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）、融点
１５６−１５９°Ｃ５−ニトロ−３−（０−メチルオキ
シム）−１Ｈ−インドール２．３−ジオン、融点２９３
−２９５°Ｃ０１−フェニル−ＩＨ−インドール−２，
３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）、融点１５１
−１５３°Ｃ３ｌＨ−インドール−２，３−ジオン−３
−（００メチルオキシム）、融点１６８−１７１　”Ｃ
。

５．７−ジブロモ−ｌ−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）、融点１７
０−１７２°Ｃ。

５．７−ジブロモ−１旧インドール−２，３−ジオン−
３−（０メチルオキシム）、融点２７９°Ｃ（分解）。

１−メチル−５−ニトロ−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン３−（０−メチルオキシム）、融点１６７−１７
０℃。

５．６−ジクロロ−１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）、融点２０
２−２０４°Ｃ０４，５−ジクロロ−１−メチル−ＩＨ
−インドール−２，３−ジオン−３−（０−メチルオキ
シム）、融点１８０−１８３°Ｃ０５，７−シニトロー
１−ベンジル−ＩＨ−インドール−２，３＝ジオン−３
−（０−メチルオキシム）、融点１８１−１８５℃。

４．６−シニトロフルオロメチルー１−メチル−ＩＨ−
インドール−２，３−ジオン−３−（０−メチルオキシ
ム）、融点　９９−１００℃。

５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−Ｉ
Ｈ−インドール−２，３−ジオン−３−（０−メチルオ
キシム）。

融点１６０−１６１　’Ｃ。

５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドー
ル２．３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）、融点
２２５−２２８°Ｃ１５，７−シニトロー６−メトキシー１−メチル−１トイ
ンドール−２，３−ジオン−３−（Ｏ−メチルオキシム
）、融点１４５−１４８°Ｃ１５，７−シニトロー１−　（０−エチルカルボキシメチ
ル）〜ＩＨインドールー２．３−ジオン−３−（０−メ
チルオキシム）、融点１１５−１１７°ＣＯ３−ニトロ−１−メチル−ＩＨ−ベンズ（ｇ　）インド
ール−２，３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）、
融点２５５−２５８℃。

５−ブロモ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１８
−インドール−２，３−ジオン−３−（０−メチルオキ
シム）、融点２０１−２０４°Ｃ０５，７−ジプロモー１−（エトキシカルボニルメチル）
−ＬＨ−インドール−２，３−ジオン−３−（０−メチ
ルオキシム）。

融点１３７−１３８°Ｃ９５−メチル−１−（メトキシカルボニルメチル）−１Ｈ
−イノド−ルー２．３−ジオン−３−（０−メチルオキ
シム）、融点１２７−１３１°Ｃ１５−ニトロ−１−メチル−ＩＨ−６，７，８，９−テト
ラヒドロヘンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−
３−（０−メチルオキシム）、融点２２０−２２４°Ｃ
０処理に於てＯ−メチル−ヒドロキシルアミンヒドロク
ロライドをヒドロキシルアミンヒドロクロライドに替え
、次のオキシムが得られる。

ＩＨ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−３
−オキシム、融点２４８−２５０　’Ｃ。

５．７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム、融点２４４°Ｃ（分解）
。

５．７−ジプロモーＩＨ−インドール−２，３−ジオン
−３−オキシム、融点２４０−２４２℃。

５−ブロモ−１−メチル−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン３−オキシム、融点２１３−２１５°Ｃ１５，７
−シニトローＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３−
オキシム、融点２４０−２４２°Ｃ４５−ブロモ−７−ニトロ−ＩＨ−インドール−２，３−
ジオン３−オキシム、融点２５４−２５６°ＣＯ３−ブ
ロモ−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシ
ム、融点２５０−２５１°ＣＯ３−ニトロ−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３−
オキシム、融点２４３−２４５°ＣＯ３−メチル−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３−
オキシム、融点２０３−２０６°Ｃ０ＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、融
点２３４−２３６°Ｃ０１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
ンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−３−オキシ
ム、融点２３０−２３２°Ｃ０５，６−ジクロロ−１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム、融点２３２−２３６°Ｃ
０４−フェニル−７−メドキシーＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム、融点２０１−２０４°Ｃ
６４，５−ジクロロ−ＩＨ−インドール−２，３−ジオ
ン−３＝オキシム、融点２４５−２４７°Ｃ６１−フェニル−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３
−オキシム、融点１６６−１７０°Ｃ０４，５−ジクロロ−１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム、融点１４０−１４２°Ｃ
１５−ニトロ−ＩＨ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，
３−ジオン−３−オキシム、融点１９７−１９９°ＣＯ
３−ニトロ−７−トリフルオロメチル−１−メチル−Ｉ
Ｈインドール−２，３−ジオン−３−オキシム、融点２
０４−２０５°Ｃ６５−ニトロ−７−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドー
ル−２，３−ジオンー３−オキシム、融点２３０−２３
２°ＣＯ３−ニトロ−ＩＨ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−ベンズ（ｇ　）インドール−２，３−ジオン−３
−オキシム、融点２０５−２１０°Ｃ５−フルオロ−７−ニトロ−ＩＨ−インドール−２，３
−ジオン−３−オキシム、融点２６０−２６２℃。

５．７−シニトロー１−（エトキシカルボニルメチル）
−１Ｈインドール−２，３−ジオン−３−オキシム、融
点２１７−２２０°Ｃ１１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール
２．３−ジオン−３−オキシム、融点１８３−１８５°
ＣＯ３−フロモー１−（エトキシカルボニルメチル）−
１Ｆ！−インドール−２，３−ジオン−３−オキシム、
融点１７８−１８１°Ｃ１５，７−ジニトロ−１トインドール−２，３−インドー
ル−２，３−ジオン−３−オキシム、融点１９５−１９
７°Ｃ０処理に於てヒドロキシルアミンヒドロクロライ
ドを０−ベンジルヒドロキシルアミンに替え、次の化合
物が得られる。

５．７−シニトローＩＨ−インドール−２，３−ジオン
−３−（０−ベンジルオキシム）、融点１９７−１９９
°Ｃ６５，７−シニトローＩＨ−１−ベンジル−インド
ール−２，３ジオン−３−（０−ベンジルオキシム）、
融点１４Ｂ−１５０°Ｃ８５，７−シニトロー１−メチル−ＩＨ−インドール−２
，３−ジオン−３−（０−ベンジルオキシム）、融点１
２０−１２５°Ｃ１５，７−シニトロー１−（エトキシカルボニルメチル）
−１Ｈインドール−２，３−ジオン−３−（０−ベンジ
ルオキシム）。

融点１００−１０２°ＣＯ３−ニトロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ
−インドール−２，３−ジオン−３−（０−ベンジルオ
キシム）。

融点１８５−１８７°Ｃ０次の化合物を、文献上の処理に従って製造する：ｌ−メ
トキシーＩＨ−インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム、融点１６６−１６８°Ｃ，１） ■−アセチルー５−ブロモーＩＨ−インドール−２３−
ジオン、融点１３３−１３５°Ｃ９１−ヒドロキシ−ＩＨ−インドール−２，３−ジオン−
３−オキシム、融点２１７−２２１　”Ｃ，”Ｉ′＾、
ライスザー）（Ｒｅｉｓｚｅｒｔ）、　Ｂｅｒ、ｖｏｌ
、４１．３９２１゜例３ａ）１−カルボキシメチル−ＩＨ−インドール−２，３
−ジオン１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール
−２，３−ジオン８．３９ｇ（３６ｍｍｏｌ）及び４Ｎ
　ＮａＯＨ（１０ｍ。

４０ｍｍｏ＋）を、）１．０３０ｔｄ及び無水エタノー
ル１０戚中に溶解し、混合物を３０分間還流加熱する。

反応混合物を冷却し、過剰の塩酸を加える。沈殿を単離
する。目的化合物の収量は６．２ｇである。

ｂ）１−クロロカルボニルメチル−１旧インドール２．
３−ジオンａ）で製造された生成物１ｇを、トルエン（１０ｄ）中
に懸濁し、５ＯＣ１２（１，０＋＋４！、　１３．７８
ｍｍｏｌ）を加える。

混合物をＲＴで２時間、更に７０°Ｃで３０分間撹拌し
、その後１時間還流撹拌する。反応混合物を、ＲＴで一
晩撹拌し、その後沈殿した黄色結晶を単離し、トルエン
で洗滌する。目的化合物の収量は、溶剤含有量を含めて
１．３ｇである。

ｃ）１−アミノカルボニルメチル−ＩＨ−インドール２
．３−ジオンｂ）で製造された生成物を、乾燥ＴＨＦ（５０ｄ）中に
溶解し、その溶液に液体ＮＨ３を加える。生じる混合物
を、−晩室温で撹拌する。沈殿した橙色結晶を単離し、
水洗する。目的化合物の収量は、０．４６ｇである。

ｄ）１−シアノメチル−ＩＨ−インドール−２，３−ジ
オントリフェニルホスフィン（０，７５ｇ、　２．８４
ｍｍｏｌ）を、メチレンクロライド中に溶解し、この溶
液にメチレンクロライド（２０ｄ）中のＢｒｚ（０，１
５Ｉｎ１．２．８４ｍｍｏｌ）を滴加する。この混合物
に、Ｃ）で製造された生成物を加え、その後トリエチル
アミン（０，８ｄ。

５．６８ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を、３０分間撹
拌する。反応混合物を減圧で蒸発し、残留物をエーテル
中に取る。この混合物からの沈殿を濾去し、エーテル溶
液を水洗し、乾燥する（ＭｇＳ０４）、エーテル溶液を
減圧で蒸発し、残留物をイソプロパツールで洗滌する。

目的化合物の収量は、０．１１ｇである。融点１２５−
１２８°Ｃ０ｅ）１−（アセトアミドオキシム−２−イル）−１Ｈ−
インドール−２，３−ジオン−３−オキシムｄ）で製造
された生成物（９０ｍｇ、　０．４８ｍｍｏｌ）、ヒド
ロキシルアミンヒドロクロライド（７０ｍｇ、　１．０
６ｍｍｏｌ）　、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、　１．０
６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｄ）を混合し、混合
物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧で蒸発する
。残留物を少量の酢酸を含有する水で洗滌する。目的化
合物の収量は、７０ｍｇである。融点２２７−２２９°
Ｃ０本発明は、インドール−２，３−ジオン−３−オキ
シム化合物の新規かつ好都合な製造方法、興奮性アミノ
酸拮抗剤として有効である、特定の新規インドール−２
，３−ジオン−３−オキシム化合物、特定のインドール
−２，３−ジオン−３−オキシムを含有する、興奮性ア
ミノ酸拮抗剤として有効な薬学的調製物、及び興奮性ア
ミノ酸の生物学的作用の拮抗を必要とする患者で、特定
のインドール−２，３−ジオン−３才キシム化合物又は
これと薬学的に容認された希釈剤又はキャリヤーとを一
緒に含有する薬学的調製物を投与する工程から成り、上
記作用の拮抗方法を提供し、上述のすべてのことは、前
述の特性及び利点を有することが分る。

Claims

【特許請求の範囲】１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、分枝していてよいＣ＿１＿６−アルキル
、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、置換さ
れていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよいＣ＿１＿−＿
６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＣＯ
ＮＲ＾１＾ＶＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾１＾Ｖ及びＲ＾Ｖは、独
立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）、
又はＣＨ＿２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素
、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニ
ル、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２
、ＣＮ、ＣＦ＿３、又はＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ
″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アル
キルである。）あるいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって
芳香的に又は部分的に飽和され、かつハロゲン、ＮＯ＿
２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ”
及びＲ”′は独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキ
ルである。）によって置換されていてよい、付加的な４
〜７員環を形成し、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述の意味を有する。〕な
るインドール−２，３−ジオン−３−オキシムの、興奮
性アミノ酸を拮抗する有効量を、興奮性アミノ酸の生物
学的作用を拮抗する必要がある患者に投与する工程から
成る、上記患者の興奮性アミノ酸の生物学的作用を拮抗
する方法。２）Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６又はＲ＾７のうちの少なく
とも１個は、電子吸引置換基、たとえばＮＯ＿２、ＣＦ
＿３、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′又はハロゲンであり
、さもなければＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾
７、Ｒ″及びＲ″′は請求項１に記載した意味を有する
、請求項１記載の方法。３）Ｒ＾５はＮＯ＿２、Ｆ、ＣＦ＿３又はＣＮである請
求項１記載の方法。４）上記化合物を、薬学的に容認されたキャリヤー又は
希釈剤と共に存在する、その薬学的調製物の形で投与す
る、請求項１記載の方法。５）上記化合物を、薬学的に容認されたキャリヤー又は
希釈剤と共に存在する、その薬学的調製物の形で投与す
る、請求項２記載の方法。６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素
、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニ
ル、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２
、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″およびＲ″′
は独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＦ＿３あるいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）によって置
換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述の意味を有し、Ｒ＾５
がＨ、Ｃｌ又はＢｒ以外である場合、Ｒ＾４、Ｒ＾６及
びＲ＾７の少なくとも１個は水素以外である；あるいはＲ＾１は、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アルキル
、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、置換さ
れていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよいＣ＿１＿−＿
６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＣＯ
ＮＲ＾１＾ＶＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾１＾Ｖ及びＲ＾Ｖは、独
立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）、
又はＣＨ＿２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素
、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニ
ル、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２
、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は
独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）
又はＣＦ＿３あるいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″′Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して
水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）によって
置換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述の意味を有し、Ｒ＾１
がメチル以外である場合、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
Ｒ＾７のうち少なくとも１個は水素以外であり、Ｒ＾１
が置換されたフェニル以外である場合、Ｒ＾４及びＲ＾
５のうちの少なくとも１個は水素以外であり、Ｒ＾６及
びＲ＾７が一緒になって付加的なベンゼン環を形成する
場合、Ｒ＾４及びＲ＾５のうちの少なくとも１個は水素
以外である。〕なる化合物の、興奮性アミノ酸を拮抗する有効量を有す
る、興奮性アミノ酸の生物学的作用の拮抗を必要とする
患者のその作用の拮抗に使用するための薬学的鋼製物。７）興奮性アミノ酸の生物学的作用の拮抗を必要とする
患者に、請求項６記載の薬学的調製物を投与する工程か
ら成る、上記患者の興奮性アミノ酸の生物学的作用を拮
抗する方法。８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アル
キル、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、置
換されていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよいＣ＿１＿−＿
６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＣＯ
ＮＲ＾１＾ＶＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾１＾Ｖ及びＲ＾Ｖは、独
立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）、
又はＣＨ＿２（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾５はＮＯ＿２、Ｆ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ
″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿
１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＮであり；Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素、分枝していて
よいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニル、ハロゲン、
Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＳＯ＿
２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又
はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＦ＿３あ
るいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水
素又はＣ＿１＿＿６−アルキルである。）によって置換
されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＿４は上述の意味を有する。〕なる化合物。９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素、分枝しいてよいＣ＿１＿−＿６−アルキ
ル、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、アシ
ル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿
２ＣＯ＿２Ｒ′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよい
Ｃ＿１＿−＿６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、
ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾１＾ＶＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾１＾Ｖ及び
Ｒ＾Ｖは、独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキル
である。）、又はＣＨ＿２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であ
り；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾５はＮＯ＿２、Ｆ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ
″Ｒ′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿１
＿−＿６−アルキルである。）又はＣＮであり；Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素、分枝していて
よいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニル、ハロゲン、
Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＳＯ＿
２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又
はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＦ＿３あ
るいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＳＯ、ＮＲ″
Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿１
＿−＿６−アルキルである。）によって置換されていて
よい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４は上述べの意味を有する。〕なる化合物
。１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾５はＮＯ＿２、Ｆ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ
″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿
１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＮであり；Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素、分枝していて
よいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニル、ハロゲン、
Ｃ＿−＿１＿６アルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＳＯ＿２
ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又は
Ｃ＿１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＦ＿３ある
いはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）によって置
換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４は上述の意味を有し、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾６及びＲ＾７が水素以外でなく、
Ｒ＾２が水素又はベンジル以外でない場合、Ｒ＾５はＮ
Ｏ＿２及びＦと異なる；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲ＾６が水素以外でなく、
Ｒ＾７がＮＯ＿２以外でない場合、Ｒ＾５はＮＯ＿２と
異なる。〕なる化合物。１１）式中Ｒ＾４及びＲ＾５は独立して水素、Ｆ、ＮＯ
＿２、ＣＮ、ＣＦ＿３又はＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中
Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−ア
ルキルである。）であり、Ｒ＾６及びＲ＾７は一緒にな
って芳香的に又は部分的に飽和され、かつハロゲン、Ｎ
Ｏ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中
Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−ア
ルキルである。）によって置換されていてよい、付加的
な４〜７員環を形成する、請求項９又は１０記載の化合
物。１２）式中Ｒ＾６及びＲ＾７によって形成された、付加
的な環は、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＨ又はＳＯ＿２ＮＲ
″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿
１＿−＿６−アルキルである。）によって置換されてい
る、請求項１１記載の化合物。１３）５−ニトロ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インドール−２
，３−ジミン−３−オキシムである、請求項１０記載の
化合物。１４）５，７−ジニトロ−１−メチル−１［インドール
−２，３−ジオン−３−（０−メチルオキシム）である
、請求項９記載の化合物。１５）５−ニトロ−１Ｈ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−ベンズ〔ｇ〕インドール−２，３−ジオン−３−オ
キシムである、請求項１０記載の化合物。１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アル
キル、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、置
換されていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよいＣ＿１＿−＿
６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＣＯ
ＮＲ＾１＾ＶＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾１＾Ｖ及びＲ＾Ｖは、独
立して水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルである。）、又
はＣＨ＿２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾５はＮＯ＿２、Ｆ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ
″′Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ
＿１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＮであり；Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素、分枝していて
よいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニル、ハロゲン、
Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＳＯ＿
２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又
はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＦ＿３あ
るいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）によって置
換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４は上述の意味を有し、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾６及びＲ＾７が水素以外でなく、
Ｒ＾２が水素又はベンジル以外でない場合、Ｒ＾５はＮ
Ｏ＿２及びＦと異なる；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲ＾６が水素以外でなく、
Ｒ＾７がＮＯ＿２以外でない場合、Ｒ＾５はＮＯ＿２と
異なる〕なる化合物の有効量を、中枢神経系障害の治療
を必要とする患者に投与する工程から成る、上記患者の
中枢神経障害を治療する方法。１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アル
キル、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、置
換されていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよいＣ＿１＿−＿
６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＣＯ
ＮＲ＾IVＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾IV及びＲ＾Ｖは、独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）、又はＣＨ
＿２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり：Ｒ＾５はＮＯ＿２、Ｆ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＮＲ
″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又はＣ＿
１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＮであり；Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素、分枝していて
よいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニル、ハロゲン、
Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＳＯ＿
２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水素又
はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）又はＣＦ＿３あ
るいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）によって置
換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４は上述の意味を有し、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾６及びＲ＾７が水素以外でなく、
Ｒ＾２が水素又はベンジル以外でない場合、Ｒ＾５はＮ
Ｏ＿２及びＦと異なる；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲ＾６が水素以外でなく、
Ｒ＾７がＮＯ＿２以外でない場合、Ｒ＾５はＮＯ＿２と
異なる。〕なる化合物を製造する方法は、式１ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１、Ｒ＾
４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は上述の意味を有する。）なる化合物と式ＮＨ＿２ＯＲ＾２（式中Ｒ＾２は、上述
の意味を有する。）なる化合物とを反応させる工程から
成る、上記式なる化合物の製造方法。１８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾１は水素、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アル
キル、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、置
換されていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよいＣ＿１＿−＿
６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＣＯ
ＮＲ＾IVＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾IV及びＲ＾Ｖは、独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）、又はＣＨ
＿２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素
、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニ
ル、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２
、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は
独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）
又はＣＦ＿３あるいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）によって置
換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述の意味を有する。）な
る化合物を、興奮性アミノ酸に敏感な状態の治療に有用
な薬剤を製造するのに使用する方法。１９）Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６又はＲ＾７のうちの少な
くとも１個は、電子吸引置換基、たとえばＮＯ＿２、Ｃ
Ｆ＿３、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′又はハロゲンであ
り、さもなければＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ゜＾６、
Ｒ＾７、Ｒ″及びＲ″′は請求項１８記載の意味を有す
る、請求項１８記載の使用方法。２０）有効成分として、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アルキ
ル、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル、ベンジル、置換
されていてよいフェニル、アシル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ
′（式中Ｒ′は水素又は分枝していてよいＣ＿１＿−＿
６−アルキルである。）、ＣＨ＿２ＣＮ、ＣＨ＿２ＣＯ
ＮＲ＾IVＲ＾Ｖ（式中Ｒ＾IV及びＲ＾Ｖは、独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）、又はＣＨ
＿２Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２であり；Ｒ＾２は水素、ベンジル、分枝していてよいＣ＿１＿−
＿６−アルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキルで
あり；Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７は独立して水素
、分枝していてよいＣ＿１＿−＿６−アルキル、フェニ
ル、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６−アルコキシ、ＮＯ＿２
、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は
独立して水素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）
又はＣＦ＿３あるいはＲ＾６とＲ＾７は一緒になって芳香的に又は部分的に飽
和され、かつハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ″Ｒ″′（式中Ｒ″及びＲ″′は独立して水
素又はＣ＿１＿−＿６−アルキルである。）によって置
換されていてよい、付加的な４〜７員環を形成し、Ｒ＾４及びＲ＾５は上述の意味を有する。〕な
る化合物の有効量を含有する薬学的鋼製物を製造する方
法。