JPH03209336A - 薬剤組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、少なくとも１種の単１１類または多塘類から
誘導された結晶性糖アルコールの結晶マトリックス内に
少なくともＩｌ１の薬剤的に活性な化合物の粒子を均一
に分散させてなる薬剤組底物に関し、ならびにそのよう
な均一分散薬剤組成物の製法に関する． （従来の技術及びその問題点） 多くの活性薬剤化合物は、その投与量が過多であったり
過少であったりすると、効果がなかったり、場合によっ
ては有害なこともあるので、非常に限定された投与量範
囲でのみ有効に使用されるものである．従って、そのよ
うな化合物は、適正な投与量の活性化合物が容易に製造
できまた投与できるような一様な方式で処方、配合され
ることが必要である． 微細粉末の形の活性化合物の処方に関して独特な問題が
存在する．そのような微粉末状の活性化合物は、湿式造
粒法で賦形剤とブレンドされるのが一般的であり、その
方法においては各放分は湿潤ペーストの形で使用される
．ペーストは薬剤活性粉末と混合され、次いで乾燥、粉
砕及び打錠される．しかし、そのような湿造粒法は、労
働集約的であり、特殊装置を必要とし、そして汚染を非
常に受け易いので、薬剤工業においては好まれていない
．さらには、低嵩密度を有し、そして湿式造粒において
均一分散させるのが困難である性向を有する、フエニル
プロパノールアミン等のような薬剤希性物質の処方、配
合のために、これらの湿式法を採用するのは特に困難で
ある．活性薬剤物質を粉末状試形剤と乾式混合し、それ
から直接に錠剤を戒遁することは、より経済的であろう
が、配合される粒子の量が少ないこと、及び粒子の粒径
が微細であることによって、均一な混合が極めて困難と
なる．特に、活性物質粒子が賦形剤から造粒中に分離す
るというような原因のために、ブレンド及び／または打
錠工程の結果として、製品が均一性検定要件に合格しな
いというようなことも生じうる． かかる分離の問題を可及的に少なくするために、製薬業
考は、活性物質を油脂類にゼラチンやその他の戒膜剤を
加えたものの中にカプセル化することにより、あるいは
活性物質を賦形剤と共に予め顆粒化することにより、活
性物質の粒子寸法を増大させてから、配合及び打錠する
ことを試みてきている．しかし、カプセル化も予備顆粒
化も分離（偏分ｗｉ＞を効果的に防止できないことがあ
り、その理由は多くの場合に、分離がそのようなカプセ
ル化物や予備顆粒化物の粉砕または破砕の際に起りうる
からである．さらには、これら処理は、必要な配合処方
工程数を増加させ、経費の増加をもたらす． 従って、薬剤希性物質の均一な濃度を有し、かつ汚染を
受けるおそれなく容易に低経費で製造されうる藁剤組底
物を達戚することは望ましいことである． かくして本発明の一目的は、粒状の活性物質を均一分散
させた薬剤組成物を提供することである．本発明の別の
目的は、粒状の活性物質を均一に分散させた薬剤Ｍｆｌ
ｉ物の経済的製造方法を提供することにある． 瞳 上記の本発明の目的、及びその他の目的Ｃ以下の記載か
らさらに明らかとなろう． （発明の構威） 本発明はその一態様において、少なくとも１種の単＊ｉ
または多Ｉｌｌから誘導された結晶性糖アルコールの結
晶マトリックス内に少なくとも１種の薬剤活性化合物の
粒子を均一に分散させてなる薬剤組威物に関する． 本発明は、もう一つの履欅において、 （Ａ）　　少なくとも１種の単ｍｓまたは多糖頬から誘
導された糖アルコールを溶融し； （Ｂ）　　その溶融糖アルコール中に少なくとも１種の
薬剤的に活性な物質の粒子を分散させて均質な混合物と
なし； （Ｃ）　　その均質な溶融混合物を攪拌しつつ、粘稠物
が生じるまで冷却し； そして、 （Ｄ）　　その粘稠物を、糖アルコールが充分に結晶化
される点まで徐々に冷却する； ことからなる、薬剤希性物質を均一に分散させた薬剤組
成物の製法に関する． （発明の作用、効果） 本発明の薬剤組威物は、単糖類または多［１［から誘導
され、その結晶マトリックス内に少なくとも１種の粒状
の薬剤活性化合物を均一に分散させた、少なくともＩｌ
ｌの結晶性糖アルコールから構威される． 本発明の実施に用いられる糖アルコールと当業者に周知
であり、そして典型的には、ベントース及びヘキソース
単位から誘導された膏分子量ボリマーである炭水化物か
ら誘導された単及び／または多糖類の接触（触媒作用）
水素化により製造される．そのような＊＊物質の実例は
、デキストロース及びマルトースのような庶糖；セルロ
ース；デンプン；及び木糖等である．このような糖類物
賞は、一般には、酵素または絋酸を用いて水性条件下で
加水分解されて、マンノース、ジオース及びトリオース
等を生威させ、これらは次いで触媒の作用下に水素で還
元される（この方法は周知である）．これにより生威さ
れたこれら糖アルコールの水性溶液は、典型的には、次
いでイオン交換樹脂、活性炭等で処理されて清澄液とな
る．本発明の実施に使用されうる糖アルコールの例とし
ては、アンニトール、ソルビトール、マルチトール、セ
ロビトール、ラクチトール、キシリトール、あるいは水
素化デンプン加水分解物として知られるボリオール混合
物がある．好ましい糖アルコールは、ソルビトール及び
、ソルビトールとマンニトールとの混合物である．これ
らのアルコールの混合物が使用される場合、好ましくは
、約５〜１５重量％のマンニトールと約８５〜９５重量
％のソルビトールが存在する． 本発明で使用される糖アルコールは、一般に、約３重量
％以下の水分含量であるように乾燥した状態のものであ
る．好ましくは、その水分含量は約１重量％以下、さら
に好ましくは約０．５重量％以下である．糖アルコール
出発原料は、連続式薄膜蒸発器またはバッチ式真空加熱
器のような慣用手段によって所望の水分含量まで乾燥さ
れうる．この明細書において、「薬剤的に活性な化合物
」なる用語またはその同義語は、医療、飲食及び／また
は栄養目的のために摂取され、そして粒状である有機ま
たは！！＃機の経口摂取可能な化合物を意味する．本発
明の実施によって有利に配合されうる薬剤的に活性な化
合物の例は、アスピリン、シメチジン、イブプロフェン
、アテノルオール、アスパルタξン、サッカリン、アセ
タミノフェン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩等の
有機化合物、ならびにアルカリ金属、アルカリ土頬金属
の塩及び酸化物、鉄、銅及び亜鉛の無機補充剤等の無機
化合物がある． 本発明の実施において使用される薬剤活性化合物は、粒
状である．すなわち周囲温度において微細な固体である
．そのような物質（材料）の最大直径は、そのような物
質が溶融糖アルコール中に溶解しうるか否か、溶融諸ア
ルコールの温度において液状であるか否か、あるいは、
そのような物質が溶融糖アルコール中において不溶性固
体のままであるか否かによって左右される．前二者の場
合には、最大粒子寸法は臨界的ではない、なんとなれば
大きな出発粒子でも容易かつ均一に分散されるからであ
る．しかしながら、後者の場合には、薬剤活性化合物の
粒子寸法は約５００ミクロンを越えないのが好ましく、
さらに好ましくは約３００ミクロンを越えない． 使用される薬剤活性粒子の種類及び粒子寸法に応して、
本発明の方法によって糖アルコール賦形剤中に約３０重
量％までまたはそれ以上の薬剤活性化合物を均一に配合
することが可能である．本発明の薬剤組威物は、 （Ａ）　　少なくとも１種の単ＩＩ類または多糖類から
誘導された糖アルコールを溶融し； （Ｂ）　　その溶融糖アルコール中に少なくとも１種の
薬剤的に活性な物質の粒子を分散させて均質な混合物と
なし； （Ｃ）　　その均質な溶融混合物を攬拌しつつ、粘稠物
が生じるまで冷却し； そして、 （Ｄ）　　その粘稠物を、糟アルコールが充分に結晶化
される点まで徐々に冷却する； ことにより製造される． 工程（＾）において、当業者であれば、通常の実験によ
って適当な操作温度を容易に決定しうる．典型的な操作
温度範囲は下記の例の糖アルコールについて下記の通り
である： ソルビトール　　　　　　　約８６〜約１３０“Ｃマン
ニトール　　　　　　　約８６〜約１２０℃キシリトー
ル　　　　　　　約１４０〜約１９０℃マルチトール　
　　　　　　約１００〜約１５０℃ラクチトール　　　
　　　　約１００〜約２００℃セロビトール　　　　　
　　約１００〜約１７５℃水素化デンプン加水分解物　
約１５０〜約２００℃しかし、いずれかの特定な薬剤化
合物の失活温度を考慮に入れて、採用糖アルコールの選
定、ならびに所与の糖アルコールについての適切な操作
温度範囲内にある特定温度の選定を行なうべきである． 本発明方法の工程（Ｂ）において、薬剤活性粒子は、均
質混合物が形威されるような条件下で、溶融糖アルコー
ル中に分散される．もしこの工程において、選定操作条
件下で個々ばらばらの粒子の形のままで残る薬剤活性粒
子の分散がなされるのであれば、いくつかの方法のうち
の任意のものを使用できる．例えば溶融多価アルコール
を、その熔融多価アルコール（糖アルコール）中に渦巻
きを生しさせるような高剪断混合装置を備えた加熱釜に
入れておく．粒状の活性成分を徐々にその渦巻へ加え、
溶融アルコール中に完全にわたってその活性威分が均一
に分散されるまで攪拌を続ける．別の方法では、ある場
合には、微粉砕された糖アルコールの一部分を、永一ル
ミルまたはＶ−ブレンダー中で粒状活性物質と乾式混合
して、均一な乾燥ブレンドを作り、次いでこれを残部の
溶融糖アルコールに添加するのが好ましいことがある．
溶融糖アルコール中に可溶であるか、操作温度において
液体である、薬剤活性化合物については、任意の慣用添
加方法を使用しうる．しかし、活性化合物の完全な溶解
または溶融ならびに完全な分散が熔融糖アルコール中で
生じるまで、溶融アルコールの昇温における攪拌を継続
することを確保するように注意すべきである． 薬剤活性化合物が溶融アルコール中に均一に分散される
と（この分散完結点はいづれの特定の活性化合？ｌ／ｉ
融アルコールの組合せについても通常の検定法によって
容易に決定しうる）、温度を、攪拌を継続しつつ低減さ
せる．かかる攪拌下での冷却は晶析の開始をもたらす。

攪拌は、配合物が粘稠物となるまで継続されるべきであ
る．ここに「粘稠物」とは、半固体のドウ（バン生地）
状外観を有し、押出可能であり、そして液状及び流動的
でない、組成物を意味する．典型的には、この時点で、
糖アルコールは一般に重量で少なくとも約４０％結晶性
である．しかし、活性物質の添加量が多い場合には、糖
アルコールのわずか２０重量％のような少量が結晶化し
たときに、粘稠物が生じることもある．所望ならば、例
えば示差走査熱分析法により、所与の糖アルコール／薬
剤活性化合物の混合物についての所要の結晶化率が認め
られるまで、分散物を時々モニター（監視）することも
できる（そのような結晶化率は適当な粘稠物が形威され
るまで種々の時点で試験を行ない、次いで、例えば示差
走査熱分析法でそのような粘稠物の結晶度を測定するこ
とにより容易に決定できる）粘稠物は、攪拌装置から取
り出して、粒状薬剤活性＆ｌｌ威物が均一に分散された
固体結晶性物が得られるまで、さらに冷却させる．混合
物を攪拌下に完全に結晶化させることもできるが、その
ような固体物質が反応器を閉塞したり、攪拌装置を破損
してしまうようなことさえあるので、このような結晶化
操作は一般に好ましくない． 充分に結晶化された一体分散物は、慣用粉砕装置を用い
て、破砕して、ベレットに戒形しうるか、または追加の
賦形剤とブレンドし、チューインガム、錠剤等に処方し
うる粉末となす． 大規模生産は、好ましくは、糖アルコール（好ましくは
ソルビトール、またはソルビトールとマンニトールとの
ブレンド）を約８０℃〜約１００”Ｃの間の温度に加熱
して、加熱タンク内で攪拌することからなる方法工程を
用いて実施できる．Ｎ剤活性化合物を添加した後、連続
的な撹拌下に、反応混合物をかみ合い形連続式二軸混合
機へ計量導入する．この形式のミキサーは、Ｒ．ｌｌ．
ペリー及びＣ．Ｈ．チルトン編「ケミカル・エンジニャ
ーズ・ハンドブンク」第５版（１９７３年）第１９〜２
１頁に記載されている．このような混合機の特徴は、そ
れらが、狭い翼一壁間隔及び翼一翼間隔で、同一速度で
同方向に回転する二本の平行軸上に装着されたかみ合い
二一ダー翼を備えていることである．好ましい連続式混
合機は、ペンシルベニア州ヨークのＴｅｌｅｄｙｎｅ　
Ｒｅａｄｃｏ社製の高剪断’　ＲｅａｄｃｏＣｏｎｔｉ
ｎｕｏｓ　Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ　Ｊ　　（商標）である
．米国特許第３４１９２５０号及び第３６１８９０２号
（譲受人：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ社）明細書に記載された混
合機は、改変せずに使用できるが、本発明方法において
形威される糖アルコール溶融塊（マグマ）は、その混合
機に押出のためのノズルまたはプレートを備えるとより
一層容易に取り扱うことができる．加工される材料に低
紬速度で高剪断力を作用させるその他の高剪断連続式二
輪スクリュウ混合機を使用することもできる．そのよう
な混合機の例としては、ミシガン州サジナウのべイカー
・パーキンス社製の’Ｂａｋｅｒ，　Ｐｅｒｋｊｎｓ　
Ｍｕｌｔｉ−Ｐｕｒｐｏｓｅ（Ｍ−Ｐ）Ｍｉｘｅｒ」（
商標）、及びドイツ、スチュソトガルトのヴルナー（Ｗ
ｅｒｎｅｒ）一フライデルエル（Ｐｆ　ｌｅｉｄｅｒｅ
ｒ）社製のｒＺＳＫ，二紬スクリュウコンバウンディン
グ押出機等がある．上記へイカー・バーキンス混合機は
米国特許第３１９５８６８号及び第３１９８４９１号明
細書に記載されている．別の翼形状も使用することがで
き、このタイプの混合機は米国特許第３４２３０７４号
（譲受人：ベイカー・パーキンス社）及び第３４９０７
５０号（譲受人：テレダイン社）明細書に記載されてい
る．これらの混合機は、所要の生産量に応して種々の直
径及び馬力（入力）のものが入手できる． 好ましくは、供給及び／または排出スクリューを備え、
５インチ（１２．７ｃｍ）　、１５インチ（３８．１ｃ
ｍ）または２４インチ（６１．０ＣＩ）の二一ダー翼直
径をもつ’Ｒｅａｄｃｏ　Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　Ｐｒ
ｏｃｅｓｓｏｒ　Ｊを用いる。

さらには、排出ノズルは、好ましくは、加熱手段を備え
、排出溶融塊（マグマ）の部分的固化円筒リボン状物の
表面が早すぎる結晶化を起こさずかくして円滑な排出が
できるようにする．従って、本発明の薬剤混合物の一製
法においては、添加された薬剤活性化合物溶融糖アルコ
ールマグマからなる原料を、輪手段及びその軸手段上に
装着された複数の二一グー翼を有する長い混合域へ連続
的に供給する．その二−ダー翼の形状は、それらの翼と
隣接壁との間に限定されたクリアランス（間隙）を与え
るようなものである．溶融アルコールマグマが混合域を
通過しているときに、溶融アルコールと薬剤活性化合物
との粘稠物が得られるまで、その溶融アルコールマグマ
の冷却及び混線を平行して実施する．そして、そのブレ
ンドを混合域から押出オリフィスを介して連続的に排出
し、そしてそのブレンドをさらに周囲温度にまで冷却し
て、粒子を内包する結晶性糖アルコールを形威する． 結晶化を実施するときに、溶融糟アルコールは、比較的
乾燥した雰囲気中で攪拌された原料タンク中に保持して
、水分の吸収を防止して、その水分含量が約１重量％を
超えないようにするのが好ましい．かかる注意事項は熔
融アルコール混合物の温度が１００゜Ｃを超えるにつれ
て余り重要な因子でなくなってくる．この点で、薬剤希
性物質の粒子を攪拌下に（例えば高剪断混合条件下）に
添加する．そのような添加活性物質粒子は結晶性ポリオ
一ルの一部と、または溶融ボリオールと混合されてから
添加され、あるいは溶融ボリオール中に溶融及び／また
は分散されるが、これは、ボリオールの溶融温度ならび
に薬剤希性物質の特定な物理的性質によって変動する．
混合装置の運転において、供給速度及びその他の運転操
作パラメータは、冷却されつつある混合物マグマが混合
機内を通遇するにつれて、供給オリフィスから排出オリ
フィスにかけての移動中に増加した結晶濃度を有する溶
融物が生じるように調節される．回転スクリュウは、結
晶及び分散粒状活性物質を含んでいる溶融物マグマを、
装ｌの中心から外側緑の方へ移動させ、そのときに追加
の結晶が析出しそして追加の溶融アルコール及び粒状物
質と再び混合されて、結晶化用種子として機能する．温
度プロフィル（長手方向の温度分布）が、溶融物供給温
度から排出温度にまで低下するにつれて、溶融物の粘度
が結晶の生威により増加する．回転スクリュウの作用に
よって、分散された戒分を含む結晶しつつある溶融物マ
グマを排出オリフィスを介して押出物の形で押し出し、
かくして、溶融物マグマは長い押出物となる．このよう
な押出物は、通常は、所望の長さに切断されて、結晶化
が完結するまで冷却または放冷される． 排出される押出物の温度が高すぎると熔融物がその形状
を失なうことになるから、その温度は高すぎないように
注意すべきである．そのような材料は取扱いが困難であ
るばかりでなく、得られる製品が、結晶と無定形糖アル
コールの望ましくない混合物となり、活性物質が不均一
に分散するようになることがある．この問題は、通過時
間またはジャケット冷却温度、及び供給温度、回転速度
、背圧等のその他の変動因子を低減させることにより解
消できる．理想的な運転操作条件下で、押出物結晶性ペ
ースト状物は、結晶性製品の固形外殻を発生させる．こ
の外殻は、内側に溶融物を接していて内側でより（外側
よりも）わずかに湿っている．高温の押出物は放置され
ると、押出物の断面寸法（一般には約５一〜約２０論の
断面範囲である）及び添加威分の影響にもよるが典型的
には約６時間ないし約９６時間の時間にわたり、完全に
結晶化される．２０■より大きな断面寸法を有する押出
戒形物については、より長い時間が必要とされることも
ある． 直直班 以下の実施例は、本発明を例示する意図のものであり、
本願発明の範囲を限定する意図のものではない．実施例
において、特に指示しない限り、材料等の量はあるいは
それらの比率は重量基準である． ！ｎｕｌｌ ６０ガロン（約２７３ｆｆｉ）容量のスチーム加熱、攪
拌機付きタンクに７０％ソルビトール水溶液２００部を
入れた．攪拌下に、タンクを２５論Ｈｇまで減圧し、そ
してコンデンサーに水が捕集されなくなるまで、１２０
℃へ徐々に加熱した．その溶融物は０．３重量％未溝の
水を含んでいた．粉末状のフェニルブロバノールアξン
塩酸塩１４部を攪拌下１０８℃の溶融ソルビトールに徐
々に添加した．２５分間攪拌後、溶融混合物の温度を１
４０℃まで昇げ、その混合タンクから容量形ポンプを介
して、研究室用寸法の’Ｒｅａｄｃｏ」（商標）混合機
へ計量した．この混合機は、直径２インチ（５．０８Ｃ
１１）の反対回転混合翼及び１８インチ（４５．７ＣＩ
）のバレル長を有するものであった．１４〜１７℃の冷
却水のジャケットを備えたその混合機に、２００ｒｐ−
の翼回転速度での毎時３２ボンド（１１．９４ｋｇ）か
ら１２６ｒｐ−の翼回転速度での毎時５１ボンド（１９
．０２ｋｇ）までの範囲の速度で上記混合物を供給した
．混合機から排出される材料を０．５インチ（１．２７
ｃｍ）オリフィスを介して、冷却された移動ステアレス
鋼ベルト上へ長いひも状に押出し、それを１〜３インチ
（２．５４〜７．６３ＣＩ）の範囲の長さに切断した．
移動冷却ベルトから出て来る製品を貯蔵皿に入れて乾燥
雰囲気中で２４時間にわたり室温で冷却し、次いで密封
容器に入れた．５分、ｌＯ分、１５分及び２０分の操作
後に採取した試料を、ワーリングブレンダーを用いて粉
砕して粉末とした．この粉砕組威物をステンレス鋼スク
リーンのセットを通遇させて、４０メッシュ（米国ふる
い系列）スクリーンを通遇し１００メッシュスクリーン
上に保持される両分（−４０／＋１００カット分）を捕
集した．各試料の粉末を、各錠が１０■のフェニルブロ
バノールアミンＨＣＩ塩の計寡含量を有するようなタブ
レットとしたが、その際に、まず０．５部のステアリン
酸マグネシウムと■−ブレンダー中で混合し、次いで５
／８インチ（１．５９ｃｍ＞平坦面ベベル縁付きパンチ
を用いてｒＫｅｙ　Ｄ　１６Ｊ（商標）打錠ブレスで打
錠した．３個のタブレットを各試料から無作為に抽出し
、クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってそれらのＰＰ
Ａ含量を分析した．この分析試験の結果を表■に示す． ３ １０．３７ ９．８０ ９．６３ １０．３１ 平均 １０．２６ ９．５６ ９，６７ １０．０７ 標準偏差 ±０．７２ ±０．２１ ±０，０４ ±０．３７ 上記のデータは、本発明の方法を採用することにまり達
威されたフェニルブロパノールアミンＴｄＣｌ塩の均一
分散を示している． Ａ．加熱プレート上で１９８〜２０５’Ｐ　（９２〜９
６℃）に保持され０．５％未満の水分含量の溶融ソルビ
トール６０００　ｇに対して、「イエロー５」染料（ワ
ーナー・ジェンキンソン）１．２ｇを徐々に添加した．
溶融ソルビトール中に浸けたプロペラー攪拌機が溶融ソ
ルビトール中に一個の渦巻きを生じさせ、これが溶融ソ
ルビトールへの粉末染料の均一添加を促進助長した．染
料は迅速に湿潤され、極めて均一な色が熔融ソルビトー
ルに付けられた．染色された溶融ソルビトールをｒＲｅ
ａｄｃｏ　Ｓｉｇ■ａＢｌａｄｅ　５８Ｊ　　（商標）
混合機に移した．この混合機には、溶融ソルビトールを
過冷却から守るために１６０″Ｆ（７１℃）の水を循環
させたジャケットが備えられていた．混合機を始動させ
て、３０ｒｐ一の回転翼で溶融ソルビトールを攪拌し、
そのような冷却及び攪拌の効果として結晶化が開始する
ようにした．混合機の運転は、その結晶化しつつある染
色ソルビトールが「ドウ（バン生地）」状の粘稠物に変
化するまで続けた．この時点でそれを混合機から取り出
し、一晩゜周囲条件下（７２″Ｆ　（２２℃）及び４８
％相対湿度〕で充分に結晶化させた．結晶化黄色ソルビ
トールは、１２時間後に観察したところ均一な着色であ
った．結晶化染色ボリオールを実験室用造粒機を用いて
粉砕し、−４０／＋１２０メッシュ粒度画分とした． この−４０／　＋１２０メッシュ画分の染色（「イエロ
ー５」）ソルビトール３９７０　ｇに対して、３０ｇの
ステアリン酸マグネシウムを加え、この染色ソルビトー
ル／ステアリン酸マグネシウム混合物を、■−ブレンダ
ー中で３分間混合し、取り出し、１７４インチ（０．６
３５Ｃ１１）平坦面ベベル付き端部（ＦＦＢＥ）パンチ
を用いて、３．０トンの圧力でｒ　ＳｔｏｋｅｓＢ−２
Ｊ（商標）タブレットプレス機により打錠した．タブレ
ットを０分、５分、ＩＯ分及び１５分の間隔で捕集した
ところ、それらの色は均一であると認められた．Ｉ！粒
自体、プレス機の供給枠またはタブレット自体における
分離（色別れ）は認められなかった．もしそのような色
別れがあれば、まだらが認められよう． ８．　３０００ｇの溶融ソルビトールに対して０．６ｇ
の「イエロー５」染料ならびに３０ｇのシメチジンを添
加した．染料及びシメチジンの両者を、攪拌機によって
作られた渦巻きのところで溶融ソルビトールに添加した
．攪拌は１９０″Ｆ（８８℃）で１０分間実施して、染
料及び薬剤希性物質を全体にわたって配合した． 上記実施例２Ａに記載されているように、溶融物を結晶
化させ、−　４０／　＋　１２０メッシュ画分に粉砕し
た．この粉砕ソルビトール／シメチジン粉末９９２．５
ｇに対して、ステアリン酸マグネシウム７．５ｇを添加
し、この混合物をＶ−ブレンダー中で３分間ブレンドし
、ｒ　Ｓｔｏｋｅｓ　Ｊブレス機で３トンの圧力、１ノ
４インチ（０．６３５Ｃ１ｍ　）　ＦＦＢＥパンチを用
いて打綻し、プレス機で二つのステーシッンを用いて０
．５ｇのタブレットを作った・ 運転経過Ｏ分、５分及び１０分後に無作為に採取した試
料からタブレットを作った．それらのタブレットは色が
極めて均一であることが認められた．顆粒、供給枠また
はタブレットのいずれにおいても色別れは認められなか
った． １竃班主 フェニルブロパノールアミン塩酸塩／ソルビトーノレ ジャケット付きステンレス鋼反応器を１００℃に加熱し
、これに０．２％水分含量の溶融ソルビトールシロップ
４６．２部を加えた．その溶融ソルビトールに高剪断ミ
キサーを入れて、充分な攪拌を与えて、渦巻きを生じさ
せると共に、ジャケットの温度制御をして、攪拌及び冷
い周囲空気の侵入による溶融物の「冷却」を相殺するよ
うにした。早期すぎる結晶化を防ぐために１１０±１０
℃で安定化させた溶融ソルビトールの温度で、フェニル
ブロパノールア旦ン塩酸塩（ＰＰ｝Ｉ）　（ｍｐ１９０
〜１９４℃）と結晶性ソルビトール（ガンマ多形体）粉
末とのｌ：１のブレンド７．６部を渦巻きへ徐々に添加
した．（そのブレンドは、ＰＰＨが溶融ソルビトールに
添加されるときに「浮遊」する傾向があるので、ソルビ
トールへのＰＰＨの分散速度を増大するために予め乾式
混合してあったものであった）　．　９０ｒｐｍで回転
する攪拌機で１１０℃の温度でフエニルブロパノールア
ミンの分散の安定化がなされたときに、さらに４６．２
部の１１０℃の溶融ソルビトールを添加した． 一旦完全に分散されると、フエニルプロパノールアミン
塩酸塩の均一分散粒子を含む溶融ソルビトールメルトを
二重「シグマ」翼を備えたジャケット付き攪拌機に入れ
、ジャケットにスチーム／水混合物を流通させて９０゜
Ｃまで徐々に冷却し、溶融物マグマが粘稠物にまで結晶
化するまで一定攪拌を維持した．この時点で、その粘稠
物を皿に移して、９０゜Ｃのオーブン中に４時間、それ
が完全に結晶化されるまで、維持した。この完全結晶化
物の小塊をワーリング・ブレンダー中で粉砕し、ステン
レス鋼スクリーンのセットでスクリーニングして、４０
メソシュ（米国ふるい系列）を通過し、１００メッシュ
スクリーン上に保持される画分（−４０／＋１００画分
）を捕集した．得られた粉末を分析したところ、３．８
％のフェニルブロパノールアミン塩酸塩を含んでいるこ
とが認められた．ステンレス鋼混合機中で１１０℃の温
度に予め加熱してあった９５部の溶融ソルビトールに対
して、５部の弗化ナトリウムを添加した．弗化ナトリウ
ムは、溶融塘アルコールに対して、高速、高剪断撹拌下
に徐々に添加し、その後さらに１０分間混合した．この
５％の弗化ナトリウムを含む溶融物を、約７５℃に加熱
されたジャケット付き「シグマＪｌ混合機に移した．そ
のジャケソトには熱水が流通していた．熔融物を、３０
ｒｐ−で、それが部分的に結晶化するまで約３０分間混
合機中で攬拌した．この部分固化粘稠物を混合機から取
り出し、皿の中に置いて１００゜Ｃの温度に２４時間保
持しつつ完全に結晶化させた．この材料の試料を、実験
室用ワーリングブレンダーで粉砕して、ふるい分けして
４０／＋１００画分を捕集した。５％の弗化ナトリウム
を含む粉砕、ふるい分け材料を■−ブレンダー中で３分
間０．７５％のステアリン酸マグネシウムと混合し、こ
のものをｒｓｔｒｏｋｅｓ　Ｂ−２　Ｊロータリープレ
ス機に供給した．このプレス機の５ｋｇのストロング・
コップ硬度をもつ０．２ｇの重さの３７ｌ６インチ（０
．４８Ｃ１１）凸面タブレットを作るようにセットして
あった．パンチ表面またはグイ側壁に対する粘付着は認
められなかった．タブレットは、白色、輝光、光沢表面
及び平滑、優雅な地肌を有した． ４７４部の無水ソルビトールを攪拌機付きで１０５゜Ｃ
に加熱されたステンレス鋼反応器中で溶融した。

この溶融ソルビトールを１００ｒｐ−で攪拌して、渦巻
きを生じさせ、２５部のシメチジン（ａｐｌ４１〜１４
３゜Ｃ）をその渦巻きに対して徐々に加えて小塊化する
のを防いだ。添加完了後、熔融物をさらに１０分間攪拌
してから、熱水で９０℃に加熟した「シグマＪ翼混合機
へ移し、１８ｒｐ−で攪拌した．１分間の混合の後、１
％の結晶性ソルビトール種子微細片（３２５メシシュ以
下）を攪拌熔融物の表面上に徐々に添加して、溶融物中
の結晶種子の均一な分散を達威して混合機中での迅速な
結晶化を開始するようにした．結晶化している溶融化物
が混合機中でドウ状の稠度となったときに、それを取り
出して、皿の上にＸき、押し拡げ、５０℃のオーブン中
に１０時間、それが完全に結晶化するまで置いた．この
結晶性材料を冷却し、その凝集体を実験室用ワーリング
・ブレンダーで粉砕し（中度の速度；５分間）次いでふ
るい分けして−４０／　＋　１００メ，シュ画分を捕集
した． この材料のタブレットは、ふるい分け材料１９８ｇとス
テアリン酸マグネシウム２ｇとを３分間回転ジャー中で
混合し、ｒＳｔｒｏｋｅｓ　Ｂ−２　Ｊブレス機を用い
て、０．３ｇの重量及び５ｋｇのストロング・コノブ硬
度を有し、５％のシンチジンを含む均一タブレノトを作
った。これらのタブレノトは平滑な地肌を有し、口でか
んだときに口中に刺激を与えなかった．これと対照的に
、シソチジンとソルビトール粉末とを乾式ブレンドし、
これをタブレット化したものは非常ににがく、そして刺
激的な後味を残した．ダイス中やパンチ上での粘付着や
ビンキングの問題はｒ　Ｓ　ｔｏｋｅｓ　Ｊブレス機に
おいて生しなかった． 攪拌下に９５０部のソルピトールをステンレス鋼混合機
中で１１０℃に加熱し、次いで高速攪拌下に７５℃まで
徐々に冷却し、この温度に維持した．５０部のイブブロ
フェン（ｍｐ７５〜７７゜Ｃ）を渦巻きに極めてゆっく
りと添加して、均一に分散させた．１０分間の混合の後
、５％のイブプロフェンを含有する溶融物を「シグマ」
寓混合機に移し、温度を７４゜Ｃに保持しつつ、攪拌を
３０ｒ．ｐ．＋ｗの速度で、混合物が部分的に結晶化す
るまで２０分間継続した．この部分固化物を混合機から
取り出し、皿の上に置いて５０’Ｃで１２時間維持しつ
つ十分に結晶化させた。

この材料を冷却し、粉砕し、ふるい分けして−４０／　
＋　１００の粒度分布の画分を得た．この微粉砕材料の
９９部をＶ−ブレンダー中で３分間ステアリン酸マグネ
シウム１部と混合し、この混合物を’Ｓｔｒｏｋｅｓ　
Ｂ−２　Ｊロータリープレス機で打錠して、７ｋｇの１
ストロング・コップ」硬度を有する重さ０．７ｇのパイ
セクト（二部分）タブレノトを作った．これらのタブレ
ットは、口でかむときに平滑、優雅な口当りを示し、ｖ
ｌＷＡできる粗粒を示さなかった． ｌＯ％のイブプロフェンを含むタブレットを、９０部の
溶融ソルビトール／マンニトールと１０部の活性物質と
を７５゜Ｃで混合することにより同様な操作で作った．
打錠ブレス機に粘付着やビッキングの問題は生じなかっ
た．タブレフトは平滑であり、口でかむことができたが
、５％のイブブロフェンを含むものよりはにが味が強か
った。タブレットは、純粋イブプロフエン粉末と結晶性
ソルビト−ル粉末とを打錠することにより得られたタブ
レントよりも風味及び品質において著しく良好であった
． １１亀４Ｌ ５０部のＰＰ｝Ｉを４５０部の溶融ソルビトールに直接
にに添加し、実施例１に記載の方法により処理加工した
。結晶化製品を粉砕し、−　２０／　＋　１００メッシ
ュスクリーンセントを用いてふるい分けした．この材料
の平均分析値は１０重量％活性威分（ＰＰＨ）であった
． １０±０．５％、５％及び２．５％の活性威分とｒｃｒ
ｙｓｔａｌｌｉｎｅ　Ｓｏｒｂｉｔｏｌ　１１６２　Ｊ
（商標．　ＩＣＩアメリカス社）とをブレンドすること
により、タブレット製造用の処方物を作った．５％活性
威分タブレットと２．５％活性威分タブレットは、純粋
結晶性ソルビトールを１０％活性威分の粉末に所要の割
合で稀釈混合することにより作り、また１００部当り０
．５部のステアリン酸マグネシウムを■−ブレンダー中
で混合添加した． 上記３種の活性成分濃度のものを’ｋｅｙ　ＤＣ１６Ｊ
打錠プレス機で５／８インチ（１．５９Ｃ１１）平坦面
ベベル縁付きパンチを用いて打錠し３トンの圧力で１ｇ
の重量のタブレットを作った．これらのタブレットは、
ラミネーシッンまたはギヤフピングなしで製造し、平滑
な地肌を有していた．タブレットは１６〜１８ｋｇの硬
度（ストロング・コップ）及び０．２　ｇ未満の跪砕性
を有した． （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１種の単糖類または多糖類から誘導され
   た結晶性糖アルコールの結晶マトリックス内に少なくと
   も１種の薬剤的に活性な化合物の粒子を均一に分散させ
   てなる薬剤組成物。 ２、糖アルコールがソルビトール、マンニトール、共晶
   析ソルビトール／マンニトール、キシリトール、マルチ
   トール、ラクチトール、セロビトール及び水素化デンプ
   ン加水分解物からなる群より選択される請求項１記載の
   組成物。 ３、糖アルコールがソルビトールである請求項１記載の
   組成物。 ４、糖アルコールが共晶析ソルビトール／マンニトール
   である請求項１記載の組成物。 ５、ソルビトールがそれを基準として約５〜約１５重量
   ％のマンニトールを含む請求項４記載の組成物。 ６、薬剤的に活性な化合物が、アルカリ金属及びアルカ
   リ土類金属の酸化物及び塩；鉄、マンガン、銅及び亜鉛
   の無機質補強剤；アスパルタミン；サッカリン；フェニ
   ルプロパノールアミンＨＣｌ塩；イブプロフェン；シメ
   チジン；アテノロール；アセタミノフェン；及びアスピ
   リン；からなる群より選択される請求項１記載の組成物
   。 ７、錠剤の形態である請求項１記載の組成物。 ８、チュウインガムの形態である請求項１記載の組成物
   。 ９、（Ａ）少なくとも１種の単糖類または多糖類から誘
   導された糖アルコールを溶融し；（Ｂ）その溶融糖アル
   コール中に少なくとも１種の薬剤的に活性な物質の粒子
   を分散させて均質な混合物となし； （Ｃ）その均質な溶融混合物を攪拌しつつ、粘稠物が生
   じるまで冷却し； そして、 （Ｄ）その粘稠物を、糖アルコールが充分に結晶化され
   る点まで徐々に冷却する； ことからなる、薬剤活性物質を均一に分散させた薬剤組
   成物の製法。 １０、薬剤活性物質が溶融アルコール中で個々ばらばら
   の粒子としてとどまる請求項９記載の方法。 １１、工程（Ｂ）において、薬剤希性物質を粉末状糖ア
   ルコールとのプレブレンドの形で添加する請求項１０記
   載の方法。 １２、薬剤活性物質を溶融アルコールに溶解させる請求
   項９記載の方法。 １３、薬剤活性物質が溶融アルコール中で溶融する請求
   項９記載の方法。