JPH032133A - シクロペンタン誘導体及びその対掌体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なシクロペンタン誘導体及びその対掌体
、及びその製法に係る。

従来の技術 発明者らは、先の特許出願（特願昭８２−１８６７１４
号）において、４−イソプロペニル−１−メチル−６オ
キソノクロヘキサンー１．２−エボキンド（１）を、塩
基 ０ＣＨｓ （式中、Ｍ−アルカリ金属）と反応させた後、加水分解
して３−ヒドロキン−５−イソプロペニル−２−メチル
シクロベンタン−１−カルボン酸（２）を生成し、該カ
ルボン酸を酸化した後、加熱することからなる２−イソ
プロペニル−５−メチル−４オキソシクロヘキサン−１
−カルボン酸（３）の製法を開示した。

この製法の過程は次式で示される。

さらに、発明者らは、該特許出願において、これらシク
ロペンタンカルホン酸（２）及び（３）が薬理活性とし
て抗消化性潰瘍作用を有することを証明した。

発明が解決しようとする課題 ところで、近年、成人病の１つとして血栓症の発生が増
大し、これによる後遺症が重大な問題となっており、こ
れらの治療及び予防は今後の高齢化社会においては不可
欠となっている。

課題を解決するための手段 発明者らは、血栓症の予防、治療に有用な化合物を得る
ことを目的として、鋭意研究、検討を重ねた結果、後述
の一般式（Ｉ）で表されるシクロペンタン誘導体及びそ
の対掌体が血栓症の原因となる血小板の凝集を効果的に
抑制することを見出し、本発明に至った。

従って、本発明の目的は、一般式（１）（式中、Ｒ１及
びＲ２は水素又はアシル基であり、は立体化学が不明か
、立体異性体の混合を意味する）で表されるシクロペン
タン誘導体及びその対掌体を提供することである。

本発明の他の目的は、（ＩＳ、３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒド
ロキン−５−イソプロペニル−２−メチルシクロペンタ
ン−１−カルボン酸又はその対掌体を還元して、式 で表される化合物またはその対掌体とし、ついで単一工
程又は２段階でアノル化することを特徴とする前記一般
式（Ｉ）で表されるシクロペンタン誘導体及びその対掌
体の製法を提供することにある。

作用 本発明によるシクロペンタン誘導体におけるアシル基と
しては炭素数２ないし１０のものが挙げられ、これらの
アシル基は置換されていてもよい。

また、同時に２つのアシル基が存在する場合、これらの
アシル基は互いに同一のもの、又は相違するいずれであ
ってもよい。

本発明によるシクロペンタン誘導体の製造過程は次のと
おりである（式中、ｘ、ｘ’はいずれもアシル基であり
、同−又は相違するしのである）。

各反応について説明する。

反応（１） この工程は還元の工程であり、還元剤としては水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素ナトリウムなどを用いることができる。

反応（２） この工程は、前記反応（１）によって得られたアルコー
ルをアシル化する工程であり、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの塩基の存在下に、対応する酸無水物、酸ハロ
ゲン化物、及び活性エステル等のアシル化剤を用いるの
が望ましい。

反応（３） この工程もアシル化の工程であり、前記反応（２）にお
ける生成物のうち、モノアシル化生成物についてざらに
アシル化を行うものであり、すでに導入されているアシ
ル基と同−又は異種のアシル基を導入できる。反応条件
及び使用できるアシル化剤に関しては前記反応（２）と
同様である。

このようにして生成される本発明のシクロペンタン誘導
体は、原料の３−ヒドロキシ−５−イソプロペニル−２
−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸と異なり、薬
理活性として血小板凝集抑制作用を育しており、原料化
合物にはない特異な特性を育するものである。

本発明をさらに詳述するため、以下にいくつかの好適な
具体例を例示するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例１ Ｐ−１９ 水素化リチウムアルミニウム２．８５９（７５ｉｕｏｌ
）を無水テトラヒドロフランに＠濁し、窒素雰囲気下、
０℃で攪拌しながら、（ＩＳ、２Ｒ１５Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチニル）シク
ロペンクンカルボン酸９．２０９（５０ｘｘｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で１時間攪拌
した。反応液にエーテルを加え、次いで過剰の還元剤を
２０％水酸化ナトリウムで処理し、反応液を濾過した。

Ｐ液の溶媒を留去し、得られた結晶をベンゼン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンから再結晶し、化合物針−１９をｍ
ｐ５５−５６℃の無色結晶として定量的に得た（８．５
１ｊ；収率−１００％）。

［α］２５：　　−９，８”　（Ｃ＝　１．００．　Ｃ
ＨＣｌ２ｊ）ｉＲνＣＨ”’（ｃｍ−リ：　３４００（
ｂｒ）、　１６４０（ｂｒ）ｆｌａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＱＪδ１．０５（
３Ｈ，ｄｊ＝　７Ｈ２，ＣＨ３）：　１．７２（３Ｈ，
５ＣＨ１）：　３．ｓｇ　　３．６７（２Ｈ，ｍ、ＣＨ
ｔＯＨ）；４．７１及び４．７８（各々ＩＨ，各々ｂｒ
　ｓ、Ｃ＝ＣＨｔ）ＭＳ（ＣＩｏＨＩｌｌＯｌ）、理論
値ｍ／ｚ　１５２．１２０１（Ｍ”　　ＨｔＯ）測定値
ｒａ／ｚ　１５２．１２１６（Ｍ”　−Ｈ，０）実施例
２ ０Ｈ Ｐ−１９ ＭＰ−３３八　　　　　　　　　ＭＰ−２２１１Ｐ−３
３Ｃ実施例１で得られた化合物（ＭＰ−１９）０．３６
９（２ｘｚｏｌ）及びピリノン０．３２９（４ｘｘｏｌ
）を酢酸エチルに溶解し、窒素雰囲気下、０℃で攪拌し
ながら、メチル４−（クロロフォルミル）ブヂレート０
．５５ｘＱ（４ｘｉｏｌ）を滴下した。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトフ
ラフィー（石油エーテル−酢酸エチル−２：１）により
精製し、化合物ＭＰ−３３Ａ（０，１２９；収率１３％
）、ＭＰ−２２Ｃ０，０６９，収率１０％）、ＭＰ−３
３Ｃ（０，２２９；収率３５％）をそれぞれ無色油状物
として得た。

ＭＰ−３３Ａ ＩＲν”’　（ｃｍ−’）　：　１７２０ａＸ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＣｌ２４）δ　１．０４（
３１１ｂｒ　ｄ　Ｊ＝５ＨｚＣＨ３）、１．７３（３Ｈ
，ｓ、ＣＨ３）３．６０（６Ｈ，ｓ、２ＸＯｃＨ３） ４．６５（２Ｈｓ、ＣＨａ）、４．６５（２Ｈ，ｓ、ｃ
ｍ　ＣＨｔ） ＭＳ（ＣＩＱＨ１４）　　　：　　ｍ／ｚ　　１３４（
Ｍ”−Ｃ＋ｔｌｌｚｏＯａ）（Ｃ＋５ｌ（ｔ４０ａ）　
　’、　　ｍａ７２８０（Ｍ”−Ｃｅ！ＬｏＯｔ）Ｐ−
２２ ＩＲｖ　ＣＨＣＱ’（ｃｍ−’）　：　１７３０（ｂｒ
）ａＸ Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ、ＣＣＣ４）δ：　１０５（
３１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ、Ｃｌｌ３）１．６８（３ｔ
１．ｓ、ｃＩｌａ）Ｊ、４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、
ＣＨｚＯ）Ｉ）３．５８（３Ｈ，Ｓ、０ＣＨ３）、４．
６８（２Ｈ，ｓ、Ｃ＝ＣＨ，） ＭＳ（Ｃ，、Ｈ，，０，）　　：　　ｍ／ｚ　　２８０
（ｋｌ”　−ＨｔＯ）ＭＰ−３３Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＣｌ４）δ：　　１．０
５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨｓ）１．７３（３Ｈ，
ｓ、Ｃ１，）、３．６０（３Ｈ，ｓ、０ｃＨａ）、４．
６５（２Ｈ，ｓ。

Ｃ＝ＣＨｔ） ＭＳ（Ｃ＋ｏＨ＋ａＯ）　　　：　　ＩＩｌ／Ｚ　　１
５２（ｂ！＋ＣａＨ＋ｏＯａ）（Ｃ＋ＪｔａＯｔ）　　
：　　ｍ／ｚ　　２８０（Ｍ”−ＨｔＯ）実施例３ ＭＰ−２２ＭＰ−２３ 実施例２で得られた化合物（ＭＰ−２２）１．４０１ｉ
＋（４，７１１０１）、ピリジン０．４８９（６，１ｉ
＋ａ＋ｏｌ）及び無水ｎ−カプロン酸５．０１９（２３
ｍｘｏｌ）を無水塩化メチレンに溶解し、窒素雰囲気下
、室温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸水素ケリラム
水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
、残留物をソリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘン
ゼン酢酸エチル−２０＋１）により精製し、化合物（Ｍ
Ｐ２３）１．１８９（収率６３％）を無色油状物として
得た。

ＩＲνＣ””（ｃｎ＋−’）　：　１７２０（ｂｒ）、
１６４０ａｘ Ｈ−ＮＩＩＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ０．９
０５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝　７Ｈｚ、ＣＨ５）、１．１１（
３Ｈ，ｄ、Ｊ・７Ｈｚ、Ｃｔ１３）、１．７０（３Ｈ９
ｓ、ｃＨ３）、２．２８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ
ｓ）、２．２３（４８，ｑ、Ｊ＝　７１１ｚ、２ＸＣＨ
ｔ）２．５７（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）Ｊ、６７（３Ｈ，ｓ、
０ＣＨ３）、３．９７及び４．１５（各々ＩＨ，各々ｄ
ｄｊ−１１Ｈｚ、６ｔｌｚ及びＪ＝　１１）ｉｚ、５Ｈ
ｚ、０Ｃ１１，）、４．７４（ＩＨｌｍ、ｃｌＩ）。

４．７６（２Ｈ，ｓ、Ｃ−ＣＨｚ） ＭＳ（Ｃ＋ａＨｔｓＯｔ）　　　：　　ｍ／ｚ　　２５
０（Ｍ＋Ｃ６ＨＩ００４）（ＣＩ８１１２４０４）　　
　：　　ｍ／ｚ　　２８０（Ｍ＋Ｃ６Ｈ１２０り実施例
４ 実施例５ Ｐ−５１ （ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メ
チル−５（ｌ−メチルエチニル）シクロベンタンヵルボ
ン酸９−２０１７（５０３１肋ｌ）を用いて実施例！と
同様の反応、操作を行い、化合物ＭＰ−５１（７，９４
ｇ、　９３．４％）をｍｐ５Ｌ−５９℃（ノイソプロビ
ルエーテルーヘキサンより再結晶）の鱗片状品として得
た。各種スペクトルデータは実施例１で得られたＭＰ−
１９のデータと一致した。

ｐ−ｓｔ ＭＰ−５２ＭＰ−５３ＭＰ−５４ 実施例４で得られたＭＰ−５１２，３０１＋（１３，５
３ｚｘｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応操作を行
い、ＭＰ５２（９０（１＋ｙ９．１５．６％）、ＭＰ−
５３（２８８ｘＬ　７．１％）及びＭＰ−５４（１，２
５９，３ｔ、０％）を得た。

ＭＰ−５２、ＭＰ−５３、ＭＰ−５４の各種スペクトル
データは、実施例２で得られたＭｌ”−３３ＡＳＭＰ−
２２、ＭＰ３３Ｃのデータとそれぞれ一致した。

実施例６ 上記実施例で得られたシクロペンタン誘導体について、
下記試験方法に従って、血小板凝集抑制効果を評価した
。

［試験方法］ 体重２．５ｋｇ〜３２に９の雄性ウサギを使用し、３．
８％クエン酸存在下（血液１０容に対しクエン酸１容）
にて頚動脈採血を行った。採取した血液を直ちに遠心分
離し、多血小板血漿（ＰＲＰ）及び乏血小板血漿（ＰＰ
Ｐ）に分離した。遠心分離の条件は、ＰＲＰニア６０ｒ
ｐｍ、１５分間、ＰＰＰ＋２６０Ｏｒｐｍ、　１０分間
とした。血小板凝集の測定を、ＰＲＰの透過度をＯとし
、ＰＰＰの透過度を１００とした比濁法にて実施した（
二光バイオサイエンス社製、ヘマトレーサーＶ）。

被験物質の血小板凝集に対する抑制作用を以下の手順に
て測定した。すなわち、２００μｅのＰＲＰを１分間予
備加温（３７℃、　１０１０００ｒｐ　シ、被験物質溶
液１０ｄ（初蟲度：水又は１０〜５０％エタノール溶液
）を２μｇ加え（終濃度・１００μＭ）、３分後に凝集
剤としてコラーゲン（Ｈｏｒｍ社：終濃度１０μ９／　
ｚＱ）を添加した。

［評価］ 各被験物質の効果を、次式によって抑制率を算出して評
価した。

抑制率（％）− （（溶媒添加の最大凝集率−被験物質添加の最大凝集率
）／溶媒添加の最大凝集率）ｘ１００得られた結果を次
表に示す。

同様にして、３−ヒドロキシ−５−イソプロペニル−２
−メチルシクロベンクン−１−カルボン酸の血小板凝集
抑制効果を評価したところ、抑制率は０％であった。

発明の効果 本発明によるシクロペンタン誘導体は、原料の３−ヒド
ロキン−５−イソプロペニル−２−メチルシクロベンタ
ン−ｌ−カルボン酸と比べて類似した構造を有するもの
ではあるが、その薬理活性として、該化合物と異なり血
小板凝集作用を有しており、血栓症の予防、治療におい
て有用な物質である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素又はアシル基であり、
   ■は立体化学が不明か、立体異性体の混合を意味する）
   で表されるシクロペンタン誘導体及びその対掌体。 ２　（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−イソ
   プロペニル−２−メチルシクロペンタン−１−カルボン
   酸又はその対掌体を還元することを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項記載のシクロペンタン誘導体及びその対
   掌体の製法。 ３　一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は水素又はアシル基であるが
   、同時に水素であることはなく、■は立体化学が不明か
   、立体異性体の混合を意味する）で表されるシクロペン
   タン誘導体又はその対掌体の製法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物又はその対掌体を単一工程又は２段階
   でアシル化することを特徴とする、シクロペンタン誘導
   体及びその対掌体の製法。