JPH032145B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬的価値の極めて高い、式で表
わされるＬ−エリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−Ｎ−メチルセリン（Ｌ−エリス
ロ−アドレナリン酸と称する）に関する。 本発明化合物であるＬ−エリスロ−アドレナリ
ン酸は次のようにして得ることができる。DL−
エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエ
ニル）Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルセリンを光学活性アミンと塩を形成させること
により光学分割を行い、得られたＬ−エリスロ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルセリンを
酸にてｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
を除去し、得られたＬ−エリスロ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）セリンをアセトン
中炭酸カリウム存在下ジメチル硫酸によりメチル
化を行い、続いてエステルをケン化することによ
りＬ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−メチルセリンとし、さらにベ
ンジル基を除去することによりＬ−エリスロ−ア
ドレナリン酸を得ることができる。以下に本発明
をさらに詳しく説明する。 本発明の出発原料であるDL−エリスロ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルセリンは、公
知の化合物であるDL−エリスロ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）セリンを通常の方法
によりＮ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル化して得ることができる。光学分割は、DL−
エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエ
ニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルセリンと光学活性アミンとの塩を形成させ、
生成したＤ体およびＬ体の塩の溶解度の差を利用
することにより行われ、光学活性アミンとしては
光学活性２−アミノ−１，１−ジフエニル−１−
プロパノール、光学活性スレオ−１−（ｐ−ニト
ロフエニル）−２−アミノ−プロパンジオールな
どが使われる。光学分割剤としてＳ−２−アミノ
−１，１−ジフエニル−１−プロパノールを利用
する場合、たとえば次の方法を使用できる。DL
−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルセリンに対して等モルのＳ−２−アミノ−
１，１−ジフエニル−１−プロパノール加えるこ
とにより均一溶液を調製し、適当な温度にて放置
することにより、Ｌ−エリスロ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルセリンのＳ−２−アミ
ノ−１，１−ジフエニル−１−プロパノール塩が
析出してくる。得られた塩はメタノールから再結
晶することにより光学的に純粋になる。Ｌ−エリ
スロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−Ｎ−ｐ−メトキシジベンジルオキシカルボニル
セリンは得られた塩に塩酸水、硫酸水、リン酸水
等の鉱酸水を作用させて酸性とし、有機溶媒で抽
出することにより得られる。分割工程の溶媒とし
ては塩の形成を妨げる溶媒、たとえば蟻酸、酢酸
等の酸性溶媒、または種々のアミン等の塩基性溶
媒を除いた中性溶媒が選ばれるが、操作の簡単な
こと、および安価なことから、アセトン、メチル
エチルケトン、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、およびこれらの含水溶媒、および酢
酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジクロル
エタン、またはこれらの混合溶媒が望ましい。こ
うして得られたＬ−エリスロ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルセリンは、塩酸、硫酸、
臭化水素酸などの鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸
などの有機酸により、メタノール、プロパノール
などの低級アルカノール溶媒中室温付近の温度に
て収率よくアミノ保護基は除去され、Ｌ−エリス
ロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
セリンの鉱酸塩または有機酸塩が得られる。 Ｌ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）セリンは無水アセトン中、炭酸カリ
ウム、続いてジメチル硫酸を加えることによりＬ
−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）−Ｎ−メチルセリンメチルエステルを与
え、単離することなくアルカリ性水容液（好まし
くは0.5〜2.0Nアルカリ水溶液）にてケン化する
ことにより、Ｌ−エリスロ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−Ｎ−メチルセリンを高
収率にて得ることができる。この反応の原料であ
るＬ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）セリンはそのままでもよいが、鉱酸
塩を使用すると驚くべきことに収率は飛躍的に上
昇し、約90％の収率でＮ−メチル化を行うことが
できる。無水炭酸カリウムは２〜10当量の範囲で
使用できるが好ましくは５当量であり、ジメチル
硫酸は２〜10当量の範囲で使用できるが好ましく
は４当量である。また反応温度は０〜50℃の間の
温度が使用されるが好ましくは室温付近である。 得られたＬ−エリスロ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−Ｎ−メチルセリンは常法
により、たとえばパラジウム−炭素、白金−炭素
の如き貴金族触媒の存在下において常圧ないし加
圧下、水素添加分解される。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール等の抵級アルコール系溶媒
またはこれらの水との混合溶媒を好ましい例とし
て挙げることができる。水素添加分解を行う温度
は室温付近で通常行われるが、０〜80℃の間のど
の温度でも行える。更にまた、水素添加分解を促
進する目的あるいは反応生成物の溶解性を高める
目的で反応液に酸を1.0〜2.0当量加えることが望
ましい。添加する酸の好適な例として塩酸を挙げ
ることができる。水素添加分解後触媒を濾去し、
溶媒を濃縮あるいは酸が添加されている時には、
添加された酸を中和することにより結晶化された
Ｌ−エリスロ−アドレナリン酸が得られる。 このようにして得られたＬ−エリスロ−アドレ
ナリン酸の物性値は次のとおりである。 融点：164〜167℃ 〔α〕²⁴゜_D：＋60゜（C1.0，1N塩酸） 元素分析：C₁₀H₁₃NO₅として 計算値：C52.86，H5.77，N6.16％ 実測値：C52.87，H5.80，N5.94％ 上記の方法で得られたＬ−エリスロ−アドレナ
リン酸は両性物質であり、酸および塩基により塩
を生成することができる。こうしてできた塩も本
発明に含まれる。かかる酸の例としては例えば硫
酸、塩酸、臭化水素酸などの製薬学的に許容でき
る無機酸、並びにトリフルオロ酢酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸などの製薬学的に許
容できる有機酸がある。またかかる塩基の例とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ジシクロヘキシルアミンなどの製薬学的に許
容できる塩基がある。 本発明の化合物であるＬ−エリスロ−アドレナ
リン酸は血圧降下作用を有し、高血圧治療薬とし
て有用である。 本発明化合物の血圧降下作用は次のとおりであ
る。 高血圧ラツト（体重300〜350ｇ、雄性）１群３
匹にアドレナリン酸400mgを0.5％CMCに懸濁し
て経口投与し、６時間後の血圧降下を測定した。
結果は表１のとおりである。

【表】 表１よりＬ−エリスロ−アドレナリン酸は高血
圧ラツトに対して血圧降下作用を示し、高血圧治
療薬として有用であることは明らかである。 以下、本発明化合物の製造に用いる原料化合物
の光学分割例を参考例とし、また本発明化合物の
製造例を実施例として掲げるが、本発明はこれに
限定されるものではない。なお対応のＤ−エリス
ロ−アドレナリン酸の製造例も参考例として示し
た。 参考例 １ DL−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルセリン82ｇをメタノール1500mlに加熱
して溶解し、この溶液にＳ−２−アミノ−１，１
−ジフエニル−１−プロパノール33.4ｇ（1.0当
量）を溶解した。この混合物を室温にて２日間放
置した後、析出した結晶を濾別し、メタノールに
て洗浄した。得られた粗結晶はメタノールにより
２度再結晶を行い、Ｌ−エリスロ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニルセリン・Ｓ−２−ア
ミノ−１，１−ジフエニル−１−プロパノール塩
44.0ｇを得た。得られた化合物の分析値は次のと
おりであつた。 融点：84.0〜86.0℃ 〔α〕²⁶゜_D：−19゜（C1.0，テトラヒドロフラン） 元素分析：C₄₄H₄₈N₂O₉として 計算値：C71.92，H6.16，N3.57％ 実測値：C71.66，H6.18，N3.58％ 析出した結晶を濾別した母液は濃縮乾固し、残
渣を酢酸エチル400mlに溶解し、3N塩酸200mlに
て２回洗浄した。酢酸エチル層を水50mlにて洗浄
し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮乾固した。得られた固形物をエタノール
より再結晶してＤ−エリスロ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルセリン27.7ｇを得た。得
られた化合物の物性値は次のとおりであつた。 融点：123・０〜125.0℃ 〔α〕²⁹゜_D：−36.5゜（C0.91，クロロホルム：メタ
ノール＝10：１） 元素分析：C₃₂H₃₁NO₈として 計算値：C68.93，H5.60，N2.51％ 実測値：C68.59，H5.56，N2.39％ Ｌ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルセリン・Ｓ−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−１−プロパノール塩44.0ｇに酢酸エチ
ル400mlおよび3N塩酸200mlを加えて溶解し、抽
出を行い、酢酸エチル層をさらに3N塩酸200ml、
次いで水50mlにて洗浄した。水洗液を酢酸エチル
100mlにて抽出し酢酸エチル層を合わせ無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。得られた
固形物をエタノールから再結晶を行い、Ｌ−エリ
スロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルセ
リン29.0ｇを得た。得られた化合物の物性値は次
のとおりであつた。 融点：127.5〜129.0℃ 〔α〕²⁹゜_D：＋40゜（C0.91，クロロホルム：メタノ
ール＝10：１） 元素分析：C₃₂H₃₁NO₈ 計算値：C68.93，H5.60，N2.51％ 実測値：C68.66，H5.55，N2.39％ 実施例 １ Ｌ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルセリン15.7ｇにメタノール480ml，3N
塩酸160mlを加え、60℃にて加温溶解後、室温に
て約45分放冷した。減圧下、30℃以下にてメタノ
ールを留去後、析出した結晶を濾取し五酸化リン
上にて乾燥してＬ−エリスロ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフエニル）セリン塩酸塩11.2ｇを
得た。（収率91％）。 Ｌ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）セリン塩酸塩7.81ｇに無水炭酸カリ
ウムで乾燥させたアセトン60mlと無水炭酸カリウ
ム12.6ｇを加え、室温にて約10分間撹拌した後、
ジメチル硫酸6.9mlを加え一晩撹拌した。無水炭
酸カリウムを濾去しそれをアセトンでよく洗つた
後、アセトン濾洗液に15℃にて1N塩酸60mlを加
え1.5時間撹拌した。この反応液を30℃で減圧下
濃縮してアセトンを留去し、エタノール62ml及び
4N水酸化ナトリウム31mlを加え室温にて約30分
間撹拌した後、3N塩酸にてPH５〜６にして、氷
冷下にて一晩放置した。得られ沈殿を濾取し1N
塩酸25mlとエタノール250mlを加え溶解し、氷冷
下4N水酸化ナトリウムにてPH５〜６にして一晩
氷冷下放置した後、得られ結晶を濾取し五酸化リ
ン上にて一晩減圧乾燥して、Ｌ−エリスロ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−メチ
ルセリン7.51ｇを得た。 融点：162〜165℃ 〔α〕²⁵゜_D：＋45゜（C1.0，1N塩酸：エタノール＝
１：３） 元素分析：C₂₄H₂₅NO₅として 計算値：C69.21，H6.29，N3.36％ 実測値：C68.97，H6.04，N2.99％ Ｌ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−メチルセリン4.53ｇに10％濃
塩酸含有エタノール溶液9.3mlとエタノール36ml
を加え、その懸濁液に10％パラジウム一炭素450
mgを加え、常圧水素気流下にて撹拌した。反応終
了後、反応溶液を濾過し濾液を氷冷下にて40％ジ
エチルアミン含有エタノール溶液にて中和した。
−15℃にて３時間放置した後濾過を行い、Ｌ−エ
リスロ−アドレナリン酸2.10ｇを得た。得られた
Ｌ−エリスロ−アドレナリン酸2.10ｇは、Ｌ−ア
スコルビン酸4.2mgを含む水21mlにて再結晶を行
い、精製Ｌ−エリスロ−アドレナリン酸1.46ｇを
得た。（収率58％）。得られた化合物の物性値は次
のとおりである。 融点：164〜167℃ 〔α〕²⁴゜_D：＋60゜（C1.0，1N塩酸） 元素分析：C₁₀H₁₃NO₅として 計算値：C52.86，H5.77，N6.16％ 実測値：C52.87，H5.80，N5.94％ 参考例 ２ Ｄ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルセリン9.54ｇにメタノール290ml、3N
塩酸95mlを加え、60℃で加熱溶解後、室温にて約
30分間放冷した。減圧下30℃以下にてメタノール
を留去後析出した結晶を濾取し、減圧乾燥してＤ
−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）セリン塩酸塩7.29ｇを得た。 Ｄ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）セリン塩酸塩6.85ｇに無水炭酸カリ
ウムで乾燥したアセトン53ml及び無水炭酸カリウ
ム11.0ｇを加え、室温にて約10分間撹拌した後、
ジメチル硫酸6.0mlを加え一晩撹拌した。反応液
を濾過し濾過物をアセトンにて洗浄し、濾洗液に
15℃にて1N塩酸53mlを加え1.5時間撹拌した。こ
の溶液を30℃以下で減圧下アセトンを留去し、エ
タノール55ml及び4N水酸化ナトリウム27.5mlを
加え室温にて30分間撹拌した後、氷冷下にて1N
塩酸により中和して氷冷下にて２時間放置した。
得られた沈殿を濾取し、この沈殿に1N塩酸40ml
とエタノール350mlを加えて溶解し、氷冷下4N水
酸化ナトリウムにて中和してPH５〜６にすると結
晶が析出した。さらに０℃にて２時間放置し、析
出した結晶を濾取し減圧乾燥してＤ−エリスロ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−Ｎ−
メチルセリン5.81ｇを得た。（収率89.6％）。得ら
れた化合物の物性値は次のとおりであつた。 融点：167〜168℃ 〔α〕²³⁸゜_D：−41゜（C1.0，1N塩酸：エタノール
＝１：３） 元素分析：C₂₄H₂₅NO₅として 計算値：C69.21，H6.29，N3.36％ 実測値：C69.11，H6.12，N3.01％ Ｄ−エリスロ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフエニル）−Ｎ−メチルセリン5.5ｇに10％濃塩
酸含有エタノール溶液11.2mlとエタノール45mlを
加え、その懸濁液に10％パラジウム−炭素550mg
を加えて常圧水素気流下にて一晩撹拌した。反応
溶液を濾過し、濾液を氷冷下にて40％ジエチルア
ミン含有エタノール溶液にて中和した。−15℃に
て３時間放置した後濾過を行、少量のエタノール
にて洗浄してＤ−エリスロ−アドレナリン酸2.44
ｇを得た。得られたＤ−エリスロ−アドレナリン
酸はＬ−アスコルビン酸5.0mgを含む水25mlにて
再結晶を行い、精製Ｄ−エリスロ−アドレナリン
酸1.82ｇを得た。（収率59.3％）。得られた化合物
の物性値は次のとおりであつた。 融点：164〜167℃ 〔α〕^24.8゜_D：−56゜（C1.0，1N塩酸） 元素分析：C₁₀H₁₃NO₅として 計算値：C52.86，H5.77，N6.16％ 実測値：C52.86，H5.76，N6.06％

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｌ−エリスロ−３−（３，４−ジヒドロキシ
   フエニル）−Ｎ−メチルセリン、およびこれの製
   薬学的に許容しうるその塩、およびそれらの水和
   物。