JPH02104526A - 高血圧症治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ を有するシス、エンドアザビシクロ（３，３，０）オク
タンカルボン酸の誘導体ならびにその生理学的に許容し
うる塩を含有する高血圧症治療用組成物に関する。ここ
で上記式中、橋頭（ｂｒｉ−ｄｇｅ−ｈｅａｄ）炭素原
子１および５のところにある水素原子は相互にシス配置
でありそして炭素原子３にあるカルボキシル基は二環系
に対して内側に配向しており（すなわち、−ＧＯ！Ｈ基
はシクロペンタン環に面している）、鎖の星印（＊）で
標識された炭素原子および二環系の炭素原子３における
キラリティー中心は各々Ｓ配置であり、Ｒ２は水素また
は（Ｃ１〜ａ６）アルキルを意味スる。

生理学的だ許容しうる塩としては特だ塩酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩またはアルカリ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩およ
びＺｎ塩があげられる。

本発明はさらに前記式Ｉを有する化合物またはその生理
学的に許容しうる塩の製法にお（・て、式■ （式中鎖の星印（＊）で標識された炭素原子におけるキ
ラリティー中心は各々Ｓ配置であり、Ｒ２／は（０１〜
Ｃ６）アルキルを意味する）を有する化合物を式１１ｂ
を有する化合物または式１１［ａを有する化合物と式■
ｂを有する化合物とのラセミ混合物 ＨＨ （Ｉ［Ｉａ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ
ｂ）〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある水素
原子は相互にシス配置であり、そして炭素原子５に、あ
る−Ｃｏ２Ｗ基は二環系に対して内側に配向しており（
すなわち、−Ｃｏ２Ｗ基はシクロＲンタン環に面してい
る）、Ｗはカルボキシ−エステル化基である〕 と反応させ、生成物を水素添加し、および（または）酸
もしくは塩基で処理し、そして前記ラセミ混合物を使用
した場合は、適当な段階でジアステレオマー混合物を分
割し、そして場合により得られた式■を有する化合物を
その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とす
る式■の化合物の製法にも関する。

上記化合物［）の製法において、式Ｈの化合物と式■ｂ
の化合物または式ｉ１［ａとｍｂのラセミ混合物とを反
応せしめて得られる生成物は、水素添加工程と酸もしく
は塩基による処理工程のいずれか一方又は両方の工程に
よＪ、Ｗのみが離脱した化合物、もしくはＷとＲ２／の
両者が離脱した化合物に変換さｎて式１の化合物となる
。

Ｒ２／がメチルまたはエチルである式■の化合物は知ら
れており（例えはヨーロッパ特許第００３７２３１号明
細書）そして種々の径路で入手しうる。

さらに、下記式ｆＶａのアセトフェノンをグリオキシル
酸エステルおよびアラニンエステルとマンニッヒ反応さ
せると式■の化合物を生ずることも知られている。

（ＩＶ） 式■においてＷ′は水素添加分解、塩基分解または酸分
解により離脱しうる基を意味し、好ましくはベンジルま
たは第３ブチルであり、Ｒ２′は前記定義のとおりであ
る。この化合物をＰｄを用いて水素添加分解すると式■
の化合物が生ずる。

式■の化合物は同じく相当するケト−アクリル酸エステ
ルにアラニンエステルを用いてミカエル付加させること
によシ高収量で取得されうる。

エステル分解させるとマンニッヒ反応の場合と同じ生成
物を生ずる。

好ましいＳ、Ｓ−配置を有するジアステレオマーはＬ−
アラニンエステルを用いた場合に侵勢な量で生じそして
弐Ｈのエステルを結晶化させるかまたはシリカゲルでク
ロマトグラフ分離子ることによシ取得されうる。

さらに、式ＩＩ［ａまたは■ｂを有するシス、エンド−
２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３一カルポ
ン酸エステルカ式■ 〔式中Ｘ１は２〜１０個の炭素原子を有するジアルキル
アミノであるかまたは式■ （ここでｍおよび０ば１〜３の整数を表わし、（ｍ十ｏ
）ン３でありそしてＡはＣＨ２、ＮＨ，ＯまたはＳを意
味する）を有する基を表わす〕を有スルシクロはンタノ
ンのエナミンを式■（式中Ｘ２は求核性基好ましくは塩
素または臭素であｆ）、ｙｌは１〜５個の炭素原子を有
するアルカノイル、７〜９個の炭素原子を有するアロイ
ルまたはその他のＲプチド化学に慣用の酸分解しうる保
護基を表わし、そしてＲ３は１〜５個の炭素原子を有す
るアルキルまたは７〜９個の炭素原子を有するアラルキ
ルを表わす）を有するＮ−アシル化β−ハロゲン−α−
アミノ−カルボン酸エステルまたは式■ （式中Ｙ１およびＲ３は前記した意味を有する）を有す
るアクリル酸エステルと反応させて式Ｘ（式中Ｒ３およ
びＹｌは前記した意味を有する〕を有する化合物となし
、これを強酸を用いてアシルアミドおよびエステルを分
解させて環化させて式）ｆｆａまたはｌｂ ［耳Ｊｃｏｏａ　　　（Ｘ［ａ） を有する化合物となし、これを遷移金属触媒の存在下に
接触水素添加するかまたは低級アルコール中ポランーア
ミン複合物または複合硼水素化物を用いて還元すること
によシ式１［［ａまたは。

１１１ｂ（式中Ｗは水素を表わす）を有する化合物に変
換しそして場合によジエステル化して式１１１ａまたは
■ｂ（式中Ｗは１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
たは７〜８個の炭素原子を有するアラルキルを表わす）
を有する化合物となすことによシ入手しうろことも見出
された。

式ｎｌａまたはｌ［ｂの二環式アミノ酸はシス、エンド
配置を有しておシ、すなわち−ｃｏ２ｗ基がシクロはン
タン環の方に向いている。他の本発明中において提示さ
れるすべての２−アザビシクロＣ３，３，０）オクタン
−３−カルボン酸誘導体もシス、エンド配置で存在する
。

好ましいエナミンは例えばピロリジノシクロはンテンお
よびモルホリノシクロはンテンである。式Ｘのアルキル
化生成物の環化は好ましくは塩酸水溶液を用いて遂行さ
れる。弐ｍ　（Ｗ＝Ｈ）の化合物はアミノ酸に慣用の方
法〔例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏編１”’Ｍｅｔｈ
ｏｄａｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉ
ｓＪ第■巻（１９５２年〕参照〕Ｋよシ例えば塩化チオ
ニル／ベンジルアルコールまたはイソブチレン／硫酸を
用いてエステル化されうる。

これは相当する後処理により遊離塩基または塩の形態を
した弐■の化合物を生ずる。

式■の新規な化合物は長期持続性の強い血圧降下作用を
有する。これらはアンギオテンシン変換酵素の強力な抑
制剤（Ａｉ抑制剤）でありそして種々の起原による高血
圧の治療に使用されうる。その他の血圧降下、血管拡張
または利尿作用性化合物とそれらを組合せることも可能
である。これら作用種類の代表物は例えばシｈａｒｄｔ
−Ｒｕｓｃｈｉｇ両氏により［Ａｒｚｎｅ　ｉｍｉ　ｔ
ｔｅ　Ｉ　Ｊ第２版（１９７２年）に記載されている。

使用は静脈、皮下または経口により遂行されうる。

経口投与における投薬量は１回１〜１００　Ｑである。

これまで有毒な性質は観察されていないから重症の場合
には増量されうる。この量を減らすことも可能でことに
利尿剤が同時に投与される場合にとシわけ適切である。

本発明による化合物は相当する薬学的製剤の形で経口ま
たは非経口的に投与されうる。経口使用形態には、活性
化合物をそれに慣用の添加物質例えば担体、安定剤また
は不活性希釈剤と混合しそして常法によシ適当な投薬形
態、例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、水性、アルコ
ール性あるいは油性溶液または水性、アルコール性ある
いは油性懸濁液となす。不活性担体としては例えばアラ
ビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、グ
ルコースまたは殿粉特にとうもろこし殿粉が使用されう
る。その際調製は乾式顆粒または湿式顆粒として遂行さ
れうる。油性担体物質または溶媒としては例えばヒマワ
リ油または肝油のような植物性および動物性の油があげ
られる。

皮下または静脈への投与には活性化合物またはその生理
学的に受容しうる塩を所望の場合はそれに慣用の物質例
えば溶解補助剤、乳化剤またはその他の助剤を用いて溶
液、懸濁液または乳濁液となす。新規な活性化合物およ
び相当する生理学的に受容しうる塩に対する溶媒として
あげられるものは例えば、水、生理食塩溶液またはアル
コール（例ｔはエタノール、フロノぞンジオールまたは
グリセリン〕、これらの他糖溶液例えばグルコースまた
はマンニット溶液あるいはまた上記した種々の溶媒の混
合物である。

経口投与においても非常に強い式■の化合物の効力を下
記薬理学的データにより証明する。

１、　麻酔されたラットへの静脈内投与（３１０ｎｇの
アンギオテンシン■によシ惹起された血圧亢進反応の投
与３０分後における５０％抑制・・・ＫＤｓｏ） Ｒ２ＥＤ５０　（μｓ’／ｋｒ） Ｃ２Ｈ５Ｂ、３ Ｈ２，７ ２、麻酔されたラットへの十二指腸内投与Ｃ２Ｈ５５０ ３、覚醒しているラットへの経口投与において例えば式
１（式中Ｒ２はエチルである）の化合物はアンギオテン
シンエの静脈投与により惹起された血圧先進反応に対し
１　ｍ９７に？の量で６時間にわたって持続する９０％
以上の抑制を示す。

４、　ラットにおける急性毒性 式Ｉ（式中Ｒ２はエチルである）の化合物１０，０００
Ｉｎ９７　ｋｒの１回経口投与はラットを死亡させなか
った。唯一の異常は自発的活動がわずかに減少したこと
であった。剖検の所見は正常であった。

また上記化合物の静脈内投与によるＥＤ５０は、雄性ラ
ットで６８７．７　ｍ９／　ｋｙ、雌性ラット６０８．
７ｍ９／に？であった。

本発明方法を下記例によりさらに詳細に説明するが、本
発明はそれらに限定されるものではない。

例　　１ ２−（Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アシエル）−２−シス、エンド−アザ
ビシクロ［３，３，０）オクタン−３−８−カルボン酸 （１）２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ−シクロ
はンチル）−プロピオン酸メチルエステル ３−クロロ−２−アセチル−アミノ−プロピオン酸メチ
ルエステル２６９７およびシクロはンテノピロリジン２
５７２をＤＭＦ　１．５　を中２４時間室温に保持する
。真空下に＠縮し、残留物を少量の水にとり、濃塩酸を
用いてｐｒ′ｌ２ＶＣ調整しそして各４ｔの酢酸エステ
ルを用いて２回抽出する。有機相を濃縮すると淡黄色油
状物か残留する。収量２９０　ＰＯ ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）：２．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７
４（ｓ、３Ｈ）、４．４〜４．８　（ｍ　、　ＩＨ）元
素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　５８．１　　７．５４　６．１６実測値：５
８．５　７．２　　６．５ （２シス、エンド−２−アザビシクロ（：３．３．０）
オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 前記（１）で調製されたアセチルアミノ誘導体２７０９
を２ｎ塩酸１．５を中で４５分間還流煮沸する。真空下
ＫＩ！Ｉ縮し、残留物を氷酢酸中にとり、Ｐｔ／Ｃ（Ｐ
ｔ　１０％）５２を加えそして５バールで水素添加する
。濾過後濃縮しそして残留物をクロロホルム／ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させる。融点２０５〜２０９
℃、収量１５０り。

（３）　　シス、エンド−２−アザビシクロＣ３，３，
０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩 前記ｆ２）で調製されたカルボン酸４０Ｆをベンシルア
ルコール３９０ｆおよび塩化チオニル６５２からなる氷
冷された混合物中に加えそして２４時間室温に放置する
。真空下に濃縮後このベンジルエステル４７？がクロロ
ホルム／イソプロパツールから結晶化する。融点１７５
℃（塩酸塩）。

（４）　　２−　ＣＮ　−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フェニル−プロピル）−３−７；ｙニル〕−シス、
エンド−２−アザビシクロ［：３．３．Ｏ）オクタン−
３−８−カルボン酸ベンジルエステル 前記（３）で調製されたベンジルエステル１４？をＨＯ
Ｂｔ　６．７り、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−
フェニルプロピル）−８−アラニン１５．８２およびジ
シクロへキシルカルボジイミド１０．２２とジメチルホ
ルムアミド２００ゴ甲で反応させる。室温で３時間攪拌
後析出したジシクロへ牛シル尿素を吸引−過し、濃縮し
、酢酸ニス・チル１を中にと）そして５％ＮａＨＣＯ３
溶液５０〇−ずつを用いて３回振盪抽出する。有機相を
濃縮しそして酢酸エステル／石油エーテル（２：１）を
用（・シリカゲル１に）のカラムでクロマトグラフィー
する。はじめに溶出した異性体はＳ、Ｓ、Ｓ−化合物で
あり、後からの溶出液を濃縮するとＳ、Ｓ、Ｒ−化合物
が得られる。それぞれ生成物８．０２が油状物として得
られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ！ｔ５　）　：　Ｓ　、　Ｓ　、　Ｓ−
化合物、特徴的なシグナル：ｉ、２０（ｄ、３Ｈ）、１
．２７（ｔ、２Ｈ）、４．１７　（ｑ　、　３Ｈ）、５
．１３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（１１，５Ｈ）、７．３
２（ｓ、５Ｈ）。

元素分析値ＣＣ５ｏＨ３８Ｎ２０ｓとして）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　７１．１　　７．５６　５．５３実測値：　
　７０．８　　７．８　　　５．７５）　　２−ＣＮ−
（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロビル）
−８−７：７ニル〕−シス、エンド−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−８−カルボン酸 前記（４）で得られたり、Ｌ、Ｌ−ベンジルエステルａ
０２をエタノール１０〇−中に溶解させそして１０％Ｐ
ｄ／ＣＯ，５ｆを添加して常圧下に水素添加分解的に脱
ベンジルする。この反応は加圧下にかつ反応時間を短縮
して行うこともできる。

計算量の水素が吸収された後触媒なＰ去しそして真空下
に濃縮する。双性イオンがほとんど定量的収率でエーテ
ルから晶出する。融点１１０〜１１２℃（分解）。

当量の塩酸を添加することによシ塩酸塩（１２０℃以上
で分解）が得られまたは標記化合物の濃メタノール性溶
液中に水性亜鉛塩を添加することだよシ熱的に特に安定
なＺｎ−錯塩（１６０℃以上で分解）が得られうる。

元素分析値（Ｃ！２３Ｈｓ２Ｎ２０ｓとして）計算値：
　６６．３　７．７　６．７３実租値：６６．１　　７
．８　６．６ 得られるＮＭＲおよびマススはクトルは所定の構造と一
致する。＠ｏ＝＋１５．６°（ｃ　＝　１　、メタノー
ル）。

例　　２ 式１　（Ｒ２＝Ｈ）を有する化合物調製のためのエステ
ルのけん化（−膜性） 相当する式Ｉのアルキルエステル１０９（式中のＲ２カ
アルキルの化合物）をジメトキシエタン２００ｒｎｔ中
に溶解させる。これに希指示薬溶液例えばブロムチモー
ルブルー１滴を加えそして強力に攪拌しながら５分間で
当量の４　ｎ　ＫＯＨ（水性）をこれに加えると、指示
薬は反応終了に際してｐＨ９〜１Ｑを示す。次に塩酸を
用いてｐＨ４に調製し、真空下に濃縮乾固し、酢酸エス
テル２５０ｄ中にとシそしてＰ遇する。酢酸エステルを
濃縮するとジカルボン酸が固形結晶または無定形化合物
として沈殿する。収量は８０〜９５％である。

例　　３ ２−［Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−７エニルーゾロ
ビル）−８−アシエル〕−シス、エンド−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−５−８−カルボン酸 例１（５）で得られた２−（Ｎ−（１−８−カルボエト
キシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニルツーシ
ス、エンド−２−アザビシクロ［３，３，０）オクタン
−５−８−カルボン酸１Ｆを例２に記載されるようにし
てけん化（１時間）しそして後処理する。収量０．８５
　Ｆ、１ｍ／ｅ：５８８゜製　　剤　　例 本発明組成物の経口投与用製剤の調製 下記成分を使用して、２−（：Ｎ−（１−３−カルボエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニル）　−
（１ｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，！１
．０）オクタン−３−カルボン酸を１錠中１０ｍｇ含有
する錠剤１０００錠を調製する。

コーンスターチ　　　　　　　　　１４０ｆゼラチン　
　　　　　　　　　　　　７．５　ｆ微晶セルロース　
　　　　　　　　　２．５ｆステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　２．５２２−ＣＮ−（１−５
−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラ
ニル）−（１８，３８，５８）−２−７ザビシクロ（３
，３，０）オクタン−３−カルボン酸およびコーンスタ
ーチをゼラチン水溶液と混合する。該混合物を乾燥し、
顆粒に粉砕する。微晶セルロースおよびステアリン酸マ
グネシウムを上記顆粒と混合する。生成顆粒を圧縮し、
錠剤１０００錠をつくる。各錠剤は有効成分１０１１ｇ
を特徴する 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中橋頭炭素原子１および５のところにある水素原子
   は相互にシス配置であり、そして炭素原子３にあるカル
   ボキシル基は二環系に対して内側に配向しており（すな
   わち、−ＣＯ＿２Ｈ基はシクロペンタン環に面している
   ）、鎖の星印（＊）で標識された炭素原子および二環系
   の炭素原子３におけるキラリテイー中心は各々Ｓ配置で
   あり、Ｒ＾２は水素、メチル基またはエチル基を意味す
   る〕 を有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩と製
   薬的に許容しうる担体からなる高血圧症治療用組成物。