JPS60260578A

JPS60260578A - Ｎ‐アシルアミノ酸誘導体及びそのエステル、それらの製法並びにそれらを含む医薬

Info

Publication number: JPS60260578A
Application number: JP60111272A
Authority: JP
Inventors: クロード　ラルエール; マルセル　ルパン; ベルナール　レーニエ
Original assignee: Panmedica SA
Current assignee: Panmedica SA
Priority date: 1984-05-23
Filing date: 1985-05-23
Publication date: 1985-12-23
Also published as: EP0165155A1; KR850008157A; FR2564832A1; US4621088A; FR2564832B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１」Ｊ欠殻月］υＬ本発明は、新規なＮ−アシルアミノＩ！誘導体及びその
エステル類、之等の製造方法並びに之等を含有する医薬
に関する。

従　来　の　技　術４−オキソキノリン類及び４−オキソナフチリジン類の
誘導体は、強力な抗菌活性及び抗アレルギー活性を有す
る医薬の有効成分として知られている。このグループに
は、例えばナリジクス酸、１−エチル−６−フルオロ−
４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１−ジヒ
ドロ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボンＩＩ（エノ
キサシン、ｅｎｏｘａｃｌｎ）　、ビベミジツク　アシ
ッド（ｐｌｐｅｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）及びオキツリニ
ックアシッド（ＯＸＯＩｉｎ＋Ｃａｃｉｄ）等の抗菌剤
や例えば米国特許第４３０３６６１号明細書に記載のナ
フチリジン誘導体等の抗アレルギー剤が含まれる。

が解　しようとする問題点この非常に有望なグループに属する化合物の合成及び研
究を続ける過程において、本願人は、殊に抗アレルギー
作用、中枢神経系に対する作用及び心＊＊ｆｆ系に対す
る作用において、非常に価値ある薬理活性を有する新し
い一連の誘導体を見出した。

問題　を解決するための手本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ酸の１
−エチルピリジン−４−オン−３−カルボキシル誘導体
及びそのエステルに係わる。

Ｃ２Ｈ５（Ｉ）〔式中、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化
水素残基又は炭素数６の飽和環を示す。

Ｘ　バー　０００　Ｈ基又バー　Ｇ　ＯＯＲ基（Ｒは炭
素数１〜４のアルキル基）或いはＹが後記する一ＣＯＯ
Ｈ基又は−ＧＯＯＲ基のときは水素原子又は−〇８３基
を示してもよい。Ｙは−ＣＯＯＨＷ、−ＧＯＯＲ基（Ｒ
ＬＬ　ｍ素数１〜４のアルキル基）、−ＮＨ２基、−８
ＣＨａ基、−８Ｈ基、−ＮＨ−Ｃ）−１（＝ＮＨ）−Ｎ
８２基、置換もしくは未＠換のフェニル基、インドリン
−３−イル基又は５−ヒドロキシインドリン−３−イル
基を示す。またＱは任意に置換されている芳香環又は１
〜２個の窒素原子を有する任意に置換されているヘテロ
環を示す。〕本発明は、また上記本発明化合物の製造方
法をも提供するものである。該方法は、置換−１−エチ
ルピリジン−４−オン−３−カルボン酸の反応性誘導体
と、アミノ酸のエステルとを、Ｎ−アシル化反応溶媒中
で反応させ、次いで必要に応じてけん化して脱保護基反
応させることにより実施される。

本発明化合物を製造する上記方法の好ましい実施態様に
よれば、用いるアミノ酸エステルのＮ８２基以外の全反
応性基は保護される。

上記保護基は、次いでペプチド合成に慣用される手段に
より脱離される。

本発明化合物を提供する上記方法の他の好ましい実施ａ
＜ｉによれば、用いられるアミノ酸エステルのアミンは
、そのホスホロアゾ化合物の形Ｗ、とされ得る。

上記実施態様の他に、一本発明には更に以下の記載から
明らかな実施態様が包含される。

友−ｍｅｑ本発明を更に詳椙に説明するため、以下に本発明化合物
製造の実施例及び薬理試験例を挙げる。

之等各例は本発明の目的を甲に示すだけであることを理
解されたい。

実施例１３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノ酪酸エチルの製造トリエチルアミン１４０ミリモ
ルのジメチルホルムアミド溶液を、１−エチル−１，４
−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン１１！２Ｂ。２５ｏ　（１０８ミ
リモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５００鋪に
懸濁させた液に加え、次いで、これに蟻酸エチル１４０
ミリモルを０℃下にゆっくり添加した、室温下に２時間
撹拌後、３−アミノ酪酸エチル１５．１０ｇ　（１１５
ミリモル）をＤＭＦ８０ｗｌ１２で希釈した液を加えた
。混合物を室温で数日撹拌して縮合反応を終了させた。

混合物を次いで真空蒸留し、残渣をクロロホルム中に取
り出し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、１Ｎ−
塩酸及び水で順次洗浄した。溶媒を留去し、残渣をクロ
ロホルム／アセトン系を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して、標記誘導体を収率５０％で得た。

融点　１８０℃ 実施例２３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノＷＡ１１の製造実施例１で得たエステル１３．６
＋１　（３６，４ミリモル）を、エタノール１５０１１
Ｑ及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液９０１１１１１１
に懸濁させた。懸濁液を室温でけん化反応が完結するま
で、即ち約２０時間撹拌した。エタノールを留去し、残
渣を水中に取り出し、混合物をカーボンブラックで処理
し、目的物を希塩酸中に析出させた。濾過後、水洗及び
乾燥して、標記誘導体を白色結晶として得た。

収率　８０％融点　２９５℃ この目的物のシリカ板上薄層クロマトグラフィー　（Ｔ
ＬＣ，クロロホルム／アセトン＝２５／７）の結果、Ｒ
ｆ　＝０．４であり、これはＵＶ下に観察された。

実施例３４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノ醋酸ターシャリ−ブチルの製造４−アミノ酪酸ターシャリ−ブチル１２．７ｇ（８０ミ
リモル）をピリジン５００１１１Ｑに溶解し、これにつ
いで１−エチル−１，４−ジヒドロ−６゜７−メチレン
ジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸クロラ
イド２２．３６ｏ　（８０ミリモル）を加えた。

約１００℃で８時間加熱後、混合物を室温で２０時間撹
拌し、低温で真空蒸留した。残渣をクロロホルム中に取
り出し、希塩酸、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液及び水
で数回洗浄後、有機層を蒸留した。目的物をクロロホル
ム／メタノール系を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、標記誘導体を白色結晶の形態で得た。

融点　１９２℃ この目的物は、シリカゲル板上ＴＬＧ　（クロロホルム
／メタノール＝３０／２）の結果、Ｒｆ＝０．５５　（
ＵＶ）に単一スポットを与えた。

実施例４４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノ酪酸のｔＪ造実施例３で得たエステル１０．５ｇ　（２６，２ミリモ
ル）を、木酢１！２０ｗ４に懸濁させ、塩酸飽和の酢１
１６０ｍを室温下に加えた。反応容器を密栓し、混合物
を２時間撹拌した。過剰の塩化水素を留去し、混合物を
次いでエーテルで希釈して粗な目的物沈澱を析出させた
。これを希水酸化ナトリウムの過剰量に溶解させ、カー
ボンブラックで処理し、希塩酸中に再度析出させた後、
沈澱を炉別し、水洗して、標記誘導体を白色結晶として
得た。

収率　８２％融点　２３０℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／酢酸／水＝８
／１／１　）の結果、目的物は、Ｒ［−０，６５にスポ
ットを与えた。

実施例５３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノプロピオン酸ベンジルの製造１−エチル−１，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオ
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン１１Ｂ、５５
ａ　（７１ミリモル）をジメチルホルムアミド３００１
１１１２に懸濁させ、これにトリエチルアミン９２ミリ
モルをジメチルホルムアミドの少量に溶かした液を加え
、次いでクロロ蟻酸エチル１０！Ｉ＋　（９２ミリモル
）を０℃下に加えた。室温下に１時間放置後、３−アミ
ノプロピオン酸ベンジル８０ミリモルをＤＭＦｌｏｏｍ
ｌｌＧに溶かした液を加え、反応混合物を室温で２４時
間撹拌した。

低温で溶媒を留去した後、残漬をクロロホルム中に取り
出し、混合物を希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄した。溶媒を留去し、目的物をクロロホル
ム／アセトン混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、標記誘導体を結晶の形態で得た。

収率　６５％融点　１８０℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝３
０／１）の結果、Ｒｆ　＝０．７５に単一スポットを与
えた。

実施例６　゛３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノプロピオン酸の製造実施例５で得たエステル１０
．９５ａ　（２６ミリモル）を、エタノール１５〇四に
懸濁させ、１Ｎ＝水酸化ナトリウム水溶液６５或を加え
、混合物を室温下に完全な溶液状態になるまで撹拌した
。

次いで、これをカーボンブラックで処理し、希塩酸で酸
性とし、析出した沈澱を枦別し、水洗し、乾燥した。か
くして、標記誘導体を白色結晶として得°た。

収率　９８％融点　２９０℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ｎ〜ブタノール／酢酸／′水＝
８／１／１）の結果、目的物は、Ｒｆ＝０．６０に単一
スポットを与えた。

実施例７６−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトＯ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノヘキサン酸エチルの製６−アミノヘキサン酸エチ
ル３９．７２（１（０，１２モル）をピリジン５００鋪
に溶解させ、これに１−エチル−１，４−ジヒドロ−６
，７−メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−力
ルボン酸りＯライド０．１２モルを０℃下に加えた。混
合物を室温に戻し、次いで１００℃で１５時間加熱した
。低温で溶媒を留去した後、残渣を希塩酸中に取り出し
、混合物をクロロホルムで抽出した。希塩酸、希水酸化
ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後、有機層を蒸
発乾固した。残漬をエーテル中にとり、イソプロピルア
ルコールから再結晶した。かくして、標記誘導体を白色
結晶の形態で得た。

融点　１３０℃ シリカゲル板上■ＬＣ（トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝
１０／１０／１）の結果、目的物はＲｆ＝０．４０に単
一スポットを与えた。

実施例８６−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノヘキサン酸の製造実施例７で得たエステル１２．
１５ａ（３０，２ミリモル）を、エタノール６０舖に懸濁させ
、これに１Ｎ−水酸化ナトリウム水１液２６−を加え、
１５時間撹拌して完全に溶解させた後、水５０ｗＧを加
え、次いで混合物を希塩酸で酸性とした。析出した沈澱
を枦別し、水洗し、乾燥した。かくして、標記誘導体を
白色結晶の純粋な状態で得た。。

融点　２１０℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（トルエン／ＩＩ！！エチル／蟻
酸＝１０／１０／１）の結果、目的物はＲ「＝０．２５
に単一スポットを与えた。

実施例９（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６，７−
メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニ
ル）グルタミン酸ジエチルの製造グルタミン酸ジエチル２３ｏ　（０，１３モル）をピリ
ジン７５０鵬に溶解させ、これに１−エチル−１，４−
ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸クロライド０．１３モルを０℃下
に加えた。混合物を１００℃で１５時葡加熱した後、牛
車の不溶性物質を熱時枦通して除き、次いで溶液を蒸留
した。

残渣を冷希塩酸中に取り出し、混合物をクロロホルムで
抽出した。有機層を希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液
及び水で順次洗浄し、蒸留した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーでＩＩ製した。

かくして、標記誘導体を白色結晶の形態で得た。

融点　１５９℃ シリカゲル板上丁ＬＣ（クロロホルム／アセトン＝　２
５１５　）の結果、目的物はＲｆ　＝０．４５に単一ス
ポットを与えた。

実施例１０（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６，７−
メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニ
ル）グルタミン酸の製造実施例９で行だエステル１８．
５０ｏ　（３２ミリモル）を、エタノール１００割及び
１Ｎ−水酸化ナトリウム９８１１１Ｇに懸濁させた。懸
濁液を室温で完全な溶液となるまで撹拌した後、水で希
釈し、カーボンブラックで処理し、次いで目的物を希塩
酸で析出させ、濾過し、水洗し、乾燥した。かくして、
標記誘導体を白色結晶の形態で得た。

融点　２３７℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ブタノール／酢酸／水＝８／１
／１）１７）結果、目的物Ｇ；ｔＲｆ−０，４５、に単
一スポットを与えた。

実施例１１（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６，７−
メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニ
ル）アスパラギン酸ジエチルの製造（Ｌ）−アスパラギン酸ジエチル１１５ミリモルをピリ
ジン４００ｍ１２に溶解させ、これに１−エチル−１，
４−ジヒド０−６．７−メチレンジオキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸クロライド３２．１５（１（
１１５ミリモル）を杓子５℃下にゆっくり加えた。混合
物を１００℃で５時間加熱した後、室温で１６時間撹拌
した。減圧蒸留後、残漬を１Ｎ−塩１１４００１１１９
中に取り出し、生成した沈澱を炉別し、水で洗浄し、乾
燥した。

次いで、目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／アセトン）で１１％シた。

かくして、標記誘導体を白色結晶の形態で得た。

融点　１４８℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（クロロホルム／アセトン＝２０
１５）の結果、目的物はＲｆ−０，４５に単一スポット
を与えた。

実施例１２（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６，７−
メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニ
ル）アスパラギン酸の製造実施例１１で得たエステル２
１．６ａ　（５０ミリモル）を、エタノール１００１１
９及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０１１９に懸
濁させた。懸濁液を室温で２４時間撹拌した後、カーボ
ンブラックで処理し、次いで希塩酸で酸性とした。生成
した沈澱を炉別し、水洗し、乾燥した。かくして、標記
誘導体を白色結晶の形態で得た。

収率　９０％融点　２２１℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／酢酸／水−８
／１／１）の結果、目的物はＲｆ−０，３０に単一スポ
ットを与えた。

実施例１３４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトＯ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造トリエチルアミン１４．２ａ　（１４０ミリモル）及び
次いで蟻酸エチル１４．８ｏ　（１３７ミリモル）を、
１−エチル−１，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオ
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２９．５ａ
　（１１３ミリモル）のジメチルホルムアミド４５０請
懸濁液に加えた。室温で２時間撹拌した後、４−７ミノ
メチルー１−シクロヘキサン酸エチル１１３ミリモルを
加えた。

懸濁液を室温で数日撹拌して反応を完結させた。

溶媒の大部分を真空留去後、残渣をクロロホルム中に取
り出し、混合物を洗浄し、溶媒留去後、粗な目的物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ア
セトン）で精製した。かくして、標記誘導体を純粋な状
態で得た。

融点　２１４℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（クロロホルム／イソプロパツー
ル＝３０／１．５）の結果、Ｒｆ−０，４５に単一スポ
ットを与えた。

実施例１４４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６゜７−メチ
レンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニル）
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の製造実施例１３で得たエステル３．４３０　（８ミリモル）
を、エタノール３５ｍＩＱ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液２０１Ｑ及び水２０Ｉｌ１２に懸濁させた。

懸ｍ液を室温で１５時間撹拌した後、希塩酸で酸性とし
、濾過し、沈澱を水洗した。乾燥俵、標記誘導体を純粋
な状態で得た。

収率　７２％融点　３０１℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（りＯｏホルム／イソプロパツー
ル＝３０／１．５＞の結果、Ｒｆ＝０．１５に単一スポ
ットを与えた。

実施例１５３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノプロピオン酸エチルの製造三塩化リン６．９０ａ　（５０ミリモル）を、３−アミ
ノプロビオン酸エチル・ＭＡ酸１！１５．３ｇ（０，１
モル）のピリジン４００１１１Ｑｆｇ液に添加した。室
温で２時間撹拌侵、これに１−エチル−１゜４−ジヒド
０−７−メチルー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸２３．１ａ（０，１モル）を加え、混合
物を１０５〜１１５℃で１６時間加熱した。冷却後、溶
媒を減圧留去し、残渣をＩＮ−Ｉ酸中に取り出した。水
溶液をクロロホルム抽出し、クロロホルム抽出液を希塩
酸、希水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。

溶媒を留去した後、残漬をエーテル中に取り出し、次い
で熱エタノール中に取り出した。濾過及び乾燥の後、標
記誘導体を白色結晶状態で得た。

融点　１７８℃ シリカゲル板上■ＬＣ（トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝
１０／１０／１）の結果、Ｒｆ−０，５０に単一スポッ
トを与えた。

実施例１６３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シト０−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノプロピオン酸の製造０エチルエステルの加水分解
による方法実施例１５で愕たエステル０．１モルを、エ
タノール５００舗及び１Ｎ〜水酸化ナトリウム水溶液１
５０１１１９に懸濁させた。！！！濁液を室温で１５Ｗ
＃間撹拌した。エタノールを減圧下に留去し、残渣を水
で希釈し、生成物を次いで酸性にして沈澱させた。濾過
後、水洗及び乾燥して、標記誘導体を白色結晶の形態で
得た。

収率　７０％融点　２５２℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝
１０／１０／１）の結果、Ｒｆ＝０．３０に単一スポッ
トを与えた。

０ベンジルエステルの加水分解による方法３−Ｎ−（１
−エチル−１，４−シトｏ　−７−、、、。

メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボニル）アミツブ０ピオン酸ベンジルの製造３−アミツブ０ピオン酸ベンジル・パラトルエンスルホ
ン酸塩４５．７ａ　（０，１３モル）をピリジン４５０
１９に溶解し、これに次いで三塩化リン９ａ　（６５ミ
リモル）を、約＋５℃下に添加した。

室温で２時間放ＷＩｊＩＷｉ、１−エチル−１，４−ジ
ヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン１１３０．２０　（０，１３モル）を
加え、混合物を１０５〜１１０℃で１５時間加熱した。

以後、上記エチルエステルの場合と同一の処理を行なっ
て、標記誘導体を得た。

収率　９０％融点　１５７℃ Ｏベンジルエステルの加水分解反応上記エステル０．１モルを、エタノール５００或及び１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０鵬に懸濁させた。室
温で１５時間撹拌後、エタノールを減圧留去し、残渣を
水で希釈後１、混合物を酸性にして遊ｗｉ酸の形態の目
的物を析出させた。これは前記エチルエステルの加水分
解による方法で得たそれすべての点で同一であった。

実施例１７３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノ酪酸エチルの製造３−アミノ酪酸エチル１３．１
ｇ　（０，１モル）をピリジン４００ＷＩＪに溶解し、
該溶液に次いで約１０℃下に、三塩化リン６．９ｏ　（
５０ミリモル）を添加した。空温で２時間撹拌後、これ
に１−エチル−１，４−ジヒド０−７−メチルー４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２３．２
０を加えた。混合物を１００〜１０５℃で１５時間保持
し、溶媒を減圧留去し、次いでクロロホルム抽出し、洗
浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／アセトン）で精製して、標記誘導体を純粋な状態
で得た。

融点　１０７℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝３
０／２）の結果、Ｒｆ　＝０．６０であった。

実施例１８３−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノ酪酸の製造実施例１７で得たエステル４．７＋Ｉ＋　（１３，６ミ
リモル）を、エタノール６０ＩＱ及び１Ｎ−水酸化ナト
リウム２７＋１１１１に懸濁させた。懸濁液を室温で１
６時間撹拌し、エタノールを留去し、残渣を水で希釈し
、生成物を次いで冷却下、希ｍｓで酸性にして沈澱させ
た。濾過後、洗浄及び乾燥して、標記誘導体を白色結晶
の形態で得た。

収率　９３％融点　２５４℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／水／酢酸＝８
０／１０／１　）の結果、Ｒｆ　＝０．８０に単一スポ
ットを与えた。

実施例１９４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノ酪酸ターシャリ−ブチルの製造４−アミノ酪酸ターシャリ−ブチル１３．５ａ（８５ミ
リモル）をピリジン２５０１１１ＱにＷＩＷし、該溶液
に次いで三塩化リン５．５ａ　（４０ミリモル）の少量
のピリジン溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌
後、これに１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−メチル
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン１
１８．２０を加えた。１０５〜１１５℃で７時間加熱後
、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム中に取り出し
、クロロホルム抽出物を洗浄し、溶媒留去により得られ
る粗な残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール）で精製した。

かくして標記誘導体を白色結晶形態で得た。

融点　１１９℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝２
０１０．４）の結果、Ｒｆ　＝０．５０の単一スポット
を与えた。

実施例２０４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノ酪酸の製造実施例１９で得たエステル６ｏ（１６ミリモル）を、塩
酸飽和の氷酢酸４０−にａｍさせた。２時間撹拌し、懸
濁物を減圧蒸留し、残漬を水中に取り出し、生成物をア
ルカリ溶解、カーボンブラック処理及び希塩酸再沈澱に
より精製した。濾過後、洗浄及び乾燥して、標記誘導体
を得た。

収率　９０％融点　１７８℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（トルエン／蟻酸エチル／蟻酸−
１０／１０／１　）の結果、Ｒｆ＝０．４０に単一スポ
ットを与えた。

実施例２１６−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノヘキサン酸エチルの製造６−アミノヘキサン酸エチル３９．　ＦＮＪ（０，１２
モル）をピリジン６００ＷＫＩに溶解し、該溶液に次い
で三塩化リン８．３ｏ　（６０ミリモル）を添加した。

混合物を室温で２時間撹拌後、これに１−エチル−１，
４−ジヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−力ルボン駿２７．９ｇ　（０，１２モル
）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒
を減圧留去し、残渣を希塩酸中に取り出し、混合物をク
ロロホルム抽出し、有機抽出物を洗浄した。

減圧下に蒸発乾固し、残渣をイソプロピルアルコールか
ら再結晶した。かくして標記誘導体を得た。

融点　１１３℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝
１０／１０／１）の結果、Ｒｆ＝０．５０の単一スポッ
トを与えた。

実施例２２６−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノカプロン酸の製造実施例２１で得たエステル１９
．５＋Ｉ＋　（５２ミリモル）を、エタノール９０ｍＧ
及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０Ｇに懸濁させた
。１８Ｂｉ間撹拌し、懸潤物を水で希釈し、カーボンブ
ラック処理し、濃塩酸で酸性とした。洗浄及び乾燥して
、標記誘導体の沈澱を得た。

融点　１６３℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（トルエン／ＩＨＦ！エチル７／
蟻酸＝１０／１０／１）の結果、Ｒｆ＝０．４０に単一
スポットを与えた。

実施例２３４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル１６
．６ｏ　（７５ミリモル）を、ピリジン３００ＩＩｌ１
２に溶解し、該溶液に次いで三塩化リン５．２０　（３
７ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間放置後
、これに１−エチル−１，４−ジヒドロ−７−メチル−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン１９
１７．４＋Ｉ＋　（７５ミリモル）を加え、混合物を１
１５〜１２０℃で１５時間加熱した。溶媒を留去し、残
渣をＩＮ−塩酸中に取り出し、混合物をクロロホルム抽
出し、抽出物を洗浄し、減圧下に蒸発乾固し、粗な目的
物をイソプロピルアルコールから再結晶した。かくして
標記誘導体を得た。

収率　５０％融点　１６５℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（クロロホルム／アセトン−６０
／１０）の結果、Ｒｆ　＝０．５５の単一スポットを与
えた。

実施例２４４−ｒｊＪ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニ
ル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の製造実施例２３で得たエステル１２ｏ（３０ミリモル）を、
エタノール１２０１１Ｑ及び１Ｎ＝水酸化ナトリウム水
溶液６０舗に懸濁させた。室温で１８時間撹拌し、エタ
ノールを留去し、残渣を水で希釈し、塩酸を加えて遊ｍ
ｓの形態の目的物を析出させた。濾過、洗浄及び乾燥し
て、標記誘導体を純粋な白色結晶として得た。

収率　９２％融点　２５９℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（り臼０ホルム／アセトン＝６０
／１０）の結果、Ｒｆ　＝０．４０に単一スポットを与
えた。

実施例２５（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニ
ル）アスパラギン酸ジメチルの製造（Ｌ）−アスパラギン酸ジメチル８．５０゜（５８ミリ
モル）を、ピリジン２２０舗に溶解し、該溶液に次いで
三塩化リン４ａ　（２９ミリモル）を添加した。混合物
を室温で２時間撹拌後、これに１−エチル−１，４−ジ
ヒドロ−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボ２１１５８４９モルを加え、混合物を還
流下８時間加熱した。ＷＪｔｓヲ留去シ、Ｆ［ｅｊｌｌ
１４００ｗＩＱ中に取り出し、混合物をクロロホルム抽
出した。有機抽出物を洗浄し、クロロホルムを留去し、
粗な残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／アセトン）で精製した。かくして標記Ｉ！！
導体を白色結晶として得た。

融点　１３５℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（クロロホルム／アセトン＝８０
／１０）の結果、Ｒｆ　＝０．５５の単一スポットを与
えた。

実施例２６（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニ
ル）アスパラギン酸ジエチルの製造（Ｌ）−アスパラギン酸ジエチル５８ミリモルを用い、
上記実施例２５と同一操作を繰返して、標記誘導体を得
た。

収率　７７％融点　１０３℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ベンゼン／アセトン＝８／２）
の結果、Ｒｆ　＝０．７０の単一スポットを与えた。

実施例２７（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シト０−７−メチ
ル−４−オキソ−１；８−ナフチリジン−３−カルボニ
ル）アスパラギン酸の製造上記で得たエステル２４．２
０　（６０ミリモル）を、エタノール１２５舗及び１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶１１８０１１１に懸濁させ、室
温で１８時間撹拌した。これに希塩酸を加えて酸性とし
、沈澱を炉別し、洗浄及び乾燥した。かくして、標記誘
導体を白色結晶として得た。

収率　７０％融点　２０７℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／水／酢１＝８
／１／１）１７）結果、Ｒｆ＝０．４０１．：単一スポ
ットを与えた。

実施例２８（１−）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メ
チル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ニル）グルタミン酸ジエチルの製造（Ｌ）−グルタミン酸ジエチル・塩酸塩４．８ｇ　（２
０ミリモル）を、ピリジン４０ｗ１ｌｌに溶解し、該溶
液に次いで三塩化リン１．４０　（１０ミリモル）のピ
リジン１５ｗＧ希釈液を添加した。混合物を室温で１時
間撹拌後、これに１−エチル−１゜４−ジヒドｏ−７−
メチルー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン［１４，６５゜（２０ミリモル）を加えた。

７時間３！流した後、混合物を減圧下に濃縮し、濃縮物
をクロロホルム中に取り出し、混合物を洗浄した。蒸発
乾固後、標記誘導体を純粋な状態で得た。

融点　１０３℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ベンゼン／メタノール＝８／２
）（７）Ｉａ果、Ｒｆ　＝０．８０１７）単一スポット
を与えた。

実施例２９（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−７−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニ
ル）グルタミン酸の！ｌｌｌ大造例２８で得たエステル
４．２ａ　（１０ミリモル）を、エタノール２〇−及び
１Ｎ−水酸化ナトリウム水ｍ液３０ｗ１Ｉ２に懸ｍぎせ
、懸濁液を室温で数時間撹拌した後、これに希塩酸を加
えて酸性とした、、沈ｎをＪＰ別し、水洗し、次いでエ
タノール／エーテル混液中に取り出した。不溶性物質を
濾過した後、乾燥して、標記ｗ４導体を純粋な状態で得
た。

収率　７０％融点　２２０℃ シリカゲル板上ＴＬＣ（ｎ−ブタノール／酢酸／水＝８
／１／１　）の結果、Ｒｆ　＝０．６０に単一スポット
を与えた。

く薬理試験例〉本発明化合物は、いずれも抗アレルギー作用を有してい
る。本発明化合物は、１２．５ｍＱ／ｋＱ及び２５１１
ｇ／ｋｇの注射により、オバルブミンを静脈内投与して
誘発させた感作ラットのアナフィラキシ−反応に対して
保詩作用を奏する。また５〜５０Ｉ１ｇ／ｋｏの注射に
より、本発明化合物は、自発高血圧ラットにおいて、ア
ルファーメチルドーパ−（ａｌｐｈａ−１ｅｔｈｙｌｄ
ｏｐａ）に匹敵する抗高血圧効果を誘発する。モルモッ
トから単離した心臓について測定された陽性心筋変力作
用は、アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）のそれをも上回
るものである。更に単離された器官で試験された本発明
化合物の気管支拡張活性は、アミノフィリン（ａｍｉｎ
ｏｐｈｙｌ　１ｎｅ）のそれに匹敵する。加えて、本発
明化合物は低毒性であり、マウスについてのＬＤ５０測
定法で測定された該ＬＤ５０１！は、一般に経口投与で
２０００ｐ／ｋｇ以上である。

本発明化合物は、そのままで或いは他の治療試薬と共に
、動物に対して通常の方法に従い投与することができる
。投与形態は、本発明化合物の薬理学的特性及び投与方
法に応じて適宜変化させ得る。また該投与形態は、患者
の年齢、状態、症状及び所望の薬理効果に応じても適宜
変化させることができる。

一般に、本発明化合物の一日の投与最は、５〜２０＋！
ｌ（１／ｋｌ）体重の範囲とするのがよい。

有効成分は、例えば錠剤、カプセル剤、粉末等の固体ガ
レン形態（ｓｏｌｉｄ　ｇａｌｅｎｌｃ　ｆｏｒｍ’ｓ
　）で、或いはシロップ、懸濁液等の液体形態で、経口
的に投与することができる。また適当な殺菌された溶媒
に溶かした溶液の形態で、非経口的に投与することもで
きる。

上記記載は、本発明の実施の手段、実施態様及び適用方
法をより明白ならしめるものであり、本発明は之等に限
定されるものではなく、本発明の構成範囲を逸脱しない
限り、他の通常の全ての変形を包含する。

〈以　上）第１頁の続きｏ発　明　者　ベルナール　レーニエ　フランス国ン　
９

Claims

【特許請求の範囲】 ■　一般式（式中、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化
水素残基又は炭素数６の飽和環を示す。Ｘは一〇〇〇Ｈ
基又は−〇〇〇Ｒ基（Ｒは炭素ａ１〜４のアルキル基）
或いはＹが後記する一ＣＯＯＨ基又は−ＧＯＯＲ基のと
きは水素原子又は−ＣＨ３基を示してもよい。Ｙは一〇〇〇Ｈ基、−ＣＱＯＲ基（Ｒは炭素Ｑ１〜４の
アルキル基）、−Ｎ８２基、−８Ｈ基、−８ＣＨｓ基、 −ＮＨ−Ｃ）ｌ　（＝ＮＨ）−ＮＨ２基、置換もしくは
未置換のフェニル基、インドリン−３−イル基又は５−
ヒドロキシインドリン−３−イル基を示す。またＱは任
意に置換されている芳香環又は１〜２Ｉｉｌの窒素原子
を有する任意に＠挽されているヘテロ環を示す。〕で表
わされるアミノ酸の１−エチルピリジン−４−オンニ３
−カルボキシル誘導体及びそのエステル。 ■　薬理的に許容される酸付加、塩の形態を有する特許
請求の範囲第１順に記載の化合物。 ■　薬理的に許容される塩基性化合物塩の形態を有する
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ■　Ｑ及びピリドン環が、１−エチル−１，４−シトロ
−６，７−メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３
−イル基である特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
記載の化合物。 ■　Ｑ及びピリドン環が、１−エチル−１，４−シトロ
−７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−イル基である特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
記載の化合物。 ■　４−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトＯ−６゜７−
メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボニ
ル）アミノ酪酸である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ■　（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６，
７−メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボニル）グルタミン酸ジエチルである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ■　（Ｌ）　−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ−６
，７−メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボニル）アスパラギン酸ジエチルである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ■　（Ｌ）　−１１−（１−エチル−１，４−シト０−
７−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボニル）アスパラギン酸ジエチルである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ■　（Ｌ）−Ｎ−（１−エチル−１，４−シトロ＝７−
メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボニル）グルタミン酸ジエチルである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ■　置換−１−エチルピリジン−４−オン−３−カルボ
ン酸の反応性ｍ導体と、アミノ酸のエステルとを、Ｎ−
アシル化反応溶媒中で反応させ、次いで必要に応じてけ
ん化して脱保ｔｅｌ１反応させることを特徴とする一般
式〔式中、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化
水素残基又は炭素数６の飽和環を示す。Ｘは一〇〇〇Ｈ
基又は−ＧＯ〇Ｒ基（Ｒは炭素数１〜４のアルキル基）
或いはＹが後記する一〇〇〇Ｈ基又は−〇〇〇Ｒ基のと
きは水素原子又は−ＣＨ＠基を示してもよい。Ｙは−ＣＯＯＨ基、−ＧＯＯＲ基（Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基＞、　ＮＨ２基、−３Ｈ基、−８Ｃ８３基、 −ＮＨ−ＯＨ（−ＮＨ）−Ｎ８２基、Ｗｌ換もしくは未
置換のフェニル基、インドリン−３−イル基又は５−ヒ
ドロキシインドリン−３−イル基を示す。またＱは任意
に置換されている芳香環又は１〜２個の窒素原子を有す
る任意に置換されているヘテロ環を示す。〕で表わされ
るアミノ酸の１−エチルピリジン−４−オン−３−カル
ボキシル誘導体及びそのエステルの製造法。＠　用いるアミノ酸エステルのＮ８２基以外の全反応性
基を保護しておく特許請求の範囲第１１項に記載の方法
。＠　一般式〔式中、Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化
水素残基又は炭素数６の飽和環を示す。Ｘは一〇〇〇Ｈ
Ｉ又は−ＧＯＯＲ基（Ｒは炭素数１〜４のアルキル基）
或いはＹが後記する一〇〇〇Ｈ基又は−ＧＯＯＲ基のと
きは水素原子又は−〇　８３基を示してもよい。Ｙは一〇〇〇Ｈ基、−ＧＯＯＲ基（Ｒは炭素数１〜４の
アルキル基）、　Ｎ８２基、−８Ｈ基、　５Ｃ８３基、 −ＮＨ−ＣＨ（＝ＮＨ）　ＮＨ２基、置換もしくは未置
換のフェニル基、インドリン−３−イル基又は５−ヒド
ロキシインドリン−３−イル基を示す。またＱは任意に
＠換されている芳香環又は１〜２個の窒素原子を有する
任意に置換されているヘテロ環を示す。）で表わされる
アミノ酸の１−エチルピリジン−４−オン−３−カルボ
キシル誘導体及びそのエステルのうちの少なくとも１種
を単独で又は他の活性成分及び／又は薬理的に相溶する
アジュバントと共に含有する抗アレルギー剤及び抗高血
圧剤。