JPH0321552B2 - - Google Patents
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- JPH0321552B2 JPH0321552B2 JP59152749A JP15274984A JPH0321552B2 JP H0321552 B2 JPH0321552 B2 JP H0321552B2 JP 59152749 A JP59152749 A JP 59152749A JP 15274984 A JP15274984 A JP 15274984A JP H0321552 B2 JPH0321552 B2 JP H0321552B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は特定のジヒドロピリジン類、詳細には
抗虚血薬および降圧薬として有用な、２位に結合
した側鎖にヒドロキシ−またはオキソ−置換複素
環残基をもつ特定の１，４−ジヒドロピリジン類
に関する。また、本発明はこれらの化合物を含有
する医薬製剤に関する。 本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動
を低下させ、従つて虚血状態で細胞内にカルシウ
ムが蓄積するこにより起こると考えられる心臓の
攣縮を遅延または予防することができる。虚血状
態で過剰のカルシウムが流入すると種々の付加的
な不都合な作用が生じる可能性があり、これはさ
らに虚血性心筋状態をさらに悪化させるであろ
う。これらにはATP産生のための酸素の利用効
率の低下、ミトコンドリアによる脂肪酸酸化の活
性化、および細胞壊死の促進の恐れが含まれる。
従つて本化合物は各種の心臓状態、たとえば狭心
症、心臓不整脈、心臓発作および心臓肥大の治療
または予防に有用である。本化合物は血管組織の
細胞内へのカルシウム流入を阻止することができ
るので血管拡張活性をも有し、従つて降圧薬とし
て、また冠状動脈けいれんの治療のためにも有用
である。 ヨーロツパ特許出願第60674号明細書には、ジ
ヒドロピリジン環の２位が特定のＮ，Ｎ−二置換
−アミノアルコキシメチル基で置換された幾つか
のジヒドロピリジン抗虚血薬および降圧薬が記載
されクレームされている。我々が先きに出願した
係属中のヨーロツパ特許出願第100189号には、２
位が芳香族性ヘテロサイクリルアルコキシメチル
基で置換された一連の化合物が記載されクレーム
されている。ここに本発明者らは、２位の置換基
がヒドロキシ−またはオキソ−置換複素環式基を
有する価値ある治療特性を備えた別のジヒドロピ
リジン化合物を見出した。 本発明によれば、次式： で表わされる新規１，４−ジヒドロピリジン誘導
体およびその薬剤学的に受容できうる塩が提供さ
れる；上記式中 Ｒはアリールまたはヘテロアリール基を表わ
し、 R1およびR2は各々独立して炭素原子数１〜４
のアルキル基または２−メトキシエチル基を表わ
し、 Ｘは水酸基またはオキソ基１個以上で置換さ
れ、場合により別の５−または６員窒素含有複素
環式環に融合してもよい５−または６員窒素含有
複素環式環を表わし、該複素環式環または別の融
合複素環式環は場合によりさらに１個以上の炭素
原子数１〜４のアルキル基、フエニル基、CN、
Ｎ（R3）2、（CH2）nCO2R3または（CH2）nCON
（R3）2により置換されてもよく、その際各R3は独
立してＨもしくは炭素原子数１〜４のアルキル基
を表わすか、または２個のR3がこれらが結合す
る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（炭
素原子数１〜４のアルキル）−ピペラジニル基を
表わし、ｍは０または１を表わし、 Ｙは−（CH2）o−、−CH2CH（CH3）−または−
CH2C（CH3）2−を表わし、 ｎは、Ｘが環炭素原子を介してＹに結合する場
合１〜３を表わし、またＸが環窒素原子を介して
Ｙに結合する場合２もしくは３を表わす。 式で表わされる化合物の薬剤学的に受容でき
うる酸付加塩は、非毒性酸付加塩を形成する酸か
ら形成されるもので、たとえば塩酸塩、臭素酸
塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは
酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩および酒石酸塩である。酸性置換基を備え
た化合物に対しては、塩基で塩を形成することも
でき、たとえばナトリウム、カリウムおよびアン
モニウム塩である。 本明細書においてＲの定義に用いられる「アリ
ール基」は、未置換フエニル基およびニトロ、ハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素
原子数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチルおよびシアノ基から各々独立して選
択される１個または２個の置換基により置換され
たフエニル基を含む。「アリール基」はまた１−
および２−ナフチル基をも含む。 本明細書においてＲの定義に用いられる「ヘテ
ロアリール基」は、場合により置換されていても
よい芳香族複素環式環を意味し、たとえばベンゾ
フラニル基；ベンゾチエニル基；場合によりメチ
ル、メチルチオ、シアノもしくはハロゲン原子で
置換されたピリジン基；キノリン基；ベンゾオキ
サゾリル基；ベンゾチアゾリル基；フリル基；ピ
リミジニル基；チアゾリル基；２，１，３−ベン
ゾオキサジアゾール−４−イル基；２，１，３−
ベンゾチアジアゾール−４−イル基；および場合
によりハロゲン原子または炭素原子数１〜４のア
ルキル基で一置換されたチエニル基を含む。 ５員または６員の窒素原子含有複素環式環Ｘ
は、環に窒素原子１〜３個を含有していてよく、
飽和または不飽和でもよい。当業者により理解さ
れるように、ヒドロキシ−またはオキソ−置換複
素環式環はケト−エノール互変異性になることが
でき、基は互変異性のエノール形の場合には遊離
ヒドロキシ基として存在し、またはケト形の場合
にはオキソ基として存在する。通常の状況下でど
ちらの特定異性体が存在するかは、たとえば赤外
線分光学のような適当な物理的手段で簡単に測定
できる。化合物が２つの形の混合物として存在す
る場合もある。しかしながら、本発明は化合物の
存在しうる形の両方とも含むものであり、本明細
書の記載および実施例において、化合物のヒドロ
キシまたはケト形に関する記載は全ての可能性の
ある互変異性形を含むものであり、そしてどちら
が化合物の主な互変異性形であるかを示すための
ものではない。 環Ｘは環炭素原子または環窒素原子のいずれか
を介して基Ｙに結合しているが、ただしＸが環室
素原子により結合している場合にはＹは少なくと
も２個の炭素原子を含まなくてはならない（すな
わち、ｎが２または３を表わす。）。 適当な複素環式環の例としては、２−，４−お
よび５−イミダゾロン、３−ピラゾロン、ピロリ
ン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−
ジオン、２−ピリドン、３−ピペラジノン、４−
ピリミドン、ピリミジン−２，４−ジオン、５−
ヒドロキシ−（1H）−１，２，３−トリアゾール
および１−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ
〔２，3b〕ピリジンである。 複素環式環Ｘはさらに置換基を含んでいてよ
い。好ましい置換基としては、アミノ、低級アル
キル、特にメチル、カルバモイルおよびCN基で
ある。したがつて、Ｘの特定の好ましい例は、１
−（２−アミノ−４−イミダゾロン）、１−（イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン）、１−（４−アミノ
−２−イミダゾロン）、２−（１−オキソ−１，３
−ジヒドロピロロ〔２，3b〕ピリジン）、６−
（２−アミノ−４−ピリミドン）および６−（２，
３−ジメチル−４−ピリミドン）である。 「ハロゲン原子」とは、フツ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を意味する。３個以上の炭素原子を有
するアルキルおよびアルコキシ基は、直鎖または
枝分れ鎖でよい。不整中心を有する化合物は１対
以上の鏡像体として存在してよく、本発明は分離
したｄおよびｌ型光学活性異性体ならびにそれら
の混合物を含む。 Ｒの好ましい基は、２−クロロフエニルおよび
２，３−ジクロロフエニル基である。R1および
R2はCH3またはC2H5が好ましく、特にR1がCH3
でありR2がC2H5である場合が好ましい。Ｙは、
Ｘが環窒素原子を介してＹに結合している場合に
は−（CH2）2−を表わすのが好ましく、またＸが
環炭素原子を介してＹに結合している場合には−
CH2−が好ましい。したがつて、本発明の特に好
ましい化合物は次のようなものである： ２−アミノ−１−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシ〉エチル｝−４
−イミダゾロン； １−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ〉エチル｝−イミダゾリジン
−２，４−ジオン； ４−アミノ−１−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシ〉エチル｝−２
−イミダゾロン； ２−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ〉エチル｝−１−オキソ−１，
３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン； ６−｛（４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−２，３−ジメチル−４−
ピリミドン；および ２−アミノ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル〕メトキシメチル｝−４−ピリ
ミドン。 後者の化合物が特に有利な特性を有するものと
して好ましい。 本発明化合物は本発明による幾つかの異なつた
方法により製造される。 (a) １つの方法としては、次の反応機構にしたが
つて、ハンチ合成により式で表わされる化合
物を製造する： （式中、Ｒ、R1、R2、ＸおよびＹは前に定
義したものである。） 一般的方法としては、ケトエステル（）お
よびアルデヒドを、適当な有機溶媒たとえば炭
素原子数１〜４のアルカノールたとえばエタノ
ール中で約15分間還流加熱し、次いでアミノク
ロトネート（）を加える。これに代わつて、
アミノクロネート（）、ケトエステル（）
およびアルデヒドを溶媒中で一緒に加熱しても
よい。低級アルカン酸たとえば酢酸を少量加え
て溶液を中和するのが好ましい。得られた溶液
を60〜130℃で、好ましくは還流下で、反応が
実質的に終了するまで、一般的には24時間また
はそれ以内で加熱する。次いで式の生成物を
単離し、常法により、たとえば分配、再結晶ま
たはクロマトグラフイーにより精製する。 ケトエステル（）は公知化合物であるかま
たは先行技術の方法たとえばTroostwijk and
Kellogg.J.C.S.Chem.Comm.1977、p932と同じ
方法により、またはヨーロツパ特許出願第
60674号に記載の方法を用いて製造される。同
じく、アミノ−クロネート（）およびアルデ
ヒドは公知化合物であるか、または先行文献に
したがつて公知方法により製造される。 (b) ハンチ合成の別の方法として、次の反応によ
り式で表わされる化合物を製造する； クロトネート（）は、一般に、相当するケ
トエステル（）を酢酸アンモニウムと、適当
な有機溶媒たとえば炭素原子数１〜４のアルカ
ノールたとえばエタノール中で１時間まで還流
することにより反応させることによりその場で
製造される。次いでクロトネート（）を化合
物（）とともに、一般的には溶媒中約５時間
までの間60〜130℃の温度で加熱することによ
り反応させる。次いで生成物（）を上述した
常法により単離し精製する。 出発物質（）もまた公知化合物であるか、
または先行文献にしたがつて公知方法により製
造される（Can.J.Chem.，1967、45、1001参
照）。 本発明の全ての化合物は上述の(a)または(b)に
記載した方法により製造されるが、多くの場合
特定の化合物は予め形成されたジヒドロピリジ
ンを出発物質として一層都合良く製造されう
る。そのような方法は当該技術に精通した者の
知識と技術の範囲内であり、所望の複素環式環
Ｘの性質により変化する。次の方法は特定の複
素環式環を含む式の化合物を製造する幾つか
の方法の例であるが、これに代わる変法は当業
者にとつて容易に明らかであろう。 (c) 他の方法において、式中のＸが４−ピリミド
ンまたは３−ピラゾロン基である式で表わさ
れる化合物は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＹは上述した定
義のものであり、R4は炭素原子数１〜４の低
級アルキル基を表わす。）で表わされる相当す
るジヒドロピリジンケトエステルを、次式： （式中、R5はＮ（R3）2、炭素原子数１〜４の
アルキル基またはフエニル基を表わし、R3は
上述した定義のものである。）で表わされる化
合物と反応させて式中のＸが２−置換−４−ピ
リミドン基を表わす化合物を得るか；またはヒ
ドラジンと反応させて式中のＸが３−ピラゾロ
ン基を表わす化合物を得ることにより製造され
る。 式で表わされる化合物をグアニジン（式
ａ中R5がNH2を表わす）と反応させると、式
中のＸが２−アミノ−４−ピリミドン−６−イ
ルを表わす式の相当する化合物が得られる。
同様にアセトアミジン（式ａ中R5がCH3を
表わす）との反応により、式中のＸが２−メチ
ル−４−ピリミドン−６−イルである相当する
式の化合物が得られる。各々の場合、反応は
有機塩基の存在下にエタノールのような有機溶
媒に溶解した反応物を用いて行なわれる。室温
で数日間経つと反応がほぼ完了し、次いで生成
物を通常の抽出、洗浄および蒸発技術を用いて
常法により単離し、必要ならば再結晶またはク
ロマトグラフイにより精製する。 また、ヒドラジン水和物を用いて通常の方法
により反応を行ない、式中のＸが５−（３−ピ
ラゾロン）基を表わす式の化合物を得ること
もできる。 この方法の別の変法を用いて、式中のＸがピ
リミドン環を含む二環式系である式の特定化
合物を製造することもできる。たとえば式の
化合物を２−アミノイミダゾリウムスルフエー
トと反応させると式中のＸが７−（５−ヒドロ
キシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン）基を
表わす式で表わされる化合物が得られる。同
様に、２−イミノピペリジンとの反応により、
式中のＸが４−オキソ−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン基を表わす化合物が
得られる。 勿論、最終生成物へ簡単な転換反応を行な
い、通常の良く知られた手順に従つて置換基を
導入したりまたは変性したりすることもでき
る。たとえば塩基の存在下にヨードメタンを用
いてメチル化を行なうことにより、式中のＸが
２−アミノ−４−ピリミドである式の化合物
から式中のＸが２−アミノ−３−メチル−４−
ピリミドンである相当する化合物を製造するこ
とができる。同様にして、式中のＸが２−メチ
ル−４−ピリミドンである式の化合物をヨー
ドメタンで処理することにより、式中のＸが
２，３−ジメチル−４−ピリミドである相当す
る化合物が得られる。 式で表わされるケトエステル出発物質は、
通常の手順により相当する（１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イル）メトキシアルカン酸から
製造される。すなわち、我々が用いた１つの経
路は、酸のイミダゾリド誘導体を２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンと
水素化ナトリウムとから製造されるナトリウム
塩と反応させることである。低級アルカノール
中で加熱することにより生成物の開環を行な
い、所望のケトエステルを得る。式ａで表わ
されるアミジンおよびグアニジンは公知化合物
である。 (d) 他の方法において、式中のＸが１−（２−ア
ミノ−４−イミダゾロン）基を表わす化合物
は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2、R4およびＹは上述し
た定義のものである。）で表わされる化合物と
アンモニアとから製造される。反応は式の化
合物をメタノール性アンモニアの飽和溶液へ加
えることにより容易に行なわれる。室温で数時
間後、溶媒を蒸発して所望の生成物を得る。 式で表わされる出発物質は、相当する２−
〔（Ｎ−アルコキシカルボニルメチル）アミノ〕
アルコキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン
をクロロホルム中室温にて数時間臭化シアンと
反応させることにより得られる。 (e) 別の方法において、式中のＸが１−（イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン）基または１−（４
−アミノ−２−イミダゾロン）基であつて３−
または５−位が低級アルキル基で置換されても
よい基を表わす化合物は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＹは上述した定
義のものを表わし、R6は各々独立してＨまた
は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わし、Ｑ
はCO2（炭素原子数１〜４のアルキル）基また
はCNを表わす。）で表わされる化合物と塩基
との反応で製造される。 塩基で触媒された閉環反応は容易に起こり、
たとえば水素化ナトリウムを低級アルカノール
中の式の化合物の懸濁液へ添加し室温で１〜
２時間攪拌することにより都合良く行なわれ
る。溶媒を除去し、常法にしたがつて生成物を
精製する。式中の各R6が水素原子を表わし、
ＱがCO2C2H5を表わす式で表わされる化合
物を塩基と反応させると、式中のＸがイミダゾ
リジン−２，４−ジオン−１−イルを表わす式
の化合物が得られる。同様に、式中の各R6
が水素原子を表わしＱがCNを表わす化合物の
反応により、式中のＸが４−アミノ−２−イミ
ダゾロン−１−イルを表わす式の化合物が得
られる。 ＱがCO2（炭素原子数１〜４のアルキル）基
を表わす式のウレア出発物質は、本出願人が
出願した係属中のヨーロツパ特許出願第
843014523号に記載したように、相当する２−
〔（Ｎ−アルコキシカルボニルメチル）アミノ〕
アルコキシメチル）−ジヒドロピリジンをイソ
シアネートと反応させることにより得られる。 ＱがCNを表わす式の化合物は、相当する
２−〔（Ｎ−シアノメチル）アミノ〕アルコキシ
メチル−１，４−ジヒドロピリジンをイソシア
ネートと反応させることにより得られる。 (f) 式中のＸが１−（５−アミノ−２−イミダゾ
ロン）または１−（イミダゾリジン−２，５−
ジオン）基を表わす式の化合物は、上述の(d)
および(e)で記載した方法と同様に、ただし次
式： （式中、Ｒ、R1、R2、ＱおよびＹは上述し
た定義のものを表わす。）で表わされる化合物
を出発物質として製造される。 ＱがCO2（炭素原子数１〜４のアルキル）基
を表わす場合には、式の化合物をメタノール
性アンモニア中で室温にて数時間、一般には一
晩、攪拌して環化すると、式中のＸがイミダゾ
リジン−２，５−ジオン−１−イルである生成
物が得られる。 これに代わり、ＱがCNの場合には、たとえ
ばメタノール中室温にて１時間程度ナトリウム
メトキシドを用いて環化を行なうと、式中のＸ
が１−（５−アミノ−２−イミダゾロン）基で
ある式で表わされる化合物が得られる。 式で表わされる出発化合物は、相当する２
−（アミノアルコキシメチル）−１，４−ジヒド
ロピリジンをカルボニルジイミダゾールと反応
させ、続いてアミノアセトニトリルと反応させ
て式中のＱがCNである式で表わされる化合
物を得るか、またはアルコキシカルボニルメチ
ルイソシアネートと反応させて式中のＱがCO2
（炭素原子数１〜４のアルキル）基で表わされ
る化合物を得ることにより製造される。 (g) 式中のＸが２−メチル−５−イミダゾロン基
である式で表わされる化合物は、次の反応式
にしたがつて、相当する２−（アミノアルコキ
シメチル）−１，４−ジヒドロピリジンをエチ
ルＮ−（エトキシカルボニルメチル）アセトイ
ミデートと反応させることにより得られる： 反応は室温で生じ、たとえばエタノールのよ
うな低級アルカノール溶媒中に反応物を溶解し
た液を数時間攪拌することにより都合良く行な
われる。 (h) 式中のＸが４−エトキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシ−（1H）−１，２，３−トリアゾール
基である式で表わされる化合物は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＹは上述した定
義のものを表わす。）で表わされる相当する２
−アジドアルコキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジンを、塩基の存在下でジエチルマロネー
トと反応させることにより得られる。反応は、
水素化ナトリウムを加えた低級アルカノール性
溶媒中で反応物を加熱することにより都合良く
行なわれる。反応完了までには一般に還流下で
24時間あれば十分である。生成物を常法にした
がい単離し精製する。 式XIで表わされるアジド出発物質および式Ｘ
で表わされるアミンはヨーロツパ特許出願公告
第89167号に記載されている。 (i) 式中のＸが２−（１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン）基を表わ
す式の化合物は、相当する２−（アミノアル
コキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジン
（）を、不活性有機溶媒たとえばアセトニト
リル中酸掃去剤たとえば炭酸カリウムの存在下
に２−ブロモメチル−３−エトキシカルボニル
ピリジンと反応させることにより得られる。反
応完了までには還流下で１〜２日必要である。
次いで常法により生成物を単離し精製する。 (j) 式中のＸが１−（５−シアノ−３−メチルピ
リミジン−２，４−ジオン）寒基である式の
化合物は、相当する２−（アミノアルコキシメ
チル）−１，４−ジヒドロピリジン（）を低
級アルカノール力媒中塩基のこん跡量の存在下
に、２−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシメチレン−Ｎ−メチルアセトアミド
と反応させることにより得られる。一般にメタ
ノール中で２〜３時間還流すれば十分である。 (k) 式中のＸが１−（ジヒドロ−ピロール−２，
５−ジオン）基を表わす式の化合物は、相当
する２−（アミノアルコキシメチル）−１，４−
ジヒドロピリジン（）を、不活性有機溶媒た
とえばアセトニトリル中で１〜２時間還流しな
がら無水マレイン酸と反応させることにより得
られる。 化合物が細胞内へのカルシウムの移動を抑制す
る能力は、摘出された心臓組織がインビトロにお
けるカルシウムイオン濃度の上昇に対して示す反
応をこれらの化合物が低下させる能力によつて示
される。この試験は、らせん状に切断したラツト
大動脈片を一方は固定し他方は力変換器
（forcetransducer）に連結した状態で固定するこ
とにより行われる。カリウムイオンを45mMの濃
度で含有し、カルシウムを含有しない生理食塩液
の浴にこの組織を浸漬する。塩化カルシウムをピ
ペツトで浴に添加し、2mMの最終カルシウムイ
オン濃度を得る。生じた組織の収縮により起こる
張力の変化を記録する。浴を空にして、新たな食
塩液で置換し、45分後に食塩液中に各被験化合物
が存在した状態で試験を繰り返す。反応を50％低
下させるのに要した化合物の濃度を記録する。 本化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラツトま
たは腎臓性高血圧イヌにおいて経口投与後の血圧
降下を測定することによつても評価される。 心臓の状態および高血圧を治療または予防する
際にヒトに投与するためには、本化合物の経口用
量は平均的な成人患者（70Kg）につき１日２〜
100mgの範囲であろう。従つて典型的な成人患者
につき、個々の錠剤またはカプセル剤は一般に有
効化合物１〜10mgを膜剤学的に受容できる賦形剤
またはキヤリヤー中に含有するであろう。静脈内
投与のための用量は、一般に必要に応じ１回当た
り１〜10mgの範囲であろう。実際の使用には医師
が個々の患者に最適であると思われる実際量を決
定するであろう。これはその患者の年令、体重お
よび反応に応じて変わると思われる。上記の用量
は平均的な場合の一例であり、もちろんこれより
も高いかまたは低い用量範囲が有益な個々の例も
あり、このような場合も本発明の範囲に包含され
る。 人体用には式（）の化合物を単独で投与する
ことができるが、一般には意図する投与経路およ
び標準的製剤法に関連して選ばれた薬剤学的キヤ
リヤーと混合して投与されるであろう。たとえ
ば、これらはデンプンもしくは乳糖などの賦形剤
を含有する錠剤の形で、または単独のもしくは賦
形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵状態
（ovule）でまたは矯味矯臭剤もしくは着色剤を含
有するエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与
できる。これらは非経口的に、たとえば静脈内、
筋肉内または皮下に投与することもできる。非経
口投与のためにはこれらを無菌水溶液の形で使用
することが最良であり、これは他の物質、たとえ
ば溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコー
スを含有していてもよい。 従つて他の観点においては、本発明は、式
（）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容で
きる付加塩、ならびに薬剤学的に受容できる希釈
剤またはキヤリヤーを含む薬剤組成物を提供す
る。 本発明はヒトにおいて心臓状態の予防または治
療を含む循環器状態の処置に対し、または降圧薬
として用いられる式（）の化合物、またはそれ
らの薬剤学的に受容できる付加塩も包含する。 以下の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ ２−アミノ−６−｛〔４−（２−クロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシメチル｝−４−ピリミ
ドン エタノール（50ml）中に塩酸グアニジン（0.20
ｇ）、エチル４−｛〔４−（２−クロロフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝アセトアセテート（0.99ｇ）
および１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
５−エン（0.30ｇ）が溶解した溶液を５日間室温
で攪拌し、次いで蒸発させる。残渣をクロロホル
ム中に溶かし、2M塩酸、10％炭酸ナトリウム水
溶液および水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発さ
せる。固形残渣を酢酸エチルから再結晶すると標
記化合物（0.23ｇ）が得られる：m.p.185〜187
℃。実測値：Ｃ，56.08；Ｈ，5.14；Ｎ，11.33。
C23H25ClN4O6の理論値：Ｃ，56.50；Ｈ，5.15；
Ｎ，11.46％。 実施例 ２ ２−アミノ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシメチル｝−４
−ピリミドン エタノール（30ml）中にエチル４−｛〔４−（２，
３−ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝ア
セトアセテート（0.74ｇ）、１，５−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（0.25ｇ）および塩
酸グアニジン（0.14ｇ）が溶解した溶液を5.5時
間還流加熱し、次いで蒸発させる。残渣をクロロ
ホルム中に溶かし、溶液を水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル
中で砕き、得られた沈澱物を集め、ジエチルエー
テルで十分洗う。次いで酢酸エチル／エタノール
から再結晶させ、乾燥すると標記化合物（0.20
ｇ）が得られる：m.p.222〜225℃。実測値；Ｃ，
52.10；Ｈ，4.56；Ｎ，10.54。C23H24Cl2N4O6の
理論値：Ｃ，52.78；Ｈ，4.62；Ｎ，10.70％。 実施例 ３〜12 次の化合物が、式で表わされる適当な４−
（１，４−ジヒドロピリジン−２−イルメトキシ）
アセトアセテートを式ａで表わされる適当なア
ミジンまたはグアニジンと反応させる実施例１ま
たは２で記載した方法(c)の方法により得られる。
抗虚血薬および降圧薬として有用な、２位に結合
した側鎖にヒドロキシ−またはオキソ−置換複素
環残基をもつ特定の１，４−ジヒドロピリジン類
に関する。また、本発明はこれらの化合物を含有
する医薬製剤に関する。 本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動
を低下させ、従つて虚血状態で細胞内にカルシウ
ムが蓄積するこにより起こると考えられる心臓の
攣縮を遅延または予防することができる。虚血状
態で過剰のカルシウムが流入すると種々の付加的
な不都合な作用が生じる可能性があり、これはさ
らに虚血性心筋状態をさらに悪化させるであろ
う。これらにはATP産生のための酸素の利用効
率の低下、ミトコンドリアによる脂肪酸酸化の活
性化、および細胞壊死の促進の恐れが含まれる。
従つて本化合物は各種の心臓状態、たとえば狭心
症、心臓不整脈、心臓発作および心臓肥大の治療
または予防に有用である。本化合物は血管組織の
細胞内へのカルシウム流入を阻止することができ
るので血管拡張活性をも有し、従つて降圧薬とし
て、また冠状動脈けいれんの治療のためにも有用
である。 ヨーロツパ特許出願第60674号明細書には、ジ
ヒドロピリジン環の２位が特定のＮ，Ｎ−二置換
−アミノアルコキシメチル基で置換された幾つか
のジヒドロピリジン抗虚血薬および降圧薬が記載
されクレームされている。我々が先きに出願した
係属中のヨーロツパ特許出願第100189号には、２
位が芳香族性ヘテロサイクリルアルコキシメチル
基で置換された一連の化合物が記載されクレーム
されている。ここに本発明者らは、２位の置換基
がヒドロキシ−またはオキソ−置換複素環式基を
有する価値ある治療特性を備えた別のジヒドロピ
リジン化合物を見出した。 本発明によれば、次式： で表わされる新規１，４−ジヒドロピリジン誘導
体およびその薬剤学的に受容できうる塩が提供さ
れる；上記式中 Ｒはアリールまたはヘテロアリール基を表わ
し、 R1およびR2は各々独立して炭素原子数１〜４
のアルキル基または２−メトキシエチル基を表わ
し、 Ｘは水酸基またはオキソ基１個以上で置換さ
れ、場合により別の５−または６員窒素含有複素
環式環に融合してもよい５−または６員窒素含有
複素環式環を表わし、該複素環式環または別の融
合複素環式環は場合によりさらに１個以上の炭素
原子数１〜４のアルキル基、フエニル基、CN、
Ｎ（R3）2、（CH2）nCO2R3または（CH2）nCON
（R3）2により置換されてもよく、その際各R3は独
立してＨもしくは炭素原子数１〜４のアルキル基
を表わすか、または２個のR3がこれらが結合す
る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（炭
素原子数１〜４のアルキル）−ピペラジニル基を
表わし、ｍは０または１を表わし、 Ｙは−（CH2）o−、−CH2CH（CH3）−または−
CH2C（CH3）2−を表わし、 ｎは、Ｘが環炭素原子を介してＹに結合する場
合１〜３を表わし、またＸが環窒素原子を介して
Ｙに結合する場合２もしくは３を表わす。 式で表わされる化合物の薬剤学的に受容でき
うる酸付加塩は、非毒性酸付加塩を形成する酸か
ら形成されるもので、たとえば塩酸塩、臭素酸
塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは
酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩および酒石酸塩である。酸性置換基を備え
た化合物に対しては、塩基で塩を形成することも
でき、たとえばナトリウム、カリウムおよびアン
モニウム塩である。 本明細書においてＲの定義に用いられる「アリ
ール基」は、未置換フエニル基およびニトロ、ハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素
原子数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチルおよびシアノ基から各々独立して選
択される１個または２個の置換基により置換され
たフエニル基を含む。「アリール基」はまた１−
および２−ナフチル基をも含む。 本明細書においてＲの定義に用いられる「ヘテ
ロアリール基」は、場合により置換されていても
よい芳香族複素環式環を意味し、たとえばベンゾ
フラニル基；ベンゾチエニル基；場合によりメチ
ル、メチルチオ、シアノもしくはハロゲン原子で
置換されたピリジン基；キノリン基；ベンゾオキ
サゾリル基；ベンゾチアゾリル基；フリル基；ピ
リミジニル基；チアゾリル基；２，１，３−ベン
ゾオキサジアゾール−４−イル基；２，１，３−
ベンゾチアジアゾール−４−イル基；および場合
によりハロゲン原子または炭素原子数１〜４のア
ルキル基で一置換されたチエニル基を含む。 ５員または６員の窒素原子含有複素環式環Ｘ
は、環に窒素原子１〜３個を含有していてよく、
飽和または不飽和でもよい。当業者により理解さ
れるように、ヒドロキシ−またはオキソ−置換複
素環式環はケト−エノール互変異性になることが
でき、基は互変異性のエノール形の場合には遊離
ヒドロキシ基として存在し、またはケト形の場合
にはオキソ基として存在する。通常の状況下でど
ちらの特定異性体が存在するかは、たとえば赤外
線分光学のような適当な物理的手段で簡単に測定
できる。化合物が２つの形の混合物として存在す
る場合もある。しかしながら、本発明は化合物の
存在しうる形の両方とも含むものであり、本明細
書の記載および実施例において、化合物のヒドロ
キシまたはケト形に関する記載は全ての可能性の
ある互変異性形を含むものであり、そしてどちら
が化合物の主な互変異性形であるかを示すための
ものではない。 環Ｘは環炭素原子または環窒素原子のいずれか
を介して基Ｙに結合しているが、ただしＸが環室
素原子により結合している場合にはＹは少なくと
も２個の炭素原子を含まなくてはならない（すな
わち、ｎが２または３を表わす。）。 適当な複素環式環の例としては、２−，４−お
よび５−イミダゾロン、３−ピラゾロン、ピロリ
ン−２，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−
ジオン、２−ピリドン、３−ピペラジノン、４−
ピリミドン、ピリミジン−２，４−ジオン、５−
ヒドロキシ−（1H）−１，２，３−トリアゾール
および１−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ
〔２，3b〕ピリジンである。 複素環式環Ｘはさらに置換基を含んでいてよ
い。好ましい置換基としては、アミノ、低級アル
キル、特にメチル、カルバモイルおよびCN基で
ある。したがつて、Ｘの特定の好ましい例は、１
−（２−アミノ−４−イミダゾロン）、１−（イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン）、１−（４−アミノ
−２−イミダゾロン）、２−（１−オキソ−１，３
−ジヒドロピロロ〔２，3b〕ピリジン）、６−
（２−アミノ−４−ピリミドン）および６−（２，
３−ジメチル−４−ピリミドン）である。 「ハロゲン原子」とは、フツ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を意味する。３個以上の炭素原子を有
するアルキルおよびアルコキシ基は、直鎖または
枝分れ鎖でよい。不整中心を有する化合物は１対
以上の鏡像体として存在してよく、本発明は分離
したｄおよびｌ型光学活性異性体ならびにそれら
の混合物を含む。 Ｒの好ましい基は、２−クロロフエニルおよび
２，３−ジクロロフエニル基である。R1および
R2はCH3またはC2H5が好ましく、特にR1がCH3
でありR2がC2H5である場合が好ましい。Ｙは、
Ｘが環窒素原子を介してＹに結合している場合に
は−（CH2）2−を表わすのが好ましく、またＸが
環炭素原子を介してＹに結合している場合には−
CH2−が好ましい。したがつて、本発明の特に好
ましい化合物は次のようなものである： ２−アミノ−１−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシ〉エチル｝−４
−イミダゾロン； １−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ〉エチル｝−イミダゾリジン
−２，４−ジオン； ４−アミノ−１−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシ〉エチル｝−２
−イミダゾロン； ２−｛２−〈〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ〉エチル｝−１−オキソ−１，
３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン； ６−｛（４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−２，３−ジメチル−４−
ピリミドン；および ２−アミノ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル〕メトキシメチル｝−４−ピリ
ミドン。 後者の化合物が特に有利な特性を有するものと
して好ましい。 本発明化合物は本発明による幾つかの異なつた
方法により製造される。 (a) １つの方法としては、次の反応機構にしたが
つて、ハンチ合成により式で表わされる化合
物を製造する： （式中、Ｒ、R1、R2、ＸおよびＹは前に定
義したものである。） 一般的方法としては、ケトエステル（）お
よびアルデヒドを、適当な有機溶媒たとえば炭
素原子数１〜４のアルカノールたとえばエタノ
ール中で約15分間還流加熱し、次いでアミノク
ロトネート（）を加える。これに代わつて、
アミノクロネート（）、ケトエステル（）
およびアルデヒドを溶媒中で一緒に加熱しても
よい。低級アルカン酸たとえば酢酸を少量加え
て溶液を中和するのが好ましい。得られた溶液
を60〜130℃で、好ましくは還流下で、反応が
実質的に終了するまで、一般的には24時間また
はそれ以内で加熱する。次いで式の生成物を
単離し、常法により、たとえば分配、再結晶ま
たはクロマトグラフイーにより精製する。 ケトエステル（）は公知化合物であるかま
たは先行技術の方法たとえばTroostwijk and
Kellogg.J.C.S.Chem.Comm.1977、p932と同じ
方法により、またはヨーロツパ特許出願第
60674号に記載の方法を用いて製造される。同
じく、アミノ−クロネート（）およびアルデ
ヒドは公知化合物であるか、または先行文献に
したがつて公知方法により製造される。 (b) ハンチ合成の別の方法として、次の反応によ
り式で表わされる化合物を製造する； クロトネート（）は、一般に、相当するケ
トエステル（）を酢酸アンモニウムと、適当
な有機溶媒たとえば炭素原子数１〜４のアルカ
ノールたとえばエタノール中で１時間まで還流
することにより反応させることによりその場で
製造される。次いでクロトネート（）を化合
物（）とともに、一般的には溶媒中約５時間
までの間60〜130℃の温度で加熱することによ
り反応させる。次いで生成物（）を上述した
常法により単離し精製する。 出発物質（）もまた公知化合物であるか、
または先行文献にしたがつて公知方法により製
造される（Can.J.Chem.，1967、45、1001参
照）。 本発明の全ての化合物は上述の(a)または(b)に
記載した方法により製造されるが、多くの場合
特定の化合物は予め形成されたジヒドロピリジ
ンを出発物質として一層都合良く製造されう
る。そのような方法は当該技術に精通した者の
知識と技術の範囲内であり、所望の複素環式環
Ｘの性質により変化する。次の方法は特定の複
素環式環を含む式の化合物を製造する幾つか
の方法の例であるが、これに代わる変法は当業
者にとつて容易に明らかであろう。 (c) 他の方法において、式中のＸが４−ピリミド
ンまたは３−ピラゾロン基である式で表わさ
れる化合物は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＹは上述した定
義のものであり、R4は炭素原子数１〜４の低
級アルキル基を表わす。）で表わされる相当す
るジヒドロピリジンケトエステルを、次式： （式中、R5はＮ（R3）2、炭素原子数１〜４の
アルキル基またはフエニル基を表わし、R3は
上述した定義のものである。）で表わされる化
合物と反応させて式中のＸが２−置換−４−ピ
リミドン基を表わす化合物を得るか；またはヒ
ドラジンと反応させて式中のＸが３−ピラゾロ
ン基を表わす化合物を得ることにより製造され
る。 式で表わされる化合物をグアニジン（式
ａ中R5がNH2を表わす）と反応させると、式
中のＸが２−アミノ−４−ピリミドン−６−イ
ルを表わす式の相当する化合物が得られる。
同様にアセトアミジン（式ａ中R5がCH3を
表わす）との反応により、式中のＸが２−メチ
ル−４−ピリミドン−６−イルである相当する
式の化合物が得られる。各々の場合、反応は
有機塩基の存在下にエタノールのような有機溶
媒に溶解した反応物を用いて行なわれる。室温
で数日間経つと反応がほぼ完了し、次いで生成
物を通常の抽出、洗浄および蒸発技術を用いて
常法により単離し、必要ならば再結晶またはク
ロマトグラフイにより精製する。 また、ヒドラジン水和物を用いて通常の方法
により反応を行ない、式中のＸが５−（３−ピ
ラゾロン）基を表わす式の化合物を得ること
もできる。 この方法の別の変法を用いて、式中のＸがピ
リミドン環を含む二環式系である式の特定化
合物を製造することもできる。たとえば式の
化合物を２−アミノイミダゾリウムスルフエー
トと反応させると式中のＸが７−（５−ヒドロ
キシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン）基を
表わす式で表わされる化合物が得られる。同
様に、２−イミノピペリジンとの反応により、
式中のＸが４−オキソ−テトラヒドロピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン基を表わす化合物が
得られる。 勿論、最終生成物へ簡単な転換反応を行な
い、通常の良く知られた手順に従つて置換基を
導入したりまたは変性したりすることもでき
る。たとえば塩基の存在下にヨードメタンを用
いてメチル化を行なうことにより、式中のＸが
２−アミノ−４−ピリミドである式の化合物
から式中のＸが２−アミノ−３−メチル−４−
ピリミドンである相当する化合物を製造するこ
とができる。同様にして、式中のＸが２−メチ
ル−４−ピリミドンである式の化合物をヨー
ドメタンで処理することにより、式中のＸが
２，３−ジメチル−４−ピリミドである相当す
る化合物が得られる。 式で表わされるケトエステル出発物質は、
通常の手順により相当する（１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イル）メトキシアルカン酸から
製造される。すなわち、我々が用いた１つの経
路は、酸のイミダゾリド誘導体を２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンと
水素化ナトリウムとから製造されるナトリウム
塩と反応させることである。低級アルカノール
中で加熱することにより生成物の開環を行な
い、所望のケトエステルを得る。式ａで表わ
されるアミジンおよびグアニジンは公知化合物
である。 (d) 他の方法において、式中のＸが１−（２−ア
ミノ−４−イミダゾロン）基を表わす化合物
は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2、R4およびＹは上述し
た定義のものである。）で表わされる化合物と
アンモニアとから製造される。反応は式の化
合物をメタノール性アンモニアの飽和溶液へ加
えることにより容易に行なわれる。室温で数時
間後、溶媒を蒸発して所望の生成物を得る。 式で表わされる出発物質は、相当する２−
〔（Ｎ−アルコキシカルボニルメチル）アミノ〕
アルコキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン
をクロロホルム中室温にて数時間臭化シアンと
反応させることにより得られる。 (e) 別の方法において、式中のＸが１−（イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン）基または１−（４
−アミノ−２−イミダゾロン）基であつて３−
または５−位が低級アルキル基で置換されても
よい基を表わす化合物は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＹは上述した定
義のものを表わし、R6は各々独立してＨまた
は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わし、Ｑ
はCO2（炭素原子数１〜４のアルキル）基また
はCNを表わす。）で表わされる化合物と塩基
との反応で製造される。 塩基で触媒された閉環反応は容易に起こり、
たとえば水素化ナトリウムを低級アルカノール
中の式の化合物の懸濁液へ添加し室温で１〜
２時間攪拌することにより都合良く行なわれ
る。溶媒を除去し、常法にしたがつて生成物を
精製する。式中の各R6が水素原子を表わし、
ＱがCO2C2H5を表わす式で表わされる化合
物を塩基と反応させると、式中のＸがイミダゾ
リジン−２，４−ジオン−１−イルを表わす式
の化合物が得られる。同様に、式中の各R6
が水素原子を表わしＱがCNを表わす化合物の
反応により、式中のＸが４−アミノ−２−イミ
ダゾロン−１−イルを表わす式の化合物が得
られる。 ＱがCO2（炭素原子数１〜４のアルキル）基
を表わす式のウレア出発物質は、本出願人が
出願した係属中のヨーロツパ特許出願第
843014523号に記載したように、相当する２−
〔（Ｎ−アルコキシカルボニルメチル）アミノ〕
アルコキシメチル）−ジヒドロピリジンをイソ
シアネートと反応させることにより得られる。 ＱがCNを表わす式の化合物は、相当する
２−〔（Ｎ−シアノメチル）アミノ〕アルコキシ
メチル−１，４−ジヒドロピリジンをイソシア
ネートと反応させることにより得られる。 (f) 式中のＸが１−（５−アミノ−２−イミダゾ
ロン）または１−（イミダゾリジン−２，５−
ジオン）基を表わす式の化合物は、上述の(d)
および(e)で記載した方法と同様に、ただし次
式： （式中、Ｒ、R1、R2、ＱおよびＹは上述し
た定義のものを表わす。）で表わされる化合物
を出発物質として製造される。 ＱがCO2（炭素原子数１〜４のアルキル）基
を表わす場合には、式の化合物をメタノール
性アンモニア中で室温にて数時間、一般には一
晩、攪拌して環化すると、式中のＸがイミダゾ
リジン−２，５−ジオン−１−イルである生成
物が得られる。 これに代わり、ＱがCNの場合には、たとえ
ばメタノール中室温にて１時間程度ナトリウム
メトキシドを用いて環化を行なうと、式中のＸ
が１−（５−アミノ−２−イミダゾロン）基で
ある式で表わされる化合物が得られる。 式で表わされる出発化合物は、相当する２
−（アミノアルコキシメチル）−１，４−ジヒド
ロピリジンをカルボニルジイミダゾールと反応
させ、続いてアミノアセトニトリルと反応させ
て式中のＱがCNである式で表わされる化合
物を得るか、またはアルコキシカルボニルメチ
ルイソシアネートと反応させて式中のＱがCO2
（炭素原子数１〜４のアルキル）基で表わされ
る化合物を得ることにより製造される。 (g) 式中のＸが２−メチル−５−イミダゾロン基
である式で表わされる化合物は、次の反応式
にしたがつて、相当する２−（アミノアルコキ
シメチル）−１，４−ジヒドロピリジンをエチ
ルＮ−（エトキシカルボニルメチル）アセトイ
ミデートと反応させることにより得られる： 反応は室温で生じ、たとえばエタノールのよ
うな低級アルカノール溶媒中に反応物を溶解し
た液を数時間攪拌することにより都合良く行な
われる。 (h) 式中のＸが４−エトキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシ−（1H）−１，２，３−トリアゾール
基である式で表わされる化合物は、次式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＹは上述した定
義のものを表わす。）で表わされる相当する２
−アジドアルコキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジンを、塩基の存在下でジエチルマロネー
トと反応させることにより得られる。反応は、
水素化ナトリウムを加えた低級アルカノール性
溶媒中で反応物を加熱することにより都合良く
行なわれる。反応完了までには一般に還流下で
24時間あれば十分である。生成物を常法にした
がい単離し精製する。 式XIで表わされるアジド出発物質および式Ｘ
で表わされるアミンはヨーロツパ特許出願公告
第89167号に記載されている。 (i) 式中のＸが２−（１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン）基を表わ
す式の化合物は、相当する２−（アミノアル
コキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジン
（）を、不活性有機溶媒たとえばアセトニト
リル中酸掃去剤たとえば炭酸カリウムの存在下
に２−ブロモメチル−３−エトキシカルボニル
ピリジンと反応させることにより得られる。反
応完了までには還流下で１〜２日必要である。
次いで常法により生成物を単離し精製する。 (j) 式中のＸが１−（５−シアノ−３−メチルピ
リミジン−２，４−ジオン）寒基である式の
化合物は、相当する２−（アミノアルコキシメ
チル）−１，４−ジヒドロピリジン（）を低
級アルカノール力媒中塩基のこん跡量の存在下
に、２−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシメチレン−Ｎ−メチルアセトアミド
と反応させることにより得られる。一般にメタ
ノール中で２〜３時間還流すれば十分である。 (k) 式中のＸが１−（ジヒドロ−ピロール−２，
５−ジオン）基を表わす式の化合物は、相当
する２−（アミノアルコキシメチル）−１，４−
ジヒドロピリジン（）を、不活性有機溶媒た
とえばアセトニトリル中で１〜２時間還流しな
がら無水マレイン酸と反応させることにより得
られる。 化合物が細胞内へのカルシウムの移動を抑制す
る能力は、摘出された心臓組織がインビトロにお
けるカルシウムイオン濃度の上昇に対して示す反
応をこれらの化合物が低下させる能力によつて示
される。この試験は、らせん状に切断したラツト
大動脈片を一方は固定し他方は力変換器
（forcetransducer）に連結した状態で固定するこ
とにより行われる。カリウムイオンを45mMの濃
度で含有し、カルシウムを含有しない生理食塩液
の浴にこの組織を浸漬する。塩化カルシウムをピ
ペツトで浴に添加し、2mMの最終カルシウムイ
オン濃度を得る。生じた組織の収縮により起こる
張力の変化を記録する。浴を空にして、新たな食
塩液で置換し、45分後に食塩液中に各被験化合物
が存在した状態で試験を繰り返す。反応を50％低
下させるのに要した化合物の濃度を記録する。 本化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラツトま
たは腎臓性高血圧イヌにおいて経口投与後の血圧
降下を測定することによつても評価される。 心臓の状態および高血圧を治療または予防する
際にヒトに投与するためには、本化合物の経口用
量は平均的な成人患者（70Kg）につき１日２〜
100mgの範囲であろう。従つて典型的な成人患者
につき、個々の錠剤またはカプセル剤は一般に有
効化合物１〜10mgを膜剤学的に受容できる賦形剤
またはキヤリヤー中に含有するであろう。静脈内
投与のための用量は、一般に必要に応じ１回当た
り１〜10mgの範囲であろう。実際の使用には医師
が個々の患者に最適であると思われる実際量を決
定するであろう。これはその患者の年令、体重お
よび反応に応じて変わると思われる。上記の用量
は平均的な場合の一例であり、もちろんこれより
も高いかまたは低い用量範囲が有益な個々の例も
あり、このような場合も本発明の範囲に包含され
る。 人体用には式（）の化合物を単独で投与する
ことができるが、一般には意図する投与経路およ
び標準的製剤法に関連して選ばれた薬剤学的キヤ
リヤーと混合して投与されるであろう。たとえ
ば、これらはデンプンもしくは乳糖などの賦形剤
を含有する錠剤の形で、または単独のもしくは賦
形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵状態
（ovule）でまたは矯味矯臭剤もしくは着色剤を含
有するエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与
できる。これらは非経口的に、たとえば静脈内、
筋肉内または皮下に投与することもできる。非経
口投与のためにはこれらを無菌水溶液の形で使用
することが最良であり、これは他の物質、たとえ
ば溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコー
スを含有していてもよい。 従つて他の観点においては、本発明は、式
（）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容で
きる付加塩、ならびに薬剤学的に受容できる希釈
剤またはキヤリヤーを含む薬剤組成物を提供す
る。 本発明はヒトにおいて心臓状態の予防または治
療を含む循環器状態の処置に対し、または降圧薬
として用いられる式（）の化合物、またはそれ
らの薬剤学的に受容できる付加塩も包含する。 以下の実施例は本発明を説明するものである。 実施例 １ ２−アミノ−６−｛〔４−（２−クロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシメチル｝−４−ピリミ
ドン エタノール（50ml）中に塩酸グアニジン（0.20
ｇ）、エチル４−｛〔４−（２−クロロフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝アセトアセテート（0.99ｇ）
および１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
５−エン（0.30ｇ）が溶解した溶液を５日間室温
で攪拌し、次いで蒸発させる。残渣をクロロホル
ム中に溶かし、2M塩酸、10％炭酸ナトリウム水
溶液および水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発さ
せる。固形残渣を酢酸エチルから再結晶すると標
記化合物（0.23ｇ）が得られる：m.p.185〜187
℃。実測値：Ｃ，56.08；Ｈ，5.14；Ｎ，11.33。
C23H25ClN4O6の理論値：Ｃ，56.50；Ｈ，5.15；
Ｎ，11.46％。 実施例 ２ ２−アミノ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシメチル｝−４
−ピリミドン エタノール（30ml）中にエチル４−｛〔４−（２，
３−ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝ア
セトアセテート（0.74ｇ）、１，５−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（0.25ｇ）および塩
酸グアニジン（0.14ｇ）が溶解した溶液を5.5時
間還流加熱し、次いで蒸発させる。残渣をクロロ
ホルム中に溶かし、溶液を水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル
中で砕き、得られた沈澱物を集め、ジエチルエー
テルで十分洗う。次いで酢酸エチル／エタノール
から再結晶させ、乾燥すると標記化合物（0.20
ｇ）が得られる：m.p.222〜225℃。実測値；Ｃ，
52.10；Ｈ，4.56；Ｎ，10.54。C23H24Cl2N4O6の
理論値：Ｃ，52.78；Ｈ，4.62；Ｎ，10.70％。 実施例 ３〜12 次の化合物が、式で表わされる適当な４−
（１，４−ジヒドロピリジン−２−イルメトキシ）
アセトアセテートを式ａで表わされる適当なア
ミジンまたはグアニジンと反応させる実施例１ま
たは２で記載した方法(c)の方法により得られる。
【表】
【表】
実施例 12
２−アミノ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシメチル｝−３
−メチル−４−ピリミドン ジメチルホルムアミド（20ml）中に２−アミノ
−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−４−ピリミドン（0.52
ｇ）、ヨードメタン（0.14ｇ）および炭酸カリウ
ム（0.14ｇ）が混合している液を、室温で４日間
攪拌し、次いで蒸発させる。残渣をクロロホルム
と水との間に分配させ、有機相を水で２度洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣を酢酸エチルから結晶化させると標記化合物
（0.23ｇ）が得られる：m.p.202〜205℃。実測
値：Ｃ，53.42；Ｈ，4.87；Ｎ，10.49。
C24H26Cl2N4O6の理論値：Ｃ，53.64；Ｈ，4.88；
Ｎ，10.43％。 実施例 13 実施例12に記載した方法により、出発物質とし
て６−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−２−メチル−４−ピリミ
ドンを用いると、６−｛〔４−（２，３−ジクロロ
フエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イル〕メトキシメチル｝−２，３
−ジメチル−４−ピリミドンが得られる。生成物
の融点：153〜158℃。実測値：Ｃ，55.66；Ｈ，
5.09；Ｎ，7.97。C25H27Cl2N3O6の理論値：Ｃ，
55.98；Ｈ，5.07；Ｎ，7.83％。 実施例 14 ７−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシメチル｝−５−ヒドロキシイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン エタノール（40ml）中に２−アミノイミダゾリ
ウムスルフエート（0.52ｇ）、エチル４−｛〔４−
（２，３−ジクロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
シ｝アセトアセテート（1.50ｇ）および１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（1.06
ｇ）が混合している液を3.5時間還流加熱し、次
いで蒸発させる。残渣をクロロホルムと水との間
に分配させ、有機相を３回水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカ
ゲル（３ｇ）を用いたクロマトグラフイにかけ、
クロロホルムと０〜１容量％メタノールで溶出し
て精製する。適当なフラクシヨンを集め、これを
蒸発させ、残渣を酢酸エチルから晶出させると標
記化合物（0.28ｇ）が得られる：m.p.187〜188
℃。実測値：Ｃ，5.4.48；Ｈ，4.64；Ｎ，10.42。
C25H24Cl2N4O6の理論値：Ｃ，54.85；Ｈ，4.42；
Ｎ，10.24％。 実施例 15 出発物質として２−イミノピペリジンを用いて
実施例14に記載の方法により次の化合物が得られ
る。
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシメチル｝−３
−メチル−４−ピリミドン ジメチルホルムアミド（20ml）中に２−アミノ
−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−４−ピリミドン（0.52
ｇ）、ヨードメタン（0.14ｇ）および炭酸カリウ
ム（0.14ｇ）が混合している液を、室温で４日間
攪拌し、次いで蒸発させる。残渣をクロロホルム
と水との間に分配させ、有機相を水で２度洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣を酢酸エチルから結晶化させると標記化合物
（0.23ｇ）が得られる：m.p.202〜205℃。実測
値：Ｃ，53.42；Ｈ，4.87；Ｎ，10.49。
C24H26Cl2N4O6の理論値：Ｃ，53.64；Ｈ，4.88；
Ｎ，10.43％。 実施例 13 実施例12に記載した方法により、出発物質とし
て６−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−２−メチル−４−ピリミ
ドンを用いると、６−｛〔４−（２，３−ジクロロ
フエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イル〕メトキシメチル｝−２，３
−ジメチル−４−ピリミドンが得られる。生成物
の融点：153〜158℃。実測値：Ｃ，55.66；Ｈ，
5.09；Ｎ，7.97。C25H27Cl2N3O6の理論値：Ｃ，
55.98；Ｈ，5.07；Ｎ，7.83％。 実施例 14 ７−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシメチル｝−５−ヒドロキシイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン エタノール（40ml）中に２−アミノイミダゾリ
ウムスルフエート（0.52ｇ）、エチル４−｛〔４−
（２，３−ジクロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
シ｝アセトアセテート（1.50ｇ）および１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（1.06
ｇ）が混合している液を3.5時間還流加熱し、次
いで蒸発させる。残渣をクロロホルムと水との間
に分配させ、有機相を３回水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカ
ゲル（３ｇ）を用いたクロマトグラフイにかけ、
クロロホルムと０〜１容量％メタノールで溶出し
て精製する。適当なフラクシヨンを集め、これを
蒸発させ、残渣を酢酸エチルから晶出させると標
記化合物（0.28ｇ）が得られる：m.p.187〜188
℃。実測値：Ｃ，5.4.48；Ｈ，4.64；Ｎ，10.42。
C25H24Cl2N4O6の理論値：Ｃ，54.85；Ｈ，4.42；
Ｎ，10.24％。 実施例 15 出発物質として２−イミノピペリジンを用いて
実施例14に記載の方法により次の化合物が得られ
る。
【表】
実施例 16
５−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−３−ピラゾロン エタノール（20ml）中にエチル４−｛〔４−（２−
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝アセトア
セテート（0.50ｇ）およびピドラジン水和物
（0.50ｇ）が溶解した溶液を室温で４日間保持し、
次いで蒸発させる。残渣をシリカゲル（1.0ｇ）
を用いたクロマトグラフイにかけ、ジクロロメタ
ンと０〜５容量％メタノールで溶出して精製す
る。適当なフラクシヨンを集め、これを蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルから晶出させると、標記化
合物（0.18ｇ）が得られる；m.p.207℃。実測
値：Ｃ，57.11；Ｈ，5.15；Ｎ，9.19。
C22H24ClN3O6の理論値：Ｃ，57.20；Ｈ，5.24；
Ｎ，9.10％。 実施例 17 ２−アミノ−１−＜２−｛〔４−（２，３−ジク
ロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチ
ル＞−４−イミダゾロン 飽和メタノール性アンモニア（10ml）中に２−
｛２−〔（Ｎ−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル）アミノ〕エトキシメチル｝−４−（２，３−
ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン（0.70ｇ）が溶解した液を室温
で16時間攪拌し、次いで蒸発させる。固形残渣を
エタノールから再結晶すると、半水和物形の標記
化合物（0.46ｇ）が得られる。m.p.134〜138℃。
実測値：Ｃ，51.83；Ｎ，5.27；Ｎ，10.02。
C23H26Cl2N4O6−0.5H2Oの理論値：Ｃ，51.68；
Ｈ，5.06；Ｎ，10.48％。 実施例 18 実施例17の方法にしがたつて、出発物質として
４−（２−クロロフエニル）−２−｛２−（Ｎ−シア
ノ−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ〕エ
トキシメチル｝−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジンを用いて、２−アミノ−１−〈２−
｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
シ｝−エチル〉−４−イミダゾロンが得られる。生
成物は半水和物形の特徴を示す：m.p.110〜113
℃。実測値：Ｃ，55.45；Ｈ，5.56；Ｎ，11.20。
C23H27ClN4O6−0.5H2Oの理論値；Ｃ，55.20；
Ｈ，5.60；Ｎ，11.20％。 実施例 19 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉イミダゾリジン−
２，５−ジオン メタノール（１ml）と、880アンモニア水（２
ml）中に１−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ｝エチル〉−３−（エトキシカ
ルボニルメチル）ウレア（1.08ｇ）が溶解した液
を室温で16時間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣
をシリカ（2.5ｇ）を用いたクロマトグラフイに
かけ、クロロホルムと０〜４％Ｖ／Ｖメタノール
で溶出して精製する。適当なフラクシヨンを集
め、蒸発させ、酢酸エチルとアセトンの混合物か
ら固形残渣を再結晶すると標記化合物（0.20ｇ）
が得られる：m.p.140℃。実測値：Ｃ，56.17；
Ｈ，5.64；Ｎ，8.45。C23H26ClN3O7の理論値：
Ｃ，56.15；Ｈ，５，38；Ｎ，8.54％。 実施例 20 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉イミダゾリジン−
２，４−ジオン メタノール（40ml）中に１−〈２−｛〔４−（２−
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチル〉
−１−（メトキシカルボニルメチル）ウレア
（0.52ｇ）が懸濁した液へ、水素化ナトリウム
（60mg；80％油中分散液）を加え、この混合物を
室温で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと水との間に分配させる。有機
相をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、残渣をジエチ
ルエーテル中で砕く。得られた固形物を集め、ジ
エチルエーテルで洗い、乾燥すると、標記化合物
（0.41ｇ）が得られる：m.p.105〜107℃（分解）。
実測値：Ｃ，56.20；Ｈ，5.50；Ｎ，8.36。
C23H26ClN3O7の理論値：Ｃ，56.16；Ｈ，5.33；
Ｎ，8.54％。 実施例 21〜27 次の化合物が、式で表わされる適当な出発物
質を用いて実施例20の方法により得られ、これら
は表中に示す形態上の特徴を有する。
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシメチル｝−３−ピラゾロン エタノール（20ml）中にエチル４−｛〔４−（２−
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝アセトア
セテート（0.50ｇ）およびピドラジン水和物
（0.50ｇ）が溶解した溶液を室温で４日間保持し、
次いで蒸発させる。残渣をシリカゲル（1.0ｇ）
を用いたクロマトグラフイにかけ、ジクロロメタ
ンと０〜５容量％メタノールで溶出して精製す
る。適当なフラクシヨンを集め、これを蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルから晶出させると、標記化
合物（0.18ｇ）が得られる；m.p.207℃。実測
値：Ｃ，57.11；Ｈ，5.15；Ｎ，9.19。
C22H24ClN3O6の理論値：Ｃ，57.20；Ｈ，5.24；
Ｎ，9.10％。 実施例 17 ２−アミノ−１−＜２−｛〔４−（２，３−ジク
ロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチ
ル＞−４−イミダゾロン 飽和メタノール性アンモニア（10ml）中に２−
｛２−〔（Ｎ−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル）アミノ〕エトキシメチル｝−４−（２，３−
ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン（0.70ｇ）が溶解した液を室温
で16時間攪拌し、次いで蒸発させる。固形残渣を
エタノールから再結晶すると、半水和物形の標記
化合物（0.46ｇ）が得られる。m.p.134〜138℃。
実測値：Ｃ，51.83；Ｎ，5.27；Ｎ，10.02。
C23H26Cl2N4O6−0.5H2Oの理論値：Ｃ，51.68；
Ｈ，5.06；Ｎ，10.48％。 実施例 18 実施例17の方法にしがたつて、出発物質として
４−（２−クロロフエニル）−２−｛２−（Ｎ−シア
ノ−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ〕エ
トキシメチル｝−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジンを用いて、２−アミノ−１−〈２−
｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
シ｝−エチル〉−４−イミダゾロンが得られる。生
成物は半水和物形の特徴を示す：m.p.110〜113
℃。実測値：Ｃ，55.45；Ｈ，5.56；Ｎ，11.20。
C23H27ClN4O6−0.5H2Oの理論値；Ｃ，55.20；
Ｈ，5.60；Ｎ，11.20％。 実施例 19 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉イミダゾリジン−
２，５−ジオン メタノール（１ml）と、880アンモニア水（２
ml）中に１−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ｝エチル〉−３−（エトキシカ
ルボニルメチル）ウレア（1.08ｇ）が溶解した液
を室温で16時間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣
をシリカ（2.5ｇ）を用いたクロマトグラフイに
かけ、クロロホルムと０〜４％Ｖ／Ｖメタノール
で溶出して精製する。適当なフラクシヨンを集
め、蒸発させ、酢酸エチルとアセトンの混合物か
ら固形残渣を再結晶すると標記化合物（0.20ｇ）
が得られる：m.p.140℃。実測値：Ｃ，56.17；
Ｈ，5.64；Ｎ，8.45。C23H26ClN3O7の理論値：
Ｃ，56.15；Ｈ，５，38；Ｎ，8.54％。 実施例 20 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉イミダゾリジン−
２，４−ジオン メタノール（40ml）中に１−〈２−｛〔４−（２−
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチル〉
−１−（メトキシカルボニルメチル）ウレア
（0.52ｇ）が懸濁した液へ、水素化ナトリウム
（60mg；80％油中分散液）を加え、この混合物を
室温で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと水との間に分配させる。有機
相をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、残渣をジエチ
ルエーテル中で砕く。得られた固形物を集め、ジ
エチルエーテルで洗い、乾燥すると、標記化合物
（0.41ｇ）が得られる：m.p.105〜107℃（分解）。
実測値：Ｃ，56.20；Ｈ，5.50；Ｎ，8.36。
C23H26ClN3O7の理論値：Ｃ，56.16；Ｈ，5.33；
Ｎ，8.54％。 実施例 21〜27 次の化合物が、式で表わされる適当な出発物
質を用いて実施例20の方法により得られ、これら
は表中に示す形態上の特徴を有する。
【表】
【表】
実施例 28
１−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉−２−メチル−５
−イミダゾロン エタノール（20ml）中に２−（２−アミノエト
キシ）メチル−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン（1.02ｇ）とエチルＮ−（エトキシカ
ルボニルメチル）アセトイミデート（0.43ｇ）が
溶解している液を室温で16時間攪拌し、次いで蒸
発させる。残渣をシリカ（10ｇ）を用いたクロマ
トグラフイにかけ、ジクロロメタンと０〜５％
Ｖ／Ｖメタノールで溶出して精製する。適当なフ
ラクシヨンを集めて蒸発させると標記化合物
（0.07ｇ）が得られる：m.p.167〜169℃。実測
値：Ｃ，58.30；Ｈ，5.79；Ｎ，8.55。
C24H28ClN3O6の理論値：Ｃ，58.83；Ｈ，5.72；
Ｎ，8.58％。 実施例 29 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉−２−ピリドン テトラヒドロフラン（30ml）中に１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−ピリドン（6.15ｇ）が溶
解した液をテトラヒドロフラン（30ml）に水素化
ナトリウム（3.0ｇ；80％油中分散液）が懸濁し
た液へ45分間かけて加える。混合物を室温で１時
間攪拌し、テトラヒドロフラン（20ml）にエチル
４−クロロアセトアセテート（8.23ｇ）が溶解し
た液を３時間かけて滴加し、次いで室温で16時間
攪拌する。反応混合物をエタノール（10ml）で処
理し、濃塩酸（10ml）へ注加し、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出液をMgSO4で乾燥し蒸
発させると、褐色油状物のエチル４−〔２−（２−
ピリドン−１−イル）エトキシ〕アセトアセテー
トが得られ、これはNMRによると純度75％であ
る。この粗生成物（5.4ｇ）と酢酸アンモニウム
（1.50ｇ）がエタノール（20ml）中に溶解してい
る液を30分間50℃に加熱し、メチル２−（２−ク
ロロベンジリデン）アセトアセテート（3.57ｇ）
で処理し、混合物を３時間還流加熱する。反応混
合物を蒸発させ、残渣をトルエン中に溶かし、
2M塩酸で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。
残渣をシリカ（50ｇ）を用いたクロマトグラフイ
ーにかけ、石油エーテル（b.p.40〜60℃）と70〜
100％Ｖ／Ｖジクロロメタンで溶出して精製する。
適当なフラクシヨンを集めて蒸発させると、標記
化合物（0.15ｇ）が得られる：m.p.114〜115℃。
実測値：Ｃ，61.66；Ｈ，5.55；Ｎ，5.75。
C25H27ClN2O6の理論値：Ｃ，61.37；Ｈ，5.65；
Ｎ，5.70％。 実施例30および31 次の化合物が、式およびで表わされる適当
な出発物質を用いて実施例29の方法により得ら
れ、これらは表中に示す形態上の特徴を示す。
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉−２−メチル−５
−イミダゾロン エタノール（20ml）中に２−（２−アミノエト
キシ）メチル−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン（1.02ｇ）とエチルＮ−（エトキシカ
ルボニルメチル）アセトイミデート（0.43ｇ）が
溶解している液を室温で16時間攪拌し、次いで蒸
発させる。残渣をシリカ（10ｇ）を用いたクロマ
トグラフイにかけ、ジクロロメタンと０〜５％
Ｖ／Ｖメタノールで溶出して精製する。適当なフ
ラクシヨンを集めて蒸発させると標記化合物
（0.07ｇ）が得られる：m.p.167〜169℃。実測
値：Ｃ，58.30；Ｈ，5.79；Ｎ，8.55。
C24H28ClN3O6の理論値：Ｃ，58.83；Ｈ，5.72；
Ｎ，8.58％。 実施例 29 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉−２−ピリドン テトラヒドロフラン（30ml）中に１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−ピリドン（6.15ｇ）が溶
解した液をテトラヒドロフラン（30ml）に水素化
ナトリウム（3.0ｇ；80％油中分散液）が懸濁し
た液へ45分間かけて加える。混合物を室温で１時
間攪拌し、テトラヒドロフラン（20ml）にエチル
４−クロロアセトアセテート（8.23ｇ）が溶解し
た液を３時間かけて滴加し、次いで室温で16時間
攪拌する。反応混合物をエタノール（10ml）で処
理し、濃塩酸（10ml）へ注加し、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出液をMgSO4で乾燥し蒸
発させると、褐色油状物のエチル４−〔２−（２−
ピリドン−１−イル）エトキシ〕アセトアセテー
トが得られ、これはNMRによると純度75％であ
る。この粗生成物（5.4ｇ）と酢酸アンモニウム
（1.50ｇ）がエタノール（20ml）中に溶解してい
る液を30分間50℃に加熱し、メチル２−（２−ク
ロロベンジリデン）アセトアセテート（3.57ｇ）
で処理し、混合物を３時間還流加熱する。反応混
合物を蒸発させ、残渣をトルエン中に溶かし、
2M塩酸で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。
残渣をシリカ（50ｇ）を用いたクロマトグラフイ
ーにかけ、石油エーテル（b.p.40〜60℃）と70〜
100％Ｖ／Ｖジクロロメタンで溶出して精製する。
適当なフラクシヨンを集めて蒸発させると、標記
化合物（0.15ｇ）が得られる：m.p.114〜115℃。
実測値：Ｃ，61.66；Ｈ，5.55；Ｎ，5.75。
C25H27ClN2O6の理論値：Ｃ，61.37；Ｈ，5.65；
Ｎ，5.70％。 実施例30および31 次の化合物が、式およびで表わされる適当
な出発物質を用いて実施例29の方法により得ら
れ、これらは表中に示す形態上の特徴を示す。
【表】
【表】
実施例 32
１−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メメトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ｝エチル〉−４−エトキシ
カルボニル−５−ヒドロキシ−（1H）−１，２，
３−トリアゾール エタノール（80ml）中に２−（２−アジドエト
キシ）メチル−４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（2.17
ｇ）、マロン酸ジエチル（4.00ｇ）および水素化
ナトリウム（0.75ｇ；80％油中分散液）が混合さ
れた液を16時間還流加熱し、次いで蒸発させる。
残渣を0.1M塩酸と酢酸エチルとの間に分配させ、
有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。残渣をエーテル中で砕き、得られた固形物を
集め、シリカ（30ｇ）を用いたクロマトグラフイ
にかけ、ジクロロメタンと０〜５％Ｖ／Ｖメタノ
ールで溶出して精製する。適当なフラクシヨンを
集めて蒸発させると、標記化合物（0.89ｇ）が得
られる：m.p.121〜124℃。実測値：Ｃ，55.01；
Ｈ，5.49；Ｎ，10.07。C25H29ClN4O8の理論値：
Ｃ，54.69；Ｈ，5.32；Ｎ，10.21％。 実施例 33 ２−〈２−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシ｝エチル〉−１−オキ
ソ−１，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン アセトニトリル（30ml）中に２−（２−アミノ
エトキシ）メチル−４−（２，３−ジクロロフエ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン（0.50ｇ）、２−ブロモメチル−３−エトキ
シカルボニルピリジン（0.31ｇ）および炭酸カリ
ウム（0.56ｇ）が混合されている液を41時間還流
加熱し、過し、蒸発させる。残渣をシリカ（10
ｇ）を用いたクロマトグラフイにかけ、ジクロロ
メタンと０〜５％Ｖ／Ｖメタノールで溶出して精
製する。適当なフラクシヨンを集めて蒸発させ、
残渣をエーテル中で砕く。得られた固形物を集
め、エーテルで洗い、乾燥すると、標記化合物
（0.22ｇ）が得られる：m.p.147〜149℃。実測
値：Ｃ，57.96；Ｈ，5.07；Ｎ，7.47。
C27H27Cl2N3O6の理論値：Ｃ，57.86；Ｈ，4.86；
Ｎ，7.50％。 実施例 34 ５−シアノ−１−〈２−｛〔４−（２−クロロフエ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチル〉−３
−メチルピリミジン−２，４−ジオン トリエチルアミン１滴を含むメタノール（２
ml）中に、２−（２−アミノエトキシ）メチル−
４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン（0.82ｇ）および２−
シアノ−Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
メチレン−Ｎ−メチルアセトアミド（0.5ｇ）が
溶解した液を２時間還流加熱し、トルエン（５
ml）で希釈し、蒸発させる。残渣をシリカ（５
ｇ）を用いたクロマトグラフイにかけ、トルエン
と０〜100％Ｖ／Ｖクロロホルムで溶出して精製
する。適当なフラクシヨンを集めて蒸発させて、
残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から
結晶化する。得られた固形物を集め、アセトンと
ジイソプロピルエーテルの混液から再結晶させる
と標記化合物（0.25ｇ）が得られる：m.p.155〜
156℃。実測値：Ｃ，57.46：Ｈ，5.09；Ｎ，
10.13。C26H27ClN4O7の理論値：Ｃ，57.50；Ｈ，
5.03；Ｎ，10.32％。 実施例 35 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉マレイミド アセトニトリル（２ml）中に２−（２−アミノ
エトキシ）メチル−４−（２−クロロフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（0.82ｇ）および無水マレイン酸（0.25ｇ）が溶
解した液を50分間還流加熱し、無水酢酸（１ml）
で処理する。 これをさらに１時間還流加熱し、メタノール
（２ml）で希釈し、さらに20分間還流加熱し、蒸
発させる。残渣を酢酸エチルと10％炭酸ナトリウ
ム水溶液間に分配させ、有機相をNa2CO3で乾燥
して蒸発させる。残渣をシリカ（３ｇ）を用いた
クロマトグラフイにかけ、トルエンと０〜100％
Ｖ／Ｖクロロホルムで溶出して精製する。適当な
フラクシヨンを集めて蒸発させ、残渣をジエチル
エーテル中で砕く。得られた固形物を集めてアセ
トンとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶
すると、標記化合物（0.18ｇ）が得られる：m.
p.140〜141℃。実測値：Ｃ，58.77；Ｈ，5.16；
Ｎ，5.85。C24H25ClN2O7の理論値：Ｃ，58.95；
Ｈ，5.15；Ｎ，5.73％。 実施例 36 次の成分を配合して錠剤とする： mg／錠 いずれかの実施例の生成物 10 リン酸二カルシウム 120 ステアリン酸マグネウム 1.8 ラウリル硫酸ナトリウム 0.2 成分を十分混合し、圧縮し、造粒し、再度圧縮
して所望の径の錠剤とする。 実施例 37 次の成分を配合してカプセル剤とする： mg／カプセル いずれかの実施例の生成物 10 トウモロコシ澱粉 127 セルロース（微結晶） 127 ステアリン酸マグネシウム 5.4 ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 各成分を十分混合し、適当な大きさの硬質ゼラ
チンカプセルへ充填して成分を含有させる。 製造例 １ エチル４−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝アセトアセテート テトラヒドロフラン（60ml）中に２−｛〔４−
（−クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝酢酸
（4.24ｇ）が溶解している液をカルボニルジイミ
ダゾール（1.70ｇ）とともに氷冷処理し、この混
合物を2.25時間０℃で攪拌する。ジメチルホルム
アミド中に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−４，６−ジオンのナトリウム塩が溶解してい
る液〔ジメチルホルムアミド（30ml）中に２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ン（1.44ｇ）と水素ナトリウム（0.30ｇ；80％油
中分散液）が混合している液を30分間氷冷しなが
ら攪拌することにより製造〕へ10分間かけて前記
溶液を滴加し、混合物を室温で16時間攪拌し、次
いで蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解さ
せ、1M塩酸と水で２度洗い、MgSO4で乾燥し、
蒸発させる。残留油状物（６ｇ）をエタノール
（50ml）中に溶かし、この溶液を６時間加熱還流
し蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶か
し、10％炭酸ナトリウム水溶液で２度飽和塩化ナ
トリウム水溶液で１度洗浄し、MgSO4で乾燥し、
蒸発させる。残渣をシリカ（30ｇ）を用いたクロ
マトグラフイにかけ、ヘキサンと５〜15％Ｖ／Ｖ
酢酸エチルで溶出して精製する。適当なフラクシ
ヨンを集めて蒸発させ、残渣をエタノールから晶
出させると、標記化合物（1.5ｇ）が得られる：
m.p.88〜89℃。実測値：Ｃ，58.18；Ｈ，5.78；
Ｎ，2.85。C24H28ClNO5の理論値：Ｃ，58.36；
Ｈ，5.71；Ｎ，2.84％。 製造例 ２ エチル４−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシ｝アセトアセテート ジクロロメタン（200ml）中にカルボニルジイ
ミダゾール（5.20ｇ）および２−｛〔４−（２，３
−ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝酢酸
（14.00ｇ）が溶解している液を、窒素雰囲気下室
温にて２時間攪拌し、次いでジクロロメタン
（200ml）中にピリジン（2.40ｇ）および２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
（4.56ｇ）が溶解している液へ８分間かけて添加
する。混合物を室温で2.5時間攪拌し、水、氷冷
2.5M塩酸、飽和ブラインの順で連続して洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣をエタノール（200ml）中に溶かし、この溶液
を2.75時間還流加熱して蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル中で砕き、得られた固形物を集め、
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化
合物（9.0ｇ）が得られる：m.p.99〜102℃。 製造例 ３〜６ 製造例１および２の方法により適当な２−（ジ
ヒドロピリジン−２−イルメトキシ）酢酸から次
の化合物を製造する。
エトキシカルボニル−５−メメトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル〕メトキシ｝エチル〉−４−エトキシ
カルボニル−５−ヒドロキシ−（1H）−１，２，
３−トリアゾール エタノール（80ml）中に２−（２−アジドエト
キシ）メチル−４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（2.17
ｇ）、マロン酸ジエチル（4.00ｇ）および水素化
ナトリウム（0.75ｇ；80％油中分散液）が混合さ
れた液を16時間還流加熱し、次いで蒸発させる。
残渣を0.1M塩酸と酢酸エチルとの間に分配させ、
有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。残渣をエーテル中で砕き、得られた固形物を
集め、シリカ（30ｇ）を用いたクロマトグラフイ
にかけ、ジクロロメタンと０〜５％Ｖ／Ｖメタノ
ールで溶出して精製する。適当なフラクシヨンを
集めて蒸発させると、標記化合物（0.89ｇ）が得
られる：m.p.121〜124℃。実測値：Ｃ，55.01；
Ｈ，5.49；Ｎ，10.07。C25H29ClN4O8の理論値：
Ｃ，54.69；Ｈ，5.32；Ｎ，10.21％。 実施例 33 ２−〈２−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシ｝エチル〉−１−オキ
ソ−１，３−ジヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン アセトニトリル（30ml）中に２−（２−アミノ
エトキシ）メチル−４−（２，３−ジクロロフエ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン（0.50ｇ）、２−ブロモメチル−３−エトキ
シカルボニルピリジン（0.31ｇ）および炭酸カリ
ウム（0.56ｇ）が混合されている液を41時間還流
加熱し、過し、蒸発させる。残渣をシリカ（10
ｇ）を用いたクロマトグラフイにかけ、ジクロロ
メタンと０〜５％Ｖ／Ｖメタノールで溶出して精
製する。適当なフラクシヨンを集めて蒸発させ、
残渣をエーテル中で砕く。得られた固形物を集
め、エーテルで洗い、乾燥すると、標記化合物
（0.22ｇ）が得られる：m.p.147〜149℃。実測
値：Ｃ，57.96；Ｈ，5.07；Ｎ，7.47。
C27H27Cl2N3O6の理論値：Ｃ，57.86；Ｈ，4.86；
Ｎ，7.50％。 実施例 34 ５−シアノ−１−〈２−｛〔４−（２−クロロフエ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチル〉−３
−メチルピリミジン−２，４−ジオン トリエチルアミン１滴を含むメタノール（２
ml）中に、２−（２−アミノエトキシ）メチル−
４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン（0.82ｇ）および２−
シアノ−Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
メチレン−Ｎ−メチルアセトアミド（0.5ｇ）が
溶解した液を２時間還流加熱し、トルエン（５
ml）で希釈し、蒸発させる。残渣をシリカ（５
ｇ）を用いたクロマトグラフイにかけ、トルエン
と０〜100％Ｖ／Ｖクロロホルムで溶出して精製
する。適当なフラクシヨンを集めて蒸発させて、
残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液から
結晶化する。得られた固形物を集め、アセトンと
ジイソプロピルエーテルの混液から再結晶させる
と標記化合物（0.25ｇ）が得られる：m.p.155〜
156℃。実測値：Ｃ，57.46：Ｈ，5.09；Ｎ，
10.13。C26H27ClN4O7の理論値：Ｃ，57.50；Ｈ，
5.03；Ｎ，10.32％。 実施例 35 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉マレイミド アセトニトリル（２ml）中に２−（２−アミノ
エトキシ）メチル−４−（２−クロロフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（0.82ｇ）および無水マレイン酸（0.25ｇ）が溶
解した液を50分間還流加熱し、無水酢酸（１ml）
で処理する。 これをさらに１時間還流加熱し、メタノール
（２ml）で希釈し、さらに20分間還流加熱し、蒸
発させる。残渣を酢酸エチルと10％炭酸ナトリウ
ム水溶液間に分配させ、有機相をNa2CO3で乾燥
して蒸発させる。残渣をシリカ（３ｇ）を用いた
クロマトグラフイにかけ、トルエンと０〜100％
Ｖ／Ｖクロロホルムで溶出して精製する。適当な
フラクシヨンを集めて蒸発させ、残渣をジエチル
エーテル中で砕く。得られた固形物を集めてアセ
トンとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶
すると、標記化合物（0.18ｇ）が得られる：m.
p.140〜141℃。実測値：Ｃ，58.77；Ｈ，5.16；
Ｎ，5.85。C24H25ClN2O7の理論値：Ｃ，58.95；
Ｈ，5.15；Ｎ，5.73％。 実施例 36 次の成分を配合して錠剤とする： mg／錠 いずれかの実施例の生成物 10 リン酸二カルシウム 120 ステアリン酸マグネウム 1.8 ラウリル硫酸ナトリウム 0.2 成分を十分混合し、圧縮し、造粒し、再度圧縮
して所望の径の錠剤とする。 実施例 37 次の成分を配合してカプセル剤とする： mg／カプセル いずれかの実施例の生成物 10 トウモロコシ澱粉 127 セルロース（微結晶） 127 ステアリン酸マグネシウム 5.4 ラウリル硫酸ナトリウム 0.6 各成分を十分混合し、適当な大きさの硬質ゼラ
チンカプセルへ充填して成分を含有させる。 製造例 １ エチル４−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝アセトアセテート テトラヒドロフラン（60ml）中に２−｛〔４−
（−クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝酢酸
（4.24ｇ）が溶解している液をカルボニルジイミ
ダゾール（1.70ｇ）とともに氷冷処理し、この混
合物を2.25時間０℃で攪拌する。ジメチルホルム
アミド中に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−４，６−ジオンのナトリウム塩が溶解してい
る液〔ジメチルホルムアミド（30ml）中に２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ン（1.44ｇ）と水素ナトリウム（0.30ｇ；80％油
中分散液）が混合している液を30分間氷冷しなが
ら攪拌することにより製造〕へ10分間かけて前記
溶液を滴加し、混合物を室温で16時間攪拌し、次
いで蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解さ
せ、1M塩酸と水で２度洗い、MgSO4で乾燥し、
蒸発させる。残留油状物（６ｇ）をエタノール
（50ml）中に溶かし、この溶液を６時間加熱還流
し蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶か
し、10％炭酸ナトリウム水溶液で２度飽和塩化ナ
トリウム水溶液で１度洗浄し、MgSO4で乾燥し、
蒸発させる。残渣をシリカ（30ｇ）を用いたクロ
マトグラフイにかけ、ヘキサンと５〜15％Ｖ／Ｖ
酢酸エチルで溶出して精製する。適当なフラクシ
ヨンを集めて蒸発させ、残渣をエタノールから晶
出させると、標記化合物（1.5ｇ）が得られる：
m.p.88〜89℃。実測値：Ｃ，58.18；Ｈ，5.78；
Ｎ，2.85。C24H28ClNO5の理論値：Ｃ，58.36；
Ｈ，5.71；Ｎ，2.84％。 製造例 ２ エチル４−｛〔４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル〕メトキシ｝アセトアセテート ジクロロメタン（200ml）中にカルボニルジイ
ミダゾール（5.20ｇ）および２−｛〔４−（２，３
−ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝酢酸
（14.00ｇ）が溶解している液を、窒素雰囲気下室
温にて２時間攪拌し、次いでジクロロメタン
（200ml）中にピリジン（2.40ｇ）および２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
（4.56ｇ）が溶解している液へ８分間かけて添加
する。混合物を室温で2.5時間攪拌し、水、氷冷
2.5M塩酸、飽和ブラインの順で連続して洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣をエタノール（200ml）中に溶かし、この溶液
を2.75時間還流加熱して蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル中で砕き、得られた固形物を集め、
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化
合物（9.0ｇ）が得られる：m.p.99〜102℃。 製造例 ３〜６ 製造例１および２の方法により適当な２−（ジ
ヒドロピリジン−２−イルメトキシ）酢酸から次
の化合物を製造する。
【表】
製造例 ７
２−｛２−〔（Ｎ−シアノ−Ｎ−エトキシカルボ
ニルメチル）アミノ〕エトキシメチル｝−４−
（２−クロロフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン 炭酸水素ナトリウム（0.3ｇ）を含むクロロホ
ルム（10ml）中に４−（２−クロロフエニル）−３
−エトキシカルボニル−２−｛２−〔（Ｎ−エトキ
シカルボニルメチル）アミノ〕エトキシメチル｝
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン（1.25ｇ）が溶解した攪拌溶
液中へ臭化シアン（0.35ｇ）を加える。混合物を
室温で20時間攪拌した後、蒸発させる。残渣をジ
エチルエーテル中で砕き、得られた固形物を集
め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥すると半水和
物の標記化合物（0.81ｇ）が得られる。m.p.132
〜134℃。実測値：Ｃ，56.96；Ｈ，5.66；Ｎ，
7.94。C25H30ClN3O7・0.5H2Oの理論値：Ｃ，
56.76；Ｈ，5.86；Ｎ，7.94％。 製造例 ８ 出発物質として４−（２，３−ジクロロフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−２−｛２−〔（Ｎ−
エトキシカルボニルメチル）アミノ〕エトキシメ
チル｝−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジンを用い製造例７の方法
により、２−｛２−〔（Ｎ−シアノ−Ｎ−エトキシ
カルボニルメチル）アミノ〕エトキシメチル｝−
４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジンが得られる。生成
物は半水和物形で得られる：m.p.148〜150℃。実
測値：Ｃ，53.08；Ｈ，5.04；Ｎ，7.46。
C25H29Cl2N3O7・0.5H2Oの理論値：Ｃ，53.28；
Ｈ，5.33；Ｎ，7.46％。 製造例 ９ １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシ｝エチル〉−３−（シアノメチル）ウ
レア ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−２−｛２−〔Ｎ−（１−イミダゾリルカル
ボニル）アミノ〕エトキシメチル｝−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン（0.98ｇ）、アミノアセトニトリル塩酸塩
（0.30ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（0.44ｇ）
の溶液を20時間室温で攪拌し、その後蒸発させ
る。残渣をシリカ（10ｇ５を用いたクロマトグラ
フイにかけ、ジクロロメタンと０〜５％ｖ／ｖメ
タノールで溶出して精製する。適当なフラクシヨ
ンを集めて蒸発させ、固形残渣をエタノールから
再結晶させると半水和物形の標記化合物（0.50
ｇ）が得られる：m.p.145〜147℃。実測値：Ｃ，
55.34；Ｈ，5.84；Ｎ，11.33。C23H27ClN4O6・
0.5H2Oの理論値：Ｃ，55.25；Ｈ，5.60N，11.21
％。 製造例 10 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−２−｛２−〔Ｎ−（１−イミダゾリルカ
ルボニル）アミノ〕エトキシメチル｝−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン テトラヒドロフラン（500ml）中に２−（２−ア
ミノエトキシ）メチル−４−（２−クロロフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン（20.4ｇ）、カルボニルジイミダゾール（8.9
ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（20ml）が溶解
している液を２時間室温で攪拌し、次いで蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルと水との間に分配させ、
有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。固形残渣をジエチルエーテルで洗い乾燥する
と、標記化合物（16.6ｇ）が得られる：m.p.149
〜151℃。実測値：Ｃ，57.35；Ｈ，5.54；Ｎ，
1.122。C24H27ClN4O6の理論値：Ｃ，57.54；Ｈ，
5.43；Ｎ，11.18％。 製造例 11 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉−１−（シアノメチ
ル）ウレア アセトニトリル（40ml）中に２−（２−アミノ
エトキシ）メチル−４−（２−クロロフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（4.08ｇ）、クロロアセトニトリル（1.20ｇ）およ
び炭酸カリウム（1.20ｇ）が混合している液を16
時間還流加熱し、次いで蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル中で砕き、得られた固形物を乾燥
し、シリカ（40ｇ）を用いたクロマトグラフイに
かけ、ジクロロメタンと０〜５％ｖ／ｖメタノー
ルで溶出して精製する。適当なフラクシヨンを集
めて蒸発させると、４−（２−クロロフエニル）−
２−〔２−（Ｎ−シアノメチル）アミノ．エトキ
シ〕メチル−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン粗生成物（2.0ｇ）が得られる。水（15
ml）とジオキサン（15ml）中に前記生成物（1.0
ｇ）と、シアン酸カリウム（0.35ｇ）が溶解した
液へ酢酸（0.5ｇ）を加え、混合物を16時間室温
で攪拌した後、蒸発させる。残渣を酢酸エチルと
水との間に分配させ、有機相をNa2SO4で乾燥
し、蒸させる。残渣をシリカ（10ｇ）を用いたク
ロマトグラフイにかけ、ジクロロメタンと０〜５
％ｖ／ｖメタノールで溶出して精製する。適当な
フラクシヨンを集め蒸発させると、標記化合物
（53mg）が得られる：m.p.190〜191℃。実測値：
Ｃ，56.34；Ｈ，5.80；Ｎ，10.99。C25H27ClN4O6
の理論値：Ｃ，56.27；Ｈ，5.50；Ｎ，11.42％。 製造例 12 ２−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２，
３−ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジンを出発物質とし、製造例11
に記載の方法により、１−〈２−｛〔４−（２，３−
ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチ
ル〉−１−（シアノメチル）ウレアを製造する。生
成物は発泡体状である。Rf（シリカ；クロロホル
ム、メタノール、水酸化アンモニウム；80：20：
１）0.7。
ニルメチル）アミノ〕エトキシメチル｝−４−
（２−クロロフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン 炭酸水素ナトリウム（0.3ｇ）を含むクロロホ
ルム（10ml）中に４−（２−クロロフエニル）−３
−エトキシカルボニル−２−｛２−〔（Ｎ−エトキ
シカルボニルメチル）アミノ〕エトキシメチル｝
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン（1.25ｇ）が溶解した攪拌溶
液中へ臭化シアン（0.35ｇ）を加える。混合物を
室温で20時間攪拌した後、蒸発させる。残渣をジ
エチルエーテル中で砕き、得られた固形物を集
め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥すると半水和
物の標記化合物（0.81ｇ）が得られる。m.p.132
〜134℃。実測値：Ｃ，56.96；Ｈ，5.66；Ｎ，
7.94。C25H30ClN3O7・0.5H2Oの理論値：Ｃ，
56.76；Ｈ，5.86；Ｎ，7.94％。 製造例 ８ 出発物質として４−（２，３−ジクロロフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−２−｛２−〔（Ｎ−
エトキシカルボニルメチル）アミノ〕エトキシメ
チル｝−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジンを用い製造例７の方法
により、２−｛２−〔（Ｎ−シアノ−Ｎ−エトキシ
カルボニルメチル）アミノ〕エトキシメチル｝−
４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジンが得られる。生成
物は半水和物形で得られる：m.p.148〜150℃。実
測値：Ｃ，53.08；Ｈ，5.04；Ｎ，7.46。
C25H29Cl2N3O7・0.5H2Oの理論値：Ｃ，53.28；
Ｈ，5.33；Ｎ，7.46％。 製造例 ９ １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル〕メトキシ｝エチル〉−３−（シアノメチル）ウ
レア ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−２−｛２−〔Ｎ−（１−イミダゾリルカル
ボニル）アミノ〕エトキシメチル｝−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン（0.98ｇ）、アミノアセトニトリル塩酸塩
（0.30ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（0.44ｇ）
の溶液を20時間室温で攪拌し、その後蒸発させ
る。残渣をシリカ（10ｇ５を用いたクロマトグラ
フイにかけ、ジクロロメタンと０〜５％ｖ／ｖメ
タノールで溶出して精製する。適当なフラクシヨ
ンを集めて蒸発させ、固形残渣をエタノールから
再結晶させると半水和物形の標記化合物（0.50
ｇ）が得られる：m.p.145〜147℃。実測値：Ｃ，
55.34；Ｈ，5.84；Ｎ，11.33。C23H27ClN4O6・
0.5H2Oの理論値：Ｃ，55.25；Ｈ，5.60N，11.21
％。 製造例 10 ４−（２−クロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−２−｛２−〔Ｎ−（１−イミダゾリルカ
ルボニル）アミノ〕エトキシメチル｝−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン テトラヒドロフラン（500ml）中に２−（２−ア
ミノエトキシ）メチル−４−（２−クロロフエニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン（20.4ｇ）、カルボニルジイミダゾール（8.9
ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（20ml）が溶解
している液を２時間室温で攪拌し、次いで蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルと水との間に分配させ、
有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。固形残渣をジエチルエーテルで洗い乾燥する
と、標記化合物（16.6ｇ）が得られる：m.p.149
〜151℃。実測値：Ｃ，57.35；Ｈ，5.54；Ｎ，
1.122。C24H27ClN4O6の理論値：Ｃ，57.54；Ｈ，
5.43；Ｎ，11.18％。 製造例 11 １−〈２−｛〔４−（２−クロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル〕メトキシ｝エチル〉−１−（シアノメチ
ル）ウレア アセトニトリル（40ml）中に２−（２−アミノ
エトキシ）メチル−４−（２−クロロフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（4.08ｇ）、クロロアセトニトリル（1.20ｇ）およ
び炭酸カリウム（1.20ｇ）が混合している液を16
時間還流加熱し、次いで蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル中で砕き、得られた固形物を乾燥
し、シリカ（40ｇ）を用いたクロマトグラフイに
かけ、ジクロロメタンと０〜５％ｖ／ｖメタノー
ルで溶出して精製する。適当なフラクシヨンを集
めて蒸発させると、４−（２−クロロフエニル）−
２−〔２−（Ｎ−シアノメチル）アミノ．エトキ
シ〕メチル−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン粗生成物（2.0ｇ）が得られる。水（15
ml）とジオキサン（15ml）中に前記生成物（1.0
ｇ）と、シアン酸カリウム（0.35ｇ）が溶解した
液へ酢酸（0.5ｇ）を加え、混合物を16時間室温
で攪拌した後、蒸発させる。残渣を酢酸エチルと
水との間に分配させ、有機相をNa2SO4で乾燥
し、蒸させる。残渣をシリカ（10ｇ）を用いたク
ロマトグラフイにかけ、ジクロロメタンと０〜５
％ｖ／ｖメタノールで溶出して精製する。適当な
フラクシヨンを集め蒸発させると、標記化合物
（53mg）が得られる：m.p.190〜191℃。実測値：
Ｃ，56.34；Ｈ，5.80；Ｎ，10.99。C25H27ClN4O6
の理論値：Ｃ，56.27；Ｈ，5.50；Ｎ，11.42％。 製造例 12 ２−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２，
３−ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジンを出発物質とし、製造例11
に記載の方法により、１−〈２−｛〔４−（２，３−
ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ｝エチ
ル〉−１−（シアノメチル）ウレアを製造する。生
成物は発泡体状である。Rf（シリカ；クロロホル
ム、メタノール、水酸化アンモニウム；80：20：
１）0.7。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、 Ｒはアリールまたはヘテロアリール基を表わ
し、 R1およびR2は各々独立して炭素原子数１〜４
のアルキル基または２−メトキシエチル基を表わ
し、 Ｘは水酸基またはオキソ基１個以上で置換さ
れ、場合により別の５−または６員窒素含有複素
環式環に融合してもよい５−または６員窒素含有
複素環式環を表わし、該複素環式環または別の融
合複素環式環は場合によりさらに１個以上の炭素
原子数１〜４のアルキル基、フエニル基、CN、
Ｎ（R3）2、（CH2）nCO2R3または（CH2）nCON
（R3）2により置換されてもよく、その際各R3は独
立してＨもしくは炭素原子数１〜４のアルキル基
を表わすか、または２個のR3がこれらが結合す
る窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（炭
素原子数１〜４のアルキル）−ピペラジニル基を
表わし、ｍは０または１を表わし、 Ｙは−（CH2）o−、−CH2CH（CH3）−または−
CH2C（CH3）2−を表わし、 ｎは、Ｘが環炭素原子を介してＹに結合する場
合１〜３を表わし、またＸが環窒素原子を介して
Ｙに結合する場合２もしくは３を表わす。） で表わされる１，４−ジヒドロピリジン化合物お
よびその薬剤学的に受容できる塩。 ２ 式中、Ｒがアリール基を表わし、該アリール
基は未置換またはニトロ、ハロゲン原子、炭素原
子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアル
コキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび
シアノ基から各々独立して選択された置換基１個
もしくは２個で置換されたフエニル基、または１
−もしくは２−ナフチル基を表わすか；またはＲ
がヘテロアリール基を表わし、該ヘテロアリール
基はベンゾフラニル基；ベンゾチエニル基；場合
によりメチル、メチルチオ、シアノもしくはハロ
ゲン原子で場合により置換されてよいピリジル
基；キノリル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾ
チアゾリル基；フリル基；ピリミジニル基；チア
ゾリル基、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
−４−イル基；２，１，３−ベンゾチアゾール−
４−イル基または場合によりハロゲン原子もしく
は炭素原子数１〜４のアルキルにより一置換され
てもよいチエニル基を表わす特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３ 式中のＲが２−クロロフエニル基または２，
３−ジクロロフエニル基を表わす特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 ４ 式中のＸが２−、４−または５−イミダゾロ
ン、３−ピラゾロン、ピロリン−２，５−ジオ
ン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、２−ピリ
ドン、３−ピペラジノン、４−ピリミドン、ピリ
ミジン−２，４−ジオン、５−ヒドロキシ−
（1H）−１，２，３−トリアゾールまたは１−オ
キソ−１，３−ジヒドロピロロ［２，3b］ピリ
ジンであり、これらの基のいずれもが場合により
アミノ、低級アルキル、カルバモイルまたはCN
基で置換されていてよい特許請求の範囲第１項〜
第３項のいずれか１項に記載の化合物。 ５ 式中のＸが１−（２−アミノ−４−イミダゾ
ロン）、１−（イミダゾリジン−２，４−ジオン）、
１−（４−アミノ−２−イミダゾロン）、２−（１
−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ［２，3b］
ピリジン）、６−（２−アミノ−４−ピリミドン）
または６−（23−ジメチル−４ピリミドンである
特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ 式中のR1がCH3であり、R2がC2H5である特
許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記
載の化合物。 ７ 式中のＹが−（CH2）oであり、ｎが１または
２である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれ
か１項に記載の化合物。 ８ ２−アミノ−１−｛２−〈［４−（２，３−ジク
ロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル］メトキシ〉エチル｝−
４−イミダゾロン； １−｛２−〈［４−（２，３−ジクロロフエニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
２−イル］メトキシ＞エチル｝−イミダゾリジン
−２，４−ジオン； ４−アミノ−１−｛２−〈［４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル］メトキシ〉エチル｝−２
−イミダゾロン； ２−｛２−〈４−（２，３−ジクロロフエニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル］メトキシ〉エチル｝−１−オキソ−１，
３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン； ６−｛［４−（２，３−ジクロロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル］メトキシメチル｝−２，３−ジメチル−４−
ピリミドン；または ２−アミノ−６−｛［４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル］メトキシメチル｝−４−ピリ
ミドン； である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838319886A GB8319886D0 (en) | 1983-07-23 | 1983-07-23 | Therapeutic agents |
| GB8319886 | 1983-07-23 | ||
| GB8400354 | 1984-01-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6042380A JPS6042380A (ja) | 1985-03-06 |
| JPH0321552B2 true JPH0321552B2 (ja) | 1991-03-22 |
Family
ID=10546182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59152749A Granted JPS6042380A (ja) | 1983-07-23 | 1984-07-23 | ジヒドロピリジン抗虚血および降圧薬 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6042380A (ja) |
| KR (1) | KR850001168A (ja) |
| GB (1) | GB8319886D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA845619B (ja) |
-
1983
- 1983-07-23 GB GB838319886A patent/GB8319886D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-20 ZA ZA845619A patent/ZA845619B/xx unknown
- 1984-07-23 KR KR1019840004373A patent/KR850001168A/ko not_active Ceased
- 1984-07-23 JP JP59152749A patent/JPS6042380A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6042380A (ja) | 1985-03-06 |
| ZA845619B (en) | 1986-02-26 |
| GB8319886D0 (en) | 1983-08-24 |
| KR850001168A (ko) | 1985-03-16 |
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