JPS617276A - ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤 - Google Patents
ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤Info
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- JPS617276A JPS617276A JP60127020A JP12702085A JPS617276A JP S617276 A JPS617276 A JP S617276A JP 60127020 A JP60127020 A JP 60127020A JP 12702085 A JP12702085 A JP 12702085A JP S617276 A JPS617276 A JP S617276A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は特定のジヒドロピリジン類、詳細には抗虚血薬
および降圧剤として有用な、２位に結合した側鎖に置換
した複素環をもつ特定の１，４−ジヒドロピリジン類お
よびこのような化合物を含む薬剤組成物に関する。
および降圧剤として有用な、２位に結合した側鎖に置換
した複素環をもつ特定の１，４−ジヒドロピリジン類お
よびこのような化合物を含む薬剤組成物に関する。
本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動を低下さ
せ、従って虚血状態で細胞内にカルシウムが蓄積するこ
とにより起こると考えられる心臓の管線を遅延または予
防することができる。虚血状態で過剰のカルシウムが流
入すると種々の付加的な不都合な作用が生じる可能性が
あり、これは虚血性心筋状態をさらに悪化させるであろ
う。これらにはＡＴＰ産生のための酸素の利用効率の低
下、ミトコンドリアによる脂肪酸酸化の活性化、および
細胞壊死の促進の恐れが含まれる。従って本化合物は各
種の心臓状態、例えば狭心症、心臓不整脈／ら臓発作お
よび心臓肥大の治療または予防に有用である。本化合物
は血管組織の細胞内へのカルシウム流入を阻ＩＦするこ
とができるので血管拡張活性をも有し、従って降圧薬と
して、また冠状動脈けいれんの治療のためにも有用であ
る。
せ、従って虚血状態で細胞内にカルシウムが蓄積するこ
とにより起こると考えられる心臓の管線を遅延または予
防することができる。虚血状態で過剰のカルシウムが流
入すると種々の付加的な不都合な作用が生じる可能性が
あり、これは虚血性心筋状態をさらに悪化させるであろ
う。これらにはＡＴＰ産生のための酸素の利用効率の低
下、ミトコンドリアによる脂肪酸酸化の活性化、および
細胞壊死の促進の恐れが含まれる。従って本化合物は各
種の心臓状態、例えば狭心症、心臓不整脈／ら臓発作お
よび心臓肥大の治療または予防に有用である。本化合物
は血管組織の細胞内へのカルシウム流入を阻ＩＦするこ
とができるので血管拡張活性をも有し、従って降圧薬と
して、また冠状動脈けいれんの治療のためにも有用であ
る。
本出願人のヨーロッパ特許出願公開第６０６７４号の明
細書には、ジヒドロピリジン環の２位が特定のＮ、Ｎ−
２置換アミノアルコキシメチル基によって置換された、
多くのジヒドロピリジン化合物類及び降圧薬が述べられ
、特許が請求されている。
細書には、ジヒドロピリジン環の２位が特定のＮ、Ｎ−
２置換アミノアルコキシメチル基によって置換された、
多くのジヒドロピリジン化合物類及び降圧薬が述べられ
、特許が請求されている。
本出願人のヨーロツ・ξ特許出願公開第１００１８９号
は、２位が芳香族へテロサイクリルアルコキシメチル基
で置換された、関連する一連の化合物を開示し、特許を
請求している。本発明者はここに２位の置換基がアルコ
キシで置換された複素環アルコキシメチル基を有する貴
重な治療性を持つた一連のジヒドロピリジン化合物類を
発見した。
は、２位が芳香族へテロサイクリルアルコキシメチル基
で置換された、関連する一連の化合物を開示し、特許を
請求している。本発明者はここに２位の置換基がアルコ
キシで置換された複素環アルコキシメチル基を有する貴
重な治療性を持つた一連のジヒドロピリジン化合物類を
発見した。
従って本発明では、次式の新規な１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体とその薬剤学的に受容できる塩を提供する： す、 ＲとＲはそれぞれ無関係にＣ１〜Ｃ４アルキルまたは２
−メトキシエチルであり、 Ｘは１個または１個以上のＯＲ３基で置換され、さらに
場合により１個または１個以上の０１〜Ｃ４アルキル、
アリール、ヒドロキシ、オキソ、ＯＮ。
ジン誘導体とその薬剤学的に受容できる塩を提供する： す、 ＲとＲはそれぞれ無関係にＣ１〜Ｃ４アルキルまたは２
−メトキシエチルであり、 Ｘは１個または１個以上のＯＲ３基で置換され、さらに
場合により１個または１個以上の０１〜Ｃ４アルキル、
アリール、ヒドロキシ、オキソ、ＯＮ。
Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ４）２または（
ＣＨ２）ｍｃ０２Ｒ５基で置換されることもある５員ま
たは６員の窒素含有芳香族複素環であり、 Ｒは０１〜Ｃ４アルキルであり、 各Ｒはそれぞれ無関係にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
あるか、或いは２個のＲか一緒になってそれらが結合し
ている窒素原子とともにピロリジニル、ピはリジン、モ
ルホリノ、ビはラジニルまたはＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）−ピペラジニル基を形成し、 ＲはＨまたは０１〜Ｃ４アルキルであり、Ｙは−（ＣＨ
２）ｎ−１−ＣＨ３ＯＫ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）２−であり、 ｍ＆’ｉｏまたは１であり、 ｎはＸが環の炭素原子によってＹに結合している場合に
は、■ないし３を表し、Ｘが環の窒素原子によってＹに
結合している場合には、２または３を表す） 式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩は、
例えば塩酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩
、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩
、フｉル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩ごレイン酸塩、コ
ハク酸塩及び酒石酸塩のような非毒性の酸付加塩を形成
する酸から製造されるものである。酸性置換基を有する
化合物として、例えばナトリウム、カリウム及びアンモ
ニウム塩のような塩基によって、塩を形成することもで
きる。
ＣＨ２）ｍｃ０２Ｒ５基で置換されることもある５員ま
たは６員の窒素含有芳香族複素環であり、 Ｒは０１〜Ｃ４アルキルであり、 各Ｒはそれぞれ無関係にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
あるか、或いは２個のＲか一緒になってそれらが結合し
ている窒素原子とともにピロリジニル、ピはリジン、モ
ルホリノ、ビはラジニルまたはＮ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル）−ピペラジニル基を形成し、 ＲはＨまたは０１〜Ｃ４アルキルであり、Ｙは−（ＣＨ
２）ｎ−１−ＣＨ３ＯＫ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）２−であり、 ｍ＆’ｉｏまたは１であり、 ｎはＸが環の炭素原子によってＹに結合している場合に
は、■ないし３を表し、Ｘが環の窒素原子によってＹに
結合している場合には、２または３を表す） 式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩は、
例えば塩酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩
、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩
、フｉル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩ごレイン酸塩、コ
ハク酸塩及び酒石酸塩のような非毒性の酸付加塩を形成
する酸から製造されるものである。酸性置換基を有する
化合物として、例えばナトリウム、カリウム及びアンモ
ニウム塩のような塩基によって、塩を形成することもで
きる。
この明細書で用いる［アリール−１なる用語は、フェニ
ルおよヒ、ニトロ、ハロ、Ｃ４〜Ｃ４アルキル、０１〜
Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよ
びシアノからそれぞれ無関係に選択ｌ−だ１個または２
個の置換基によって１４換されたフェニルを含み、この
他１−および２−ナフチルも含むものである。
ルおよヒ、ニトロ、ハロ、Ｃ４〜Ｃ４アルキル、０１〜
Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよ
びシアノからそれぞれ無関係に選択ｌ−だ１個または２
個の置換基によって１４換されたフェニルを含み、この
他１−および２−ナフチルも含むものである。
この明細書でＲとして用いる［ヘテロアリール１なる用
語は、場合により置換され得る芳香族複素環基を意味し
、例えばインゾフラニル；ベンゾチェニル：メチル、メ
チルチオ、シアンまたは、ハロによって場合により置換
されたピリジル；キノリル；くンズオキザゾリル；イン
ゾチアゾリル；フリル；ピリミジニル；゛チアゾリル；
２，１．ａ−−？ンズオキサジアゾール−４−イル；２
，１．３−−＜ンゾチアジアゾールー４−イル；および
ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルによって場合により一置
換されたチェニルを含む。
語は、場合により置換され得る芳香族複素環基を意味し
、例えばインゾフラニル；ベンゾチェニル：メチル、メ
チルチオ、シアンまたは、ハロによって場合により置換
されたピリジル；キノリル；くンズオキザゾリル；イン
ゾチアゾリル；フリル；ピリミジニル；゛チアゾリル；
２，１．ａ−−？ンズオキサジアゾール−４−イル；２
，１．３−−＜ンゾチアジアゾールー４−イル；および
ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルによって場合により一置
換されたチェニルを含む。
５員または６員の窒素含有芳香族複素環Ｘは環に１個か
ら３個までの窒素原子を含み、環の炭素原子または環の
窒素原子のいずれかによってＹ基に結合するものである
が、Ｘが環の窒素原子によって結合する場合には、Ｙは
少なくとも２個の炭素原子を含まなければならない（す
なわち、ｎは２または３である）。適当な複素環の例に
は、ピリミジニル、ピラゾリニル、イミダゾリルおよび
トリアゾリルがある。
ら３個までの窒素原子を含み、環の炭素原子または環の
窒素原子のいずれかによってＹ基に結合するものである
が、Ｘが環の窒素原子によって結合する場合には、Ｙは
少なくとも２個の炭素原子を含まなければならない（す
なわち、ｎは２または３である）。適当な複素環の例に
は、ピリミジニル、ピラゾリニル、イミダゾリルおよび
トリアゾリルがある。
置換基ＯＲはメトキシであることが望ましい。
複素環ＸはＯＲ基の他に、他の置換基も含み得る。好ま
しい置換基はアミノ、Ｃ０〜Ｃ４アルキル、特にメチル
、およびヒト９０キシまたはオキソ基である。当業者が
理解できるように、ヒドロキシまたはオキソ置換基が存
在する場合には、これらの基はケト−エノール互変異性
化を受けることになり、互変異性体のエノール形である
場合には遊離のヒト９０キシル基として、またケト形で
ある場合にはオキソ基として存在し得る。
しい置換基はアミノ、Ｃ０〜Ｃ４アルキル、特にメチル
、およびヒト９０キシまたはオキソ基である。当業者が
理解できるように、ヒドロキシまたはオキソ置換基が存
在する場合には、これらの基はケト−エノール互変異性
化を受けることになり、互変異性体のエノール形である
場合には遊離のヒト９０キシル基として、またケト形で
ある場合にはオキソ基として存在し得る。
このようにＸの特定の例には、４−メトキシ−２−メチ
ルピリミジン−６−イル；４−イソプロポキシ−２−メ
チルピリミジン−６−イル；２−アミノ−４−メトキシ
ピリミジン−６−イル、２−メトキシ−４−ピリミドン
−６−イルおよび２．４−ジメトキシピリミジン−６−
イルが含まれる。
ルピリミジン−６−イル；４−イソプロポキシ−２−メ
チルピリミジン−６−イル；２−アミノ−４−メトキシ
ピリミジン−６−イル、２−メトキシ−４−ピリミドン
−６−イルおよび２．４−ジメトキシピリミジン−６−
イルが含まれる。
ここで用いる「ハロ」なる用語はフルオロ、クロロ、ブ
ロムまたはヨードを意味するものである。
ロムまたはヨードを意味するものである。
３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキルおよび
アルコキシ基は直鎖または分枝鎖であり得る。不斉中心
を含む化合物は１対またはそれ以上の対の光学的対掌体
として存在するため、本発明は個々の光学的に活性なｄ
−およびｔ−異性体ならびにこれらの混合物を含むもの
である。
アルコキシ基は直鎖または分枝鎖であり得る。不斉中心
を含む化合物は１対またはそれ以上の対の光学的対掌体
として存在するため、本発明は個々の光学的に活性なｄ
−およびｔ−異性体ならびにこれらの混合物を含むもの
である。
Ｈの好ましい例は２−クロロフェニルおよび２゜３−：
）クロロフェニルであり、ＲとＲは好ましくはＣＨ３ま
たはＣ２Ｈ５であるが、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がＣ２Ｈ５
である場合が特に好ましい。Ｘが環の窒素原子によって
Ｙに結合している場合には、Ｙが−（ＯＨ２）２−であ
ることが好ましく、Ｘが環の炭素原子によってＹに結合
している場合には、Ｙが−ＣＨ２−であることが望まし
い。このように本発明の特定の例には、次の化合物が含
まれる＝６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキ
シメチル）−４−メトキシ−２−メチルピリミジン； ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロ１リド−２−イル〕メトキシメチル
）−４−インゾロホキシー２−メチルピリミジン； ２−アミノ−６−｛〔、−（２，３−ジクロロフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メ
トキシメチル）−４−メトキシピリミジン；６−｛〔３
，５−ビスメトキシカルボニル−４−（２゜３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−
２−イル〕メトキシメチル） −２，４−ジメトキシピ
リミジンおよび ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−：）ヒドロピリド−２−イル〕メトキシメチ
ル）−２−メトキシ−４−ピリミド９ン。
）クロロフェニルであり、ＲとＲは好ましくはＣＨ３ま
たはＣ２Ｈ５であるが、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がＣ２Ｈ５
である場合が特に好ましい。Ｘが環の窒素原子によって
Ｙに結合している場合には、Ｙが−（ＯＨ２）２−であ
ることが好ましく、Ｘが環の炭素原子によってＹに結合
している場合には、Ｙが−ＣＨ２−であることが望まし
い。このように本発明の特定の例には、次の化合物が含
まれる＝６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキ
シメチル）−４−メトキシ−２−メチルピリミジン； ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロ１リド−２−イル〕メトキシメチル
）−４−インゾロホキシー２−メチルピリミジン； ２−アミノ−６−｛〔、−（２，３−ジクロロフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メ
トキシメチル）−４−メトキシピリミジン；６−｛〔３
，５−ビスメトキシカルボニル−４−（２゜３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−
２−イル〕メトキシメチル） −２，４−ジメトキシピ
リミジンおよび ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−：）ヒドロピリド−２−イル〕メトキシメチ
ル）−２−メトキシ−４−ピリミド９ン。
本発明の化合物は本発明による多くの種々な方法によっ
て製造することができる。
て製造することができる。
１つの方法では、式（１）の化合物類は対応する次式：
（式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＹは前記で定義した通りであ
り、ＸはＸについて先に定義した通りの５員または６員
の窒素含有複素環基であるが、但し環はＯＲ置換基を含
まず、その代りにハロゲン、特に塩素またはＳ（Ｃ，〜
Ｃ４）アルキルによって置換される）の化合物から、式
Ｒ−ＯＨのアルコールと例えば水素化ナトリウムのよう
な強塩基との反応によって形成される次式のアルコキシ
ド：Ｒ３−０” ・・・・・・０ｎ） （式中Ｒは前記で定義した通りである）との反応によっ
て製造することができる。
り、ＸはＸについて先に定義した通りの５員または６員
の窒素含有複素環基であるが、但し環はＯＲ置換基を含
まず、その代りにハロゲン、特に塩素またはＳ（Ｃ，〜
Ｃ４）アルキルによって置換される）の化合物から、式
Ｒ−ＯＨのアルコールと例えば水素化ナトリウムのよう
な強塩基との反応によって形成される次式のアルコキシ
ド：Ｒ３−０” ・・・・・・０ｎ） （式中Ｒは前記で定義した通りである）との反応によっ
て製造することができる。
この反応は一般に、式（１■）のアルコールの陰イオン
を製造し、次に式（Ｈ）の化合物を大体等モル廿で加え
ることによって行なうことができる。式（ＩＩＩ）の牟
純な低級アルカノールに対しては、溶媒として過剰なア
ルコールを用いることによって反応を行うことができる
が、反応が実際に完成するまでに室温において数日間を
要する。目的の生成物を単離し、通常の方法を用いて精
製する。
を製造し、次に式（Ｈ）の化合物を大体等モル廿で加え
ることによって行なうことができる。式（ＩＩＩ）の牟
純な低級アルカノールに対しては、溶媒として過剰なア
ルコールを用いることによって反応を行うことができる
が、反応が実際に完成するまでに室温において数日間を
要する。目的の生成物を単離し、通常の方法を用いて精
製する。
これに代り得る方法では、Ｒかメチルである式（１）の
化合物を製造するには、ＯＲの代りにＸｌがヒドロキシ
置換基を有する式（ＩＩ）の対応する化合物にテトラフ
ルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを反応させる。こ
の反応は通常のやり方で、例えばジクロロメタンのよう
な有機溶媒に溶かしたヒト９０キシ置換化合物の冷却し
た溶液にメチル化剤を加えることによって行われる。こ
の反応が一般に室温において数時間後に完成した後に、
生成物を単離し、通常の方法を用いて精製する。
化合物を製造するには、ＯＲの代りにＸｌがヒドロキシ
置換基を有する式（ＩＩ）の対応する化合物にテトラフ
ルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを反応させる。こ
の反応は通常のやり方で、例えばジクロロメタンのよう
な有機溶媒に溶かしたヒト９０キシ置換化合物の冷却し
た溶液にメチル化剤を加えることによって行われる。こ
の反応が一般に室温において数時間後に完成した後に、
生成物を単離し、通常の方法を用いて精製する。
Ｘｌがヒト９０キシ基によって置換されている式（ｎ）
の出発物質は、本出願人の英国出願第８，３１９，８８
６号に述べられている。Ｘかハロ基によって置換されて
いる式（わの出発物質は、対応するヒドロキシ置換化合
物から製造される。例えばクロロ置換化合物は、ヒドロ
キシ置換出発物質から塩化ホスホリルとの反応によって
製造することができる。
の出発物質は、本出願人の英国出願第８，３１９，８８
６号に述べられている。Ｘかハロ基によって置換されて
いる式（わの出発物質は、対応するヒドロキシ置換化合
物から製造される。例えばクロロ置換化合物は、ヒドロ
キシ置換出発物質から塩化ホスホリルとの反応によって
製造することができる。
更に他の方法では、Ｘが２−メトキシ−４−ピリミドン
−６−イル基である式（りの化合物が次式： （式中Ｒ，Ｒ、ＲおよびＹは前記で定義した通りであり
、Ｒは０１〜Ｃ４アルキルである）の化合物から、硫酸
水素Ｏ−メチルイソ尿素（Ｏ−メチルイソウレア・ハイ
ド９０ジエン・サルフェート）との反応によって製造さ
れる。
−６−イル基である式（りの化合物が次式： （式中Ｒ，Ｒ、ＲおよびＹは前記で定義した通りであり
、Ｒは０１〜Ｃ４アルキルである）の化合物から、硫酸
水素Ｏ−メチルイソ尿素（Ｏ−メチルイソウレア・ハイ
ド９０ジエン・サルフェート）との反応によって製造さ
れる。
この反応は、例えば１．５−ジアザビシクロ〔４゜３、
Ｏ）ノン−５−エンのような塩基の存在下の例えばエ
タノールのような有機溶媒に反応物を溶解して実施され
る。この反応は室温で数日間を要する。反応後生酸物を
単離し、通常の方法によって精製する。
Ｏ）ノン−５−エンのような塩基の存在下の例えばエ
タノールのような有機溶媒に反応物を溶解して実施され
る。この反応は室温で数日間を要する。反応後生酸物を
単離し、通常の方法によって精製する。
式（ＪＶ）の出発物質は本出願人の英国特許出願第８３
１９８８６号に述べられている。
１９８８６号に述べられている。
細胞内へのカルシウムの移動を抑制する化合物の能力は
、カリウムイオンの細胞外濃度が高いことによってカル
シウム流入が生じた結果であるインヒト９０の血管組織
収縮をこれらの化合物が低下させる効果によって示され
る。この試験は、螺旋状に切断したラット大動脈片を、
一端は固定し、他端は力変換器（ｆｏｒｃｅ ｔｒａｎ
ｓｄｕｃｅｒ）に連結した状態で、固定することにより
行われる。カリウムイオンを２．５ｍＭの濃度で含有し
、カリウムイオンを５．９ｍＭの濃度で含有する生理食
塩液浴にこの組織を浸漬する。塩化カリウム溶液をピペ
ットで添加して、４５ｍＭの最終カリウムイオン濃度を
得る。生じた組織収縮により起こる張力の変化を記録す
る。浴を空にして、特定の被験化合物を含む新鮮な食塩
液を満たした。４５分後にこの処置をくり返し、収縮を
再び記録する。反応を５０％低下させるのに要した化合
物の濃度を測定する。
、カリウムイオンの細胞外濃度が高いことによってカル
シウム流入が生じた結果であるインヒト９０の血管組織
収縮をこれらの化合物が低下させる効果によって示され
る。この試験は、螺旋状に切断したラット大動脈片を、
一端は固定し、他端は力変換器（ｆｏｒｃｅ ｔｒａｎ
ｓｄｕｃｅｒ）に連結した状態で、固定することにより
行われる。カリウムイオンを２．５ｍＭの濃度で含有し
、カリウムイオンを５．９ｍＭの濃度で含有する生理食
塩液浴にこの組織を浸漬する。塩化カリウム溶液をピペ
ットで添加して、４５ｍＭの最終カリウムイオン濃度を
得る。生じた組織収縮により起こる張力の変化を記録す
る。浴を空にして、特定の被験化合物を含む新鮮な食塩
液を満たした。４５分後にこの処置をくり返し、収縮を
再び記録する。反応を５０％低下させるのに要した化合
物の濃度を測定する。
本化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラットまたは腎臓
性高血圧イヌにおいて経口投与後の血圧効果を測定する
ことによって評価される。
性高血圧イヌにおいて経口投与後の血圧効果を測定する
ことによって評価される。
心臓の容態および高血圧を治療または予防する際にヒト
に投与するためには、本化合物の経口用量は平均的な成
人患者（７０Ｋｇ）につき一般に２０〜２００ｑの範囲
であろう。従って典型的な成人患者につき、個々の錠剤
またはカプセル剤は一般に有効化合物５〜２０１＋１ｖ
を薬剤学的に受容できる賦形剤またはキャリヤ中に含有
するであろう。静脈内投与のための用量は、一般に必要
に応じ１回当り１〜１１０１１Ｊの範囲であろう。実際
の使用には医師が個々の患者に最適であると思われる実
際量を決定するであろう。これはその患者の年令、体重
および反応に応じて変わると思われる。上記の用量は平
均的な場合の一例であり、勿論これよりも高いかまたは
低〜・用量範囲が有益な個々の例もあり、このような場
合も本発明の範囲に包含される。
に投与するためには、本化合物の経口用量は平均的な成
人患者（７０Ｋｇ）につき一般に２０〜２００ｑの範囲
であろう。従って典型的な成人患者につき、個々の錠剤
またはカプセル剤は一般に有効化合物５〜２０１＋１ｖ
を薬剤学的に受容できる賦形剤またはキャリヤ中に含有
するであろう。静脈内投与のための用量は、一般に必要
に応じ１回当り１〜１１０１１Ｊの範囲であろう。実際
の使用には医師が個々の患者に最適であると思われる実
際量を決定するであろう。これはその患者の年令、体重
および反応に応じて変わると思われる。上記の用量は平
均的な場合の一例であり、勿論これよりも高いかまたは
低〜・用量範囲が有益な個々の例もあり、このような場
合も本発明の範囲に包含される。
人体用には、式（Ｉ）の化合物を単独で投与することも
できるが、一般には意図する投与経路および標準的製剤
法に関して選ばれた薬剤学的キャリヤーと混合して投与
されるであろう。これらは澱粉もしくは乳糖などの賦形
剤を含有する錠剤の形で、または単独のもしくは賦形剤
と混合したカプセル剤もしくは小部状製剤の状態（ｏｖ
ｕｌθ）で、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有す
るエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与できる。こ
れらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に
投与することもできる。非経口投与のためにはこれらを
無菌水溶液の形で使用することが最良であり、これは他
の物質例えば溶液を血液と等張性にするために充分な塩
またはグルコースを含むこともできる。
できるが、一般には意図する投与経路および標準的製剤
法に関して選ばれた薬剤学的キャリヤーと混合して投与
されるであろう。これらは澱粉もしくは乳糖などの賦形
剤を含有する錠剤の形で、または単独のもしくは賦形剤
と混合したカプセル剤もしくは小部状製剤の状態（ｏｖ
ｕｌθ）で、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有す
るエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与できる。こ
れらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に
投与することもできる。非経口投与のためにはこれらを
無菌水溶液の形で使用することが最良であり、これは他
の物質例えば溶液を血液と等張性にするために充分な塩
またはグルコースを含むこともできる。
従って、仙の観点においては、本発明は、式（１）の化
合物またはそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩、な
らびに薬剤学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーを
含む薬剤組成物を提供する。
合物またはそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩、な
らびに薬剤学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーを
含む薬剤組成物を提供する。
本発明は、医療に用いるための、詳しくはヒトにおける
虚血性心疾患、狭心症または筒血圧の治療に用いるため
の式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩
を含むものである。
虚血性心疾患、狭心症または筒血圧の治療に用いるため
の式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩
を含むものである。
以下の実施例によって本発明の化合物の製造法を説明す
る。
る。
実施例 １゜
水素化ナトリウム（５０１１１１７；油中６０％分散系
）をメタノール（２０ｒｎｔ）に加えた。生成した溶液
に次に、４−クロロ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−
イル〕メトキシメチル）−２−メチルピリミジン（ｏ、
３３ｒ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌してから、
蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を
ノラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶させて
標題化合物（ｏ、２ｏｐ）、融点１４５〜１４９℃を得
た。
）をメタノール（２０ｒｎｔ）に加えた。生成した溶液
に次に、４−クロロ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−
イル〕メトキシメチル）−２−メチルピリミジン（ｏ、
３３ｒ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌してから、
蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を
ノラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶させて
標題化合物（ｏ、２ｏｐ）、融点１４５〜１４９℃を得
た。
実験値： Ｇ、 ５５．７０； Ｈ，５，００；
Ｎ、 ７．９２Ｃ２５１■２７Ｃ６２Ｎ３０６としての
計算値： ｃ、 ５５．９８ ；Ｈ，５，０７； Ｎ、
７．８３チ 実施例 ２゜ ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）〜３−エト
キシカルボニルー５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒト９０ピリド９〜２−イル〕メトキシメ
チル）−４−インゾロホキシー２−メチルピリミジンを
実施例１に述べた方法によって、但しメタノールの代り
にイソプロパツールを用いて製造した。生成物は融点１
５６〜１６０℃を有した。
Ｎ、 ７．９２Ｃ２５１■２７Ｃ６２Ｎ３０６としての
計算値： ｃ、 ５５．９８ ；Ｈ，５，０７； Ｎ、
７．８３チ 実施例 ２゜ ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）〜３−エト
キシカルボニルー５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒト９０ピリド９〜２−イル〕メトキシメ
チル）−４−インゾロホキシー２−メチルピリミジンを
実施例１に述べた方法によって、但しメタノールの代り
にイソプロパツールを用いて製造した。生成物は融点１
５６〜１６０℃を有した。
実験値： Ｃ，５６，９８； Ｈ，５，５２； Ｎ
、 ７．３９Ｃ２７Ｈ３１Ｃｔ２Ｎ３０６としての計算
値： Ｇ、 ５７．４５ ；Ｈ，５，５４； Ｎ、
７．４４％ 実施例 ３゜ ジクロルメタン（１００ｍＡ）中で攪拌した２−アミノ
−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ニ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒト９０ピリド″−２−イル〕メトキシ
メチル）−４−ピリミドン（１，０（１）の懸濁液に、
氷／アセトン浴中で冷却しながら、テトラフルオルホウ
酸トリメチルオキソニウム（０，ｇｓｒ）を加えた。次
に混合物を室温で２４時間攪拌し、５チ炭酸す） ＩＪ
ウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣をシリカ（５ｆ）上でのクロマト
グラフィによって、溶出液としてヘキサン＋ジクロロメ
タン６０〜９０容量チ、次にジクロロメタン＋メタノー
ルθ〜１容量チを用いて、精製した。適当な分画を一緒
にし、蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えてすり
砕いた。生成した固体を回収し、ジエチルエーテルで洗
浄し、乾燥させて標題化合物（ｓｏｑ）、融点１６０〜
１６２℃、を得た。
、 ７．３９Ｃ２７Ｈ３１Ｃｔ２Ｎ３０６としての計算
値： Ｇ、 ５７．４５ ；Ｈ，５，５４； Ｎ、
７．４４％ 実施例 ３゜ ジクロルメタン（１００ｍＡ）中で攪拌した２−アミノ
−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ニ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒト９０ピリド″−２−イル〕メトキシ
メチル）−４−ピリミドン（１，０（１）の懸濁液に、
氷／アセトン浴中で冷却しながら、テトラフルオルホウ
酸トリメチルオキソニウム（０，ｇｓｒ）を加えた。次
に混合物を室温で２４時間攪拌し、５チ炭酸す） ＩＪ
ウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣をシリカ（５ｆ）上でのクロマト
グラフィによって、溶出液としてヘキサン＋ジクロロメ
タン６０〜９０容量チ、次にジクロロメタン＋メタノー
ルθ〜１容量チを用いて、精製した。適当な分画を一緒
にし、蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えてすり
砕いた。生成した固体を回収し、ジエチルエーテルで洗
浄し、乾燥させて標題化合物（ｓｏｑ）、融点１６０〜
１６２℃、を得た。
実験値： Ｃ，５３，８１； Ｈ，５，０７； Ｎ
、 １０．３２Ｃ２４Ｈ２６Ｃｔ２Ｎ４０６としての計
算値： Ｇ、 ５３．６４ ；Ｈ，４，８９； Ｎ、
１０．４３％ 実施例 ４゜ エタノール中のエチル４−｛〔４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−）ヒト９０ピリド−２
−イル〕メトキシ）−アセトアセテート（０，５：ｌ）
、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素（０，２（１）および１
，５−ジアザビシクロ（４，３，０３ノン−５−エネン
（０，２５ｒ）の混合物を室温で７日間攪拌してから、
蒸発させた。残渣を水とクロロホルムに分配し、有機層
を２Ｍ塩酸と水で洗浄し、硫酸ナトリウム−ヒで乾燥さ
せ、蒸発させた。残直にジエチルエーテルを加えてすり
砕き、乾燥させて標題化合物（３４■）、融点１９９〜
２００℃（分ｔｊ７ｉり、を得た。
、 １０．３２Ｃ２４Ｈ２６Ｃｔ２Ｎ４０６としての計
算値： Ｇ、 ５３．６４ ；Ｈ，４，８９； Ｎ、
１０．４３％ 実施例 ４゜ エタノール中のエチル４−｛〔４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−）ヒト９０ピリド−２
−イル〕メトキシ）−アセトアセテート（０，５：ｌ）
、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素（０，２（１）および１
，５−ジアザビシクロ（４，３，０３ノン−５−エネン
（０，２５ｒ）の混合物を室温で７日間攪拌してから、
蒸発させた。残渣を水とクロロホルムに分配し、有機層
を２Ｍ塩酸と水で洗浄し、硫酸ナトリウム−ヒで乾燥さ
せ、蒸発させた。残直にジエチルエーテルを加えてすり
砕き、乾燥させて標題化合物（３４■）、融点１９９〜
２００℃（分ｔｊ７ｉり、を得た。
実験値： ０．５４．１５； Ｈ，４７９； Ｎ、
７．５０Ｃ２４Ｈ２，Ｃ６２Ｎ３０７としての計算値
： Ｇ、 ５３．５４ ；Ｈ，４，６８； Ｎ、 ７
．８０％ 実施例 ５゜ 水素化ナトリウム（油中８０％分散系として０．１５９
）を含むメタノール（２０２＋１／）に溶かした４−ク
ロロ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル］メトキシ
メチル）−２−メチルチオピリミジン（ｏ、２ｓｒ）の
溶液を還流下で４時間加熱してから、蒸発させた。
７．５０Ｃ２４Ｈ２，Ｃ６２Ｎ３０７としての計算値
： Ｇ、 ５３．５４ ；Ｈ，４，６８； Ｎ、 ７
．８０％ 実施例 ５゜ 水素化ナトリウム（油中８０％分散系として０．１５９
）を含むメタノール（２０２＋１／）に溶かした４−ク
ロロ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル］メトキシ
メチル）−２−メチルチオピリミジン（ｏ、２ｓｒ）の
溶液を還流下で４時間加熱してから、蒸発させた。
残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層な水で洗浄し、
硫酸す）１７ウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシ
リカ（５１）上でのり四マドグラフィによって、溶出液
としてトルエン士酢酸エチルＯ〜２５容量チを用いて、
精製した。適当な分画な一緒にして蒸発させ、標題化合
物（７８■）、融点１４４〜１４６℃、を得た。
硫酸す）１７ウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシ
リカ（５１）上でのり四マドグラフィによって、溶出液
としてトルエン士酢酸エチルＯ〜２５容量チを用いて、
精製した。適当な分画な一緒にして蒸発させ、標題化合
物（７８■）、融点１４４〜１４６℃、を得た。
実験値：Ｃ，５３，３９； Ｈ，４，７８； Ｎ、
７．６８Ｇ２４ Ｈ２ｓ Ｃ７２Ｎ３０７としての計
算値： Ｇ、 ５３．５３ ；Ｈ，４，６７； Ｎ、
７．８１％ 製造例 １゜ クロロホルム（４５ｍ／）に溶かした６−１［４−（２
゜３− ：）クロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−Ｘ、４−）
ヒドロピリド−２−イル〕メトキシメチル）−２−メチ
ル−４−ピリミドン（３，Ｏｆ）、塩化ホスホリ＃ （
１５ｍｚ）およびトリエチルアミン（１−）の混合物を
室温において１６時間攪拌し、蒸発させた。
７．６８Ｇ２４ Ｈ２ｓ Ｃ７２Ｎ３０７としての計
算値： Ｇ、 ５３．５３ ；Ｈ，４，６７； Ｎ、
７．８１％ 製造例 １゜ クロロホルム（４５ｍ／）に溶かした６−１［４−（２
゜３− ：）クロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−Ｘ、４−）
ヒドロピリド−２−イル〕メトキシメチル）−２−メチ
ル−４−ピリミドン（３，Ｏｆ）、塩化ホスホリ＃ （
１５ｍｚ）およびトリエチルアミン（１−）の混合物を
室温において１６時間攪拌し、蒸発させた。
残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和炭酸水素
す） ＩＪウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（２，５９）、
融点１４４〜１４９℃、を得た。
す） ＩＪウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（２，５９）、
融点１４４〜１４９℃、を得た。
製造例 ２゜
ジクロロメタン（２０Ｍ）に溶かしたカルボニルジイミ
ダゾール（５，２ｏｒ）と２−｛〔４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メドキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−
２−イル〕メトキシ酢酸（１４，０（１）の溶液を、窒
素雰囲気下の室温で２時間攪拌し、次にこれを、ジクロ
ロメタン（２００ｍ／りに溶かしたピリジｙ（２，４Ｏ
ｆ）と２．２−ジメチル−１，３−：）オキサン−４，
６−ジオン（４，５６ｆ）の溶液に８分間にわたって加
えた。この混合物を室温において２．５時間攪拌し、水
、水冷２．５Ｍ塩酸およびプラインで連続的に洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣
をエタノール（２００ゴ）中に溶解し、溶液を２．７５
時間還流下で加熱し、蒸発させた。残渣にジエチルエー
テルを加えてすり砕き、生成する固体を回収し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物（９，（１
）、融点９９〜１０２℃を得た。
ダゾール（５，２ｏｒ）と２−｛〔４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メドキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−
２−イル〕メトキシ酢酸（１４，０（１）の溶液を、窒
素雰囲気下の室温で２時間攪拌し、次にこれを、ジクロ
ロメタン（２００ｍ／りに溶かしたピリジｙ（２，４Ｏ
ｆ）と２．２−ジメチル−１，３−：）オキサン−４，
６−ジオン（４，５６ｆ）の溶液に８分間にわたって加
えた。この混合物を室温において２．５時間攪拌し、水
、水冷２．５Ｍ塩酸およびプラインで連続的に洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣
をエタノール（２００ゴ）中に溶解し、溶液を２．７５
時間還流下で加熱し、蒸発させた。残渣にジエチルエー
テルを加えてすり砕き、生成する固体を回収し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物（９，（１
）、融点９９〜１０２℃を得た。
製造例 ３゜
エタノール（３０ｍ／）に溶かしたエチル４−｛〔４−
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジ
ヒドロピリド− トアセテ−）（１．０Ｏｆ）、硫酸Ｓーメチルイソチオ
ウロニウム（ｏ．ｓ３ｒ）およびｔ，５−：）アザビシ
クロ〔４・３・０〕ノン−５−エン（０．３５９）の溶
液を室温で５日間攪拌してから、蒸発させた。残渣を酢
酸エチルと水に分配し、有機層をｐＨ ２の希塩酸で洗
浄し、乾燥させて（ Ｎａ ２ Ｓ Ｏ ４ ）、蒸発
させた。残渣をジエチルエーテルから結晶させて標題化
合物（０．５０ｆ）、融点２３０〜２３４℃（分解）、
を得た。
（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジ
ヒドロピリド− トアセテ−）（１．０Ｏｆ）、硫酸Ｓーメチルイソチオ
ウロニウム（ｏ．ｓ３ｒ）およびｔ，５−：）アザビシ
クロ〔４・３・０〕ノン−５−エン（０．３５９）の溶
液を室温で５日間攪拌してから、蒸発させた。残渣を酢
酸エチルと水に分配し、有機層をｐＨ ２の希塩酸で洗
浄し、乾燥させて（ Ｎａ ２ Ｓ Ｏ ４ ）、蒸発
させた。残渣をジエチルエーテルから結晶させて標題化
合物（０．５０ｆ）、融点２３０〜２３４℃（分解）、
を得た。
実験値： ｃ， ５１．８８； Ｈ， ４．７７；
Ｎ， ７．２４。
Ｎ， ７．２４。
Ｇ２，Ｈ２５Ｃｔ２Ｎ３０６Ｓ トシ−Ｃ（１）計算値
： ｃ， ５１．９９ ；Ｈ， ４．５５； Ｎ，
７．５８％製造例 ４。
： ｃ， ５１．９９ ；Ｈ， ４．５５； Ｎ，
７．５８％製造例 ４。
クロロホルム（ １ ５０ｍｊ）に溶かした６−｛〔４
−（２．３−：）クロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１．４
ーシヒトロピリド−２−イル〕メトキツメｆル）−２−
メチルチオ−４−ピリミドン（５．２’ｌ）、トリエチ
ルアミン（５＊）および塩化ホスホリル（５０ｍ／）を
室温において２４時間攪拌してから蒸発させた。
−（２．３−：）クロロフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１．４
ーシヒトロピリド−２−イル〕メトキツメｆル）−２−
メチルチオ−４−ピリミドン（５．２’ｌ）、トリエチ
ルアミン（５＊）および塩化ホスホリル（５０ｍ／）を
室温において２４時間攪拌してから蒸発させた。
残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。
残渣をシリカ（ｓｏｙ）上でのクロマトグラフィによっ
て、溶出液としてトルエン＋酢酸エチルθ〜２０容量チ
を用いて精製した。適当な分画な一緒にして蒸発させて
、標題化合物（２．９２９）、融点１４５〜１４６℃、
を得た。
て、溶出液としてトルエン＋酢酸エチルθ〜２０容量チ
を用いて精製した。適当な分画な一緒にして蒸発させて
、標題化合物（２．９２９）、融点１４５〜１４６℃、
を得た。
実験値： ｃ， ５０．４５； Ｈ， ４．３０；
Ｎ， ７．４３。
Ｎ， ７．４３。
Claims (10)
- （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
） （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ
＾１とＲ＾２はそれぞれ無関係にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
ルまたは２−メトキシエチルであり； Ｘは１個または１個以上のＯＲ＾３基で置換され、さら
に場合により１個または１個以上のＣ＿１〜Ｃ＿４アル
キル、アリール、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ＿Ｎ、Ｎ（Ｒ
＾４）＿２、（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＮ（Ｒ＾４）＿２ま
たは（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｒ＾５基で置換され得る
５員または６員の窒素含有芳香族複素環であり； Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり； 各Ｒ＾４はそれぞれ無関係にＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキルであるか、または２個のＲ＾４基がそれらが結合
している窒素原子と一緒になつてピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４アルキル）−ピペラジニル基を形成し； Ｒ＾５はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり；Ｙは
−（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）−
または−ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−であり； ｍは０または１であり； ｎはＸが環の炭素原子によつてＹに結合している場合に
は１ないし３であり、Ｘが環の窒素原子によつてＹに結
合している場合には２または３である） を有する化合物および薬剤学的に受容できるその塩。 - （２）Ｒが「アリール」であり、「アリール」がフェニ
ルもしくは、ニトロ、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチルおよびシアノからそれぞれ無関係に選択された１
個から２個の置換基によつて置換されたフェニルである
か、または１−もしくは２−ナフチルであり；またはＲ
が「ヘテロアリール」であり、「ヘテロアリール」がベ
ンゾフラニル；ベンゾチエニル；メチル、メチルチオ、
シアノまたはハロによつて場合により置換されたピリジ
ル；キノリル；ベンズオキサゾリル；ベンゾチアゾリル
；フリル；ピリミジニル；チアゾリル；２，１，３−ベ
ンズオキサジアゾール−４−イル；２，１，３−ベンゾ
チアジアゾール−４−イルまたは、ハロもしくはＣ＿１
〜Ｃ＿４アルキルによつて場合により一置換されたチエ
ニルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｒ＾が２−クロロフェニルまたは２，３−ジクロ
ロフェニルである、特許請求の範囲第２項記載の化合物
。 - （４）Ｒ＾１とＲ＾２がＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５で
ある、特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
１項に記載の化合物。 - （５）ＹがＣＨ＿２であり、Ｘ環の炭素原子に結合して
いる特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に
記載の化合物。 - （６）Ｘが、１個または２個のＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキ
シ基によつて置換され、さらに場合によりアミノ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシまたはオキソ基によつ
て置換されたピリミジニル、ピラゾリニル、イミダゾリ
ルまたはトリアゾリルである特許請求の範囲第１項から
第５項のいずれか１項に記載の化合物。 - （７）Ｘが４−メトキシ−２−メチルピリミジン−６−
イル、４−イソプロポキシ−２−メチルピリミジン−６
−イル、２−アミノ−４−メトキシピリミジン−６−イ
ル、２−メトキシ−４−ピリミドン−６−イルまたは２
，４−ジメトキシピリミジン−６−イルである特許請求
の範囲第６項記載の化合物。 - （８）６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシ
メチル｝−４−メトキシ−２−メチルピリミジン； ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシメチル
｝−４−イソプロポキシ−２−メチルピリミジン； ２−アミノ−６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メ
トキシメチル｝−４−メトキシピリミジン；６−｛〔３
，５−ビスメトキシカルボニル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−
２−イル〕メトキシメチル｝−２，４−ジメトキシピリ
ミジン；または ６−｛〔４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシメチル
｝−２−メトキシ−４−ピリミドンである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - （９）特許請求の範囲第１項から第８項のいずれかに記
載の式（ I ）の化合物またはその薬剤学的に受容でき
る酸付加塩および薬剤学的に受容できる希釈剤もしくは
キャリヤーを含む薬剤組成物。 - （１０）ヒトにおける種々な心臓状態の予防または治療
への使用または降圧薬としての使用を含めて、医療に用
いられる、特許請求の範囲第１項から第８項のいずれか
１項に記載の式（ I ）の化合物またはその薬剤学的に
受容できる塩。
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