JPS6042380A - ジヒドロピリジン抗虚血および降圧薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は特定のジヒドロピリジンＱ、’、Ｑ　、許Ｍ肘
Ｃは抗虐皿薬および降圧薬として有用な、２位に結合し
た側軸にヒドロキシ−またはオキソ−置換複素環残基を
もつ特定の１，４ニジヒドロピリジン類に関する。また
、本発明はこれらの化合物を言合する医薬製剤に関する
。 本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動を低下さ
せ、征って虚血状・態で細胞内にカルシウムが杏１貧す
ることにより起こると考えられる心１％５ｉ。 のｉ、パ祁を遅海または予防することができる。虚血状
態でコｔ）剰のカルシウムが流入するとイ１々の句加１
１υな不都合な１「用が生じる可６Ｆ：　ｔ’Ｆ、があ
り、これはさらに虚血１′４：心筋状態をさらに悪化さ
せるであろう。これら（・シはＡ　ｉ’　Ｐ産生のため
のに素のオリ周動キリ低下、ミトコンドリアによる（ｊ
１１肪６そ酸化の活性化、および細ｊ］２！扁死り１起
の恐れが含まれる。 ＩＥって本化名′１勺は各１・ｌの心ｌｉｔ＜５．状態
、たとえ（・よａヒｒｕη−１心昌不４・；　ｉ！Ｔべ
ｌシ゛」・し昆１トおよび心肋、肥太Ｃ）治Ｉｔ−また
Ｑ−１予トノにイ１用である。不ｆヒ七物はｌ’ｉｌ　
”ｉ１′＊、ａ屯の２「・１肚内へＣ〕カルシウム（、
・Ｃ人をト君止することがてき２：＞　Ｏテ、ｉ・ｌｉ
　’；＋：’ｔ、ｍ　活性をも・１ｊシ、（ｒｉｇつて
！ｒ川用とし−て、また’Ｎ４すｉ、９　ｉｆ憾りいれ
んのγ治療のためＩＣも有用でろる。 ヨーロッパ射許出薊第６０６７４−号明庇１再には、ジ
ヒドロピリジン聚の２位′７ＪＬ！ｉイ定のＮ　、　Ｎ
−処置γ）−アミノアルコキンメチル基で信、１得され
た娩っかのジヒトロヒリ／ン机虚皿イ、゛９およびｌ’
ｒ圧薬が記９されクレームされ１いる。我々が先きに出
ン（シた係Ｐへ中のヨーロッパ特許出Ｌ１第１００１８
９号には、２位が芳香族性ヘテロサイクリルアルコギシ
メチル基で置換された一連の化上′吻が記載されクレー
ムされている。ここに本弁明者らは、２位の置換基がヒ
ドロキシ−またりオヤソー置換？：ｌ素テ弐基を有する
価値ある治療！１′！ｆｆ性を４６・ｉえた別のジヒド
ロピリジン化合物を見出した。 本発明によれば、次式： で了り）される≠１規１　＋　４−７ヒトロビリジンＭ
、％ｌ　７ｊｊ体およびその系剤学ＬＩ’Ｊに受在でさ
うる塙か打１１（される；上ｄ己式中 ｉ＜はアリールまたはヘテロアリール基に’Ａわし、Ｒ
′およｏ：　ｉｔ　２は各々独立して炭素ノー、子緻１
〜４のアルキル基または２−メトキシエナルＭ　ｋ　ｆ
ｚ　ワし、 Ｘは水酸基またはオキソ基１個以上で１１′４．Ｊ、三
され、場合により別の５−または６員窒素含有複素環式
玲顛削合してもよい５−または６員窒素含１ｒｌｉ累壌
式屋を表わし、該複素狽式穢または別の融合代素墳式環
は場合ｔ（よりさらに１個以上の炭素原子数１〜４のア
ルキル基、フェニル基、ＣＭ、　）Ｒ１ピ３）７、（Ｃ
Ｂ２）□００１　Ｒ’または（ｃｒｉｔ　）　ｍＣ０Ｎ
（７（Ａ）２により置換されてもよく、その除名Ｒ”は
独立してＨもし・くは炭素原子数１〜４のアルキル基を
衣わすか、または２個のＲ”がこれらが結合する望素原
子と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、−１−ル
ホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（炭素原子９１〜４の
アルキル）−ピペラジニル基を懺わし、ｍは０またはｌ
を貴わし、 Ｙは−（（、’／Ｉ２）　ｎ−１−Ｃ１１２ＣＩｌ　（
Ｃ１１３）−または−ＣＨｔ　Ｃ（ＣＨ３）ｔ−を表わ
し、ｎは、Ｘが環炭素原子を介してＹに結合する場合１
〜３を表わし、またＸ′ＩＪ−環家系原子を介しＩＹに
結合する場合２もしく４ｄ３を表わす。 式１で表わされる化合物の系剤学的に受答できうる酸付
加塩は、非毒性酸付加塩を形成する酸から形成されるも
ので、たとえは塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩もしくは重硫
酸塩、リン１層塩もしくは１１′？↑Ｊリン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、フマル削塩、グルコン酸塩、乳酸塩、
マレイン酸基、コノ・りＣ↓夕塙および霞石酸塩である
。敵性置換基を備えた化す物にヌｊしては、塩基で塩を
形成することもでき、たとえばナトリウム、カリウムｔ
、ｘよびアンモニウム塩である。 本明細書においてＩｔの足底に用いられるｒ−ｒＩＪ−
ル基」は、未置換フェニル基およびニトロ、ノ゛ロゲン
原子、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４
のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび
シアノ基から各々独立して選択される１個またＦｉ、２
個の仏、換基により置換されたフェニル基を冨む。「ア
リール基」は筐たｌ−および２−ナフチル基をも含む。 本明細書においてノ

【の足代に用いられる１ヘテロアリ
ール基」は、場合により１６侯されてい“しもよい芳香
族複素環式基を意味し、たとえはベンゾフラニル基：ペ
ンゾチェニル基；場合によりメチル、メチルチオ、シア
ノもしくはハロゲン原子で餡、換されたピリジル基；キ
ノリル基；ペンゾオキザゾリル基；ベンゾチアゾリル基
；フリル基；ピリミジニル基；チアゾリル基；２．１．
３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基；２．１．３
−ベンゾチアジアゾール−４−イル基：および場合によ
り・・ロゲン原子または炭素原子数１〜４のアルキル基
で一置換されたチェニル基を含む。 ５員または６員のへχ累原子昔有複素環式環Ｘは、Ｈ４
に草木原子１〜３個を含有し１いてよく、飽、１１１ま
たは不飽第１ｊでもよい３、当業者により理解されるよ
うに、ヒドロキシ−またはオキソ−置換複素環式環はケ
ト−エノール互変異性になることができ、基は互変異性
のエノール形の場合には遊離ヒドロギシ基とし１イ１．
在し、またはケト形の場合にはオキソ基とし又存在する
。通常の状況下でどちらの！（（定異性体が存在するか
は、たとえば赤外線分）し学のような適当な物理的手段
で簡単に測定できる。 化せ物が２つの形の混合物としてイ（・仕する場合もあ
る。しかしながら、本発明は化合物の存在しうる形の両
刀とも含むものであり、本明細書の記載および実施例に
おいて、化合物のヒドロキシまたはケト形に関する記載
は全ての可能性のある互変異性形を含むものであり、そ
してどちらが化合物の主な互変異性形であるかを示すた
めのものではない。 環Ｘは、環炭素原子または項望累原子のいずれかを介し
て基Ｙに結合し又いるが、ただしＸが慎窒索原子により
結合している場合にはＹは少なくとも２飼の炭素原子を
含まなくてはならない（すなわち、ｎが２または３を衆
わず。）。 適当な複素壌式項の例としては、２−１４−オｄよび５
−イミダシロン、３−ヒラゾロン、ピロリン−２，５−
ジオン、イミタ”シリジン−２，４−ジオン、２−ピリ
ドン、３−ピペラジノン、４−ピリミドン、ピリミジン
−２，４−ジオン、５−ヒドロキシ−（］１ｉ）−１、
２、：３−　トリアゾールおよびｌ−オキソ−１，３−
ジヒドロピロロ［２，３６）ピリジンである。 伐素用式惧Ｘはさらに置換基を言んでいてよい。 好ましい置換基としては、アミノ、低級アルキル、特に
メチル、カルバモイルおよびＣＮ基である。 したがって、Ｘの特定のａｔましい例は、１−（２−ア
ミノ−４−イミダシロン）、１−（イミダゾリジン−２
，４−ジオン）、１−（４−アミノ−２−イミダシロン
）、２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ［２，
３ｉピリジン）、６−（２−丁ミノー４−ピリミドン）
および６−（２，３−ジメチル−４−ピリミドン）であ
る。 「・・ロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素金、啄味する。３個以上の炭素原子を有するアルキ
ルおよびアルコキシ基は、直鎖または枝分れ幼でよい。 不整中心を有する化合物は１対以上の鏡像体として存在
してよく、本発明は分離したｄおよびｌ型元学活注異性
体ならびにそれらのｌ昆合物を含む。 ノ（の好ましい基は、′２−クロロフェニルおよび２．
３−ジクロロフェニル基である。Ｒ１および）７２はＣ
１ｉ、’ＥたはＣｔｌｌｓが好ましく、特にｌＣ１がＣ
Ｈ３でありＲ２がＣ２１１５である場合が好ましい。Ｙ
は、Ｘが環窒素原子を介してＹに結合している場合には
−ＣＣＩＩ２）ｘ−を辰わすのがｔｌ（１シ＜、また火
が環炭素原子を介してＹに結合している場合には−ＣＨ
，−が好ましい。したがって、本発明のｔ「＞　Ｋ好ま
しい化合物は次のようなものである：２−アミノー１−
（２−＜Ｃ４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メト二〜シ
ンエチル）−４−イミダシロン。 Ｊ−（２−＜［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
ノナルー１，４−ジヒドロピリジン−２−イルコメトキ
シンエチル）−イミダゾリジン−２，４−シメン； ４−アミノ−］−ｔ２−＜〔４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メドキシ力ル
ポニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−
イルコメトキシンエチル）＝２−イミダシロン； ２−＋２−＜［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシ力ルボニルー５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
シ〉エチル）−１−オキソ−】、３−ジヒドロピロロ〔
２，３−ｂ〕ピリジン： ６−（［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトギシ力ルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメチ
ルｌ−２，３−ジメチル−４−ピリミドン：および ２−アミノ−６−［４−（２，３−ジクロロフェニル）
−３−エトキシ力ルポニルー５−メトギシ力ルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メ
トキシメチル）−４−ビリ　ミ　トン。 後者の化合物が特に有利な’ｉ’４性を有するものとし
てりｊましい。 方法により製造される。 （α）　１つの方法としては、次の反応］λＳ　ｔＶｔ
にしたがって、ハンプ合成により式Ｉで表わされる化は
物を製造する： （１） （式中、ｌビ、Ｒ’　、ＩＣ２、Ｘおよび１′はｒ！＋
１１（一定行’Ｉｉ　したものである。） 一般的方法としては、ケトエステルＣＩＩ＋　）オ６よ
ひアルデヒドを、瀾当な有機溶媒たとえは炭素ノＪル子
数１〜４のアルカノールたとえはエタノール中でト（ｎ
）を加える。これに代わって、アミノクロネ１”（Ｉｔ
）、ケトエステル（Ｉｌｌ）およびアルデヒドを溶媒中
で一緒に加熱してもよい。低級アルカン酸たとえｔｉ酢
酸を少量加えて溶液を中和するのが好ましい。得られた
？１１欣を６０〜１３０℃で、好１しくけ還流下で、反
応が実質的に終了するまで、一般的には２４時間または
それ以内で加熱する。 仄いで式Ｉの生成物を単ＦＭ「シ、常法により、たとえ
は分配、再起、晶またはクロマトグラフィーにより（（
７製する。 ケトエステルＵ）は公知化合物であるかまたは先１１技
術ツカ法だとえｔ；ｊ：　ｌ’ｒｏｏｓｔｗｉｊｋ　ａ
ｎｄ　ｈｅ−１１ｏｇｇ、Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ
ｎｒｍ、１　９　７　７、　ｐ９３２と同じ方法により
、またはヨーロッパ特許出願第６０６７４号に記載の方
法を用いて製造される。 同じく、アミノ−クロトネート（ＩＮ）およびアルデヒ
ドは公ヂ１ｊ化合物であるか、または先行文献にしたか
つて公知方法により製造される。 （ｂ）　ハンプ合成の別の方法として、仄の反応により
式ｌで表わされる化合物を製造する；（ＩＶ）　（Ｖ） クロトネート（Ｖ）は、一般に、相当するケトエステル
（１）を酢酸アンモニウムと、適当な有機溶媒たとえは
炭素原子数１〜４めアルカノールたとえばエタノール中
で１時間まで還流することにより反応させることにより
その場で製造される。灰いてクロトネート（■）を化合
物（ＩＶ）とともニ、一般的には溶媒中約５時間までの
間６０−１３０１：の温度で加熱することにより反応さ
せる。次いて生成物（−１）を上述した常法により単ｌ
１７Ｉ？シ精製する。 出発物質（１ｖ）もまた公知化合物であるが、または先
行文献にしたがって公知方法により製造される（　Ｃａ
ｎ、　Ｊ、　Ｃｈｔｔｍ、　＋　１９６７．４５．１０
０１参照）。 本発明の全ての化合物は上述の（αはたは（ｂ）にＢｒ
３載した方法により製造されるが、多くア場合！１〒定
の化合物は予め形成されたジヒドロピリジンを出発物質
とし１一層都合良く製造されうる。そのような方法は当
該技術に清適した者の知識と技術の範囲内でるり、所望
の複素填式項Ｘの性質により変化する。仄の方法は特定
の複素埴式壌を含む式Ｉの化合物に製造する幾つかの方
法の例であるが、これに代わる変法は当業者にとって容
易に明らかであろう。 （Ｃ）他の方法において、式中のＸが４−ピリミドンま
たは３−ピラゾロン基である式Ｉで表わされる化合物は
、θξ式： （式中、ｌビ、Ｒ”　、／＜　”およびｙＦｉ、上述し
た定義のものであり、）Ｃは炭素原子ａｌ〜４の低級ア
ルギル基を表わす。）で衣わされる相当するジヒドロピ
リジンケトエステルを、υξ式： （式中、Ｒ５はＡ’（Ｒ’）２、炭素原子数１　”　４
０．）アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ”は上
述した定義のものである。）で表わされる化合物と反応
さ−じて式中のＸが２−償換−４−ヒリミドン基を堀わ
す化合物を得るか：またンよヒドラジ／と反尾、させて
式中のＸが３−ピラゾロン基全表わす化合物を得ること
により製造される。 式Ｖｌで衣わされる化合物をクアニジン（式νＩ（Ｚ中
ＩｔｓがＮ１１２ｋ　表わす）と反応させると、式中の
Ｘが２−アミノ−４−ピリミドン−６−・アルを六わす
式Ｉの相半する化合物が得られる。同様にアセトアミジ
ン（式■α中ノビ５がＣ１１３’ｇ）衣わす）との反応
により、式中のＸが２−メチル−４−ピリミドン−６−
イルである相当する式Ｉの化合物が得られる。各々の場
合、反応は有槍境基の存在下にエタノールのような有機
溶媒に溶角’ｆした反応物を用いて行なわれる。室温で
数日間につと反応がほぼ完了し、次いで生成物を通ｎの
抽出、洗浄および蒸発技術を用いて常法により単離し、
必要ならば再結晶またはタロマドグラフィにより精製す
る。 また、ヒドラジン水和物を用いて通常の方法により反応
を行ない、式中のＸが５−（３−ピラゾロン）基を表わ
す式ｌの化合物全書ることもできる。 この方法の別の変法を用いて、式中のＸがピリミドン場
ヲ営む二項式系である式Ｉの特定化合物を製造すること
もできる。たとえば式■の化合物′ｆ：２−アミノイミ
ダゾリウムスルフェートと反応さぜると式中のＸが７−
（５−ヒドロキシイミダゾ〔１，２−α〕、ピリミジン
）基を表わす式ｌで表わされる化合物が得られる。同様
に、２−イミノピペリジンとの反応により、式中のＸが
４−オキソ−テトラヒドロピリド〔１，２−α〕ピリミ
ジン基を表わす化合物が得られる。 勿論、最終生成物へ簡単な転換反応を行ない、通常の良
く知られた手順に従って置換基を導入したりまたは変性
したりすることもできる。たとえば塩基の存在下にヨー
ドメタンを用いてメチル化を行なうことにより、式中の
Ｘが２−アミノ−４−ピリミドンである式Ｉの化合物力
・ら式中のＸが２−アミノ−３−メチル−４−ピリミド
ンである相当する化合物を製造することができる。同様
にして、式中のＸが２−メチル−４−ピリミドンである
式Ｉの化付物をヨードメタンで処理することにより、式
中のＸが２．３−ジメチル−４−ピリミドンである相当
する化合物が得られる。 式■で表わされるケトエステル出発物質は、通常の手）
１ｈにより相当する（ｌ、４−ジヒドロピリジン−２−
イル）メトキシアルカン酸から製造される。すなわち、
我々が用いた１つの経路は、酸のイミダゾリド２８４体
を２　＋　２−　シＪチル−１＋３−ジオキサン−４，
６−ジオンと水素化ナトリウムとから製造されるナトリ
ウム塩と反応さ−することである。低級アルカノール中
で加熱することにより生成物の開環を行ない、所望のケ
トエステルを得る。式ｖｌａ、で衣わされるアミジンお
よびグアニジンは公知化合物である。 （ｄ、）他の方法におい１、式中のＸが１−（２−アミ
ノ−４−イミダシロン）所ヲ表わす化合物は、次式： （式中、）ｔ１１ヒ１、ＩＣ２、Ｒ４およびＹは上述し
た足代のものである。）で表わされる化合物とアンモニ
アとから製造される。反応は式■の化付物をメタノール
性アンモニアの飽オｌ溶液へ加えることにより容易に行
なわれる。室１／！で載時間後、汀媒を蒸発して所望の
生成物を得る。 式■１で表わされる出発ｐ＋ｆＲは、相当する２−〔（
Ｎ−アルコキシカルボニルメチル）アミン〕アルコギン
メチル−１，４−ジヒドロピリジンをクロロホルム中室
温にて数時間具化シアンと反応させることにより得られ
る。 （ｇｌ　別の方法において２１式中のλが１−（イミタ
ーゾリジンー２．４−ジオン）基壇たは１−（４−アミ
ノ−２−イミダシロン）基であって３−’ｊたは５−位
が低級アルキル基で置換されてもよい基を表わす化合物
は、次式： （式中、Ｒ１Ｒ’、ｌ＜’およびＹは上述した定在のも
のを表わし、ｌｉ６は各々独立してｌｌｉたは炭素原子
数１〜４のアルキル基を表わし、ＱはＣ０２（炭素原子
数１〜４のアルキル）基またはＣＭヂ表わす。）で表わ
される化合物と塩基との反応で製造される。 塩基で触媒された閉環反応は容易に起こり、たとえば水
素化ナトリウムを低級アルカノール中の式Ｖｌの化合物
の懸濁液へ添加し室温で１〜２時間撹拌することにより
都合良く行なわれる。滑媒を除去し、常法にしたがって
生成物を精製する。式中の谷Ｒ”が水素原子を表わし、
ＱがＣＯ２Ｃ２１１５を表わす式■で表わされる化合物
を塩基と反応させると、式中のＸがイーミダゾリジンー
２，４−ジオン−１−イル’ｃｔ’ｉわす式ｌの化合物
が得られる。 同様に、式中の谷１ヒ６が水素原子を表わしＱがＣＮ′
ｆＬ表わす化合物の反応により、式中のＸが４−アミノ
−２−イミダシロン−１−イルを表わす式１の化合物が
１１ｔられる。 Ｑが（、’（Ｊ２　（炭素原子数１〜４のアルキル）基
を表わす式爾のウレア出発′吻質は、本出願人が出願し
た１糸寿、４中のヨー四ツ８１時計出顯第８４３０１４
５２゜３号に記載したように、相当する２−［Ｎ−アル
コキシカルボニルメチル）アミノコアルコキシメチル）
−ジヒドロピリジンをイソシアネートと反応させること
によりイ（Ｉられる。 ＱがＣＮ金表わす式Ｖｌｌｌの化合物は、相当する２−
Ｃ（Ａ／−シアツメナル）アミノコアルコキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジンをインシアネートと反応させ
ることにより得られる。 （イ）式中のλが１−（５−アミノ−２−イミダシロン
）またはｉ−（イミダゾリジン−２，５−ジオン）基を
表わす式Ｉの化合物は、上述の（ｄｌおよび（６）で記
載した方法と同様に、ただし次式：（式中、ＩｔＸＩ＜
’、　Ｒ＼ＱおよびＹは上述した定義のものを表わす。 ）で衣わされる化合物を出発物質として製造される。 ＱがＣ（，１２（炭素原子数１〜４のアルキル）基を表
わす場合には、式■の化合物をメタノール性アンモニア
中で室温にて数時間、一般には一晩、撹拌して環化する
と、式中のＸがイミダゾリジン−２，５−ジオン−１−
イルである生成物が得られる。 これに代わり、ＱがＣＮの当付には、たとえｔよメタノ
ール中室温にて１時間程度ナトリウムメトキシドを用い
て環化を行なうと、人中のＸが１−（５−アミノ−２−
イミダシロン）基である式Ｉで表わされる化合物が得ら
れる。 式■で表わされる出発化合物は、相当する２−（アミノ
アルコキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジンをカル
ボニルジイミダゾールと反応させ、続いてアミノアセト
ニトリルと反応させて式中のＱがＣＮである式■で表わ
される化合物を得るが、またはアルコキシカルボニルメ
チルイソシアネートと反応させて式中のＱがｃｏ２（炭
素原子数１〜４のアルキル）基で表わされる化合物を得
ることによりゐ・ゼ造される。 ω）　式中のＸが２−メチル−５−イミダシロン基であ
る式ｌで表わされる化合物は、次の反応式にしたがって
、相当する２−（アミノアルコキシメチル）−１，４−
ジヒドロピリジンをエテルＮ−（エトキシカルボニルメ
チル）アセトイミデートと反応させることにより得られ
る： （ＸＪ 反応は室温で生じ、たとえはエタノールのような低級ア
ルカノール溶媒中に反応物を俗ｊＱ’Ｆ　ｔ、た液を数
時間投打することにより都合良く行なわれる。 （ｈ）式中のＸが４−エトキシ力ルホ＝ルー　５−　ヒ
ドロキシ−（ＩＨ）−Ｌ、２．３−　トリアゾール基で
ある式Ｉで表わされる化合物は、次式：（式中、ｌヒ、
ｌヒ１、ｌヒ２およびＹは上述した定式のもの金表わす
。〕゛で表わされる相当する２−アジドアルコキシメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジンを、塩基の存在下でジエ
チルマロネートと反応させることＱ′こより得られる。 反応は、水素化ナトリウムを加えた低級アルカノール性
（６媒中で反応物を加熱することにより都合良く行なわ
れる。反応完了までには一般に速流下で２４時間あ’Ｉ
ＬＩｄ十分である。生成物を常法にしたがい単離し精製
する。 弐刀で表４」されるアジド出発物質おまひ式Ｘで表わさ
れるアミンはコーロツパ特許出願公告第８９１６７号に
記載されている。 ＜ｉ）　式中のＸが２−（１−オキソ−１，３−ジヒド
ロピロロ（２，８−ｂ）ピリジン）基を表わす式１の化
合物は、相当する２−（アミノアルコキシメチル）−１
，４−ジヒドロピリジン■）を、不活性有機溶媒だとえ
にアセトニ）　ＩＩル中酪酸掃去剤とえば炭酸カリウム
の存在下に２−ブロモメチル−３−エトキシカルボニル
ピリジンと反応させることにより得られる。反応完了１
でには還流下で１〜２日必要である。次いで常法によシ
牛成物を・Ｊ豹Ｐｉｌ［Ｌ、産前−１ｌｌ孕する。 す）式中のＸが１−（５−シアノ−３−メチルピリミジ
ン−２，４−ジオン）基である式Ｉの化合１勿は、相当
する２−（アミノアルコキシメチル）−１，４−ジヒド
ロピリジン（Ｘ）を低級アルシカノール浴媒中塩基のこ
Ｘ７跡にの存在下に、２−シアノ−八−エトキシ力ルボ
ニル−２−エトキシメチレン−Ｎ−メチルアセトアミド
と反応させることによりイ４ｔられる。一般にメタノー
ル中で２〜８時間還流すれば十分である。 （ｋ）　式中のＸが１−（ジヒドロ−ビロール−５−ジ
オン）基を表わす式Ｉの化合１勿は、４４当する２−（
アミノアルコキシメチル）−１．４−ジヒドロピリジン
■）を、不活性有機溶媒たとえＨ′フーセト二トリル中
で１〜２時間還流しなカニら無水マレイン酸と反応させ
ることによりイ仔られる。 化合物が細胞内へのカルシウムの移動をＩＴＩ　？ｌｔ
ｌｌ　ｆｉ−る能力は、摘出された心臓組織７）；イン
ビトロにおけるカルシウムイオン濃度の上昇に９．４シ
て示す１文名をこれらの化合物が低下させる行ピブｊに
よって示される。この試験は、らせん状に９３１１片し
たラット大動脈片を一方は固定し他方は力変１呉斌％（
ｆｏｒＣｅｔｒａνＬｓｔｉｕｃｅｒ　）に連結した状
態で１・−」ガｔ１−ることＶこより行われる。カリウ
ノ・イオンを４　’５　ｔ＋ｚＡ４の濃度で官有し、カ
ルシウムを＠肩しなシ１ノ旧理食塩ＩＩｋの浴にこの組
織を浸漬する。ナ誌ｆじカルシウムをビ４ットで浴に添
加し、２ｍＭの最；Ｉｆ％カルシウムイメーン濃度を得
る。生じた組織の収縮番（よυ起こる張力の変化ン記録
する。浴を空区して、菊ｒたな食塩液で直良し、４５分
後に食塩液中に各被験化合物がイｒ在した状０（１で試
験をＡｔ’！シ返す。反応を５０％１１（下させるのｔ
ｉｃ要した化合物の濃度を記録する。 本化合物の降圧活性は、自発性茜血王ラットまだは腎１
１茂住高血圧イヌにおいて経「１没、り降の血圧１♂１
′１＝下を訓示することによっても評価される。 ・１］１１・隻の状１′／．１３ぢよひ旨血圧を治療ま
たは予防する１’＋．Ｐこ百トに投与するためにｔよ、
本化合物の経口用唱は３１７均的な成人（１、先考（　
７　０　Ｉｃ９）につき１０２〜１　０　０　ｉ１’！
／の範囲であろう。蛇って典型的な成人−１、１者につ
き、個々の４）を剤１ブζはカプセル剤は一般に１１効
化合物１〜ｌＱＩＩＩｉｉｌを蓄剤学的に受答できる賦
形剤才１にｔｉｔキャリヤー中に宮治するであろう。静
脈内１（ン一りのための用ｉｆは、一般に・１イ・要に
応じ１回当だ９１〜１０ｍ）のＩＩａ囲であろう。実際
の（ＩＨ用に（ｄ．　＋λ師か個々の＋，ｊ．ｌ，者に
最１ｉ．つであると思われるワ３際留何Ａ　足−ｉ−る
であろう。これはその患者の年令、１１重および反応に
応じて変わると思わＪする。上記の用１、１は干物的な
Ｊｊ．ｂ　谷の一例であり、もちろんこ５１Ｌよりも商
いかまｌｒ−　＆．Ｊ：低い用ｉ１ｔ’＋飴囲が有益な
飼々のビＩＪもあり、このよう方場自も本発明の範囲に
包含される。 人体用には式（１）の化合物を一？Ｐ独で投−〜−する
ことができるが、　’Ｉ’Ｘ　ＰＣは，６、図ｆるＩ’
ｉ２　”ｊ−　、ｖ＊　ｉｔ，’５　ｉ−５　ヨＵ　本
’Ｎ弗的ＩＩＩ！！剤法に関連して選ＯＪ：れフ！・省
削学的キャリヤーと混合して投Ｊシされるであろう。た
とえに１これらはデンプンもしくは乳糖などの１・、：
（形削を会＆有する錠剤の形で、または単独のもしくは
賦形剤とｊａｒ　ａＬ　７’ｊ　カブ−１＝ル剤もしり
Ｑ，１小卯状１′．Ｉｌｌｉ（０υ？モｌｅ）でまだは
矯味驕外創もしくは着色剤を富有するエリキシル剤オた
は懸濁剤の形で４′予口１父与てきる。これらは非経口
１１ｂに、たとえは静脈内、バｈ肉内ｊ、７こは皮下に
投与することもできるａＪｌ−経口１９　Ｊ，ｉのノこ
めにｄ、これらを無菌水ｎｊ蔽のノ１チて１中月ＩＩる
ことが最良てあシ、これＱ１他の物質、たとえＶｌ浴准
を等張にするのに十分な塩またはダルコースを含イ１し
ていてもよい。 １追って他の観点においては、本猟明ｔ．ｉ　、式（１
）の化合物またはそれらの薬ｉ’ｉｌｌ学的に受容でき
る１」加塩、ならびに薬剤学的に受答できる希釈剤′ｆ
．たｔまギ−ｊ／　リヤーを含む薬剤組成物を提供する
。 本発明はヒトにおいて心１区状態の予防または治ｇ（を
含む循４１　＜％状態の処置に対し、またけ降圧薬とし
て用いられる式（１）の化合物、１だけそれらの４′、
剤学的に受容できる令」加塩も包含する。 以下の実ＭＭは本発明を説明するものである。 実施例１ ２−アミノ−６−（〔４−（２−クロロフェニル）−３
−エトキシ力ルポ三ルー５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
シメチル）−４−ピリミドンエタノール（５０ｍ１．）
中に塩酸グアニジン（０，２（１，９）、エチル４−（
（４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロビリｌシン−２−イルメトキシ）アセトアセテト
（０，９９，５’　）：１３よび１，５−ジアザビシク
ロＣ４，８，Ｕ］ノン−５−エン（０，３１）ｇ）が溶
Ｗｆ　Ｌだ溶液を５日間室を席で撹拌し、次いで蒸発さ
せる。残イ査をクロロホルム中に溶かし、２Ａ４塩１貞
、１０％炭酸す）　ＩＩウム水溶液および水で洗い、Ｍ
７　Ｓ　０４で乾燥し、蒸発させる。固形残渣を酢酸エ
チルから再結晶すると標記化合物（０，２８ｇ）が得ら
れる：　ｍ、１．１８５〜１８７℃。°実ｄ１り値：Ｃ
１５６，０８：＃、５．１４；／Ｖ、１１．８３゜Ｃ，
５ｌｉｘ５ＣｔＮｈＯ＊　（Ｄ理論値：Ｃ，５６，５０
：１１゜５．１５；＃、１１．４６％。 実施例２ ２−アミノ−６−（、（４−（２、８−ジクロロフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メト糸ジカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
〕メトキシメチル）−４−ピリミドン エタノール（８Ｃ）ｍｌ　）中にエチル４−（［４−（
２，ａ−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１、４−ジヒ
ドロピリジン−２−イルメトキシ）アセトアセテート（
０，７４，９）、１，５−ジアザビシクロ［，４，，８
，０］ノン−５〜エン（０，２５Ｎ）および塩酸グアニ
ジン（０，１’４ｇ）が溶解１〜だ溶液を５．５時間ｉ
！流加熱し、次いで蒸発させる。残１６をクロロホルム
中に溶かし、溶液を水、１０％炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で順仄トＩし浄し、無水硫醐マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残、・査を酢酸エチル中で砕き、得ら
れた沈）Ｗ物を集め、ジエチルエーテルで十分洗う。次
いで酢酸エチル／エタノールから再結晶させ、乾燥する
と１頃記化合物（０，２０ｇ）が得られる：　ｍ、、ｐ
。 ２２２〜２２５℃。実測値：Ｃ，５２，１０：ＩＩ。 ４．５６　：Ｎ、１０．５４゜Ｃ２５ＨｕＣ１ｔＮ＜Ｏ
ｓの理論値：Ｃ，５２，７８；Ｈ，４，６２；Ｎ、１０
．７０％。 実施１＋ｉｌ　８〜１２や 次の化合物が、式■１で表わされる適当な４−（ｌ、４
−ジヒドロピリジン−２−イルメトキシ）アセトアセデ
ートを式Ｖ１αで表わされる適当なアミジ／−ｆｌとは
グアニジンと反応させる実施例１−１たは２で記載した
方法（ｃ）の方法にょシ得られる。 実施例１２ ２−アミノ−６−（［４−（２，８−ジクロロフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メ）キシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕
メトキシメチル）−８−メチル−４−ピリミドン ジメチルホルムアミド（２０ＷＬｌ）中に２−アミノ−
６−（［４−（２，８−ジクロロフェニル）−３−エト
キシカルボニール−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメ
チル）−４−ピリミドン（０，５２ｆｌ　）、ヨードメ
タン（、、ｏ、ｔ　４　ｊＺ　）ぢよび炭酸カリウム（
０，１４ｇ）が″混合している液を、’ｊ：＋＜、１品
で４日間［１テ拌し、次いで蒸発させる。残渣をクロロ
ホルムと水との間に分配させ、有磯相を水で２度洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残ｌ査を
酢酸エチルから結晶化させると標記化合物（０，２８，
９）がイｊられる：　ｍ、ｐ、２０２〜２０５℃。実測
値：　Ｃ、５Ｂ、４２　；　Ｉｉ　、４．８７：Ｎ、　
１０’、４９゜ＣｕＨ２ＩｌｃＬ２Ｎ　４０６の理論値
二〇。 ｒｙｓ　６４：ｎ、４．８８：　Ｎ、１ｏ、４ｓ％。 実施例１３ 実施例１２に記載した方法により、出発物１１として６
．−（［４−（２，ａ−ジクロロフェニル）−８−エト
キシカルボニル−５−メトギアカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメチ
ル）−２−メチル−４−ピリミドンを用いると、６−（
［Ｌ−（２，８−ジクロロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−ジヒ
ドロピリジン−２−イル〕メトキシメチル）−２，３−
ジメチル−４−ピリミドンが・「りられる。 生成物の融点：１５３〜１５８℃。実測値：Ｃ。 ５　５、６　６　：Ｊｌ　、　５．０　９　：Ｎ，　７
．９　７。 ＣｎｌｉｎＣＬＪＪｓＯｓの理論値：Ｃ，５５．９８：
Ｈ。 ５、０　７　；＃　、　７．８　３％。 実施例１４ ７−（（４−（２．ｆ３−ジクロロフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメ
チル）−５−ヒドロキシイミダゾし１．２−＋ｚ）ピリ
ミジン エタノール（４０’Ｍ）中に２−アミノイミダゾリウム
スルフェート（　０．５　２　ｇ）、　エチル４−（（
４−（’２’．８ージクロロフェニル）−３−エトキシ
力）（Ｉボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）ア
セトアセテート（ｉ．５ｏＩりｇよび１、５−ジアザヒ
シクロ［４．３．０］／７−５−エン（　１．０　６　
ｇ）が混合している液を３．５時間堕流加熱し、次いで
蒸発させる。残渣をクロロポルムと水との間に分配させ
、有ｊｒ厖’Ｙ３回水で洗い、領水ｉ＋ｔｉ１：？．マ
グネシウムて乾煙し、蒸発させる。 残ｉｉ’ｔをンリカゲルＣ８ｆｌ）を用いたクロマトグ
ラフィにかけ、クロロホルムと０〜１容＠チメタノール
で１百出して４’Ｗ　製する。、４当なフラクションを
−１１−め、これを蒸発させ、残渣を酢酸エチルから晶
出させる、と儂記化合物（　’０．　２　８　、！／　
）が得られる＝？ンｔ．ｐ，１　８　７〜１８８℃。実
σ１り値：　Ｃ　、　５　４．７　８　；Ｈ　、　４．
　６　４　；　Ａ＋’　、　１　０．４　２　、　Ｃ，
、Ｈ，、Ｃｔ２Ｎ，Ｏ，　ノ理論値：Ｃ，５４．８５　
：Ｈ，４．４２　；＃，１０．２４％。 実施例１５ 出発物質として２−イミダゾリウムを用いて実施例１４
に記載の方法によ＃）次の化合物が１４られる。 実施例１６ ５　−　（〔４　−　（　２−クロロフェニル〕−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６ーメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ
メチル）−３−ピラゾロン ：ｒ−ｉ／−７１／（２０ｍ１）中にエチル４−（（４
−（２−クロロフェール）−８−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジヒド
ロピリジン−２−イル〕メトキシ）アセトアセテート（
ｏ、５ｏｇ）およびヒドラジン水和物（０，５０ｇ）が
溶解した溶液を室温で４日間保持し、次いでシＡ発させ
る。残渣をシリカゲル（１，０ｇ）を用いたクロマトグ
ラフィに逼け、ジクロロメタンと０〜５容ｉ％メタノー
ルで溶出して精製する。過当なフラクションを果め、こ
れを蒸発させ、残渣を酢酸エチルから晶出させると、標
記化合物（０，１８，９）が得られる：　ｒｎ、ｐ、２
０７℃。実測値：Ｃ，５７，１１；＃、５．１５；Ａｌ
。 ９．１９゜Ｃ，２１１２，Ｃ１Ｎ３０．の理論値ＩＣ，
５７，２０：Ｉｉ。 ５．２４；＃、９．ＩＵ％。 ￥　施　１列　１７ ２−アミノ−１−＜２−（（４−（２，８−ジクロロフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−
イル〕メトキシ）エチル〉−４−イミダシロン 飽和メタノール性アンモニア（ｌｏｎｇ）中に２−（２
，−［（＃−シアノーＮ−エトキシカルボニルメチル）
アミノコエトキシメチル）　−４−（２゜８−ジクロロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジン（０
，７０ｇ）が溶解した液を室温で１６時間撹拌し、次い
で蒸発さセる。＋Ｍ１形残渣をエタノールから再結晶す
ると、半水和物形の標記化合！ＩＦ１　（０，４６ｇ’
）が得られる一ｍ、ｐ。 １３４〜１３８℃。実測値：Ｃ，５１，８８；／Ｉ。 ５．２７；＃、１０．０２゜Ｃ２５ｌ１２ａ　Ｃ１ｔＮ
　＋Ｏａ・０．５１１２０の理論値：’Ｃ、，５１，６
８：Ｊｉ　、　５．０６　：＃　。 １０．４８％。 実施例１８ 実施例１７の方法にしたがって、出発物質として４−（
２−クロロフェニル）−２−（２−（、＃−シアノーＮ
−エトキシカルボニルメチル）アミノコエトキシメチル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを用いて、２
−アミノ−Ｉ−＜２−（Ｃ４−（，２−クロロフェニル
）−３−エトキシ力ルボニルー５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕
メトギシ）−エチ２し〉−４−イミダゾロ／が得られる
。生成物は手水和物形の特徴を示す：ｍ、ｐ。 ｔｉｏ　〜　１　・１３　℃。　ラｆ！、１ｆ１１１　
イｉｉＴ　：　Ｃｌ’　５　５．４　５　；　Ｉｉ　Ｔ
５．５６　；＃　、　１１．２０゜Ｃ２３Ｈ２７Ｃ４Ｎ
４Ｑ６・（Ｊ、５Ｈ２０の’ｌ！　１１ｉｔｉ　ｊ直　
：　Ｃ，５５，２０；　Ｉ）　、５．６０：Ｎ、１１．
２０％。 実施例１９ １−＜２−（Ｃ４−（２−クロロフェール）−３−エト
キシカルボニルー５−メトギシカルボニルー６−メチル
ーｉ、４−ジヒドロピリジン−２−イル〕ノドキシ）エ
チル〉イミダゾリジン−２゜５−ジオン メタノール（ｌ　ｍ、ｌ　）と、８８０アンモニア水（
２ｍｌ）中＆Ｃ１−＜２−（［４−（２−クロロフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−′２−イ
ル〕メトキシ）エチル＞−３−（エトキシカルボニルメ
チル）ウレア（１，０８ｇ）が溶−解した液を室７品で
１６時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をシリカ（２
，５ｇ）を用いたクロマトグラフ９にかけ、クロロホル
ムと０〜“４％ｙ／Ｖメタノールで溶出して；隋製する
。嫡当なフラクションを集め、萎発させ、酢酸エチルと
アセトンの混合物から固形残渣を再結晶すると標記化合
力（０，２０ｇ）が得られる：　ｎｔ、７＞、１４０℃
。実測値二Ｃ，５６，１’ｌ：ＩＩ、６．６４；Ｎ、８
．４Ｂ。 Ｃ２３Ｉノ、６ＣｔＮｓＯ７の理論イ直：Ｃ，５Ｇ、１
５；ＩＩ。 ５．３８　；　Ａｌ　、　８’、、Ｅｉ　４％。 実施例２０ １−＜２−（［４−（２−りＩＩＩ（ｆｆフェニル）−
３−工１・ベニジカルボニル− ６−メチル− イル〕メトキシ）エチル〉イミダゾリジン−２。 ４−ジオン メタノール（　４　０ｒｒｒｌ　）中に１−（２−（（
４−（２−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル〕メトキシ）エチル＞−’１−
（メトキシカルボニルメチル）ウレア（０，５２Ｆ）が
懸濁した液へ、水素化す）　ＩＩウム（６０ｒｎｙ　；
　８０％油中分散液）を加え、この混な物を室昌で１時
間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残ｔ１１を酢酸エ
チルと水との間に分配させる。 有償４■をＭ　ｙ　、”）０４で乾燥し、蒸発させ、残
渣をジエチルエーテル中で砕く。１１られた固形物を集
め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥すると、標記化合１
４．６（（１，４１ｇ　）が号られる：　ｒｎ−ｐ、１
０５〜１０７℃（分Ｍ）。実測値：　Ｃ、５６，２０：
Ｈ，５，５０；ｔｑ　、　ｓ、ａ　６゜Ｃｔｓｌｉ　２
６　ＣＬ八、Ｏｌの１′！ｐ論（直：Ｃ，５６，１６；
ＩＩ　、５．８　Ｒ；　）’ｖ　、８．５　４　％。 ′ノこ　施　しｉ、１２１〜２７ 仄の化合′吻が、式■で表わされる適当な出発物９１を
用いてダ６施例２０の方法により得られ、これらは表中
に示す形態上の特徴を有する。 ５遥４　ｈイｉｉ　ｆシリ　２８ １−＜２−　（（４−（２−クロロフェニル）−８−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボらルー６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）
エチル〉−２−メチル−５−イミダシロン エタノール（２０ｍ６）中に２−（２−アミノエトキシ
）メチル−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（１，
０２５’）とエチルＮ−（エトキシカルボニルメチル）
アセトイミゾ−）（０，４３ｇ）が溶解している液を室
温で１６時間撹拌し、７、’Ｉ：、いで蒸発させる。残
渣をシリカ（１０ｇ）を用いたクロマトグラフィにかけ
、ジクロロメタンとＯ〜５％Ｖ／Ｖメタノールで溶出し
て精製する。適当なフラクションを集めて蒸発させると
（ｌ記化合吻（０，０７，！ｉ＋）が摺られる：　ｒｎ
、１．１６７〜１６　’９し。’Ａｎｌｌｌｌ＋ｆｆ、
：　Ｃ、５８，８０：Ｈ、５，７９；＃。 ８．５５゜Ｃｕ１ｉｕＣ１ＮｓＯａのＴｈｉ　Ｎａ値：
Ｃ，５８，８８；ｌノ　、５．７　２　；　Ｎ　、８．
５　８　％。 実施例２９ １−＜２−（［４−（２−クロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）エ
チル〉−２−ピリドンテトラヒドロフラン（３０＋＋＋
ｇ）中に１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリドン
（６，１５ｇ）が溶解した液をテトラヒドロフラン（３
Ｑｍｌ）に水素化ナトリウム（８，Ｏｇ；８０％油中分
散液）が１１１濁した液へ４５分間かけて加える。混合
物料ｖ滉で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｇ　）にエチル４−クロロアセトアセテート（８，２８
ｇ）が溶解した液を３時間かけて滴加し、次いで室温で
１６時間撹拌する。反応混ば物をエタノール（ｌＱｍ／
）で処理し、副塩酸（１０ｍ／りへ性別し、ｒ＋Ｖｒ＊
エチルで抽出する。酢１：ｒ’９．エチル佃出ｆｆ！ｖ
ｆｉｉ９ｓ０４て乾燥し蒸発させると、褐色油状物のエ
チル４−（２−（２−ピリドン−１−イル）エトキシ〕
アセトアセテートが１得られ、これｉｉＮＭＲによると
純ＩＷ７５％である。この粗生成物（５，４ｇ）と酢酸
アンモニウム（１，５０ｇ　）がエタノ−ノー（２０ｍ
ｌ）中に溶解している液を３０分間５０℃に加熱し、メ
チル２−（２−クロロベンジリデン）アセトアセテート
（８，５７ｇ）で処理し、混合物を８時間還流加熱する
。反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエン中に溶かし、
２Ａ（塩酸で洗い、Ａ（ｆ　Ｓ　Ｏ４て乾燥し、蒸発さ
ぜる。残渣をシリカ（５０ｇ）を用いたクロマトグラフ
ィーにかけ、石油エーテル（ｂ、ｐ、４０〜６０℃）と
７０〜１００％Ｖ／Ｖジクロロメタンで溶出して精製す
る。適当なフラクションを集めて蒸発□させると、標記
化合物（０，１５ｇ）が得られる：　ｎｔ、ｐ、１１４
〜１１５℃。 実測値：Ｃ２６１，６６；１ｆ、５．５５；Ｎ、５．７
５゜ＣｎＨｎＣＬＩ’ｂＯ６の理論値：Ｃ，６−１，８
７：Ｈ。 ５．６５’、；　Ｎ　、５．７０％。 実　施　例　ａｏｇよび３１ 天の化合物が、式■８よび■で表わされる適当な出発物
質ン用いて興施１＋１１２９の方法によシ得られ、これ
らは表中に夾す形態上の！ｒ￥徴を示す。 実施例３２ １−（２−（１４−（２−クロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトギシ）エ
チル〉−４−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシ＝（
１ツノ）−１，２，３４リアゾール エタノール（８Ｌ＋＋ｌ）中に２−（２−アジドエトキ
シ）メチル−４，−（２−クロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトギシ力ルボニ＃　−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン（２，１７ｇ）、マロン
酸ジエチル（４，００ｇ）および水素化ナトリウム（０
，７５＃　；　８０％油中分ｉ’４’ｋ　ＩＴＶ、　）
が混合された液を１６時間頌流加熱し、次いで蒸ヅ［１
させる。残渣を０．ＩＡ／塩酸と酢酸エチルとの間に分
配させ、有機相を水で洗い１．、Ｎａ２５Ｏ＋で乾燥し
、蒸発させる。残渣をエーテル中で砕き、１りられた固
形物を集め、シリカ（８０ｇ）を用いたクロマトグラフ
ィにかけ、ジクロロメタンと０〜５％Ｖ／Ｖメタノール
で溶出して鞘１拉する。適当なフラクションを集めて蒸
発させると、標記化合物（０，８９ｇ）がイ）られる：
７ンｔ、ｐ、１２１〜１２４℃。実測値：Ｃ、５５，０
１：ＩＩ　、　５．４９　；Ｎ。 １０．０７゜ＣｚＪｌ　２ｏｃ、’ＬＨ＋Ｏａ　の１里
１．會値：Ｃ，５４，６９；１．１　、５．８２　：Ｎ
　、　１０．２１％。 実施例３３ ２−＜２−　（（４−（２、ａ−ジクロロフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシＪｉルボニルー
６−メチル−１，４−ジヒドロピリシン−２−イル〕メ
トキシ）エチル〉−１−オキシ＝ｌ１３−ジヒドロピロ
ロ（２、’　８−　ｂ　’３ピリジンアセＩ・ニトリル
（８０ｍｇ）中に２−（２−アミノエトキシ）メチル−
４−（２，８−ジクロロメタン／ｌ／　）　−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン（０，５０ｇ）、２−ブロ
モメチル−３−エトキシカルボニルピリジン（０，８１
，１および炭酸カリウム（０，５６ｇ、、　）が混合さ
れている４ｖを４１時間還流加熱し、ｐ過し、蒸発さぜ
る。残渣をシリカ（１０，９）を用いたクロマトグラフ
ィにかり、ジクロロメタンと０〜５％々乍メタノールで
溶出して精製う゛る。適当なフラクションを集めて蒸発
させ、残渣をエーテル中で砕く。得られた固形物を集め
、エーテルで洗い、乾燥すると、標記化合物（０，２２
，ｌが得られる：　ｍ、ｐ、１４７〜１４９℃。実測値
：　Ｃ、５７，９６：１１，５．０　’ＩＮＮ。 ７．４７゜Ｃ２７Ｈ２？Ｃｔｔ／’／ｓ　Ｏａの理論値
：Ｃ，５７，８６；１１　、４．８６　；Ｎ、　７．５
０％。 実施例３４ ５−シアノ−ｔ−＜２−（［４−（２−クロロフェニル
）−’８−エトキシカルボニルー５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
〕メトキシ）エチル〉−３−メチルピリミジン−２，４
−ジオン トリエブ−ルアミン１ｆ商を含むメタノール（２ｍｌ）
中に、２−（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２−
クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジ
ン（０，８２ｇ）および２−シアノ−Ｎ−エトキシカル
ボニル−２−エトキシメチレン−Ｎ−メチルアセトアミ
ド（０，，５ｇ’）が溶解した液を２時間還流加熱し、
トルエンＣ５ｍ１）で希釈し、蒸発させる。゛残渣をシ
リカ（５ｇ）を用いたクロマトグラフ、イにかけ、トル
エンと０〜１００　Ｔｏ　Ｖ／ｌ／　りＩＪロホルムで
溶出して精製する。 適当なフラクションを集めて蒸発させて、残渣を酢１浚
エチルとジエチルエーテルの混液から結晶化する。得ら
れた固形物を集め、アセトンとジイソプロピルエーテル
の混液から再結晶させると標記化合物（０，２５ｇ）が
得られる：ηｔ、、ｐ、１５５〜１５６℃。実測値：Ｃ
，５７，４６：ＩＩ、　５．０９　；、＃、１０．１３
゜ＣｕＨ２７ＣＬＮ＜０７の埋、揃値二〇。 ５７．５０　：ｌＩ、５．０８　；＃、１０．８２％。 実施例３５ １−＜２−（［４−（２−クロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）エ
チル〉マレ・ｆミドアセトニトリル（２ｍｌ）中に２−
（２−アミノエトキシ）メチル−４−（２−クロロフェ
ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（０，８
２′ｇ）８よび無水マレイン酸（０，２５，！７）７′
１；溶解した液を５０分間還流加熱し、無水酢酸（１ｍ
６）で処理する。 これヶさらに１時間還流加熱し、メタノール（２ｍ／り
で希釈し、さらに２０分間貸流加熱し、蒸発させる。残
渣を酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウム水溶液間に分配
させ、有機相をＮａ、２ＣＯ３で乾燥して蒸発させる。 残渣をシリカＣ３ｇ）を用いたクロマトグラフィにかけ
、トルエンと０〜１００％々乍クロロホルムで溶出して
精製する。 適当なフラクションを集めて蒸発させ、残渣をジエチル
エーテル中で砕く。得られた固形物を集めてアセトンと
ジイソプロピルエーテルの混液からＩ″１１１１結晶、
標記化合物（０，１８，ｉｎが得られる：シル、ｐ、１
４０〜１４１℃。実測値：Ｃ，５８，７７；１１．５．
Ｌ６：Ｎ、５．８５゜ＣＪｌ　ｔｉｃ　Ｌ　Ｎ　２０　
ｔの理論値：Ｃ，５８，９５；Ｈ，５，１５：Ｎ、５．
７８％。 ）４施例３６ 次の成分を配合して錠剤とする： ｍ９／綻 いずれかの実施例の生成物　１０ リン酸二カルシウム　１２０ ステアリン酸マグネシウム　１．８ ラウリル硫酸ナトリウム　０．２ 成分を十分混合し、圧縮し、造粒し、再度圧縮して所望
の径の錠剤とする。 実施例８７ 次の成分を配合してカプセル剤とする：ｍ！７／カプセ
ル いずれかの実施例の生成物　ｌＯ トウモロコシ澱粉　１２７ セルロース（微結晶）　１２７ ステアリン酸マグネシウム　５．４ ラウリル硫酸ナトリウム　０．６ 各成分を十分混合し、適当な大きさの硬質ゼラチンカプ
セルへ充填して成分を沈有させる。 調造例１ エチル４−（［４−（２−クロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）ア
セトアセテート テトラヒドロフラン（６（ＩＩ／り中に２−（［４−（
２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−パンヒドロ
ピリジン−２−イル〕メトキシ）酢酸（４，２４ｇ）が
溶解している液をカルボニルジイミダゾール（１，７０
Ｆ）とともに水冷処理し、このｉ１１合物を２．２５時
間０℃で撹拌する。ジメチルホルムアミド中に２，２−
ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンのナト
リウム塩が溶解している液〔ジメチルホルムアミド（８
０ｍｌ）中に２．２−ジメチル−１，８−ジオキサン−
４゜６−ジオン（１，４４，ｌと水素ナトリウム（Ｏ，
ａＯＩ；８０％油中分散液）が混合している液を３０分
間氷冷しながら撹拌することにより製造〕へ１０分１１
１１刀・けて前記溶液を滴加し、混合物を室温で１６（
１１間１゛「Ｌ拌し、次いで蒸発させる。残渣馨ジクロ
ロメタ゛ンに箔）管させ、ＩＡＩ塩酸と水で２度洗い、
Ａ４　ｙ　Ｓ　Ｏ，ｃ乾燥し、蒸発させる。残留油状物
（６ｇ）をエタノール（５０ｍｅ）中に溶かし、この溶
液を６時間加熱岨流し蒸発させる。父１１ｋをジエチル
エーテルに浴刀λし、１０％炭（・βナトリウム水ｍ液
で２１硯ごオロ塩化ナトリウム水浴液で１川］洗浄し、
Ａ、１９　Ｓ　Ｑ、で乾燥し、蒸発させる。残７占をシ
リカ（３０”ｌを用いたクロマトグラフィにかけ、ヘキ
サンと５〜１５％４乍酢酸エチルてＷ：出して棺ト（“
！する。 適当なフラクションを集めて蒸発させ、残渣をエタノー
ルから晶出させると、標記化合、吻（１，５ｇ）が得ら
れる：　ｍ、ｐ、８８〜８９℃。実１すｌｉｉ　：　Ｃ
＋５８．１８　”、Ｉｆ　、　５．７８　：Ｎ、　２．
８５゜ＣＪｉ２ＢＣＬＮＯ８の理論値：Ｃ、５８，８６
；／Ｊ、ｈ、７１；Ａ／、２．８４％。 １１１１４造例２ エチル４−（［４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシ力ルボニルー５−メトキシカル７１ζニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロビリジン−２−イルメト
キシ）アセトアセテート ジクロロメタン（２００ｍＪ）中にカルボニルジイミダ
ゾール（５，２０，！ｉ’）Ｅよび２−（［４−（２，
８−ジクロロフェニル）−１−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イルメトキシ）酢酸（ｔ４．ｎｏ、ｌが
溶解している液を、窒素雰囲気下型温にて２時間撹拌し
、次いでジクロロメタｙ（２００ｍ／）中にピリジｙ（
２’、４０．９）および２，２−ジメチル−１，８−ジ
オキサン＝４．６−ジオン（４，５６，！９）が溶解し
ている液さ８分間力・けて添加する。混合物を室温で２
．５時間１咲拌し、水、水冷２．５Ｍ塩Ｇ敷胞和プライ
ンの順Ｃ連Ｉ涜して抗争し、無水値ｌ″λλマク″ネシ
ウム燥し、族４？３孕・ぜる。残渣をエタノール（２０
０１ｄ）中に浴かし、この浴液を２．７５時間、＋４流
〃！１熱して蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中で
砕き、得られた固形物を集め、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥すると、標記化合物（９，０ｇ）が得られる：
　ｍ、ｐ、９９〜１０２℃。 製造例８〜６ 製造例１および２の方法により、降車な２−（ジヒドロ
ピリジン−２−イルメトキシ）　ｒ１’ｖ　Ｉｎから次
の化合物を製造する。 製造例７ ２−（２−〔（Ｎ−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チル）アミノコエトキシメチル）−４−（２−クロロフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジン 炭酸水素ナトリウム（０，３Ｊｉｌ）を含むクロロホル
ム（１０＋＋／）中に４−（２−クロロフェニルクー３
−エトキシカルボニル−２１２−（（７Ｖ−エトキシカ
ルボニルメチル〕アミノ〕エトキシメチル）−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン（１，２５ｇ）が溶解した撹拌溶液中へ臭化シアン（
０，３５，ｌｔ−加える。 混合物を室温で２０時間撹拌した後、蒸発させる。 残渣をジエチルエーテル中で砕き、得られた固形物を集
め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥すると半水和物の標
記化合物（０，８１ｇ）が得られる。 ｍ、１．１３２〜１３４℃。実ｄ（り値：　ｃ　、　５
６．９６　；Ｈ，５，６６：Ｎ、７．９４゜ＣｎＨ３，
ｌＣＩ　Ｎｓ　０７・０．５Ｂ２０の理論値：Ｃ，５６
，７６：Ｈ，５，８６：Ｎ。 ７．９４％。 製造例＆ 出発物質として４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−２１２−（（７Ｖ＝エトキシカ
ルボニルメチル）アミノコエトキシメチル）−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ンを用い製造例７の方法により、２−（２４（＃−シア
ノーへ−工トキシカルボニルメチル）アミン〕エトキシ
メチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メテ
＃−１，４−ジヒドロピリジンが得られる。 生成物は半水和物形で得られる：　ｍ、ｐ、　１４８〜
１５０℃。実測値：Ｃ，５３，０８；Ｈ，５，０４；Ｎ
、７．４６゜ＣｎＨ２ｏＣ１１２Ｎｓ０７・０．５１１
２０の理論値：Ｃ，５３，２８；Ｒ，５，３３：Ｎ、７
．４６Ｘ。 製造例ａ １−＜２−（［４−（２−クロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）エ
チルン−３−（シアンメチル）Ｔンレア ４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−２−ｉ２−（＃−（１−イミダゾリル。 カルボニル）アミン〕エトキシメチル１−５−メトギシ
力ルポニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（
０，９８１）、アミノアセトニトリル塩酸Ｊａ％　（０
，３０Ｊｉ’　）およびＮ−メチルモルホリン（０，４
４５Ｊの溶液を２０時間室温で４″Ｊ′を拌し、その後
冶発させる。残渣をシリカ（１０，９）を用いたクロマ
トグラフィにかけ、ジクロロメタンと０〜５タロυ／Ｖ
メタノールで溶出して精製する。適当なフラクションを
集めて蒸発させ、固形残渣をエタノールから４＋）結晶
させると半水和物形の標記化合物（０，５０ｙ）が得ら
れる：　ｍ−ｐ、　ｌ　４５〜１４７　℃Ｑ　？＜（ｉ
ｔリイ直　：（、”、５５．３４　：Ｉｌ、５．８４　
；＃　、　ｌ　１．３３゜Ｃ２３ｆ１２７ｃｅＮ４０ｔ
ｖ　（１，５Ｈ２Ｑ　］理論値Ｃ，５５，２５：ＪＪ、
５．６０　：Ｎ、１１．２１％。 製造例ＩＱ ４−（２１’ロロフエニル）−３−エトキシカルボニル
−２−４２−［Ｎ−（１−イミダゾリルカルボニル）ア
ミノ〕エトキシメナル）−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン テトラヒドロフラン（５００ｍε）中［２−（２−アミ
ノエトキシ〕メチル−４−（２−クロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピ。 リージン（２０，４，９）、カルボニルジイミダゾール
（８，９ｇ）およびＮ−メチルモルポリン（２０ｒｙｅ
）が溶解している液を２時間室温で撹拌し、仄いて蒸発
させる。残渣を酢酸エチルと水との間に分配させ、有機
相を水で洗い、Ｎα２δ′０４で乾煙し、蒸発させる。 同形残液をジエチルエーテルで洗い乾燥すると、標記化
合物（１６，６，１がイｎられる二ｍ、ｐ、１４９〜１
５１　℃。実（Ｉｌｌ値：　Ｃ、５７，３５；Ｈ，５，
５４；＃、１゜１２２゜ＣＪｉｎＣｌｌ　Ｎ４Ｑ、の理
論値：Ｃ２５７，５４：Ｉｆ、５−４３：Ｎ、１ｌ−１
８Ｘ。 製造例ＩＬ １−（２−（［４−（２−クロロフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシ）エ
チル、＞−１−（シアノメチル）ウレア アセトニトリル（４０＋＋／）中に２−（２−アミノエ
トキシ）メチル−４−（２−タロロフエニノリー３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン（４，０８，９）、クロ
ロアセトニトリル（１，２Ｍ）および炭１゛ホカリウム
（１，２０，！ｉ＋）が７昆合している欣を１６時間遠
流加熱し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル
中で６′１゛・き、得られた固形物を乾燥し、シリカ（
４０Ｉ）を用いたクロマトグラフィにかけ、ジクロロメ
タンと０〜５％Ｖ／Ｖメタノールで溶出して精製する。 適当なフラクションを集めて然うらさせると、４−（２
−クロロフェニル）”−２−（２−（＃−シアノメチル
）アミノ−エトキシコメチル−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４＝ジヒ
′ト′ロピリジン粗生成物（２，０ｇ）が得られる。 水（１５ｗｔ）とジオキサン（１５ｍｇ）中に前記生成
ｌ＃Ｊ（ｉ、ｏｙ）とシアン酸カリウム（ｏ、３５ｇ）
が溶解した液へ酢酸（０，５，！ｌｌりを加え、混合物
を１６時間室温で撹拌した後、蒸発させろ。残渣を酢酸
エチルと水との間に分配させ、有機相をＮａ、Ｓｏ、で
乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカ（ｌＯＩ）を用いた
クロマトグラフィにかけ、ジクロロメタンと０〜５％υ
／Ｖメタノールで溶出して精製する。適当なフラクショ
ンを集め蒸発させると、標記化合物（５３ｍ？）が得ら
れる：ｍ、ｐ。 １９０〜１９１　℃。　フ−ｉ　１ｆｔｌｌ　イ直　Ｉ
Ｃ、！ｉ６．３４　：ｆ／　。 ５．８０　：　Ｎ　＋　Ｉ　Ｏ，９９ｏＣｔｓｌｂｒＣ
１ｌＮ４（ｋの理論ＩＮ　：に、　５６．２７　：１１
．５．５０　：Ｎ、　＋　１．４２タロ。 ！！造例１２゜ ２−（２−−１ミノエトキシ）メチル−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
）キシカルボニルー６−メチ＃−１，４−ジヒドロピリ
ジンを出うら物質とし、製造例１１に記載の方法により
、１−（２−（［４−（２，３−ジクロロフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトギシ力ルポニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メ１
キシ１エチル＞−１−１シ丁ツメナル）ウレアを製造す
る。生成物は発泡体状である。Ｒｆ（シリカ；クロロホ
ルム、メタノール、水酸化アンモニウム；８０：２０：
ｌ）０．７゜ ’Ｉ”ｌ’　ｉ１出願人　ファイザー・コーポレーショ
ン（外５名）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　次式： （式中、 Ｒはアリールまたはへテロアリール基を弄わし、／（’
   およびＲ２は各々独立して炭素原子数１〜４のアルキル
   基または２−メトキシエチル基を衣わし、 Ｘは水酸基またはオキソ基１個以上で置換され、場合に
   より別の５−または６員窒素ぼ有複素猿式項に融合して
   もよい５−または６員窒素苫有代素環式項を表わし、該
   複素環式環または別のｌａ！１合俵素合成素環式環によ
   りさらに１１１／；４以上の炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基、フェニル基、ＣＭ、　Ｎ（Ｒ”）７、（Ｃ１１２
   ）？、Ｉｃ　Ｑ、、Ｉｔ　’または（Ｃ１１２）　、ｒ
   ｒＬＣＯＮ　（Ｒ３）ｔにより置換されてもよく、その
   際各Ｒｓは独立してＨもしくは炭素原子数１〜４のアル
   キル基を表わすか、または２個のＲ３がこれらが結付す
   る窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、
   モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（炭素原子数１〜
   ４のアルキル）−ピペラジニル基を表わし、ｍは０また
   は１を衣わし、 Ｙは−（ＣｌＩ２八−１Ｃｌ１ｔＣＩＩ　（Ｃ１ｉ、）
   −またはＣｌ１ｐＣ（Ｃ１１ｓ）ｔ−を表わし、ｎは、
   Ｘが環炭素原子を弁してＹに結合する場合１〜３を衣わ
   し、またＸが項蒙素原子を介してＹに結合する場合２も
   しくは３を衣わす。）で表わされる１、４−ジヒドロピ
   リジン化合物およびその薬剤学的に受容できる塩。
2. （２）式中、ＩＣがアリール基を衣わし、該アリール基
   は未置換またはニトロ、ノ・ロゲン原子、炭素原子数１
   〜４のアルキル、炭素原子ｉｆ〜４のアルコキシ、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノ基から各々独
   立して選択された置換基１個もしくは２個で置換された
   フェニル基、または１−もしくは２−ナフチル基を衣わ
   すか；またはＲがへテロアリール基葡衣わし、該ヘテロ
   アリール基はベンゾフラニル基；ベンゾチ、エニルｓ：
   場合によりメチル、メチルチオ、シアノもしくはハロゲ
   ン原子で場合により置換されてよいピリジル基；キノリ
   ル基：ペンゾオギサゾリル基：ペンゾチアゾリル基：フ
   リル基：ビリミジニル基；チアゾリル７’ｌ！”　２＋
   　１　＋　３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基；
   ２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル基または
   場合によりハロゲン原子もしくは炭素原子数１〜４のア
   ルキルにより一置換すれてもよいチェニル基を表わす特
   許請求の範囲第１Ｊｊ−１記載の化合物。
3. （３）式中のＲが２−クロロフェニル基または２゜３−
   ジクロロフェニル基ｆ、弄わす特許請求の範囲第２項記
   戦の化合物。
4. （４）式中のＸが２−１４〜または５−イミダシロン、
   ３−ピラゾロン、ビロリン−２，５−ジオン、イミダゾ
   リジン−２，４−ジオン、２−ピリドン、３−ビペラジ
   ノイ、４−ピリミドン、ピリミジン−２，４−ジオン、
   ５−ヒドロキシ−（ｌＢ）−１，２，３−）リアゾール
   または１−オキソ−１，３−ジヒドロピロロ（２，３ｂ
   ）ピリジンであり）これらの基のいずれもが場合により
   アミノ、低級アルキル、カルバモイルまたはＣＮ基で１
   １子換されていてよい特許請求の範囲第１項〜第３項の
   いずれか１項に記載の化合物。
5. （５）　式中のＸが１−（２−アミノ−４−イミダシロ
   ン）、１−（イミダゾリジン−２，４−ジオン）、１−
   （４−アミノ−２−イミダシロン）、２−（１−オキソ
   −１，３−ジヒドロピロロ［２，３ｂ）ピリジン）、６
   −（２−アミノ−４−ピリミドン）または６−（２，３
   −ジメチル−４−ピリミドン）である特許請求の範囲第
   ４坦記載の化合物。
6. （６）　式中のＲ１がＣＩＪ３であり、Ｒ２がＣ２１−
   １，である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１
   項に記載の化合物。
7. （７）　式中＋７）　Ｙ　カー　（Ｃ１ｉｔ）ｔＬ−′
   ｃ６す、ｎが１または２である特許請求の範囲第１項〜
   第６項のいずれか１項に記載の化合物。
8. （８）２−アミノ−１−（２−＜［４−（２，３−ジク
   ロロフェニル）−３〜エトキシカルボニル−５、−メト
   キシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−２−イル］メトキシ〉エチル）−４−イミダシロン
   ； １−（２−＜（４−（２，３−ジクロロフェニル）−３
   −エトキシカルボニル− ルボニル−６−メチル−１．４−ジヒドロヒリシン−２
   −イル〕メトキシ〉エチル１−イミダゾリジン−２，４
   −ジオン； ４−アミノ−１−（２−＜（４−（２．３−ジクＯＴ：
   Ｉフェニル）−３−エトキシカルボニル−−メトギシ力
   ルポニル−６−メチル−１，４−ジヒトロヒリジン−２
   −イル〕メトキシ〉エチル）−２−イミダシロン： ２−（２−＜１４−（２．３−ジクｏｏフェ＝ル）−３
   −エトキンカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
   メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキ
   シ〉エチルｌ−１−オキソ−１，３−ジヒドロピロ・口
   （２．３−６）ピリジン； ６−（［４−（２．３−ジクロロフェニル）−３−エト
   キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
   −１．４−ジヒドロピリジン−２−イル〕メトキシメチ
   ルｌ−２．３−ジメチル−４−ピリミドン二′または ２−アミノ−６−（（４−（２．３−ジクロロフェニル
   ）−３−エトキシカルボニル−５　−　メ−）キシカル
   ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−
   イル〕メトキシメチル）−４−ヒリ　ミ　トン　； である特許請求の範囲第１項Δｒ２載の化合物。
9. （９）　？に式： （式中、 １ｉはアリールまだはへテロアリール基を衣わし、Ｒ’
   および１？２は各々独立して炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基または２−メトキシエチル基を弄わし、 Ｘは水酸基寸たはオキソ基１個以上で置換され、場合に
   より別の５−または６員鷺素含有複素＊式屋にに・礎台
   してもよい５−または６員窒素谷有復素乍式・瑠を著わ
   し、該複素ル式壌または別のｒ畦合複素猿式環は場合に
   よりさらに１１１弓以上の炭素原子数１〜４のアルキル
   基、フェニル基、ＣＮ、Ａ’　（Ｒ３）２、（Ｃ１ｉＣ
   １１２）、Ｉｉ”　−４たは（Ｇ１１２）　ｔｎＣＯＡ
   ’　（Ｒ”　）ｔ　４”−より置換さオしてもよく、そ
   の除名Ｒ”は独立してＨもしくは炭素原子数１〜４のア
   ルキル基を表わずか、または２個のＩ＜３がこれらが結
   合する象索原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジ
   ノ、モルホリノ、ピペラジニルゝまたはＮ−（炭素Ｌ％
   ｊ子数１〜４のアルキル）−ピペラジニル基を衣わし、
   ｍ１ｉＯまたは１を表わし、Ｙは−（Ｃ１１，）？Ｌ−
   １−ＣＨｔＣＨ（ＣＢｓ）−またはＣＨ２Ｃ（ＣＨｓ）
   ｔ−を表わし、 ｎは、Ｘ７５に環炭素原子を介してＹに結合する場合１
   〜３を表わし、またＸが加屋累原子を介してＹに結合す
   る場合２もしくは３を表わフ。）で赤わされる化合物ま
   たはその桑−１ｌｌ学的（（受容できる塩、および薬剤
   学旧に受容できる希釈剤もしくはキャリヤーを含む薬剤
   組成物。 （ＪＪ）　ヒトにおける心臓状態の予防または治療を営
   む心臓血管の状態の処置のため、または［，１・止剤と
   して使用する特許請求の範囲第９項記載の薬剤組成物。