JPH0321555B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なセフエム化合物の製造法に関
するものであり、さらに詳細には、抗菌剤として
有用な７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸
およびその塩の製造法に関するものである。 この発明によつて提供されるセフエム化合物の
製造法は下記反応式によつて表わされる。 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
R²はカルボキシまたはそのエステル、R³は水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
またはシクロ（低級）アルキルをそれぞれ意味す
る］ この明細書で述べられる用語および定義は下記
の通りである。 ２−アミノまたは２−保護アミノチアゾール−
４−イル基は、２−イミノまたは２−保護イミノ
チアゾリン−４−イル基と互変異性の関係にあ
る。前記チアゾリル基とチアゾリニル基の互変異
性は下記平衡式で示すことができる。 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
R¹′イミノまたは保護されたイミノを意味する） したがつて、前記式で示される２つの基は本質
的に同一であり、そのような基を含む異性体は同
一化合物とみなされる。それ故、分子中にそのよ
うな基を有する化合物の各互変異性体は両方共こ
の発明の範囲に含まれる。この明細書では、便宜
上「２−アミノ（または保護アミノ）チアゾール
−４−イル」という表現と、式 （式中R¹は前と同じ意味） をもつて包括的に表現することとする。 R¹で示される「保護されたアミノ」における
「保護基」は一般的なＮ−保護基であつて、例え
ば置換または非置換アリール（低級）アルキル
（例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、
４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル等）、ハロ（低級）アルキル（例えばトリク
ロロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロメ
チル等）、テトラヒドロピラニル、置換フエニル
チオ、置換アルキリデン、置換アラルキリデン、
置換シクロアルキリデン、アシル等が例示され
る。 該保護基における「アシル」としては、置換ま
たは非置換低級アルカノイル（例えばホルミル、
アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等）、置換または非置換アリール（低級）アル
カノイル（例えばフエニルアセチル、フエニルプ
ロピオニル等）、置換または非置換低級アルコキ
シカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第
３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、２
−ピリジルメトキシカルボニル等）、置換または
非置換アリール（低級）アルコキシカルボニル
（例えばベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等）、低級シクロアルコキシカルボ
ニル（例えばシクロペンチルオキシカルボニル、
シクロヘキシルオキシカルボニル等）、８−キノ
リルオキシカルボニル、サクシニル、フタロイル
等が例示される。 さらに、この保護基には硼素化合物、珪素化合
物、アルミニウム化合物または燐化合物とアミノ
基との反応生成物も含まれ、そのような化合物と
しては、トリメチルシリルクロライド、トリメト
キシシリルクロライド、ボロントリクロライド、
ブトキシボロンジクロライド、アルミニウムトリ
クロライド、ジエトキシアルミニウムクロライ
ド、二臭化燐、二臭化フエニル燐等が挙げられ
る。 R²で示されるカルボキシのエステルの好まし
い例としては、アルキルエステル（例えばメチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチル
エステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、
１−シクロプロピルエチルエステル等）、アルケ
ニルエステル（例えばビニルエステル、アリルエ
ステル等）、アルキニルエステル（例えばエチニ
ルエステル、プロピニルエステル等）、アルコキ
シアルキルエステル（例えばメトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシ
メチルエステル、１−メトキシエチルエステル、
１−エトキシエチルエステル等）、アルキルチオ
アルキルエステル（例えばメチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエ
チルエステル、イソプロピルチオメチルエステル
等）、ハロアルキルエステル（例えば２−ヨード
エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチル
エステル等）、アルカノイルオキシアルキルエス
テル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、パルミトイルオキシメチルエステル等）、ア
ルカンスルホニルアルキルエステル（例えばメシ
ルメチルエステル、２−メシルエチルエステル
等）、置換または非置換アラルキルエステル（例
えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエス
テル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジル
エステル等）、置換または非置換アリールエステ
ル（例えばフエニルエステル、トリルエステル、
第３級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリ
チルエステル等）、シリル化合物（例えばトリア
ルキルシリル化合物、ジアルキルアルコキシシリ
ル化合物またはトリアルコキシシリル化合物）と
のエステル、例えばトリアルキルシリルエステル
（例えばトリメチルシリルエステル、トリエチル
シリルエステル等）、ジアルキルアルコキシシリ
ルエステル（例えばジメチルメトキシシリルエス
テル、ジメチルエトキシシリルエステル、ジエチ
ルメトキシシリルエステル等）、トリアルコキシ
シリルエステル（例えばトリメトキシシリルエス
テル、トリエトキシシリルエステル等）等が例示
される。 R³における「低級アルキル」としては例えば、
メチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられ
る。 R³における「低級アルケニル」としては例え
ば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル等が
挙げられる。 R³における「低級アルキニル」としては例え
ば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げら
れる。 R³における「シクロ（低級）アルキル」とし
ては例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等が挙げられる。 この発明の製造法を以下に説明する。 目的化合物（）およびその塩は、化合物
（）またはその塩に、化合物（）またはその
塩を反応させることによつて得られる。 原料化合物（）は新規化合物であり、下記方
法によつて製造される。

【表】 ↓

【表】 （式中、R¹およびR²は前と同じ意味） 化合物（）の例としては、ヒドロキシルアミ
ン、低級アルコキシアミン（例えばメトキシアミ
ン、エトキシアミン、プロポキシアミン、ブトキ
シアミン等）、低級アルケニルオキシアミン（例
えばビニルオキシアミン、アリルオキシアミン、
プロペニルオキシアミン、ブテニルオキシアミン
等）、低級アルキニルオキシアミン（例えばエチ
ニルオキシアミン、プロピニルオキシアミン、ブ
チニルオキシアミン等）またはシクロ（低級）ア
ルコキシアミン（例えばシクロブトキシアミン、
シクロペンチルオキシアミン、シクロヘキシルオ
キシアミン等）が例示される。 化合物（）の塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩等が含まれる。 反応は、通常、水、アルコール等の他、この反
応に悪影響を与えない溶媒等の溶媒中で行なわ
れ、反応温度は冷却ないし加熱の範囲から適宜選
択される。 化合物（）の塩を使用する場合は、例えば水
酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属
（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属
（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、燐酸アルカ
リ土類金属（例えば、燐酸マグネシウム、燐酸カ
ルシウム等）、燐酸水素アルカリ金属（例えば、
燐酸水素２ナトリウム塩、燐酸水素２カリウム塩
等）等の無機塩基、酢酸アルカリ金属（例えば、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、トリアルキ
ルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン、１，５−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有
機塩基のような塩基の存在下に行なわれる。 次に本発明の実施例を述べる。 原料化合物（）の製造 製造例 (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステルの塩酸塩（９
ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（24.81
ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（９ml）を乾燥酢酸エチル（100ml）に加
え、45℃で１時間撹拌した。 他方塩化ホスホリル（8.4ml）を、ジメチルホ
ルムアミド（4.0ml）と乾燥酢酸エチル（16.0ml）
の氷冷下撹拌混液中に滴下し、しばらく撹拌を続
けた。この溶液に、酢酸エチル（240ml）と２−
（２−ホルムアミド−４−チアゾリル）グリオキ
シル酸（5.35ｇ）を−３℃で徐々に加え、得られ
た混合物を同温度で15分間撹拌した。この溶液
を、前記で得たセフアロスポリン化合物含有溶液
中に−15℃で滴下し、更に30分同温度で撹拌し
た。水（50ml）を更に加え、析出物を濾取水洗
後、減圧下に５酸化燐で乾燥すると、７−［２−
（２−ホルムアミド−４−チアゾリル）グリオキ
シロイルアミノ］−３−セフエム−４−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル（7.124ｇ）が得
られた。酢酸エチル層を分離し、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥
した。これを減圧下に濃縮すると上記と同じ目的
物質（1.03ｇ）が回収された。総収量8.154ｇ I.R.νヌジヨール max：1775，1725，1650cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.65（2H，ｍ），
5.17（1H，ｄ，Ｊ＝5.2Hz），5.42（2H，ｓ），
5.90（1H，dd，Ｊ＝5.2Hz，7.8Hz），6.66（1H，
ｔ，Ｊ＝5.0Hz），7.67（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.39（1H，ｓ），
8.55（1H，ｓ），9.87（1H，ｄ，Ｊ＝7.8Hz） (2) ７−［２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）グリオキシロイルアミノ］−３−セフエム
−４−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（3.0ｇ）、メタノール（60ml）およびテトラヒ
ドロフラン（80ml）の混合物を、10％パラジウ
ム−炭素（1.5ｇ）、酢酸（10ml）およびメタノ
ール（10ml）の混合物中に窒素ガス雰囲気中で
加え、常圧且つ室温下に４時間接触還元を行な
つた。生成した混合物を濾過し、濾液を減圧下
に濃縮した。析出物を濾取し、ジイソプロピル
エーテル（50ml）で洗浄した後乾燥すると、粉
末（1.34ｇ）が得られた。水（100ml）と酢酸
エチル（100ml）の混合物をこの粉末に加え炭
酸水素ナトリウムでPH6.0に調整した後水層を
分離し酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗
浄した。残つたエーテルは、窒素ガスを吹き込
むことによつて留去し、10％塩酸で水溶液をPH
2.0に調整した。得られた結晶を濾取し５酸化
燐で乾燥すると、７−［２−（２−ホルムアミド
−４−チアゾリル）グリオキシロイルアミノ］
−３−セフエム−４−カルボン酸（0.47ｇ）が
得られた。一方濾液の方は減圧下に濃縮し、残
渣にジエチルエーテルと石油エーテルの混液を
加えて結晶化させた。これを濾取しジエチルエ
ーテルと石油エーテルで洗浄し減圧下に乾燥す
ると上記と同じ目的物質（1.1ｇ）が得られた。
総収量1.57ｇ I.R.νヌジヨール max：1780，1670cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.63（2H，ｍ，Ｊ
＝４Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝5.2Hz），5.87
（1H，dd，Ｊ＝5.2Hz，8.2Hz），6.53（1H，
ｔ，Ｊ＝４Hz），8.42（1H，ｓ），8.59（1H，
ｓ），9.83（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz） (3) ７−［２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）グリオキシロイルアミノ］−３−セフエム
−４−カルボン酸（2.44ｇ）のメタノール（40
ml）溶液に、氷冷下、濃塩酸（2.44ｇ）メタノ
ール（10ml）の混合物を加え20〜22℃で５時間
撹拌した後濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、
残渣に水（100ml）を加え、撹拌下に炭酸水素
ナトリウムを加えてPH6.5としてから濾過した。
濾液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸を加えて
PH3.5とした。生成した沈殿物を濾取し、水洗
後減圧下に５酸化燐で乾燥すると、７−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシロ
イルアミノ］−３−セフエム−４−カルボン酸
（0.492ｇ）が得られた。濾液と洗液を、多孔質
非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」
（商標、三菱化成工業株式会社製）のカラムク
ロマトグラフに展開し、15％イソプロパノール
で溶出した。イソプロパノールを減圧下に留去
し、残留液を凍結乾燥すると上記と同一の目的
物質（1.561ｇ）が得られた。総収量2.053ｇ I.R.νヌジヨール max：1780，1668cm^-1 N.M.R.δ（D₂O，ppm）：3.57（2H，ｍ），5.17
（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz），5.78（1H，ｄ，Ｊ＝
4.8Hz），6.33（1H，ｍ），8.26（1H，ｓ） 実施例 １ ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリ
オキシロイルアミノ］−３−セフエム−４−カル
ボン酸塩酸塩（1.78ｇ）の水（100ml）溶液に、
氷冷撹拌下炭酸水素ナトリウムを加えてPH6.0に
調整した。酢酸ナトリウム（0.38ｇ）とメトキシ
ルアミン塩酸塩（1.37ｇ）をこの溶液に加え、炭
酸水素ナトリウムでPH7.0に調整した後、48℃で
１時間撹拌した。この液を酢酸エチル（200ml）
とジエチルエーテル（100ml）で順次洗浄し、こ
の混液に窒素ガスを吹き込んでジエチルエーテル
を留去した。水溶液に氷冷撹拌下10％塩酸を加え
ることによつてPH3.5とした。析出物を濾取し水
洗後減圧下に５酸化燐で乾燥すると、７−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、120mg）が得られた。母液を、
多孔質非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−
20」（商標、三菱化成工業株式会社製）のカラム
クロマトグラフに展開し、40％水性アセトン溶出
した。抽出液を減圧下に濃縮し凍結乾燥し、更に
５酸化燐で乾燥させると、同一の目的物質（950
mg）が得られた。全収量1070mg。 I.R.νヌジヨール max：3460，3290，3150，1780，
1655，1623cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，broad
ｓ），3.84（3H，ｓ），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.84（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.52（1H，ｔ），6.76（1H，ｓ），7.26（2H，
broad ｓ），9.65（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ 実施例１の方法に準じ、下記の化合物を得た。 (1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） I.R.νヌジヨール max：3350−3200，1770，1670，
1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，broad
ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.47（1H，ｔ，Ｊ＝
４Hz），6.67（1H，ｓ），9.47（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz） (2) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） I.R.νヌジヨール max：3500，3300，3200，1785，
1625，1600cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.20（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），3.57（2H，ｍ），4.08（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83
（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.47（1H，
ｍ），6.73（1H，ｓ），7.20（2H，ｍ），9.58
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (3) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロポキシイミノアセトアミド］−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） I.R.νヌジヨール max：3250，1770，1650，1660，
1620cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.93（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.67（2H，sextet，Ｊ＝７Hz），
3.60（2H，ｍ），4.03（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83（1H，dd，Ｊ
＝５Hz，８Hz），6.48（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz），
6.70（1H，ｓ），7.18（2H，ｍ），9.53（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (4) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ブトキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） I.R.νヌジヨール max：3320，1775，1660cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.88（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.1−1.9（4H，ｍ），3.58（2H，
broad ｓ），4.05（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），5.08
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.80（1H，dd，Ｊ＝
５Hz，８Hz），6.44（1H，broad ｓ），7.18
（2H，ｓ），9.51（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (5) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンチルオキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体） I.R.νヌジヨール max：3300，1775，1650，1540cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.6−2.0（9H，
ｍ），3.56（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz），4.03（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.81（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.46（1H，
ｔ，Ｊ＝４Hz），6.69（1H，ｓ），7.20（2H，
ｓ），9.15（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (6) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヘキシルオキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体） I.R.νヌジヨール max：3250，1760，1640，1600cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.88（3H，ｍ），
1.1−1.9（8H，ｍ），3.60（2H，ｍ），4.06
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），5.10（1H，ｔ，Ｊ＝
５Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.46（1H，ｍ），6.70（1H，ｓ），7.26（2H，
ｍ），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (7) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） I.R.νヌジヨール max：3300，1780，1660，1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.67（2H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），4.67（2H，ｍ），5.17（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.25（1H，ｍ），5.50（1H，ｍ），
5.90（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.03（1H，
ｍ），6.55（1H，ｍ），6.80（1H，ｓ），7.50
（2H，ｍ），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (8) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトア
ミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体） I.R.νヌジヨール max：3500，3300，1780，17 ０，1660，1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.48（1H，ｍ），
3.67（2H，ｍ），4.80（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.88（1H，dd，Ｊ
＝５Hz，８Hz），6.55（1H，ｍ），6.85（1H，
ｓ），7.33（2H，ｍ），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (9) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） I.R.νヌジヨール max：3350，1775，1665，1620，
1540cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.8−2.2（10H，
ｍ），3.60（2H，broad ｓ），4.04（1H，ｍ），
5.09（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83（1H，dd，Ｊ
＝５Hz，9.Hz），6.45（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz），
6.67（1H，ｓ），7.19（2H，ｓ），9.48（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
   R²はカルボキシまたはそのエステルを意味する） で示される化合物またはその塩に、 一般式 R³−ONH₂ （） （式中、R³は水素、低級アルキル、低級アル
   ケニル、低級アルキニルまたはシクロ（低級）ア
   ルキルを意味する） で示される化合物またはその塩を反応させ、 一般式 （式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ前と同じ
   意味） で示されるセフエム化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とするセフエム化合物またはその塩の製
   造法。