JPH0246593B2

JPH0246593B2 -

Info

Publication number: JPH0246593B2
Application number: JP55029676A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Ueda; Masakazu Kobayashi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1980-03-06
Publication date: 1990-10-16
Also published as: EP0036510A2; EP0096903A2; DE3167258D1; ATE10372T1; EP0036510A3; JPS56125392A; US4368325A; EP0036510B1; EP0096903A3

Description

【発明の詳細な説明】この発明は抗菌剤として有用なセフアロスポリ
ン誘導体およびその塩類の製造法に関するもので
あり、次の反応式で示される。

［式中、R¹は低級アルキル基、R²はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、X¹およびX²
はハロゲンをそれぞれ意味する］この明細書で用いる用語および定義について説
明すると、次の通りである。

下式で示される部分構造は、シン異性体を意味する。

低級の語は、特にことわらない限り１ないし６
個の炭素原子を含む基を包含する。

保護されたカルボキシ基としては、例えばエス
テル化されたカルボキシ基が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基におけるエステ
ルとしては、メチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第３級ブチル
エステル、ペンチルエステル、第３級ペンチルエ
ステル、ヘキシルエステル、１―シクロプロピル
エチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニ
ルエステル、アリルエステル等の低級アルケニル
エステル、エチニルエステル、プロピニルエステ
ル等の低級アルキニルエステル、メトキシメチル
エステル、エトキシメチルエステル、イソプロポ
キシメチルエステル、１―メトキシエチルエステ
ル、１―エトキシエチルエステル等の低級アルコ
キシ（低級）アルキルエステル、メチルチオメチ
ルエステル、エチルチオメチルエステル、エチル
チオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエ
ステル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエ
ステル、２―ヨードエチルエステル、２，２，２
―トリクロロエチルエステル等のハロ（低級）ア
ルキルエステル、アセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキ
シメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、２―アセトキシエチ
ルエステル、２―プロピオニルオキシエチルエス
テル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル、メシルメチルエステル、２―メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、ベンジルエステル、４―
メトキシベンジルエステル、４―ニトロベンジル
エステル、フエネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
エニル）メチルエステル、３，４―ジメトキシベ
ンジルエステル、４―ヒドロキシ―３，５―ジ第
３級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当
な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキ
ル（例えばフエニル（低級）アルキル）エステ
ル、フエニルエステル、トリルエステル、第３級
ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の１個以上の適当な置換基を有していて
もよいアリールエステル、トリ（低級）アルキル
シリル化合物、ジ（低級）アルキルアルコキシシ
リル化合物、またはトリ（低級）アルコキシシリ
ル化合物等のシリル化合物とのエステル、例えば
トリメチルシリルエステル、トリエチルシリルエ
ステル等のトリ（低級）アルキルシリルエステ
ル、ジメチルメトキシシリルエステル、ジメチル
エトキシシリルエステル、ジエチルメトキシシリ
ルエステル等のジ（低級）アルキルアルコキシシ
リルエステル、トリメトキシシリルエステル、ト
リエトキシシリルエステル等のトリ（低級）アル
コキシシリルエステル等が挙げられる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等の直鎖状または分枝状の１〜６個の炭素原子を
含むアルキル基が挙げられる。

ハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素等が挙
げられ、好ましくは塩素および臭素である。

塩類としては慣用される塩類が含まれ、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
のような金属塩、アンモニウム塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、重炭酸塩の
ような無機酸塩等の無機塩基または無機酸との塩
類、およびトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′―ジベンジ
ルエチレンジアミン塩、Ｎ―メチルグルタミン
塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フエネチルベンジルアミン塩のようなアミン
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩のような有機カルボン酸また
はスルホン酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セリン塩のよう
な塩基性または酸性アミノ酸塩等の有機塩基また
は有機酸との塩類が挙げられ、これらの塩類は、
この発明の化合物の種類に応じて適宜選択され
る。

次にこの発明の各方法について、詳細に説明す
る。

化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類にチオ尿素を反応させることによ
り製造される。

この反応は、通常、水、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、ベンゼン、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはその
他のこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われる。

この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピコリ
ン、Ｎ―メチルモルホリン等の有機塩基等の塩基
の存在下に行なうのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、室温ないし加
熱下に行なうのが好ましい。

次に、この発明を実施例により説明する。

製造例１臭素（1.65ｇ）を、２―メトキシイミノ―３―
オキソ酪酸（シン異性体、0.5ｇ）およびジエチ
ルエーテル（５ml）からなる溶液に加え、50℃で
３時間撹拌した後、室温で一夜放置する。これを
５％チオ硫酸ナトリウム水溶液ついで塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。これを活性炭で処理した後、減
圧下に濃縮すると、油状の２―メトキシイミノ―
３―オキソ―４，４―ジブロモ酪酸（シン異性
体、1.0ｇ）を得る。

I.R.（ヌジヨール）：3700−2100，1740，1600，
1040cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，ppm）：4.12（3H，ｓ），
7.13（1H，ｓ）製造例２臭素（21.4ｇ）を２―メトキシイミノ―３―オ
キソ―４―ブロモ酪酸（シン異性体、20ｇ）およ
び乾燥ジエチルエーテル（200ml）からなる溶液
に加え、撹拌しながら５時間還流加熱する。これ
に臭素（4.5ml）を滴下した後、さらに30分間還
流加熱する。反応液に、５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液（80ml）を氷冷下に加えて、一夜放置す
る。有機層を分取し、５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液（50ml）ついで30％臭化ナトリウム水溶液
（50ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、活性炭で処理する。これを減圧濃縮する
と、油状の２―メトキシイミノ―３―オキソ―
４，４―ジブロモ酪酸（シン異性体、26ｇ）を得
る。

I.R.（ヌジヨール）：3700−2100，1740，1600，
1040cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，ppm）：4.12（3H，ｓ），
7.13（1H，ｓ）製造例３ (1) ２―メトキシイミノ―３―オキソ―４，４―
ジブロモ酪酸（シン異性体、10ｇ）および塩化
メチレン（10ml）からなる溶液を、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド（2.89ｇ）、オキシ塩化燐
（6.07ｇ）および塩化メチレン（30ml）からな
る溶液に−15〜−10℃で加えて、１時間撹拌す
る。これを、７−アミノ―３―ヒドロキシセフ
アム―４―カルボン酸（4.8ｇ）、トリメチルシ
リルアセトアミド（23.1ｇ）および塩化メチレ
ン（100ml）からなる溶液に−15〜−10℃で加
え、２時間撹拌する。反応液に水（40ml）を氷
冷下撹拌しながら加えて10分撹拌した後、溶媒
を減圧留去する。残渣に塩化ナトリウム飽和水
溶液（40ml）を加えて、冷蔵庫中で一夜放置す
る。析出する結晶を濾取し、塩化ナトリウム飽
和水溶液および水で順次洗浄した後、減圧乾燥
すると、７―（２―メトキシイミノ―３―オキ
ソ―４，４―ジブロモブチルアミド）―３―ヒ
ドロキシセフアム―４―カルボン酸（シン異性
体、10.27ｇ）を得る。

I.R.（ヌジヨール）：3450，3250，3050，1760，
1720，1660，1580，1550，1200，1180，
1150，1045，1000cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，ppm）：2.6−3.6（3H，
ｍ），4.13（3H，ｓ），4.4（1H，ｄ，Ｊ＝
7Hz），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝4Hz），5.18（1H，
dd，Ｊ＝4Hz，9Hz），7.17（1H，ｓ）、9.53
（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (2) ７―（２―メトキシイミノ―３―オキソ―
４，４―ジブロモブチルアミド）―３―ヒドロ
キシセフアム―４―カルボン酸（シン異性体、
５ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（50ml）
からなる溶液に、無水酢酸（５ml）、酢酸ナト
リウム（0.61ｇ）および酢酸カリウム（0.73
ｇ）を加えて、28〜29℃で４時間撹拌する。反
応液に臭化水素（５ml）を加えた後、テトラヒ
ドロフランを減圧留去する。残渣に水（30ml）
および酢酸エチル（100ml）を加え抽出する。
有機層を分取し、水および30％臭化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、活性炭で処理する。これを減圧濃縮し
た後、ジイソプロピルエーテルで粉末化する。
これを濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
した後、乾燥すると、７―（２―メトキシイミ
ノ―３―オキソ―４，４―ジブロモブチルアミ
ド）―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体、2.85ｇ）を得る。

I.R.（ヌジヨール）：3260，1780，1700，1640，
1620，1580，1530，1280，1220，1060cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，ppm）：3.58（2H，ｄ，
Ｊ＝4Hz），4.15（3H，ｓ），5.42（1H，ｄ，
Ｊ＝5Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝5Hz，9Hz），
6.12（1H，ｔ，Ｊ＝4Hz），7.1（1H，ｓ）、9.6
（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz）実施例１７―（２―メトキシイミノ―３―オキソ―４，
４―ジブロモブチルアミド）―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体、500mg）、テトラヒド
ロフラン（10ml）および水（100ml）からなる溶
液に、チオ尿素（235mg）および酢酸ナトリウム
（253mg）を加えた後、30℃で４時間撹拌する。反
応液を6N塩酸でPH3.5に調整し、減圧濃縮する。
析出する結晶を濾取し、水洗した後、乾燥する
と、７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、163mg）
を得る。

I.R.（ヌジヨール）：3470，3280，3200，1780，
1695，1655，1622cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，ブロー
ドｓ），3.84（3H，ｓ），5.12（1H，dd，Ｊ
＝5Hz），5.84（1H，dd，Ｊ＝5Hz，8Hz），
6.52（1H，ブロードｔ），6.76（1H，ｓ）
7.62（2H，ブロードｓ），9.65（1H，ｄ，Ｊ
＝8Hz）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は低級アルキル基、R²はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、X¹およびX²
はハロゲンをそれぞれ意味する）で示される化合物またはその塩類にチオ尿素を反
応させて、一般式（式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とするセフエム化合物の製造法。