JPH032155A - カルバミド酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良策よ旦五里盟Ｉ 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善剤として有用な新規カルバミド酸エ
ステル誘導体又はその塩に関する。

従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有す
る化合物が提案されている。その中にあって、コリンエ
ステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改善
作用が見い出されている。

売口が解決しようとする課題 フィゾスチグミンはしかしながら、作用持続時間が短い
、毒性が強い等の欠点を有している。

本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られて
いる公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用持
続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供すること
である。

課題を解決するための手段 本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用を有する脳
機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重ね
た結果、式（１） ［式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
１は水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を有し
ていてもよい芳香族基を示し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独
立して、水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎはＯ〜
７の整数を示し、環へは置換されていてもよく、環構成
へテロ原子としてＯｌＳ、Ｎの１〜２個を含んでいても
よい５〜８員環状基を示し、環Ｂは置換されていてもよ
いベンゼン環を示し、環Ｃは式示のカルバモイルオキシ
基以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環基を示
す　］で表わされるカルバミド酸エステル誘導体又は、
その塩の創製に成功するとともに、これらの化合物が優
れた脳機能改善作用を示すことを知見し、本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物［以下
単に化合物（１）と称することがある。コまたはその塩
、それらの製造法及びそれらを含有するコリンエステラ
ーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。

前記式（Ｉ）において、Ｒ重Ｉ　　Ｒ”Ｔ　　Ｒ’およ
びＲ番で示される低級アルキル基としては、ｃ、−６の
アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル。

ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）があげられる。

前記式ＣＩ）において、Ｒ″で示される「置換基を有し
ていてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、フェ
ニル基、ナフチル基などがあげられる。

これらの芳香族基の置換基としては、例えば、ＣＩ−４
アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル。

ブチル等）、ハロゲン原子（例、クロル、ブロム、ヨー
ド）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチル
オキシ、イソプロピルオキシ）、ＣＩ−、アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ）、アミン。

モノまたはジＣＩ−４アルキル置換アミノ（例、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ）、　Ｃ、、アルキルカルボニルア
ミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ等）、Ｃｌ−４アルキルスルホニルアミ
ノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニ
ルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等）、Ｃ，、アル
コキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、インブトキシカル
ボニル）、ヒドロキシカルボニル、Ｃ７−。アルキルカ
ルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、
ブチルカルボニル１シクロヘキシルカルボニル）、カル
バモイル、モノまたはジＣｌ−４アルキル置換カルバモ
イル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル。

プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル、ジブチルカルバモイル等）、Ｃｌ−１１
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、シクロペンチルス
ルホニル、シクロへキシルスルホニル等）、１−４個の
置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、フェノ
キシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルＣ
８−４アルキルカルバモイノヘフエニル力ルバモイル、
フェニルＣ１−４アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ、フェニルＣ３−４アルキルスルホニル、フェ
ニルスルホニル、フ、ニルＣ＋−ｔアルキルスルフィニ
ル、フェニルＣ１−４アルキルスルホニルアミノ及びフ
ェニルスルホニルアミン［それぞれのフェニル基又はナ
フチル基における置換基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのＣＩ−４
アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ　−プロピルオキ
シ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなどのＣｌ
−４アルコキシ基、クロル、ブロム。

コードなどのハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、
アミン、モノまたはジＣ３−４アルキル置換アミノ、ニ
トロ＋Ｃｌ−４アルコキシカルボニルなどがあげられる
。］などがあげられる。

これら芳香族基の置換基の数は１〜３個程度が適当であ
る。

前記式（ｒ）において、環Ｂの置換基としては、例えば
Ｃ８−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル
、ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム
、ヨード等）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＴＣＩ−４
フルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等）、Ｃｌ−
４フルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等）、アミ
ノ、モノまたはジＣ７−４アルキル尊換アミノ（例えば
、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミン、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ等）、環状アミノ（例えば
、ピロリジノ。

ピペリジノ、ヘキサメチレンイミ７等）、Ｃｌ−４フル
キルカルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミ７等）、Ｃ３−４アルキ
ルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ
、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ
等）、Ｃ，、、アルコキシカルボニル（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、インブトキシカルボニル等）、ヒドロキシカルボ
ニル＋Ｃｌ−８アルキルカルボニル（例えば、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル、シク
ロへキシルカルボニル等）、カルバモイル、モノまたは
ジＣ１−４アルキル置換カルバモイル（例えば、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモ
イル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル。

ジブチルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニ
ル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロ
へキシルスルホニル等）、１−４（ＩＩの置換基を有し
ていてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾ
イル、フェノキシカルボニル、フェニルＣＩ−４アルキ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フェニルＣＩ
−、アル牛ルカルボニルアミノ。

ベンゾイルアミノ、フェニルＣ１−４アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、フェニルＣ３−４フルキルス
ルフイニル、フェニルＣ、、アルキルスルホニルアミノ
及びフェニルスルホニルアミノ、（それぞれのフェニル
基又はナフチル基における置換基としては、たとえばメ
チル、エチノペプロピル、ブチル、イソプロピルなどの
ＣＩ−４アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピ
ルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなど
のＣＩ−４アルコキシ基、クロル、ブロム、ヨードなど
のハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、例
えばメチルアミン、ジメチルアミノ等のモノまたはジＣ
ｌ−４アルキル置換アミノ、ニトロ＋Ｃｌ−４アルコキ
シカルボニルなどがあげられる。）などがあげられる。

環Ｂとしては、これらから選ばれる１〜３個の置換基（
２個以上の場合、同一であっても異なっていてもよい）
をベンゼン環が有している場合が好ましい。

環Ａは炭素環でも、又環構成へテロ原子として０、Ｓ、
Ｎを１〜２個含む複素環でもよい。又飽和であっても不
飽和であってもよい。

環Ａが有していてもよい置換基としては、水酸基、オキ
ソ基、低級アルコキシカルボニル基及び置換基を有して
いてもよい芳香族基があげられる。

ここで低級アルコキシカルボニルとしてはＣ１−４アル
コキシカルボニル（例、メトキシカルボニル。

エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）が
あげられる。

また環への置換基としての［置換基を有していてもよい
芳香族基」の「芳香族基」及びその「置換基」としては
、「Ｒ″で示される置換基を有していてもよい芳香族基
」の「芳香族基」及び「置換基」として前にあげた基が
あげられる。

様を述べると、Ｒ＋としてはメチル、エチル、ｉ−プロ
ピルなどが好ましく、特にエチルが好ましい。

Ｒ″としては水素原子が好ましい。

Ｒ’、Ｒ’としてはそれぞれ独立して水素原子。

メチル、エチルなどが好ましい。ｎは３，４．５が好ま
しい。

えば 置換基を有し、さらに置換基を有していてもよい芳香族
基であり、このような芳香族基としては、フェニル基、
ナフチル基等があげられる。環Ｃが上式カルバモイルオ
キシ基の他に、さらに有していてもよい置換基としては
、環Ｂの置換基として上記したものが挙げられる。

前記式（Ｉ）で示される化合物の好ましい実施前（式中
の各記号は前義の通りである。）が挙げられる。

環Ｂの置換基としては、Ｃｌ−４アルコキシ、ニトロ、
シアン、ハロゲン原子、Ｃｌ−４フルキルカルボニルア
ミノ、ｃ、−ｉアルキルスルホニルなどが好ましく、そ
の数はＯ〜２が好ましい。

環Ｃとしてはベンゼン環が、その置換基とじては、メチ
ル、エチルなどが好ましいが、ベンゼン環が置換基を有
しない場合も好ましい。

本発明化合物（１）は酸付加塩、とりわけ生理学的に許
容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩と
しては、たとえば無機酸（例、塩酸。

硝酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有
機酸（酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との
塩が挙げられる。

又、目的化合物（１）中に、−ＣＯＯＨなどの酸性基を
有している場合、目的化合物（１）は、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム。

アンモニア等の無機塩基又は例えばトリエチルアミン等
の有機塩基と塩を形成していてもよい。

次に本発明化合物（Ｉ）の製造法について述べる。

以下の製法説明は、目的化合物（Ｔ）自体のみならず、
上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では単に
化合物（Ｉ）と略称する。

化合物（１）は例えば、式（ＩＩ） ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物と、式（ＩＩＩ） Ｒ’−Ｎ冨Ｃ＝Ｏ（Ｉ［Ｉ） ［式中、Ｒ３は前記と同意義である。コで表わされる化
合物を自体公知の方法、例えば、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、）、λ旦、　　７７９　（１９６１）、　　
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　ｊ３ｏｃ、）、　、先８．１７３６（１９
２６）に記載された方法、またはそれに準じた方法によ
って製造することだできる。

また化合物（１）は例えば、化合物（Ｉｆ）と、式［式
中、Ｙｌは例えばハロゲンあるいはアルキル又はアリー
ルスルホニルオキジなどの脱離基を示し、Ｒ’、Ｒ’は
前記と同意義である。］で表わされる化合物を自体公知
の方法、例えば、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）、　　３２．　８５１　（１９６７）、　
　３１．　１１５０（１９６６）に記載された方法、ま
たはそれに準じた方法によって製造することができる。

Ｙｌで表わされるアルキル又はアリールスルホニルのア
ルキルとしては例えば、メチル、エチル。

プロピルなどの０１−４低級アルキルが、アリールとし
ては、例えば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置
換されていてもよいフェニルが通常適用される。

上記式（ＩＩ）で表わされる化合物は例えば、式（Ｖ） ［式中、Ｙ′は例えばハロゲンあるいはアルキル又はア
リールスルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の各１
己号は前記と同意義である。コで表わされる化合物と、
式（Ｖｌ） ｐ＋ に４ ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることにより製造するこ
とができる。

Ｙ！マ表わされるアルキル又はアリールスルホニルのア
ルキルとしては例えば、メチル、エチル。

プロピルなどのＣ１−４低級アルキルが、アリールとし
ては、例えば、フェニルやｐ−メチルフェニルなどの置
換されていてもよいフェニルが通常適用される。

Ｒ８−？ｌ−示される「低級アルキル基」としては、ｒ
Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ４で示される低級アルキル基
」の「低級アルキル基」として前にあげた基があげられ
る。式（Ｖｒ）で表わされる化合物の塩としては目的化
合物（１）に関して前記したような酸付加塩ｈ＜あげら
れる。

この反応は溶媒を用いてまたは用いないで行なわれる、
この反応は塩基の存在下または非存在下に行なわれる。

塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化
ナトリウムなどの無機塩基やピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基があげ
られる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえば
メタノール。

エタノール、プロパツール、インプロパツール、ｎ−ブ
タノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコール類、ジ
オキサン、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのアミド類、酢
酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類など反応の進行
を阻害しない溶媒が適宜に使用される。本反応は冷却下
（約Ｏ′Ｃ〜１０℃）、室温下（約１０°Ｃ〜４０’Ｃ
）、あるいは加熱下（ｑ４０℃〜１２０℃）で行うこと
ができ、反応時間は、通常、１０分〜４８時間、好まし
くは２〜１６時間である。また使用する化合物（ＶＴ）
のｍは、通常、化合物（Ｖ）に対して好ましくは０．３
〜５．０倍モルである。塩基を使用する場合の塩基の使
用量は、通常、化合物（Ｖｌ）に対して、約当モル量か
ら過剰量、好ましくは、１．１〜５倍モル―用いられる
。さらに本反応は所望によりヨウ化化合物、たとえばヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウムなど
の存在下に行ってもよい。これらのヨウ化合物の存在下
で反応を行う場合、その使用量は、化合物（Ｖ）に対し
、通常１〜５倍モル当量で好薫しくは１．１〜１．５倍
モルｍである。

またこのようにして得られた化合物（Ｉｆ）を出発化合
物として、同じく化合物（ＩＩ）に含まれる別の化合物
に°導くこともできる。

とにより、式 で表わされる基が含まれる化合物は、環Ａ上のルボニル
基を有する化合物］を公知の方法、例えば、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　　Ｏｒｇ
、　　Ｃｈｅｍ、）　　３３．　２４５７（１９６８）
に記載された方法、またはそれに準じた方法によって加
水分解後脱炭酸することにより製造することができる。

具体例としては、式 ［式中、Ｒ”は低級アルキル基を示し、ｍは１゜２また
は３．他の各記号は前記と同意義。コで表わされる化合
物（Ｉ［）を、加水分解後脱炭酸するこ［式中の各記号
は前記と同意義である。コで表わされる化合物（ｎ）を
製造する方法があげられる。

上記式（Ｖ）で表わされる化合物は公知の方法、例えば
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）、　　３３．　２４５７
（１９６８）。

３９　、２６３７（１９７４）に記載された方法、また
はそれに準じた方法によって、あるいは、例えばアクタ
・キミ力・アカデミア・サイエンテイアルム・ハンガリ
カ（Ａｃｔａ　　Ｃｈｉｍ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　
Ｈｕｎｇ−）＋　　３２＋１２１　（１９６２）、　　
３９　、　３９１　（１９６３）に記載された方法、ま
たはそれに準じた方法によって製造することができる。

また、上記式（ＶＩ）で表わされる化合物は、公知の方
法、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
）＋シュ、　１６５８（１９４５）に記載された方法、
またはそれに準じた方法によって製造することができる
。

また化合物（Ｉ）は、上記式（Ｖ）で表わされる化合物
と、式（■） 「 ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることによっても製造す
ることができる。この反応は、上記式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物の製法としてあげた、［式（Ｖ）で表わされ
る化合物と、式（Ｖｌ）で表わされる化合物またはその
塩を反応させる」方法と同様に行うことができる。

化合物（１）は、その他公知方法又はそれに準じる方法
により製造することもできる。

本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻゛害活性を有し、大また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。

本発明の化合物（１）は、フィゾスチグミンと比較して
、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分
離が極めてよく、抗健忘作用を示す用ｍは、痙彎作用、
流灘作用、下痢などの末梢神経作用は１爪いか、もしく
は極めて軽微で、作用持続時間が居く、毒性が低い特長
を有する、また経口投与により著効を奏する。

従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改碧幕
として有用である。

本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば
老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、
運動過多病、跪病などが挙げられ、これらの疾病の予防
または治療に用いることができる。

本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
１注射剤、串刺など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物に
経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対象
疾患の種類、症状などにより差異はあるが、一般的に成
人においては、経口投与の場合、−日につき約０．００
０１〜１　ｍｇｓ好ましくは０．００１〜０．３ｍｇ、
より好ましくは０．００３〜０．１ｍｇである。

発明の効果 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用し、
強いコリンエステラーゼ阻害活性を有する。従って、た
とえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病などの予防、治療に用いることができ、医薬として有
用なものである。

夫旌ヨ 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例に
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒ
　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、　　薄層クロマト
グラフィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察にお
いては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社
製の６０　Ｆ　ｔ＝−を、展開溶媒としてカラムクロマ
トグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上
のスポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、加熱して加水分解
した後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬を噴
霧し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法と
して併用して目的物を含む溶出分画を確戸し、集めた。

特記しない限りカラム用シリカゲルはメルク社製のキー
ゼルゲル６０（７０〜２３０メツシユ）を用いた。

尚“常温”あるいは“室温”とあるのは通常約５℃から
４０℃を意味し、常圧とあるのは、−気圧近辺を意味す
る。

また、特記しない限り％はｆｆ１ｆｆｉ百分率を示す。

参考例１ ２−（５−ブロモペンチル）−５−二トローＩＨ−イソ
インドール−１，３（２Ｈ）−ジオンυ ４−ニトロフタルイミド（１０，５ｇ）のジメチルホル
ムアミド（５０ｄ）溶液に水素化ナトリウム（１，３８
ｇ）を室温で徐々に加え、６０°Ｃで３０分間撹拌した
。反応液に１．５−ジブロモペンタン（２５ｇ）のアセ
トン（５０鑓）溶液を加え、１６時間加熱還流した。放
冷後、沈澱を除き、減圧で溶媒を留去し、残った固体を
ジクロロメタン−エーテル（ｌ：１０（ｖ／ｖ））から
再結晶して融点７８〜７９°Ｃの無色結晶１７．３ｇを
得た。

元素分析値　ＣＩ３Ｈ＋ｓ　Ｂ　ｒ　Ｎ　＊Ｏａとして
計算値：　　Ｃ４５，７７Ｈ３，８４Ｎ　８．２１実験
値：　　Ｃ４５，５８８３，７８Ｎ　７．９９参考例２ ２−（４−ブロモブチル）−５，６−ジメトキシ−ｌ−
インダノン−２−カルボン酸エチル５．６−シメトキシ
ー１−インダノン−２−カルボン酸エチル（２，、Ｏｇ
）のジメチルホルムアミド（１５ｄ）溶液に水素化ナト
リウム（０，２２ｇ）を加え、室温で３０分かくはんし
た後、１．４−ジブロモブタン（３，３ｇ）を加え、さ
らに２時間かくはんした。水を加えて反応を終了させ、
生成物をジクロロメタンで抽出し、水洗後ジクロロメタ
ン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶媒
を留去した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝
　２０　：　１　（Ｖ／Ｖ））にかけ、目的物の入った
溶液の溶媒を留去して融点９４−９６℃の無色結晶２．
３ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｓＨｔ、Ｂｒｏ　ｓとして計算値：　
　Ｃ５４，１５）ｉ　５．１１１１実験値：　　Ｃ５４
，０２Ｈ５，７３ 参考例３ ２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］アミノコペンチルコー５−ニトロ−ＩＨ
−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンブチルコー
１−インダノン 参考ｐＨの２−（５−ブロモペンチル）−５−ニトロ−
ＩＨ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０，
９ｇ）とＮ−エチル−Ｎ−［（３ニヒドロキシフエニル
）メチルアミノ（０，８ｇ）のトルエン（ＩＦＭ）溶液
との混合物を１２時間加熱還流後、減圧で溶媒を留去し
た。残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル−メタノール＝３０　：　１
（Ｖ／Ｖ））にかけ目的物の入った溶液の溶媒を減圧で
除いて無色油状物０．６ｇを得た。

元素分析値　ＣｔｔＨｔ５Ｎ　ｓｏ　ｓとして計算値：
　　Ｃ６４，２２Ｈ６，１２Ｎ　１０．２１実験値：　
　Ｃ６３，９９Ｈ６，０１Ｎ　　９．９８参考例４ ５．６−シメトキシー２−［４−［、Ｎ−エチル−Ｍ−
［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］参考Ｐ
＋２の２−（４−ブロモブチル）−５，６−シメトキシ
ー１−インダノン−２−カルボン酸エチル（０，６ｇ）
とＮ−エチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ルアミノ（１，０ｇ）のトルエン（１５ｄ）溶液を１２
時間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去した。残った油
状物をエタノール（１０りに溶かした後、水酸化カリウ
ム（０，６３ｇ）の水（２ｄ）溶液を加え、６時間加熱
還流した。

溶媒を線圧で留去した後、水（５１）を加えた。

生成物をジクロロメタンで抽出し１．水洗した後、ジク
ロロメタン溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧で留去した。残った油状物をカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝２０：１（
Ｖ／Ｖりにかけ、目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留
去して無色油状物０．３ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ３，Ｎ　Ｏ，とじて計算値：　Ｃ
７２，５２Ｈ７，８６Ｎ　３．５２実験値：　Ｃ７２，
４３Ｈ７，６１Ｎ　３．３４実施例１ ２−　［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［［３−（メチルアミ
ノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］アミノ］ペン
チル］−５−ニトロ−ＩＨ−イソインドール−１，３（
２Ｈ）−ジオン・塩酸塩 参考例３の２−［５−［Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−ヒド
ロキシフェニル）メチルコアミノコベンチル］−５−二
トローＩＨ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（０，３５ｇ）のジクロロメタン（３艷）溶液に、イソ
シアン酸メチル（５５μＱ）、続いてトリエチルアミン
（１滴）を加えて室温で１０分間撹拌した。区応液に水
（１０ｄ）を加えた後、ジクロロメタンで生成物を抽出
し、水洗した後、ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残った油状物に
３規定塩化水素のエタノール溶液（０，２８鑓）を加え
て、溶媒を留去して非結晶性粉末０．３８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、０．・ＨＣＱとして計
算（ｅ［：Ｃ５７，０９８５，７９Ｎ　１１．１（１実
験値：Ｃ５Ｂ、９３　　Ｈ５，７１Ｎ　１１．０２実施
例２ ５．６−シメトキシー２−［４−［Ｎ−エチル−Ｎ−［
［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニルコメ
チル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・塩酸塩 実施例１と同様にして融点８９−９２°Ｃの無色結晶を
得た。

元素分析値　Ｃ１Ｈｓ−Ｎ　＊Ｏｓ・ＨＣρとして計算
値：Ｃ６３，８０Ｈ７，１８Ｎ　５．７１実験値：　Ｃ
６３，５７Ｈ７，０９Ｎ　５．６６製剤例１ （１）　　５．６−シメトキシー２−［４−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ−［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フ
ェニル］メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・
塩酸塩（実施例２に従って得た化合物）０ｍｇ （２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　１９８ｇ（３
）　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　５０ｇ（４）
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　２ｇ（１）、（
２）および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇ
のトウモロコシ澱粉と２５−の水とから作ったペースト
とともに顆粒化し、これに１６ｇのトウモロコシ澱粉と
（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１
錠当たり（１）０．００５＋＋＋ｇを含有する直径３Ｉ
Ｉ１１で錠剤２０００個を製造した。

製剤例２ （１）　　５．６−シメトキシー２−［４−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ−［［３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フ
ェニル］メチル］アミノ］ブチル］−１−インダノン・
塩酸塩（実施例２に従って得た化合物）０ｍｇ （２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１９８ｇ（
３）　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　５０ｇ（４
）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　２ｇ（１）
、（２）および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１
５ｇのトウモロコシ澱粉と２５−の水から作ったペース
トとともに顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）０．０１ｍｇを含有する直径５ｍｍの
錠剤２０００個を製造した。

［実験例］ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（ａｃｅ
ｔｙｌ　−［ＦＨ］）−アセチルコリンを使用して検討
した。すなわち、コリンエステラーゼ源として、１１ｉ
ｓｔａｒ　　雄性ラット大脳皮質ホモジネートのＳ。

両分を用い、基質として（ａｃｅｔｙｌ　−［コＨ］）
−アセチルコリンを、また被検体として本発明化合物を
添加し、３０分間インキュベートの後に反応を止め、ト
ルエン系シンチレータ−を加えて振とうし、反応により
生成した［３Ｈ］−酢酸をトルエン層に移行させて液体
シンチレーションカウンターで計数することにより、コ
リンエステラーゼ活性を求めた。

被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は５０％阻害
濃度（（Ｃ，。）で表わした。同じ方法によりフィゾス
チグミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を
第１表に示す。

第１表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、
   Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を
   有していてもよい芳香族基を示し、Ｒ＾３とＲ＾４はそ
   れぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示し、
   ｎは０〜７の整数を示し、環Ａは置換されていてもよく
   、環構成ヘテロ原子としてＯ、Ｓ、Ｎの１〜２個を含ん
   でいてもよい５〜８員環状基を示し、環Ｂは置換されて
   いてもよいベンゼン環を示し、環Ｃは式示のカルバモイ
   ルオキシ基以外にさらに置換基を有していてもよい芳香
   環基を示す。］で表わされるカルバミド酸エステル誘導
   体又は、その塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、各記号は請求項１に記載した通りの意義である
   。］で表わされる化合物と、式 Ｒ＾３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ［式中、Ｒ＾３は請求項１に記載した通りの意義を有す
   る。］で表わされる化合物あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙ＾１は脱離基を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４は請求
   項１に記載した通りの意義を有する。］で表わされる化
   合物とを反応させることを特徴とする請求項１記載の化
   合物の製造法。 ３、請求項１記載のカルバミド酸エステル誘導体または
   その塩を含有することを特徴とするコリンエステラーゼ
   阻害剤。 ４、脳機能改善剤である請求項３記載の剤。