JPH03218374A - イミダゾール誘導体の製法 - Google Patents
イミダゾール誘導体の製法Info
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- JPH03218374A JPH03218374A JP31133590A JP31133590A JPH03218374A JP H03218374 A JPH03218374 A JP H03218374A JP 31133590 A JP31133590 A JP 31133590A JP 31133590 A JP31133590 A JP 31133590A JP H03218374 A JPH03218374 A JP H03218374A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、緑内障治療薬ビロカルピン及びその類縁化合
物を合成する際の中間体として有用な一般式（ＩＩＩ） Ｈｌ｛ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるイミダゾール誘導体の工業的有利な製法を
提供するものである。
物を合成する際の中間体として有用な一般式（ＩＩＩ） Ｈｌ｛ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるイミダゾール誘導体の工業的有利な製法を
提供するものである。
本発明によれば、（ＩＩ［）式の目的化合物は非水溶媒
中で塩基の存在下、式（Ｉ） ＨＨ で表わされるアミノケトン誘導体と一般式（Ｉ［）ＲＮ
ＣＳ ・・・・・・・（Ｉ［）（式中、
Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるイソチ才シアネート誘導体とを反応させた
後、酸触媒て還化反応させることによって容易に高収率
で製造される。
中で塩基の存在下、式（Ｉ） ＨＨ で表わされるアミノケトン誘導体と一般式（Ｉ［）ＲＮ
ＣＳ ・・・・・・・（Ｉ［）（式中、
Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるイソチ才シアネート誘導体とを反応させた
後、酸触媒て還化反応させることによって容易に高収率
で製造される。
本発明に於いて、出発原料として利用するアミノケトン
誘導体（１）及びイソチオシアネート誘導体（ＩＩ）な
らびに目的とするアミノケトン誘導体（ＩＩＩ）の中で
、Ｒがメチル基の化合物はテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ）第２８巻、第９６７頁（１９７２年），
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． 第６４巻，第１７００頁（
１９７５年）に記載されている。
誘導体（１）及びイソチオシアネート誘導体（ＩＩ）な
らびに目的とするアミノケトン誘導体（ＩＩＩ）の中で
、Ｒがメチル基の化合物はテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ）第２８巻、第９６７頁（１９７２年），
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． 第６４巻，第１７００頁（
１９７５年）に記載されている。
この文献には、水とテトラヒド口フランの混合溶媒中で
アミノケトン誘導体＜１＞とインチオシアネート誘導体
（ＩＩ）とを環化反応させてイミダゾール誘導体（Ｉ）
を収率４３％で製造する方法も記載されている。しかし
ながら、この従来方法は収率の点で満足出来ず、さらに
優れた方法の開発が待望されている。
アミノケトン誘導体＜１＞とインチオシアネート誘導体
（ＩＩ）とを環化反応させてイミダゾール誘導体（Ｉ）
を収率４３％で製造する方法も記載されている。しかし
ながら、この従来方法は収率の点で満足出来ず、さらに
優れた方法の開発が待望されている。
本発明は、前述のアミノケトン誘導体（１）とイソチオ
シアネート誘導体（Ｉ［）を環化反応させてイミダゾー
ル誘導体（Ｉ）に変換する方法に於いて、反応溶媒を選
択することにょり高収率で目的の化合物を製造する工業
的有利な方法を確立することを目的とするものである。
シアネート誘導体（Ｉ［）を環化反応させてイミダゾー
ル誘導体（Ｉ）に変換する方法に於いて、反応溶媒を選
択することにょり高収率で目的の化合物を製造する工業
的有利な方法を確立することを目的とするものである。
本発明者等は、種々の反応溶媒について種々研究を重ね
た結果、驚くべきことに非水性の溶媒を用いることによ
り反応収率が飛躍的に向上することを見いだし、本発明
を完成するに到った。
た結果、驚くべきことに非水性の溶媒を用いることによ
り反応収率が飛躍的に向上することを見いだし、本発明
を完成するに到った。
即ち、本発明は、
非水溶媒中で塩基の存在下、式（Ｉ）
Ｈ｝Ｉ
で表わされるアミノケトン誘導体と一般式（ＩＩ）ＲＮ
ＣＳ ・・・・・・・（Ｉｎ）（式中、Ｒは
低級アルキル基を示す） で表わされるイソチオシアネート誘導体とを反応させた
後、酸触媒で還化反応させることを特徴とする、一般式
（ＤＩ） ＨＨ （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す） で表わされるイミダゾール誘導体の製法である。
ＣＳ ・・・・・・・（Ｉｎ）（式中、Ｒは
低級アルキル基を示す） で表わされるイソチオシアネート誘導体とを反応させた
後、酸触媒で還化反応させることを特徴とする、一般式
（ＤＩ） ＨＨ （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す） で表わされるイミダゾール誘導体の製法である。
本発明を実施するにあたり、出発原料として利用するア
ミノケトン誘導体（Ｉ）及びイソチ才シアネート誘導体
（ＩＩ）は公知物質であり、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ， ２８， ９６７（１９７２）． Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ， ６４． １７００（１９７５）の文献に記載
の方法により製造することが出来る。
ミノケトン誘導体（Ｉ）及びイソチ才シアネート誘導体
（ＩＩ）は公知物質であり、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ， ２８， ９６７（１９７２）． Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ， ６４． １７００（１９７５）の文献に記載
の方法により製造することが出来る。
本発明に利用することの出来る非水溶媒としては、例え
ばジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジオキサン
、ジエトキシエタン、シメチルセロソルブなどのエーテ
ル類、メタノール、エタノ−ル、ｉ−プロバノールなど
のアルコール類、ジクロ口メタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ア
セトニトリル、プロビ才二トリルなどのニトリル類、酢
酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド
、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなとの
アミド類を挙げることが出来、好ましくはテトラヒド口
フラン、ｉ−プロパノール、クロロホルム、アセトニト
リル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドな
とを用いることが出来る。
ばジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジオキサン
、ジエトキシエタン、シメチルセロソルブなどのエーテ
ル類、メタノール、エタノ−ル、ｉ−プロバノールなど
のアルコール類、ジクロ口メタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ア
セトニトリル、プロビ才二トリルなどのニトリル類、酢
酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド
、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなとの
アミド類を挙げることが出来、好ましくはテトラヒド口
フラン、ｉ−プロパノール、クロロホルム、アセトニト
リル、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミドな
とを用いることが出来る。
本発明に利用する塩基としては、ナトリウムエトキシド
、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、ト
リエチルアミン、ｎ−プロビルアミンなどの脂肪族アミ
ン、アニリン、ペンジルアミンなどの芳香族アミン、ピ
リジン、ジメチルアミノビリジンなどの芳香族へテロ環
化合物などを挙げることが出来、それらの中で、特に好
ましいものとして、カリウムｔ−ブトキシド及びトリエ
チルアミンを例示することが出来る。
、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、ト
リエチルアミン、ｎ−プロビルアミンなどの脂肪族アミ
ン、アニリン、ペンジルアミンなどの芳香族アミン、ピ
リジン、ジメチルアミノビリジンなどの芳香族へテロ環
化合物などを挙げることが出来、それらの中で、特に好
ましいものとして、カリウムｔ−ブトキシド及びトリエ
チルアミンを例示することが出来る。
本発明に使用する酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸な
どの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機カル
ボン酸、ならびにメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などの有機スルホン酸を挙げることが出来、好ま
しくは硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを用い
ることが出来る。
どの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機カル
ボン酸、ならびにメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などの有機スルホン酸を挙げることが出来、好ま
しくは硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを用い
ることが出来る。
出発原料のアミノケトン誘導体（Ｉ）は塩酸塩等の塩の
形態でも利用することが出来る。
形態でも利用することが出来る。
本発明における環化反応を行うにあたり、出発原料のア
ミノケトン誘導体（Ｉ）に対し、インチオシアネート誘
導体（］Ｉ）は０．９〜５倍モル、好ましくは１〜３倍
モル使用し、塩基は０．１〜５倍モル、好ましくは１〜
３倍モル使用し、酸触媒は０．Ｏｌ〜１倍モル、好まし
くは０．０２〜０．１倍モル使用し、溶媒はｌＯ〜１０
００重量倍、好ましくは２０〜３００重量倍使用する。
ミノケトン誘導体（Ｉ）に対し、インチオシアネート誘
導体（］Ｉ）は０．９〜５倍モル、好ましくは１〜３倍
モル使用し、塩基は０．１〜５倍モル、好ましくは１〜
３倍モル使用し、酸触媒は０．Ｏｌ〜１倍モル、好まし
くは０．０２〜０．１倍モル使用し、溶媒はｌＯ〜１０
００重量倍、好ましくは２０〜３００重量倍使用する。
反応は−３０〜１００’Ｃ，好ましくは２０〜７０゜Ｃ
で、１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間行う
。反応終了後は常法に従って分離精製することができ、
目的とするイミダゾール誘導体（Ｉ）を得る。
で、１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間行う
。反応終了後は常法に従って分離精製することができ、
目的とするイミダゾール誘導体（Ｉ）を得る。
以下、本発明を更に詳細に説明するために実施例を示す
。
。
なお、以下の実施例は一般式（Ｉ）のＲがメチル基の化
合物を製造する例に関するか、本発明はＲが任意の低級
アルキル基、例えばエチル基、プロビル基、ブチル基等
の場合も包含するものである。
合物を製造する例に関するか、本発明はＲが任意の低級
アルキル基、例えばエチル基、プロビル基、ブチル基等
の場合も包含するものである。
実施例１
アミノケトン誘導体（Ｉ）の塩酸塩１．２５ｇ及びメチ
ルイソチオシアネート０．４１ｇをクロロホルム２０ｍ
ｌ中で室温５分間攪拌した。
ルイソチオシアネート０．４１ｇをクロロホルム２０ｍ
ｌ中で室温５分間攪拌した。
この溶液中にトリエチルアミン０． ８５ ｇを２分間
かけて滴下し、引続き室温で１時間攪拌した後、８０゜
Ｃに昇温しで更に１時間攪拌した。
かけて滴下し、引続き室温で１時間攪拌した後、８０゜
Ｃに昇温しで更に１時間攪拌した。
反応終了後、酢酸３ｍｌを加えて酸性にし、次いで飽和
食塩水１０ｍｌを加えて振とうし、静置してクロロホル
ム層を採取した。
食塩水１０ｍｌを加えて振とうし、静置してクロロホル
ム層を採取した。
水層は更に１０艷のクロロホルムで抽出し、先のクロロ
ホルム層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ホルム層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
クロロホルム層の硫酸ナトリウムは濾別し、クロロホル
ム層を濃縮した。得られた残渣に酢酸１０ｍｌを加えて
室温で３時間攪拌した。
ム層を濃縮した。得られた残渣に酢酸１０ｍｌを加えて
室温で３時間攪拌した。
酢酸を減圧下で留去した後、イソブロビルアルコール１
０ｍｌを加えて再度減圧下で溶媒を留去した。
０ｍｌを加えて再度減圧下で溶媒を留去した。
得られた固体をイソプロビルアルコール５ｍｌでスラリ
ー化して、目的とするｄ−２−メルカブトビロカルピン
を０．９０ｇ （収率６７％）得た。融点：２６１〜２
６４’Ｃ． 実施例２ クロロホルムの代りにテトラヒド口フランを用いた以外
は実施例１と同一条件で反応を行い、ｄ−２−メルカブ
トピ口カルビンを０．９２ｇ （収率６８％）得た。
ー化して、目的とするｄ−２−メルカブトビロカルピン
を０．９０ｇ （収率６７％）得た。融点：２６１〜２
６４’Ｃ． 実施例２ クロロホルムの代りにテトラヒド口フランを用いた以外
は実施例１と同一条件で反応を行い、ｄ−２−メルカブ
トピ口カルビンを０．９２ｇ （収率６８％）得た。
実施例３
トリエチルアミンを１時間かけて滴下した以外は実施例
１と同様に実験を行い、目的化合物を０．８４ｇ （収
率６２％）得た。
１と同様に実験を行い、目的化合物を０．８４ｇ （収
率６２％）得た。
９
実施例４
クロロホルムの代りにジクロ口エタンを用いた以外は実
施例１と同一条件で反応を行い、目的物を０．９０ｇ
（収率６７％）得た。
施例１と同一条件で反応を行い、目的物を０．９０ｇ
（収率６７％）得た。
実施例５
１ ００ｍｌナス型フラスコにイソチオシアン酸メチル
２．７２ｇ （３６．０９ミリモル）のイソプロパノー
ル４０ｍｌ溶液を入れ、さらにトリエチルアミン２．２
０ｇ（２１． ６５ミリモル）を加えた。この溶液を室
温で攪拌しながらアミノケトン塩酸塩４．００ｇ （１
８．０４ミリモル）を２時間かけて少量ずつ添加した。
２．７２ｇ （３６．０９ミリモル）のイソプロパノー
ル４０ｍｌ溶液を入れ、さらにトリエチルアミン２．２
０ｇ（２１． ６５ミリモル）を加えた。この溶液を室
温で攪拌しながらアミノケトン塩酸塩４．００ｇ （１
８．０４ミリモル）を２時間かけて少量ずつ添加した。
添加終了後、さらに３０分攪拌を続けた。この溶液に希
硫酸（濃Ｈ２ＳＯ４ ０．２ｇ／水１ｍｌ）１．４ｍｊ
を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を５゜Ｃに冷
却し、３０分間さらに攪拌した。析出した結晶を吸引濾
過した。得られた固体をイソプロパノールで洗浄（４ｒ
ｎｌＸ２） Ｌ、次いで水で洗浄（４ｍｌ×２）した。
硫酸（濃Ｈ２ＳＯ４ ０．２ｇ／水１ｍｌ）１．４ｍｊ
を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を５゜Ｃに冷
却し、３０分間さらに攪拌した。析出した結晶を吸引濾
過した。得られた固体をイソプロパノールで洗浄（４ｒ
ｎｌＸ２） Ｌ、次いで水で洗浄（４ｍｌ×２）した。
室温で減圧乾燥（ １０ｍｍＨｇ）すると、メルカプト
ピロカルピンが白色ないし淡黄色結晶として２． ７４
ｇ得られた（収率：６３％）。
ピロカルピンが白色ないし淡黄色結晶として２． ７４
ｇ得られた（収率：６３％）。
１０
〔発明の効果〕
アミノケトン誘導体（Ｉ）とイソチ才シアネート誘導体
（Ｉ［）とを環化反応させてイミダゾール誘導体（ＩＩ
Ｉ）を製造する方法については、従来水とテトラヒド口
フランの混合溶媒中で反応させて目的化合物を４３％の
収率で得る方法が知られていたが、本発明により収率６
２〜６８％で目的物を製造し得る新規な製法が提供され
た。
（Ｉ［）とを環化反応させてイミダゾール誘導体（ＩＩ
Ｉ）を製造する方法については、従来水とテトラヒド口
フランの混合溶媒中で反応させて目的化合物を４３％の
収率で得る方法が知られていたが、本発明により収率６
２〜６８％で目的物を製造し得る新規な製法が提供され
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 非水溶媒中で塩基の存在下、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・（
I ） で表わされるアミノケトン誘導体と一般式（II）ＲＮＣ
Ｓ・・・・・・・（II） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるイソチオシアネート誘導体とを反応させた
後、酸触媒で還化反応させることを特徴とする、一般式
（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・（I
II） （式中、Ｒは前記と同じ意味を示す） で表わされるイミダゾール誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2311335A JP3037399B2 (ja) | 1989-11-21 | 1990-11-19 | イミダゾール誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-300750 | 1989-11-21 | ||
| JP30075089 | 1989-11-21 | ||
| JP2311335A JP3037399B2 (ja) | 1989-11-21 | 1990-11-19 | イミダゾール誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03218374A true JPH03218374A (ja) | 1991-09-25 |
| JP3037399B2 JP3037399B2 (ja) | 2000-04-24 |
Family
ID=26562442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2311335A Expired - Fee Related JP3037399B2 (ja) | 1989-11-21 | 1990-11-19 | イミダゾール誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3037399B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-19 JP JP2311335A patent/JP3037399B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3037399B2 (ja) | 2000-04-24 |
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